ES2306219T3 - Composiciones estabilizadas 99mtc. - Google Patents
Composiciones estabilizadas 99mtc. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2306219T3 ES2306219T3 ES05794253T ES05794253T ES2306219T3 ES 2306219 T3 ES2306219 T3 ES 2306219T3 ES 05794253 T ES05794253 T ES 05794253T ES 05794253 T ES05794253 T ES 05794253T ES 2306219 T3 ES2306219 T3 ES 2306219T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- equipment
- composition
- biocompatible
- radiopharmaceutical
- tetrofosmin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Lock And Its Accessories (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Devices For Supply Of Signal Current (AREA)
- Noodles (AREA)
- Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
Abstract
Un equipo no radiactivo liofilizado que tras la reconstitución con solución de 99mTc-pertecnetato proporciona una composición radiofarmacéutica estabilizada de 99m Tc-tetrofosmina, teniendo dicho equipo una formulación que comprende: (i) tetrofosmina; (ii) un radioprotector seleccionado entre ácido ascórbico o una sal del mismo con un catión biocompatible; (iii) un reductor biocompatible; (iv) un agente ajustador del pH en una cantidad eficaz para garantizar que, cuando el equipo se reconstituya con solución salina, la solución resultante tenga un pH en el intervalo de 8,0 a 9,2; con la condición de que ni el equipo ni la composición radiofarmacéutica de 99mTc-tetrofosmina contenga ningún conservante antimicrobiano.
Description
Composiciones estabilizadas ^{99m}Tc.
La presente invención se refiere a composiciones
radiofarmacéuticas basadas en ^{99m}Tc estabilizadas de
^{99m}Tc-tetrofosmina, las cuales incluyen un
radioprotector de ácido ascórbico o ascorbato en ausencia de
conservantes antimicrobianos. También se revelan equipos
liofilizados adecuados para la preparación a granel de múltiples
dosis unitarias por paciente de la composición radiofarmacéutica de
^{99m}Tc-tetrofosmina, junto con los
procedimientos de preparación de tales dosis unitarias del vial a
granel liofilizado.
Se conocen composiciones radiofarmacéuticas para
la formación de imágenes de diagnóstico basadas en el radioisótopo
tecnecio-99m (^{99m}Tc) para una variedad de
diagnósticos clínicos, incluyendo los estudios funcionales (p. ej.,
renales) y la perfusión (especialmente, corazón y cerebro). El
radioisótopo ^{99m}Tc tiene una vida media de 6 horas, de ahí que
tales composiciones radiofarmacéuticas de ^{99m}Tc se preparen
habitualmente a partir de los denominados "equipos".
Estos equipos para la preparación de
composiciones radiofarmacéuticas de ^{99m}Tc permiten al usuario
mantener reservas de viales liofilizados no radiactivos que
contienen los reactivos necesarios, que están diseñados para ser
reconstituidos con ^{99m}Tc-pertecnetato
(TcO_{4}^{-}) de un suministro de ^{99m}Tc para proporcionar
la composición radiofarmacéutica de ^{99m}Tc estéril deseada de
una manera fácil. Las soluciones estériles de
^{99m}Tc-pertecnetato en solución salina isotónica
se obtienen mediante la elución de un generador
\hbox{de
tecnetio con solución salina estéril según lo conocido en la
técnica.}
Los equipos para la preparación de composiciones
radiofarmacéuticas de ^{99m}Tc contienen comúnmente:
(i) un ligando que forma un complejo metálico
con el ^{99m}Tc,
(ii) un agente reductor biocompatible capaz de
reducir el pertecnetato, i.e., Tc (VII) al estado de oxidación más
bajo del producto de complejo de metal y ^{99m}Tc.
El agente reductor biocompatible para el
^{99m}Tc-pertecnetato es comúnmente el ión de
estaño, i.e., Sn (II). El equipo puede contener otros excipientes
tales como agentes quelantes débiles (tales como gluconato,
glucoheptonato, tartrato, fosfonato o EDTA); estabilizantes; agentes
ajustadores del pH; tampones; solubilizadores o agentes de carga
(tales como manitol, inositol o cloruro de sodio) destinados a
facilitar el tratamiento y la liofilización de los componentes del
equipo. Para facilitar el almacenamiento y la distribución, los
equipos no radiactivos se suministran habitualmente criodesecados en
un vial estéril cerrado. La formulación liofilizada también permite
la fácil reconstitución por parte de los usuarios finales con
^{99m}Tc-pertecnetato en solución salina para
proporcionar la composición radiofarmacéutica de ^{99m}Tc
inyectable estéril deseada para uso humano. La estabilidad de
almacenamiento del equipo de tecnetio no radiactivo puede ser de
varios meses.
Las composiciones radiofarmacéuticas pueden
sufrir radiólisis, particularmente, del disolvente (comúnmente, el
agua) con la consiguiente generación de radicales libres muy
radiactivos, lo que puede degradar uno o más de los componentes de
la posterior reconstitución de la composición del equipo. El empleo
de radioproctores o letrínidos de radicales libres para potenciar
la eliminación de tal degradación es conocido. Comúnmente, los
letrínidos de radicales libres se toman de clases conocidas de
compuestos antioxidantes. En el documento US 4.364.920, se revela
la función del ácido ascórbico y de los ascorbatos como
estabilizantes de equipos no radiactivos que contienen estaño para
la preparación de composiciones radiofarmacéuticas de ^{99m}Tc,
habiendo sido éstos usados ampliamente con posterioridad en la
preparación de composiciones radiofarmacéuticas de ^{99m}Tc. En
el documento US 4.233.284, se revelan estabilizantes de ácido
gentísico para composiciones radiofarmacéuticas de ^{99m}Tc. En
el documento US 4.451.451, se revela el ácido
para-aminobenzoico (PABA) y otros estabilizantes
relacionados para preparaciones de composiciones radiofarmacéuticas
de ^{99m}Tc.
