JP2017504666A - 高分子放射線源 - Google Patents

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Abstract

治療領域で放射線を最大限に受けるためにカスタマイズされた形状を有する高分子放射線源が、ポリマーに分子結合された放射性同位元素、またはポリマー内に入れられた放射性同位元素で形成される。【選択図】図8

Description

本発明は概して、さまざまな大きさ、表面形状、および外形の治療体積への放射線照射を高めるためにカスタマイズされた形状を有する高分子放射線源に関する。
本特許または本出願ファイルは、色が施された少なくとも1つの図面を含む。カラーの図面付きの本特許または本特許出願公報は、依頼および必要な手数料の支払いとともに、米国特許商標庁によって提供される。
本発明として見なされる内容は、本明細書の結末部で特に指摘し、明確に主張する。その特徴、成分およびその構成、作用、および利点に関して、本発明は、以下の説明および添付の図面を参照して最も良く理解される。
一実施形態による、ポリマーに分子結合された放射性同位元素の円盤の概略斜視図である。 トレーサー実験の間に、ホスフォイメージャーを用いて得たLu−177を含む実験パックから検出された放射能の画像を示している。 担体添加実験の間に、撮像装置によって得られたLu−177および担体が添加されたイットリウムを含む実験パックから検出された放射能の画像である。 一実施形態による、高分子円盤状ケース(encasement)に入れられた放射性同位元素として実装される高分子放射線源の概略斜視図である。 一実施形態による、高分子ケースに入れられた放射性同位元素を示す図2の高分子放射線源の概略断面図である。 一実施形態による、高分子ケースに入れられた中性子放射化ガラス微小球を示す図2の高分子放射線源の概略断面図である。 一実施形態による、治療領域の表面形状に実質的に対応する対称表面形状を有する高分子放射線源の概略図である。 一実施形態による、治療領域の表面形状に実質的に対応する三次元表面形状および不規則な外形を有する高分子放射線源の概略図である。 一実施形態による、角度のある治療領域に対応した角度のある表面形状を有する高分子放射線源の概略図である。 一実施形態による、病変組織に対して放射線源の大きさおよび形状がカスタマイズされた、病変組織に組み込まれた高分子放射線源の概略切り欠き図である。 実施形態による、放射線を遮蔽し方向づけるために放射性同位元素層および遮蔽層の両方を有するカスタマイズされた高分子放射線源の実施形態の概略図である。 実施形態による、放射線を遮蔽し方向づけるために放射性同位元素層および遮蔽層の両方を有するカスタマイズされた高分子放射線源の実施形態の概略図である。
以下の詳細な説明では、本発明を十分に理解できるように多くの詳細を記載する。しかしながら、当業者であれば、これらの具体的な詳細がなくても本発明を実施でき、周知の方法、手順、および成分は、本発明を不明瞭にしないように詳細に記載されていないことを理解するであろう。
本発明の実施形態は概して、眼科放射線装置に関し、具体的には本装置に使用される放射線源材料の実施形態に関する。
以下の用語は本文書の全体にわたって使用する。
「放射線源材料」、「線源」、「線源材料」、「放射線源」、放射性同位元素の全ては、とりわけ、アルファ粒子、ベータ粒子、陽電子、オージェ電子、ガンマ線、またはX線のいずれか1つ、またはそれらの組み合わせの放射体のことを言う。
「高分子放射線源」とは、放射性同位元素に分子結合したポリマー、または放射性同位元素の高分子ケースのことを言う。
「ポリマー」とは、炭素系、非炭素系にかかわらず、反復モノマーから形成された分子のことを言う。
「DTPA」とは、ジエチレントリアミン五酢酸のことを言う。
「近接」または「近接近」とは、放射線源と、治療放射線量または他の有益な放射線量を放射する治療体積の表面との間の距離のことを言う。
「表面形状」とは、表面の傾斜度のことを言う。
「外形」とは、対象物の輪郭または外側境界のことを言う。
「治療領域」とは、放射線の標的となる生物領域または非生物領域のことを言う。治療領域は典型的には、高分子放射線源と治療体積との間の界面である。
範囲を減少させることなく、高分子放射線源は放射性エポキシの円盤の点でも論じる。
