JPS6064931A - テクネチウム−９９ｍ標識つきがん診断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、がんの診断を目的とした一般式％式％ （式中、ｎは１〜３の整数、ＲはＨもしくはＮＨ２−Ｃ
ｏ−を表ず。） で表される化合物のテクネチウム−９９ｍ錯体に関する
ものであり、これらの錯体を有効成分とする放射性診断
剤、更には該錯体を有効成分とする放射性診断剤の調製
に有用な組成物に関するものである。

従来、がんの非侵襲的核医学検査を目的として。

クエン酸ガリウム（６７Ｇａ）が常用されてきた。しか
し、クエン酸ガリウム（６？Ｇａ）は、がんに集積する
性質を有するものの、以下に列記するような欠点を有し
ている。すなわち。

（１）がん部位への選択性が低く、かつガリウム−６７
の持つエネルギー特性から鮮明なシンチグラムが得に（
いこと。

（２）全身からの放射能消失が遅いため、投与から撮像
まで相当の日数を必要とすること。

（３）比較的長半減期核種（半減期　７８．１時間）で
あるため、患者への被曝線量が無視し得ないこと。

一方、テクネチウムー９９ｍは、半減期が６時間と適当
であり、放出するガンマ線のエネルギー（１４０ＫｅＶ
　）もシンチグラム撮像に最も適、しているばかりでな
く、テクネチウム−９９ｍジエネレークの普及により、
随時使用できる利点を有している。

そのため、現在核医学界において、このような利点を有
するテクネチウム−９９ｒｒｌで標識された。

がん診断用放射性医薬品の開発が強く望まれているとこ
ろである。

本発明者らは、この要望に応えるべく、テクネチウム−
９９ｍで標識された。優れたかん診断用放射性医薬品の
開発を目的として、キレート形成性を有する各種のアミ
ノ酸誘導体を検索した。

その結果５本明細書で開示するテクネチウム−９９ｍ標
識システィン誘導体が、がんに高い集積性を示し、しか
も血中クリアランスが早く、投与後短時間でがん部位を
検出し得ることを見出した。

すなわち１本発明に係るテクネチウム−９９ｍ標識錯体
ば一般式。

Ｒ−３（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ Ｈ２ （式中ｎは１〜３の整数、Ｒは１１もしくはＮＨ２−Ｃ
Ｏ−を表す。）で表される化合物（システィン誘導体）
のテクネチウム−９９ｍ標識システィン誘導体である。

これらのテクネチウム−９９ｍ標識に供されるシスティ
ン誘導体はいづれも市販品として容易に入手し得る。

本発明の実施について具体的に説明すると以下のように
なる。

まず、該テクネチ舎人−９９ｍ標織錯体を有効成分とす
る放射性診断剤の調製に有用な組成物についてであるが
、該システィン誘導体を過テクネチウム酸還元剤と共に
、適当な溶媒と混合することにより核医学診断に適した
放射性診断剤の調製に有用な組成物を製造し得る。ここ
で言う過テクネチウム酸還元剤とは、過テクネチウム酸
塩を強固なキレート化合物の形成に有利な低原子価状態
に還元するだめのものであり、一般に水溶性還元剤が用
いられる。本組成物の調製に供されるシスティン誘導体
の化学形は、その構成基であるカルボキシル基およびア
ミノ基に関して、遊離の形でも良く、また、カルボキシ
ル基に関しては、アルカリ金属塩、アンモニウム塩等の
塩であっても良く。

アミノ基に関しても、塩酸塩、硫酸塩等の塩を形成して
いてもなんら差支えない。

本組成物の調製にあたっては溶液または凍結乾燥品ある
いは粉末混合物のいづれの形態でもよい。

また、ｍｓにあたって１例えばアスコルビン酸またはエ
リトルビン酸のごとき酸化防止作用を持つ化合物を安定
化剤として添加することは本発明の実施を何ら妨げない
ばかりか、むしろ好ましいことである。さらに塩化ナト
リウムのごとき等張化剤、ベンジルアルコールのごとき
保存剤、ｐＨ調整のための酸および塩基を添加すること
は本組成物の目的とする用途を何ら妨げるものではない
。