El equipo Myoview^{TM} es un vial de 10 ml que
contiene la formulación liofilizada:
| Tetrofosmina | 0,23 mg | |
| Cloruro de estaño dihidratado | 30 \mug | |
| Sulfosalicilato de disodio | 0,32 mg | |
| Sodio-D-gluconato | 1,0 mg | |
| Hidrógeno-carbonato de sodio | 1,8 mg | |
| pH de la reconstitución | 8,3-9,1; |
que está cerrado herméticamente
bajo gas de nitrógeno USP/NF en un vial de vidrio de 10 ml, que tras
la reconstitución con una inyección de pertecnetato de sodio
estéril (^{99m}Tc) USP/Ph.Eur., proporciona una solución que
contiene la ^{99m}Tc-tetrofosfina
radiofarmacéutica para la formación de imágenes del corazón. De este
modo, el equipo Myoview^{TM} no contiene ningún
radioprotector.
En Japón, está a la venta desde 1997 una
presentación lista para inyectarse o de "conjugado" del
Myoview^{TM}. Esta forma de "conjugado" comprende el complejo
de tecnetio ^{99m}Tc-tetrofosmina preformado en
una solución acuosa contenida en un vial con jeringa, i.e., un vial
con una aguja y un émbolo separados, que está diseñado para
ensamblarse fácilmente para proporcionar una jeringa que contenga la
composición radiofarmacéutica. La solución de "conjugado" de
Myoview^{TM} contiene ácido ascórbico a una concentración de 1,36
mg/ml (7,7 mmolar).
Bastien et al [Nucl. Med. Comm.,
20, 480-Sumarios 84 (1999)] informan que el orden de
adición de la solución salina y el pertecnetato al equipo
Myoview^{TM} puede influir en la pureza radioquímica (PRQ) de la
^{99m}Tc-tetrafosmina. Murray et al
[Nucl. Med. Comm., 21, 845-849 (2000)]
informan que la presencia de demasiado gas de nitrógeno en la
cámara de aire del vial Myoview^{TM} durante la reconstitución
puede conducir a resultados variables de la PRQ debido a impurezas
radioquímicas no deseadas. Tanto Murray et al como las
instrucciones del envase del equipo Myoview^{TM} recomiendan
introducir el aire lentamente en el vial durante la reconstitución
para evitar estos problemas. Esto se logra retirando 2 ml del gas de
la cámara de aire cuando haya una aguja de ventilación colocada, de
manera que se introduzcan 2 ml de aire en el vial. Se cree que la
causa del problema es la autorradiólisis anaerobia, y que la
introducción del oxígeno inhibe esta degradación.
Patel et al [J. Nucl. Med.
Technol., 26(4), 269-273 (1998)] informan
de los resultados de un estudio de viales comerciales de
Myoview^{TM}, y concluyen que la reconstitución con el doble del
límite máximo recomendado por el fabricante de radiactividad (hasta
18 GBq de ^{99m}Tc) es satisfactoria, pero no dejan claras las
restricciones realizadas en el eluato usado del generador de
^{99m}Tc-pertecnetato. Se dice que tales niveles
de radiactividad más elevados confieren los beneficios de reducir la
exposición a la radiación para el personal (una preparación en
lugar de múltiples preparaciones), así como de reducir la
variabilidad de los resultados de QC. Murray et al
(anteriormente citados) informan de hecho que el uso de
concentraciones radiactivas que superan las de las instrucciones del
envase del Myoview^{TM} conducen a unos resultados bajos de
PRQ.
El documento WO 02/053192 revela composiciones
radiofarmacéuticas estabilizadas que comprenden:
- (i)
- un complejo de metal y ^{99m}Tc;
- (ii)
- un radioprotector que comprende ácido ascórbico, ácido para- aminobenzoico o ácido gentísico, o una sal de los mismos, con un catión biocompatible;
- (iii)
- uno o más conservantes antimicrobianos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es
alquilo(C_{1}-C_{4}),
y M es H o un catión biocompatible.
Los ejemplos del documento WO 02/053192 incluyen
la preparación de composiciones estabilizadas de complejo de
^{99m}Tc-tetrafosmina mediante la adición de
soluciones de radioprotectores y conservantes antimicrobianos a los
equipos Myoview^{TM} convencionales. En el documento WO 02/053192,
no se revela ningún ejemplo específico de equipos liofilizados que
contienen tanto tetrofosmina como un radioprotector.
La presente invención se refiere a equipos para
la preparación de composiciones radiofarmaceúticas estabilizadas de
^{99m}Tc-tetrafosmina, junto con un procedimiento
para la preparación de dosis unitarias de
^{99m}Tc-tetrofosmina.
La resolución del problema de una disponibilidad
más prolongada tras la reconstitución de un agente radiofarmacéutico
de ^{99m}Tc supone que, al realizarse la reconstitución, el nivel
inicial de radiactividad del ^{99m}Tc debe ser elevado. Esto es
porque la vida media de 6 horas del ^{99m}Tc implica que se pierde
la mitad de la radiactividad que iba a ser usada para proporcionar
la imagen de diagnóstico a través de la descomposición radiactiva
cada 6 horas, y de ahí que sólo quede 1/4 de la radiactividad
original tras 12 horas. Tales niveles elevados de radiactividad
durante períodos prolongados plantean posibles problemas
significativos de radiólisis para la composición radiofarmacéutica
de ^{99m}Tc.