ここで図に戻って、図1は、ほぼ円筒状の高分子放射線源1、または厚さ約1.0mm、直径約2.0mm〜22.0mmの円盤を示している。高分子放射線源1は、特定のニーズにしたがって照射領域を調整するように、さまざまな表面形状の対称外形または非対称外形に形成することができることが理解されるべきである。
放射性エポキシから線源を製造する間、治療領域の画像データは、例えばとりわけ、磁気共鳴映像法(MRI)、三次元超音波コンピュータ断層撮影(CATまたはCT)、単一光子放出型コンピュータ断層撮影(SPECT)、または陽電子放射断層撮影(PET)のような三次元医療用画像技術によってもたらされるデータによるものであってもよい。
その画像は、さまざまな製造プロセス、例えばとりわけ、切断、三次元印刷、または他のラピッドプロトタイプ技術、例えばレーザー焼結、ステレオリソグラフィー、またはフィラメント溶解製法において使用され得る表面形状および外形データの両方を含む。特定の実施形態では、これらのプロセスは、高分子放射線源1の鋳造または形成用の金型を製造するために使用されてもよいことが理解されるべきである。
特定の実施形態では、高分子放射線源1を形成する放射性ポリマーは、放射性同位元素と二官能性リガンドとの錯体を作製し、その錯体をポリマーと結合させることによって製造される。金属放射性同位元素を用いるとき、二官能性リガンドは、キレート剤官能基が金属放射性同位元素と結合し、第2の官能基がポリマーと結合する、二官能性キレート剤として実施される。
以下は、放射性ポリマーの製造方法および関連する各試験工程の実例である。
D.E.R.(商標)331(商標)のような適切なエポキシ成分およびジェファーミン(登録商標)D−230ポリエーテルアミンのような適切なエポキシ硬化成分は、エポキシ販売業者から入手した。その構造は以下に示す。
Figure 2017504666
金属なしでエポキシ部分を調製する能力を調べるために、調合物を5cmのアルミニウムカップに調製した。調合法は、3.8gのD.E.R.(商標)331(商標)をカップに添加し、その後1.8gのアミンを添加することを含んだ。その2つを混合するまでかき混ぜ、その後、75℃のオーブンで2時間加熱した。それぞれの部分は75℃の同じオーブンで一晩中加熱し、視覚的変形を示さなかった。
金属とともに部分を調製する能力を調べるために、新しい混合物を調製し、金属を市販のキレート剤とともに一方の混合物に加え、他方の混合物にはキレート剤なしで加えた。選択された2つのキレート剤は、アセチルアセトン(AcAc)およびDOTA系二官能性キレート剤(BFC)を含んだ。アセチルアセトンは、金属がエポキシ樹脂に組み込まれる能力を高めるので選択した。二官能性キレート剤は、Y−90により中性キレートになり、エポキシ樹脂と反応するアミン官能基を有するので選択した。構造は以下に示す。
Figure 2017504666
キレート剤を使用したときに、金属をバイアルに入れキレート剤を加えた。pHを9超に調整した。1.8gのエポキシをアルミニウムカップに添加し、その後キレート溶液を添加して混合することによって、その部分を調製した。その後、3.8gのD.E.R.(商標)331(商標)を添加し、かき混ぜ、75℃で2時間加熱した。
非放射性金属の実験を100uLの0.2Mイットリウム溶液を用いて行った。これは160uCiに対して必要なものの約10倍であった。キレート剤を添加しないで、イットリウムをアミンと混合したとき、かき混ぜると白く混濁し、D.E.R.(商標)331(商標)を添加した後も混濁は残った。しかし、樹脂を硬化させると澄んだ。イットリウムの量の5倍の量の20mgのアセチルアセトンは、アミンを添加したときに透明な溶液になった。加熱した後、最後の部分も透明になった。アセチルアセトンを用いると、pH調整は必要ないように思われた。
DOTA系キレート剤の5倍の量を用いたとき、アミン混合物は、混合前にpHを調整したときのみ澄んだ。pHを調整しなかったとき、材料の白濁があり、pHが調整されるまでキレートは形成されなかった。
その後、トレーサー実験を行った。Y−90を模倣するために用いる放射性Lu−177をパーキンエルマーから購入した。これらの2種の金属は+3の電荷を有し、希土類の化学的性質を示す。Lu−177は、より長い半減期(6.73日)および同位元素の運命を追跡するために用いることができるガンマ光子を有する。5uLの0.5M HCl中で10mCiのLu−177を受けた。95uLの体積の0.5M HClを、100uCi/uLの溶液を作るために添加した。1実験につき1uLのLu−177を使用した。