該組成物中への水溶性還元剤の添加の形態は。

還元能を持つ水溶性化合物をそのまま該組成物中に加え
る通常の方法に加えて、還元能を有する金属イオンを陽
イオン交換樹脂に吸着させた形で該組成物中に加える方
法も採り得る。ここで言う水溶性還元剤としては薬剤掌
上容認されるものが使用されるが、好ましくは第一スズ
塩が挙げられる。

本発明の実施において有用な第一スズ塩は二価のスズが
形成する塩であって、具体的には例えば。

塩素イオン、フン素イオンなどのハロゲン陰イオン、硫
酸イオン、硝酸イオンなどの複素無機酸残基イオン、酢
酸イオン、クエン酸イオンなどの有機酸残基イオンと形
成する塩を言う。

次に、該テクネチウムー９９ｍ標識錯体を有効成分とす
る放射性診断剤は、前述の組成物を過テクネチウム酸塩
の形でテクネチウム−９９ｍを含有する水溶液と接触さ
せるという極めて簡便な方法により製造しうる。

また、該放射性診断剤の製造にあたって、該組成物と接
触させる過テクネチウム酸塩の形でテクネチウム−９９
ｍを含む水溶液へのｐｌ＋を調整するための酸、塩基ま
たは適当な緩衝液の添加、および安定化剤１等張化剤、
保存剤の添加は本発明の放射性診断剤の目的とする用途
を何ら妨げるものではない。

接触させるテクネチウム−９９ｍの放射能は任意である
が、目的とする核医学診断を実施するに際して、充分な
情報が得られるような放射能であり。

かつ被検者の放射線被曝を可能な限り低くするような放
射能の範囲であることが望ましいのはいうまでもないが
、　０．１ｍＣ１〜５０ｍＣ１が一般的である。

また、投与方法については、一般に静脈内投与が行われ
るが１本発明の放射性診断剤の投与後。

その活性が発現されるのに有利な投与方法であればよく
、他の方法も実施し得る。投与後１診断目的に適した時
期に継続的にまたは、スポット的にシンチレーションス
キャナまたはシンチレーションカメラで撮像もしくは放
射能測定を実施することにより、がん部位の核医学的診
断に有効に利用することができる。

以下に、実施例をあげて１本発明の内容を詳しく説明す
る。

実施例１　ホモシスティンを用いた放射性診断剤に有用
な組成物の製造 注射用蒸留水１ｍｌにホモシスティン１ｍｇを加え熔解
する（これをＡ液とする）。別に塩化第一スズ（ＳｎＣ
Ｉ２・２１１□０）　２００ｍｇを１ｍｌの濃塩酸に熔
解した後、その塩酸溶液０．２５ｆｎｌを取り、１２．
２５ｍ１の注射用蒸留水で希釈する（これをＢ液とする
）。Ａ液にＢ液１．２５ｍ１を加え５次いでＩＮ水酸化
ナトリウム／８液でｐＨを７．０付近に調整した。

次いで０．１μのメンブレンフィルターを通して目的と
する組成物を得た。

このようにして得た組成物は無色澄明の液であり、ｐＨ
は７．３であった。

実施例２　カルバミルシスティンを用いた放射性診断剤
に有用な組成物の製造 実施例１におけるホモシスティンのかわりにカルバミル
システィンを用いる他は、実施例１の方法と全く同様の
方法で目的とする組成物をＩＭた。