La presente invención incluye por lo tanto un
radioprotector en la composición. El ingrediente activo de
^{99m}Tc-tetrofosmina es susceptible de
degradarse bien mediante la acción reductora del reductor (presente
para ayudar a efectuar el marcaje del ^{99m}Tc) o mediante
radiólisis. Usando las composiciones estabilizadas de la presente
invención, es posible prolongar el tiempo de vida útil
radiomarcando posteriormente, incluso con niveles más elevados de
actividad radiactiva del ^{99m}Tc.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona un equipo no radiactivo liofilizado que tras la
reconstitución con solución de
^{99m}Tc-pertecnetato proporciona una composición
radiofarmacéutica estabilizada de
^{99m}Tc-tetrofosmina, teniendo dicho equipo una
formulación que comprende:
- (i)
- tetrofosmina;
- (ii)
- un radioprotector seleccionado entre ácido ascórbico o una sal del mismo con un catión biocompatible;
- (iii)
- un reductor biocompatible;
- (iv)
- un agente ajustador del pH en una cantidad eficaz para garantizar que, cuando el equipo se reconstituya con solución salina, la solución resultante tenga un pH en el intervalo de 8,0 a 9,2;
con la condición de que ni el
equipo ni la composición radiofarmacéutica de
^{99m}Tc-tetrofosmina contengan un conservante
antimicrobiano.
El término "tetrofosmina" pretende
significar el agente quelante de difosfina sustituida por éter
1,2-bis[bis(2-Etoxietil)fosfin)]etano
mostrado:
que se usa en el equipo comercial
de ^{99m}Tc para la preparación de
^{99m}Tc-tetrofosmina, i.e.,
^{99m}Tc(O)_{2}(tetrofosmina)_{2}^{+}
denominado
Myoview^{TM}.
El término "radioprotector" pretende
significar un compuesto que inhibe las reacciones de degradación,
tales como los procesos redox, atrapando los radicales libres
altamente radiactivos, tales como los radicales libres que
contienen oxígeno que surgen de la radiólisis del agua. Los
radioprotectores de la presente invención se seleccionan
adecuadamente entre ácido ascórbico y las sales del mismo con un
catión biocompatible.
El término "catión biocompatible" pretende
significar un contraión cargado positivamente que forma una sal con
un grupo aniónico cargado negativamente ionizado, siendo dicho
contraión cargado positivamente además no tóxico a la dosis
requerida y, por consiguiente, adecuado para la administración al
cuerpo de un mamífero, especialmente, al cuerpo humano. Los
ejemplos de cationes biocompatibles adecuados incluyen: los metales
alcalinos sodio o potasio; los metales alcalinotérreos calcio y
magnesio; y el ión de amonio. Los cationes biocompatibles
preferidos son el sodio y el potasio, siendo el sodio el más
preferido.
El término "reductor biocompatible"
pretende significar un agente reductor adecuado para la reducción
de pertecnetato de Tc (VII) a los estados de oxidación más bajos del
tecnetio, siendo no tóxico a la dosis requerida y, por
consiguiente, adecuado para la administración al cuerpo de un
mamífero, especialmente al cuerpo humano. Tales reductores
adecuados incluyen: ditionita de sodio, bisulfito de sodio, ácido
ascórbico, ácido sulfínico de formamidina, ión de estaño, Fe (II) o
Cu (I). El reductor biocompatible es preferiblemente una sal de
estaño, tal como cloruro de estaño o tartrato de estaño.
El término "liofilizado" tiene el
significado convencional, i.e., una composición criodesecada,
preferiblemente, una que se prepare de una manera estéril.
El término "conservante antimicrobiano"
pretende significar un agente que inhibe el crecimiento de
microorganismos potencialmente dañinos tales como bacterias,
levaduras u hongos. Los conservantes antimicrobianos también pueden
presentar algunas propiedades bactericidas en función de la dosis.
Los conservantes antimicrobianos se usan comúnmente para inhibir el
crecimiento de microorganismos en la reconstitución posterior de la
composición radiofarmacéutica, i.e., en el propio producto de
diagnóstico radiactivo. Sin embargo, los conservantes
antimicrobianos, algunas veces, también se usan para inhibir el
crecimiento de microorganismos potencialmente dañinos en uno o más
componentes de tales equipos no radiactivos antes de la
reconstitución. Los conservantes antimicrobianos incluyen: los
parabenos, i.e., metil-, etil-, propil- o
butil-parabeno, o las mezclas de los mismos; alcohol
bencílico, fenol; cresol; cetrimida y tiomersal. Determinados
conservantes antimicrobianos son demasiado volátiles para
sobrevivir a la liofilización (p. ej., el alcohol bencílico o el
fenol) o tienen una hidrosolubilidad muy baja. Esto hace que su
incorporación en un equipo liofilizado diseñado para ser
reconstituido con un disolvente acuoso proporcione una solución
radiofarmacéutica problemática. Determinados conservantes
antimicrobianos también pueden formar complejos de metal con
^{99m}Tc, y por lo tanto, pueden afectar negativamente a la
pureza radioquímica (PRQ) y, por consiguiente, a la distribución
biológica de ^{99m}Tc-tetrofosmina. La presencia
de un conservante antimicrobiano en la formulación también aumenta
el riesgo de problemas de incompatibilidad química en el
almacenamiento del equipo, p. ej., debido a la abstracción de átomos
de oxígeno o de azufre por las fosfinas de la tetrofosmina.