一方はキレート剤を含まず、他方は25uLのアセチルアセトンを含む、2つの別個の部分を作製した。両方とも硬い無色の物質になるまで75℃で硬化させた。硬化後、これらの部分をペーパータオルでこすり、除去可能な混入物質はないか判定した。少量の放射能(0.1%未満)が表面から除去でき、さらにこすると、放射能喪失はなかった。さらに0.5gの樹脂(10%被覆)を、アセチルアセトン部分を覆うために加えた。そのパックを前述のように硬化させ、摩擦試験を再度行った。これは放射能を示さなかった。よって、エポキシの第2の層は、こすったときに除去可能な放射能を防ぐのに十分であった。2つの部分をコリメーターおよびホスフォイメージャーを用いて画像化し、放射能の均一性を判定した。その結果は、図3Dに示すように、両方のパック中に均一に分配された放射能を示した。
3つのさらなるパックを、トレーサー量のLu−177(100uCi)および担体が添加されたイットリウム(160uCiのY−90に対して10倍を模倣するのに十分な量)を用いて調製した。
それらのパックは以下のようにキレート剤を変えて形成した。
・キレート剤を使用しなかった。
・アセチルアセトンを使用した。
・D03A系キレーター(BFC)を使用した。
それらのパックは上述のように調製し、摩擦試験を使用して除去可能な放射能に関して評価した。摩擦試験の結果は下記のように除去された放射能をパーセントで示している。
Figure 2017504666
パック1a〜1cの画像結果は図1Bに示している。パック1aは放射能1dの単離ポケットを示し、パック1b〜1cは均質な放射能を示している。
二官能性キレート剤でキレートすることができる金属放射性同位元素は、とりわけ、89Sr、169Yb、90Y、192Ir、l03Pd、177Lu、149Pm、140La、153Sm、186Re、188Re、166Ho、166Dy、137Cs、57Co、169Er、165Dy、97Ru、193mPt、l95mPt、105Rh、68Ni、67Cu、64Cu、109Cd、111Ag、198Au、199Au、201Tl、175Yb、47Sc、159Gd、および212Biを含む。
以下が、さまざまな種類の放射性同位元素がさまざまな種類のポリマーに結合することができるさらなる方法の例である。上述のように、放射性ポリマーの実施形態は、放射性同位元素、およびポリマーと結合することができる二官能性分子を使用する。放射性同位元素が金属の場合、それはキレート基を用いて結合することができる。しかし、放射性同位元素が金属でない場合、放射性同位元素との共有結合を用いることができる。
Figure 2017504666
水溶性ボルトンハンター試薬
スルホスクシンイミジル−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオナート
例えば、この分子はまず、放射性ヨウ素をフェノール部分と結合させるために、ヨウ素(例えばI−131)および酸化剤、例えばクロラミンTまたはヨードゲンと反応することができる。左側は、アミド結合を形成するためにアミンと反応する反応基を有する。
ポリマー例1:ポリウレタン
Figure 2017504666
結合したキレート剤官能基およびそのキレート剤官能基に結合した放射性金属を有するグリコールは、ポリウレタンマトリックスと反応し、金属放射性同位元素をポリマーと化学結合する。グリコールがフェノール基を有する場合、グリコールは放射性ヨウ素と反応することができ、その後、同様にポリウレタンに組み込まれる。放射性同位元素もポリマーのイソシアン酸塩部分上に組み込むことができることを理解すべきである。
ポリマー例2:ポリカーボネート
Figure 2017504666
モノマーは、ビスフェノールAおよびホスゲンである。フェノール官能基は、放射性ヨウ素化ポリカーボネートを形成するために、ホスゲンとの反応の前に、放射性ヨウ素でヨウ素化することができる。同様に、金属放射性同位元素に関して、放射性金属をポリカーボネートと結合させるために、ビスフェノールA分子のいくつかを、結合金属放射性同位元素を有するキレート剤で修飾することができる。
ポリマー例3:ポリエチレン
反応性モノマーは、不飽和末端を有して、反対側にキレート剤またはフェノールを有して、調製される。まずモノマーを放射性同位元素と反応させ、次に少量のポリマーに組み込み、ポリマー内で混合する。