このようにして得た組成物は無色澄明の液であり、ｐＨ
は７．５であった。

実施例３　ホモシスティンのテクネチウム−９９ｍ錯体
を有効成分とする放射性診断剤の製造実施例１で得た組
成物２．２５ｍ１に過テクネチウム酸塩７Ｔｃ−９９ｍ
溶液０．５ｍｌ　（５ｍＣｉ）を加え９次いで０．１μ
のメンブレンフィルターを通して目的とするテクネチウ
ム−９９ｍ９ｍ標識ホモシスティンを有効成分とする放
射性診断剤を得た。

実施例４　カルバミルシスティンのテクネチウム−９９
ｍ錯体を有効成分とする放射性診断剤の製造実施例２で
得られた組成物を、実施例３と全く同様の方法で、目的
とするテクネチウム−９９ｍ標識カルバミルシスティン
錯体を有効成分とする放対性診断剤を得た。

実施例５　テクネチウム−９９ｍ１Ｈｉ！ホモシステイ
ン錯体を有効成分とする放射性診断剤の性質実施例３で
得た放射性診断剤に含まれるテクネチウムー９９ｍ標識
ホモシスティン錯体の標識率を調べるため、シリカゲル
薄層板を用いて、　（１１，５０％エタノール及び（２
１１Ｎ塩酸飽和ｎ−ブタノールを溶媒として展開し、ラ
ジオクロマトスキャナーで走査した。（１）および（２
）の溶媒系でのＩ？ｆは各々＋１１　Ｒｆ　＝　０．７
５ （Ｍ離の過テークネチウム酸イオン：　Ｒｆ＝　０．９
　）ｆ２１　１１ｆ　＝　０ （遊離の過テクネチウム酸イオン：　Ｒｆ＝　０．８　
）で他に放射能ピークを認めず１本診断剤中に含まれる
テクネチウム−９９ｍ標識ホモシスティン錯体の標識率
はほぼ１００％であることが認められた。

実施例６　テクネチウム−９９ｍ標識カルノ＼ミルシス
ティン錯体を有効成分とする放射性診断剤の性実施例４
で得た放射性診断剤に含まれるテクネチウム−９９ｍ標
識カルバミルシスティン錯体の標識率を調べるため、実
施例５と同様の方法により試験を行った。実施例５で示
した溶媒系（１１および（２）での本錯体のＲｆは各々
Ｒｆ＝　０．７０およびＲｆ＝　０に単一ピークとして
描出され、他に放射能ピークを認めなかった。以上の結
果から、テクネチウム−９９ｍ標識カルバミルシスティ
ン錯体の標識率はほぼ１００％であることが認められた
。

実施例７　テクネチウム−９９ｍ９ｍ標識ホモシスティ
ンおよびテクネチウム−９９ｍ標識カルバミルシスティ
ン錯体を有効成分とする放射性診断剤の担がんマウスに
おける体内分布 実施例３および４で得た放射性診断剤をエールリッヒ腹
水ガンを大腿部に移植したマウス（体重約２５ｇ）に０
．１ｍｌ　（０，１８ｍＣ１）を尾静脈投与し。

経時的に臓器を摘出して各臓器中の放射能および各１＠
器の重量を測定し、単位重量当りの％（％／ｇ）をめた
。

結果を表１および表２に示す。なお、力”）こ内に文献
中に報告（サブラマニアン（Ｉトラジオファマシウテイ
カルス（１９７５）　、Ｓｕｂｒａｍａｎｔａｎ　ｅｔ
　ａｌ；　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｊｃａｌ　
（１９７５）　）されてＧゝるクエン酸ガリウム（６７
Ｇａ）Ｇこ関する数（直を比較、参考のため併せて示し
た。

表１　テクネチウム−９９ｍ標識ホモシスティン多昔体
を有効成分とする放射性診断剤の担力（んマウス体内分
布　Ｃ％／ｇ） 表２　テクネチウム−９９ｍ標識カルノ＼ミルシスティ
ン錯体を有効成分とする放射性診断剤の担がんマウス体
内分布　（お／８） 以上のごとく、テクネチウム−９９ｍ標識ホモシスティ
ン錯体およびテクネチウム−９９ｍ標識カルバミルシス
ティン錯体を有効成分とする放射性診断剤のがん集積性
は充分に高く、クエン酸ガリウム（６７Ｇａ）に比し、
投与後短時間で高いがん／血液比が得られ、核医学診断
目的に極めて有用であることが確かめられた。