Tales equipos están diseñados para proporcionar
productos radiofarmacéuticos estériles adecuados para la
administración a seres humanos, p. ej., mediante la inyección
directa en el torrente sanguíneo. El equipo liofilizado está
diseñado para ser reconstituido con solución de
^{99m}Tc-pertecnetato (TcO_{4}^{-}) estéril de
un generador de radioisótopos de ^{99m}Tc con el fin de
proporcionar una solución adecuada para la administración a seres
humanos sin un tratamiento posterior. La solución de
^{99m}Tc-pertecnetato se suministra en un vehículo
biocompatible. El "vehículo biocompatible" es un fluido,
especialmente, un líquido, en el que la composición
radiofarmacéutica está suspendida o disuelta, de manera que la
composición es fisiológicamente tolerable, i.e., se puede
administrar al cuerpo de un mamífero sin que se produzca una
toxicidad ni una incomodidad indebida. El vehículo biocompatible es
adecuadamente un vehículo líquido inyectable tal como agua libre de
pirógenos estéril para inyección; una solución acuosa tal como
solución salina (que puede estar ventajosamente equilibrada de
manera que el producto final para la inyección sea bien isotónico o
no hipotónico); una solución acuosa de una o más sustancias
ajustadoras de la tonicidad (p. ej., sales de cationes plasmáticos
con contraiones biocompatibles), azúcares (p. ej., glucosa o
sacarosa), alcoholes de azúcar (p. ej., sorbitol o manitol),
glicoles (p. ej., glicerol) u otros materiales de polioles no
iónicos (p. ej., polietilenglicoles, propilenglicoles y similares).
El vehículo biocompatible también puede comprender disolventes
orgánicos biocompatibles tales como el etanol. Tales disolventes
orgánicos son útiles para disolver compuestos o formulaciones más
lipófilos. Preferiblemente, el vehículo biocompatible es agua libre
de pirógenos para inyección, solución salina isotónica o una
solución acuosa de etanol. Según lo indicado anteriormente, el pH
del vehículo biocompatible para su inyección intravenosa está
adecuadamente en el intervalo de 4,0 a 10,5. El vehículo
biocompatible comprende preferiblemente un disolvente acuoso, y lo
más preferible es que comprenda una solución salina isotónica. El
vehículo biocompatible de la presente invención se emplea en
ausencia de un conservante antimicrobiano.
Los equipos de la presente invención comprenden
un recipiente adecuado que contiene la composición de la primera
realización. La tetrofosmina puede estar bien en forma de base libre
o de sal de ácido, o puede ser un complejo metálico no radiactivo
de tetrofosmina que, tras la adición del tecnetio sufra una
transmetalización (i.e., un intercambio de metales) proporcionando
el producto deseado. Preferiblemente, la tetrofosmina es una forma
de base libre. Los recipientes adecuados son aquéllos que están
cerrados herméticamente y, por consiguiente, permiten el
mantenimiento de la integridad estéril y/o de la seguridad
radiactiva, más, opcionalmente, un gas inerte de la cámara de aire
(p. ej., nitrógeno o argón), mientras que permite además la adición
y la retirada de las soluciones con la jeringa. Uno de tales
recipientes preferidos es el vial cerrado herméticamente con un
septo, en el que el cierre hermético al gas está asegurado con doble
cierre (comúnmente de aluminio). Tales recipientes tienen otra
ventaja, y es que el cierre puede soportar el vacío si así se desea,
p. ej., para cambiar el gas de la cámara de aire o para
desgasificar soluciones.
Los equipos no radiactivos pueden comprender
además opcionalmente otros componentes tales como un transquelante,
un agente ajustador del pH o una carga. Un "transquelante" es
un compuesto que reacciona rápidamente para formar un complejo
débil con el tecnetio, y luego es desplazado por el ligando. Esto
minimiza el riesgo de formación de tecnetio hidrolizado reducido
(THR) debido a la rápida reducción del pertenetato que compite con
la formación de complejos de tecnetio. Tales transquelantes
adecuados son las sales de ácidos orgánicos con un catión
biocompatible, especialmente, los "ácidos orgánicos débiles"
que tienen un pKa en el intervalo de 3 a 7. Tales ácidos orgánicos
débiles adecuados son ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido benzoico, fenoles o
ácidos fosfónicos. Por consiguiente, las sales adecuadas son
acetatos, citratos, tartratos, gluconatos, glucoheptonatos,
benzoatos, fenolatos o fosfonatos. Las sales preferidas son
tartratos, gluconatos, glucoheptonatos, benzoatos o fosfonatos; más
preferiblemente, los fosfonatos, y más especialmente, los
difosfonatos. Uno de tales transquelantes que es preferido es la
sal de ácido glucónico, con un catión biocompatible, especialmente,
el gluconato de sodio. Otro transquelante preferido es el ácido
5-sulfosalicílico o una sal del mismo con un catión
biocompatible. Se pueden usar dos o más transquelantes en
combinación, y lo más preferible es que los equipos de tetrofosmina
de la presente invención comprendan una combinación de
5-sulfosalicilato de sodio y gluconato de sodio.