上述の方法は、放射性同位元素をさまざまな種類のポリマー、例えばとりわけ、上述のようにポリカーボネート、ポリエステル、およびエポキシに結合するために使用することができることを理解すべきである。
32P、33P、77Asはまた、上述の一般的な手順にしたがってポリマーに結合することができる。
二官能性キレート剤でキレートすることができる金属放射性同位元素は、とりわけ、89Sr、169Yb、90Y、192Ir、l03Pd、177Lu、149Pm、140La、153Sm、186Re、188Re、166Ho、166Dy、137Cs、57Co、169Er、165Dy、97Ru、193mPt、l95mPt、105Rh、68Ni、67Cu、64Cu、109Cd、111Ag、198Au、199Au、201Tl、175Yb、47Sc、159Gd、および212Biを含む。
32P、33P、77Asはまた、上述の一般的な手順によってポリマーに結合することができる。
図2は、放射性同位元素の非放射性ポリマーのケースとして実装される高分子放射線源の概略斜視図である。高分子ケース2aは、製造プロセス、例えばとりわけ、積層、鋳造、引抜き、形成、成形、ブロー成形、接着、または押し出しのいずれか1つまたは組み合わせによって形成される。特定の実施形態では、ケース2aはまた、放射線放出のアブレーション、フラグメンテーション、脱離、分解、選択的減衰を有利に抑制するように、放射線透過性金属またはガラス材料で構成されてもよい。
図3および4は、図2に示す高分子放射線源2のさまざまな実施形態の切断線B−Bに沿った断面図である。
具体的には、図3は、エポキシケース2aの内側に入れられた微粒子または非微粒子放射性同位元素3の実施形態を示している。放射性同位元素3は、とりわけ、89Sr、90Sr、169Yb、32P、33P、90Y、192Ir、25I、131I、103Pd、177Lu、149Pm、140La、153Sm、186Re、188Re、166Ho、166Dy、137Cs、57Co、169Er、165Dy、97Ru、193mPt、l95mPt、105Rh、68Ni、67Cu、64Cu、109Cd、111Ag、198Au、199Au、201Tl、175Yb、47Sc、159Gd、212Bi、および77Asのいずれか1つまたは組み合わせから選択されてもよい。
特定の実施形態では、放射性同位元素3は、アルファ粒子、ベータマイナスおよびベータプラス粒子、陽電子、オージェ電子、ガンマ線、またはX線の1つまたは任意の組み合わせの放射体として実施される。
オージェ放射体は、放射性同位元素、例えばとりわけ、67Ga、99mTc、111In、123I、125I、および201Tlを含む。
アルファ放射体は、放射性同位元素、例えばとりわけ、ウラン、トリウム、アクチニウム、およびラジウム、ならびに超ウラン元素を含む。
特定の放射性同位元素の選択は、特定の治療要求によって決定される。
図4は、中性子放射化ガラスの放射性微小球4がエポキシケース2aの内側に入れられた図2の高分子放射線源2の実施形態を示している。
放射性微小球4は、実施形態によれば、上述の材料の約0.2〜10.0ミクロンの範囲の平均直径を有する。
特定の実施形態では、放射性同位元素の微小球4は、典型的にはサイクロトロンにおいて、中性子のような高エネルギー粒子で照射することによって活性化されるガラス形成材料で形成される。そのような材料は、とりわけ、アルミノケイ酸イットリウム、アルミノケイ酸マグネシウム、ホルミウム−166、エルビウム−169、ジスプロシウム−165、レニウム−186、レニウム−188、イットリウム−90、または周期表上の他の元素を含む。
特定の他の実施形態では、放射性同位元素微小球4はガラス形成材料および放射性同位元素の混合物で形成される。
ガラス形成材料は、とりわけ、酸化ケイ酸アルミニウム、酸化ホウ素、酸化バリウム、酸化カルシウム、酸化カリウム、酸化リチウム、酸化マグネシウム、酸化ナトリウム、酸化鉛、酸化スズ、酸化ストロンチウム、酸化亜鉛、二酸化チタン、および酸化ジルコニウムを含む。
ガラス形成材料とともに混合することができる放射性材料の例は、とりわけ、低エネルギーガンマ線を放出するヨウ素−125、パラジウム−103、およびストロンチウム−90を含む。