実施例日　放射性診断剤に有用な組成物の安定性実施例
１および２で製造した組成物を冷蔵庫（２〜８℃）で２
ケ月間保存した後、実施例３および４の方法で製造した
テクネチウム−９９ｍ標識放射性診断剤を、実施例５お
よび６に示す薄層クロマトグラフィー系で展開し２分解
物の有無を検索した。

いづれの組成物についても、製造直後の組成物で得られ
た結果と同様の結果が得られ、製造直後及び２ケ月間保
存後の組成物間には何ら差異を認めなかった。

実施例９　テクネチウム−９９ｍ標識放射性診断剤の安
定性 実施例３および４で製造したテクネチウム−９９ｍ標識
放射性診断剤を常温（２４℃〜２７℃）で２４時間保存
した後、実施例５および６に示す薄層クロマトグラフィ
ー系で展開し１分解物の有無を検索した。

いづれの製剤についても、製造直後の製剤について得ら
れた結果と同様の結果が得られ３Ｍ造直後及び２４時間
保存後の製剤間には、放射能の減衰以外には何ら差異を
認めなかった。

実施例１０　テクネチウム−９９ｍ標識ホモシスティン
錯体およびテクネチウム−９９ｍ標識カルバミルシステ
ィン錯体を有効成分とする放射性診断剤の毒性 テクネチウム−９９ｍ標識ホモシスティン錯体およびテ
クネチウム−９９ｍ標識カルバミルシスティン錯体を有
効成分とする放射性診断剤の毒性については実施例７で
行った動物実験において、けいれん、出血増加、各臓器
の変色およびショック症状等の副作用発現は全くみられ
なかった。また。

テクネチウム−９９ｍの放射能を適当に減衰させた後、
実施例７の２５倍量を体重約２５Ｂのマウス各３匹ずつ
に静脈内投与した場合でも少なくとも１ケ月間は全く界
雷は認められず、それらの毒性は極めて低いものである
ことが確認された。

以上の実施例を示して本発明を説明してきたが当業者は
、これらの実施例が本発明を例示するために意図された
ものであり、その範囲を何ら制限するものでないことを
理解すべきである。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）　一般式 ％式％ （式中、ｎは１〜３の整数、ＲはＨもしくはＮｌ２−Ｃ
   ｏ−を表す。） で表される化合物のテｉネチウムー９９ｍ標識錯体。
2. （２）　一般式 ％式％ （式中、ｎは１〜３の整数、ＲはＨもしくはＮｌ２−Ｃ
   Ｏ−を表す。） で表される化合物またはその塩と過テクネチウム酸還元
   剤を含むことを特徴とする放射性診断剤の開裂に有用な
   組成物。
3. （３）一般式 ％式％ （式中、ｎは１〜３の整数、ＲはＨもしくはＮｌ２−Ｃ
   ｏ−を表ず。） で表される化合物のテクネチウム−９９ｍ標識錯体を含
   有することを特徴とする放射性診断剤。
4. （４）特許請求の範囲第（２）項記載の組成物をテクネ
   チウム−９９ｍを含む過テクネチウム酸塩と接触させる
   ことによってなる特許請求の範囲第（３）項記載の放射
   性診断剤。
5. （５）一般式 ％式％ （式中、ｎは１〜３の整数、ＲはＨもしくはＮｌ２−Ｃ
   Ｏ−一を表す。） で表される化合物のテクネチウム−９９ｍ標識錯体を含
   有することを特徴とする放射性診断剤を用いてがんを核
   医学的手法により映像化する方法。