El término "agente ajustador del pH"
significa un compuesto o una mezcla de compuestos útiles para
garantizar que el pH del equipo reconstituido esté dentro de unos
límites aceptables (un pH de aproximadamente 4,0 a 10,5) para la
administración a seres humanos o a mamíferos. Tales agentes
ajustadores del pH adecuados incluyen tampones farmacéuticamente
aceptables tales como tricina, fosfato o TRIS [i.e.,
tris(hidroximetil)aminometano] y bases
farmacéuticamente aceptables tales como carbonato de sodio,
bicarbonato de sodio o mezclas de los mismos. Un agente ajustador
del pH preferido para los equipos de tetrofosmina de la presente
invención es el bicarbonato de sodio.
El término "carga" pretende significar un
agente de carga farmacéuticamente aceptable que puede facilitar el
tratamiento de los materiales durante la producción y la
liofilización. Las cargas adecuadas incluyen sales inorgánicas
tales como el cloruro de sodio y los azúcares hidrosolubles o los
alcoholes de azúcares, tales como la sacarosa, la maltosa, el
manitol o la trehalosa. Determinados agentes de ajuste del pH
también pueden funcionar como agentes de carga. Una de tales cargas
de doble función es el bicarbonato de sodio. Los equipos preferidos
de la presente invención comprenden una carga para facilitar la
liofilización. Una de tales cargas preferidas para los equipos de
tetrofosmina de la presente invención es la carga de doble función
bicarbonato de sodio.
Se ha descubierto que la incorporación de un
radioprotector en los equipos de la presente invención confiere la
ventaja de que el complejo de
^{99m}Tc-tetrofosmina se prepara en una buena PRQ
y con una buena estabilidad tras la reconstitución que dura hasta
12 horas de la preparación, sin la necesidad de la etapa de adición
de aire enseñada tanto por la técnica anterior como por las
instrucciones de los envases Myoview^{TM}. Se trata de una
simplificación útil, pues elimina una etapa del procedimiento, lo
que significa un menor tratamiento, que resulta, por consiguiente,
en una reducción de la dosis de radiación para el operador, así como
que se pueda llevar a cabo más rápida y cómodamente. La etapa de
adición de aire es además algo inusual en la práctica
radiofarmacéutica y, por consiguiente, existe el riesgo de poder ser
omitida inadvertidamente, con el consiguiente efecto adverso en la
PRQ.
La concentración del radioprotector para su uso
en los equipos de la presente invención es adecuadamente de 0,0003
a 0,7 molar, preferiblemente, de 0,001 a 0,07 molar, y lo más
preferible, de 0,0025 a 0,01 molar. Para el ácido ascórbico, éste
corresponde a una concentración adecuada de 0,05 a 100 mg/cm^{3},
preferiblemente de 0,2 a 10 mg/cm^{3}, y lo más preferible, de
0,4 a 1,5 mg/cm^{3}.
Cuando la composición radiofarmacéutica de
^{99m}Tc-tetrofosmina de esta invención se
administra a un ser humano, una cantidad adecuada de radiactividad
por usar está en el intervalo de 185 a 1.221 MBq
(5-33 mCi). Para la formación de imágenes del
corazón, cuando se administran el mismo día inyecciones de descanso
y de tensión, la primera dosis debería ser de
185-444 MBq (5-12 mCi), seguida de
una segunda dosis de 555-1221 MBq
(15-33 mCi) administrada aproximadamente de 1 a 4
horas después. Por consiguiente, la actividad inicial del
^{99m}Tc en las composiciones radiofarmacéuticas estabilizadas de
^{99m}Tc de la presente invención está en el intervalo de 0,2 a
100 GBq, lo que permite una dosificación múltiple de la misma
preparación incluso tras permitir la descomposición radiactiva del
^{99m}Tc.
El equipo liofilizado de la presente invención
está preferiblemente formulado tal que el pH de la solución al
reconstituirla con agua o solución salina sea de 8,0 a 9,2, más
preferiblemente de 8,0 a 8,6. Esto significa que, cuando el
radioprotector es ácido ascórbico, i.e., un ácido, es necesario
ajustar la cantidad del agente ajustador del pH. Esto es necesario
para garantizar el mantenimiento del pH óptimo del equipo para: el
radiomarcaje con ^{99m}Tc de la tetrofosmina; la estabilidad tras
la reconstitución y la idoneidad para la administración al
paciente. En el ejemplo 2, se ofrece una de tales formulaciones
preferidas del equipo para una presentación en vial de 30 ml, que
demuestra que la cantidad de bicarbonato de sodio tiene que ser
aumentada significativamente frente a la formulación en vial de 10
ml convencional del Myoview^{TM}. La presente invención ha
descubierto que, para un equipo de vial de 30 ml, el aumento de la
cantidad de ácido ascórbico hasta 5,5 mg/vial o la disminución de
la cantidad de bicarbonato de sodio hasta 10 ml/vial resulta en
tortas criodesecadas con un aspecto visual no aceptable. Se cree
que esto se debe a la baja temperatura de transición del estado
vítreo del ácido ascórbico (-54ºC), lo que probablemente reduce la
temperatura de transición del estado vítreo de la formulación.
Existe, por tanto, un límite superior de la cantidad de ácido
ascórbico que se puede añadir si se va a preparar un equipo
liofilizado aceptable. Se descubrió que los niveles
significativamente elevados de bicarbonato de sodio son necesarios
para albergar ácido ascórbico, sin dejar de proporcionar un tapón
liofilizado aceptable.