図5は、一実施形態によれば、治療領域5aの表面領域に実質的に対応した平坦な表面形状を有する円形面を有するカスタム形成された高分子放射線源5を示している。近接照射療法において、高分子放射線源5は、当技術分野で公知のように、通常一時的に、病変組織5aに近づけられる。
図6は、不規則な三次元治療領域6bに対するカスタマイズされた高分子放射線源6を示している。図示されるように、一実施形態によれば、カスタマイズされた高分子放射線源6は、治療領域6bに最大限接近して配置しやすくするために対応する傾斜した表面形状6a、および起伏のあるまたは突出している治療領域6cとの位置合わせをしやすくし、健全な組織6dへの照射を最小限にするために実質的に適合した形を有する。
図7は、治療領域7bに最大限に接近して配置しやすくできるように角度のある表面形状7a、および治療領域7bの境界との位置合わせまたは適合をしやすくし、上述のように非治療領域7cへの照射を最小限にするために実質的に適合した形を有するカスタマイズされた高分子放射線源7を示している。
図8は、罹病器官8aに組み込まれたカスタマイズされた高分子放射線源8の断面図を示している。高分子放射線源8の大きさ、外形、および表面形状は、一実施形態によれば、治療体積8bによって定められる。
図示されるように、器官8aは、非病変組織8eおよび治療体積8bを定める実質的に三日月形の病変組織を含む。治療体積8bの大きさおよび外形は、高分子放射線源8の上述のパラメーターを定め、それによって切開部8dから治療体積8bへ挿入されるときに、放射線の治療量が、界面治療領域8cから治療域8bまでのほぼ予想可能な深さに対して浸透し、器官8aの非治療体積8eへの放射線照射を最小限に抑えることができる。
図9および10は、複合高分子放射線源40および45をそれぞれ示している。実施形態によれば、それぞれは、放射性同位元素層41および遮蔽材層42の両方を有する。
図9に示すように、線源41の全体的な凹面は、放射線43を治療領域44の方へ方向付け、それと同時に遮蔽材42は外側に照射する放射線を抑え、または減らす。適切な遮蔽材は重金属を含み、例えばとりわけ、金、白金、鋼、タングステン、鉛、または非金属材料、例えば高分子材料または流体を含み、遮蔽される放射線の種類によって特定の材料が選択される。
図10に示すように、一実施形態によれば、遮蔽層42は、線源41の使用可能な放射線容量を効率的に活用できるように、線源形状が放射線を方向付ける方向に放射線43を反射する、または集中させるように構成される。多くの実施形態では、複合高分子放射線源、遮蔽材は、本質的に遮蔽し、同時に反射することが理解されるべきである。上述の構成方法は、複合高分子放射線源を構成するのにも使用することができる。
カスタマイズされた高分子放射線源の実施形態のさらなる応用は、とりわけ、ガイガー計数管の分解時間の測定、放射能に関わる実験を有する原子力科学指示、およびガンマ線エネルギー分析を含む。
上述の特徴のさまざまな組み合わせも本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。
本発明のいくつかの特徴を本明細書で例示および説明してきたが、多くの修正、置換、変更、および同等物が当業者には思い浮かぶであろう。ゆえに、添付の請求項は、そのような全ての修正および変更が本発明の真の精神の範囲内にあるとき、それらを包含することを意図することが理解される。

Claims (20)

  1. 放射性ポリマーの製造方法であって、
    放射性同位元素と、アミンを含む二官能性リガンドとの錯体を供給する工程と、
    前記錯体をポリマーと混合する工程と、
    を含む製造方法。
  2. 前記放射性同位元素と二官能性リガンドとの錯体が、金属放射性同位元素と二官能性キレート剤との錯体として実施される、請求項1に記載の製造方法。
  3. 前記金属放射性同位元素が、89Sr、169Yb、90Y、192Ir、l03Pd、177Lu、149Pm、140La、153Sm、186Re、188Re、166Ho、166Dy、137Cs、57Co、169Er、165Dy、97Ru、193mPt、l95mPt、105Rh、68Ni、67Cu、64Cu、109Cd、111Ag、198Au、199Au、201Tl、175Yb、47Sc、159Gd、および212Biからなる群から選択される放射性同位元素から選択される、請求項2に記載の製造方法。
  4. 前記放射性同位元素と二官能性リガンドとの錯体が、ヨウ素化されたボルトンハンター試薬として実施される、請求項1に記載の製造方法。