Los radioprotectores de la presente invención se
encuentran comercialmente disponibles en un número de proveedores.
La tetrofosmina se puede preparar según lo descrito por Chen et
al [Zhong. Heyix. Zazhi,. 17(1)
13-15 (1997)] o por Reid et al [Synth.
Appl. Isotop. Lab. Comp., Vol 7, 252-255
(2000)]. La síntesis habitual implica preparar primero
1,2-bis(fosfin)etano o
H_{2}PCH_{2}CH_{2}PH_{2}, seguido de la adición de
radicales libres del etilviniléter en exceso usando un iniciador de
radicales libres según lo descrito en el ejemplo 1.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona un equipo multidosis que comprende la formulación
liofilizada de la primera realización, en un recipiente cerrado
herméticamente estéril dotado de un cierre que permite la adición y
la retirada de las soluciones mientras que se mantiene la integridad
estéril; estando el equipo formulado tal que se puedan obtener de 4
a 30 dosis unitarias por paciente de la composición
radiofarmacéutica de ^{99m}Tc-tetrofosmina de un
único equipo.
El equipo multidosis debe ser lo suficientemente
resistente como para soportar niveles significativamente elevados
de radiactividad, así como mayores volúmenes de solución que el
equipo Myoview^{TM} convencional. Los recipientes para el vial
multidosis son adecuadamente de un volumen de 20 a 50 cm^{3},
preferiblemente, de 20 a 40 cm^{3}, y lo más preferible de un
volumen de 30 cm^{3}. El recipiente está dotado de un cierre
hermético al gas que es adecuado para realizar múltiples punciones
con una aguja hipodérmica (p. ej., un cierre hermético de septo
engarzado).
El equipo multidosis comprende suficiente
material para administrar múltiples dosis por paciente (p. ej.,
hasta 100 GBq de ^{99m}Tc por vial), por medio del cual se pueden
así extraer dosis unitarias por paciente en jeringas de calidad
clínica en varios intervalos de tiempo durante el tiempo de vida de
la preparación estabilizada con el fin de adaptarse a la situación
clínica. La dosis unitaria de la composición radiofarmacéutica de
^{99m}Tc-tetrofosmina se puede proporcionar
alternativamente en un recipiente cerrado herméticamente según lo
descrito anteriormente. El término "dosis unitaria por
paciente" o "dosis unitaria" significa una composición
radiofarmacéutica de ^{99m}Tc-tetrofosmina que
tiene un contenido radiactivo de ^{99m}Tc adecuado para emplear
una técnica de formación de imágenes in vivo tras la
administración a un solo paciente. Tales "dosis unitarias" se
encuentran descritas en mayor profundidad en la quinta realización
(más adelante). Los equipos multidosis de la presente invención
están formulados para que sean adecuados para obtener de 4 a 30,
preferiblemente, de 6 a 24 de tales dosis unitarias de la
composición radiofarmacéutica de
^{99m}Tc-tetrofosmina de una manera reproducible
para un intervalo de eluatos del generador de ^{99m}Tc. Sin
embargo, será posible usar el equipo multidosis para que proporcione
de 1 a 40, y quizás incluso más de 40 de tales dosis unitarias.
Como con la primera realización, el equipo
multidosis de la segunda realización no requiere una etapa de
adición de aire en el protocolo de reconstitución, lo que supone una
ventaja importante. El equipo multidosis de la presente invención
también permite unos tiempos de preparación mucho menores para
múltiples preparaciones radiofarmacéuticas de
^{99m}Tc-tetrofosmina, lo que reduce
sustancialmente la dosis de radiación por operador. El equipo
multidosis también presenta una mayor estabilidad de almacenamiento
de al menos 78 semanas, mientras que el equipo Myoview^{TM}
convencional tiene una estabilidad de almacenamiento de 37 semanas.
Hay otras ventajas del equipo multidosis que se encuentran
descritas con mayor profundidad en el procedimiento de la quinta
realización (más abajo).
En un tercer aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de múltiples dosis
unitarias por paciente de la composición radiofarmacéutica de
^{99m}Tc-tetrofosmina, que comprende:
- (i)
- reconstituir el equipo multidosis de la segunda realización bien con una solución estéril de ^{99m}Tc-pertecnetato o primero con un vehículo biocompatible seguido por una solución estéril de ^{99m}Tc-pertecnetato;
- (ii)
- opcionalmente, llevar a cabo la etapa (i) en presencia de un conservante antimicrobiano;
- (iii)
- permitir que tenga lugar la formación de complejos de ^{99m}Tc- tetrofosmina para proporcionar una solución que comprenda un suministro en bruto de la composición radiofarmacéutica de tetrofosmina y ^{99m}Tc deseada;
- (iv)
- opcionalmente, comprobar la pureza radioquímica del suministro en bruto del complejo de ^{99m}Tc-tetrofosmina;
- (v)
- extraer una dosis unitaria del suministro en bruto de la etapa (iii) en una jeringa o un recipiente adecuado;
- (vi)
- repetir la etapa (v) con otra jeringa u otro recipiente en un período ulterior para proporcionar más dosis unitarias.
La dosis unitaria es como se define para la
primera realización (anterior), y se describe más detalladamente en
la cuarta realización (más adelante). El vehículo biocompatible y
las realizaciones preferidas del mismo son según lo definido para
la primera realización (anterior). Un vehículo biocompatible
preferido para este procedimiento es una solución salina
estéril.
El procedimiento es preferiblemente llevado a
cabo en ausencia de un conservante antimicrobiano.
La solución estéril del
^{99m}Tc-pertecnetato se obtiene preferiblemente
de un generador de tecnetio. El contenido radiactivo del
^{99m}Tc-pertecnetato de uso en la etapa (i) está
adecuadamente en el intervalo de 2 a 100 GBq, preferiblemente, de 5
a 75 GBq. La concentración radiactiva del ^{99m}Tc,
preferiblemente, no es superior a 10 GBq/cm^{3}, y lo más
preferible es que no sea superior a 2,5 GBq/cm^{3}. Una vez
preparado, el suministro en bruto de la composición
radiofarmacéutica de tetrofosmina y ^{99m}Tc deseada tiene una
estabilidad de almacenamiento utilizable de hasta 12 horas.
La formación de complejos de
^{99m}Tc-tetrofosmina, i.e., la etapa (iii), se
completa normalmente en 15 minutos a temperatura ambiente.
El procedimiento de la presente invención tiene
las ventajas frente a la alternativa de reconstituir múltiples
viales de 10 ml de Myoview^{TM} de que:
- (a)
- el número de manipulaciones que implican la generación de radiactividad (^{99m}Tc-pertecnetato) se reduce significativamente;
- (b)
- no es necesaria una etapa de adición de aire;
- (c)
- únicamente sería necesaria una única determinación de QC por lote de dosis unitarias en oposición con la determinación de QC por dosis;
- (d)
- el vial a granel se formula de un modo tal que la formulación pueda soportar un intervalo de condiciones del eluato del generador de ^{99m}Tc;
- (e)
- se requieren menos etapas, por lo que se facilita la automatización;
- (f)
- se requieren menos viales para los equipos no radiactivos, por lo que se ahorra espacio de almacenamiento en el refrigerador.
Las consecuencias clave son un menor tiempo de
procesamiento por parte del operador (i.e., eficiencia) y una
reducción de la dosis de radiación para el operador, lo que se hace
más considerable cuanto mayor sea el número de dosis unitarias que
se tenga que preparar.
En un cuarto aspecto, la presente invención
proporciona una composición radiofarmacéutica estabilizada que
comprende:
(i) un complejo de
^{99m}Tc-tetrofosmina en un vehículo
biocompatible;
(ii) un radioprotector a una concentración de
0,5 a 6,0 mmolar, que se selecciona entre ácido ascórbico o una sal
del mismo con un catión biocompatible; con la condición de que la
composición radiofarmacéutica no contenga ningún conservante
antimicrobiano.
El "vehículo biocompatible" y las
realizaciones preferidas del mismo son según lo definido
anteriormente.
La concentración milimolar (mmolar) es tal que
1,0 mmolar equivale a 0,001 molar. La concentración del
radioprotector está preferiblemente en el intervalo de 0,6 a 5,7
mmolar, y lo más preferible, de 0,7 a 5,5 mmolar. Éstos equivalen
a los intervalos de concentración obtenidos cuando se reconstituyen
los equipos preferidos de la primera realización con los intervalos
de volumen requeridos del ^{99m}Tc-pertecnetato en
solución salina. Estas concentraciones de radioprotector también
son menores que las empleadas en la preparación de solución del
"conjugado" Myoview^{TM} que se encuentra disponible en
Japón.
Los radioprotectores preferidos para la
composición estabilizada son según lo definido para la primera
realización.
Preferiblemente, el pH de la composición
estabilizada está en el intervalo de 7,5 a 9,0, y lo más preferible,
de 8,0 a 8,6.
En un quinto aspecto, la presente invención
proporciona una dosis unitaria por paciente de la composición
radiofarmacéutica de ^{99m}Tc-tetrofosmina que
comprende la composición de la cuarta realización, que tiene un
contenido radiactivo del ^{99m}Tc adecuado para utilizar una
técnica de formación de imágenes en un solo paciente.
La dosis unitaria por paciente es según lo
definido para la primera realización, y se proporciona en una forma
estéril adecuada para la administración a seres humanos en una
jeringa o en un recipiente adecuado. Tales jeringas son adecuadas
para un uso clínico y, preferiblemente, son desechables de manera
que la jeringa sólo se podría usar una vez por paciente. La jeringa
puede estar opcionalmente dotada de una carcasa para proteger al
operador de la dosis de radiación. Tales carcasas adecuadas para las
jeringas radiofarmacéuticas se encuentran disponibles
comercialmente y comprenden preferiblemente bien plomo o tungsteno,
según lo descrito por Logan [J. Nucl. Med. Technol,
21(3), 167-170 (1993)].
La dosis unitaria de la composición
radiofarmacéutica de ^{99m}Tc-tetrofosmina se
puede proporcionar alternativamente en un recipiente que tiene un
cierre que es adecuado para realizar múltiples punciones con una
aguja hipodérmica (p. ej., un cierre hermético de septo engarzado).
La dosis unitaria de la presente invención se suministra
preferiblemente en una jeringa de calidad clínica, y lo más
preferible es que esté dotada de una carcasa para jeringa.
El contenido radiactivo del ^{99m}Tc de la
dosis unitaria es adecuadamente de 150 a 1.500 MBq, preferiblemente
de 185 a 1.250 MBq. Cuando se administran el mismo día inyecciones
de descanso y tensión, la primera dosis debería ser de
185-450 MBq, seguida de 1 a 4 horas después de una
segunda dosis de 550-1.250 MBq. Las composiciones
preferidas empleadas en la dosis unitaria son como se describen en
la tercera realización (anterior).