  5. 前記ヨウ素化されたボルトンハンター試薬が、25Iおよび131Iからなる群から選択される非金属放射性同位元素を含む、請求項4に記載の製造方法。
  6. ポリマーと結合した放射性同位元素と二官能性リガンドとの錯体を含む放射性ポリマー。
  7. 前記放射性同位元素と二官能性リガンドとの錯体が、金属放射性同位元素と二官能性キレート剤との錯体として実装される、請求項6に記載の放射性ポリマー。
  8. 前記金属放射性同位元素が、89Sr、169Yb、90Y、192Ir、l03Pd、177Lu、149Pm、140La、153Sm、186Re、188Re、166Ho、166Dy、137Cs、57Co、169Er、165Dy、97Ru、193mPt、l95mPt、105Rh、68Ni、67Cu、64Cu、109Cd、111Ag、198Au、199Au、201Tl、175Yb、47Sc、159Gd、および212Biからなる群から選択される放射性同位元素から選択される、請求項7に記載の放射性ポリマー。
  9. 前記放射性同位元素と二官能性リガンドとの錯体が、ヨウ素化されたボルトンハンター試薬として実装される、請求項6に記載の放射性ポリマー。
  10. 前記ヨウ素化されたボルトンハンター試薬が、25Iおよび131Iからなる群から選択される非金属放射性同位元素を含む、請求項9に記載の放射性ポリマー。
  11. 高分子放射線源の製造方法であって、
    治療領域の外形表面および形状データを含む画像データを取得する工程と、
    前記画像データにしたがって放射性ポリマーを高分子放射線源に成形する工程と、
    を含む製造方法。
  12. 前記放射性ポリマーが、ポリマーと結合した放射性同位元素と二官能性リガンドとの錯体として実施される、請求項11に記載の製造方法。
  13. 前記放射性同位元素が、89Sr、90Sr、169Yb、90Y、192Ir、25I、131I、103Pd、177Lu、149Pm、140La、153Sm、186Re、188Re、166Ho、166Dy、137Cs、57Co、169Er、165Dy、97Ru、193mPt、l95mPt、105Rh、68Ni、67Cu、64Cu、109Cd、111Ag、198Au、199Au、201Tl、175Yb、47Sc、159Gd、および212Biからなる群から選択される、請求項11に記載の製造方法。
  14. 前記高分子放射線源が、少なくとも部分的に高分子のケースに入れられた少なくとも1つの放射性同位元素を含む、請求項11に記載の製造方法。
  15. 前記放射性同位元素が、89Sr、90Sr、169Yb、32P、33P、90Y、192Ir、25I、131I、103Pd、177Lu、149Pm、140La、153Sm、186Re、188Re、166Ho、166Dy、137Cs、57Co、169Er、165Dy、97Ru、193mPt、l95mPt、105Rh、68Ni、67Cu、64Cu、109Cd、111Ag、198Au、199Au、201Tl、175Yb、47Sc、159Gd、212Bi、および77Asからなる群から選択される、請求項14に記載の製造方法。
  16. 前記放射性同位元素が、微粒子放射性同位元素として実施される、請求項15に記載の製造方法。
  17. 前記高分子放射線源が、アルファ粒子放射体、ベータマイナスおよびベータプラス放射体、オージェ電子放射体、ガンマ線放射体、およびX線放射体からなる群から選択される放射線放射体を含む、請求項14に記載の製造方法。
  18. 前記放射性同位元素が、中性子放射化ガラスを含む、請求項14に記載の製造方法。
  19. 前記中性子放射化ガラスが、サマリウム−153、ホルミウム−166、エルビウム−169、ジスプロシウム−165、レニウム−186、レニウム−188、およびイットリウム−90を含む、アルミノケイ酸塩、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、およびアルミノゲルマン酸カリウムからなる群から選択される、請求項18に記載の製造方法。
  20. 遮蔽材で構成される放射線遮蔽層を前記高分子放射線源に加える工程をさらに含む、請求項14に記載の製造方法。
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