La invención se ilustra mediante los ejemplos no
restrictivos que se detallan a continuación.
El ejemplo 1 proporciona la síntesis de la
tetrofosmina. El ejemplo 2 proporciona un equipo multidosis o "a
granel" liofilizado de la presente invención, con una
presentación preferida denominada Myoview30. El ejemplo 3 muestra
cómo se puede usar el equipo multidosis o "a granel"
liofilizado de la presente invención para preparar múltiples dosis
unitarias de ^{99m}Tc-tetrofosmina. El ejemplo 4
muestra que los equipos liofilizados que contienen radioprotector
presentan una pureza radioquímica excelente durante muchas horas
posteriores a la reconstitución con
^{99m}Tc-pertecnetato.
El ejemplo 5 muestra que, incluso sin una etapa
de adición de aire para el equipo Myoview30, la estabilidad tras la
reconstitución del equipo Myoview30 es superior a concentraciones
radiactivas (CRA) superiores que la del Myoview^{TM}. El ejemplo
5 también muestra que el equipo Myoview30 se puede usar
satisfactoriamente con un amplio rango de intervalos de elución
para el generador de ^{99m}Tc. El intervalo tanto de las
concentraciones radiactivas (CRA) como del intervalo de elución del
generador de ^{99m}Tc significa que los equipos de la presente
invención poseen una flexibilidad útil, especialmente, para la
operación radiofarmacéutica en la que las preparaciones de
^{99m}Tc-tetrofosmina pueden tener que ser
diarias.
\global\parskip0.970000\baselineskip
El ejemplo 6 muestra que el equipo Myoview30 de
la presente invención permite unos tiempos de preparación mucho
menores para múltiples preparaciones radiofarmacéuticas de
^{99m}Tc-tetrofosmina, lo que reduce
sustancialmente la dosis de radiación por operador. La cantidad de
radiactividad usada para la muestra de QC es la misma para el
Myoview30 que para el Myoview^{TM}, pero el Myoview30 implica el
70% menos de tiempo y el 75% menos de radiactividad. Además, al
operador le resulta más fácil colocar 4 tiras de cromatografía QC
detrás de una carcasa de radiación que 16.
El ejemplo 7 muestra que se puede usar el vial
multidosis de la presente invención para preparar 30 dosis
unitarias de ^{99m}Tc-tetrofosmina, a la vez que
se mantiene una PRQ satisfactoria y sin comprometer la esterilidad
del contenido de los viales. De este modo, a las 12 horas de la
reconstitución, la PRQ cumple con las especificaciones incluso tras
realizar múltiples penetraciones del tapón. No se produjo ningún
crecimiento de los medios de cultivo tras 12 horas y el producto
cumplía con la prueba de esterilidad de USP/Ph. Eur. Las diluciones
de preparación examinadas mostraron un contenido de endotoxinas
bacterianas menor de 313 UI/vial. Esto significa que no se
detectaron bacterias viables ni productos de degradación de las
mismas, y que, por consiguiente, el vial multidosis funciona con
eficacia sin la necesidad de conservantes antimicrobianos.
El ejemplo 8 muestra que los cierres de los
viales multidosis de la presente invención soportan hasta 35
punciones de aguja. El ejemplo 9 muestra que los viales multidosis
de la presente invención tienen una estabilidad de almacenamiento
no radiactiva de 78 semanas (18 meses), cuando el almacenamiento se
realiza a 5ºC (de 2ºC a 8ºC) y protegidos de la luz.
La figura 1 muestra que las composiciones
radioprotectoras de la presente invención proporcionan una PRQ
satisfactoria de más del 95% hasta 12 horas después de la
reconstitución (i. e., la vía útil de la preparación).
La figura 2 muestra los resultados de una
comparación de la tasa de pérdida de PRQ de
^{99m}Tc-tetrofosmina frente al tiempo, en
función de la concentración radiactiva (CRA) para el Myoview30 y
para el Myoview^{TM} (con adición de aire). Se puede observar que
el equipo Myoview30 de la presente invención es mucho más
resistente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Todas las reacciones y los tratamientos se
realizaron bien al vacío o bajo una atmósfera de nitrógeno libre de
oxígeno. Los disolventes se secaron y se desgasificaron mediante una
purga con nitrógeno antes de su uso. El
\alpha-azo-isobutironitrilo (AIBN)
y el etilviniléter se obtuvieron en BDH y Aldrich, respectivamente.
El bis(difosfin)etano se preparó según la bibliografía
[Inorganic Synthesis, Vol 14, 10].
Se cargó una botella a presión de Fischer dotada
de una varilla agitadora de Teflon^{TM} con etilviniléter (5
cm^{3}; 52,3 mmoles), bis(difosfin)etano (1
cm^{3}; 10 mmoles) y
\alpha-azo-isobutironitrilo (0,1
g; 0,61 mmoles). Se agitó entonces la mezcla de reacción y se
calentó hasta 75ºC durante 16 horas. Tras volver a enfriar hasta la
temperatura ambiente, se transfirió el líquido viscoso a un matraz
de fondo redondo de 50 cm^{3}. La eliminación de los materiales
volátiles se realizó mediante un calentamiento al vacío. El material
no volátil obtenido fue purificado mediante RMN. Rendimiento: 3,0
g; 80%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,12 (12H, dt
J = 1,16 Hz; 7,15 Hz; OCH_{2}CH_{3}); 1,51 (4H, br m;
PC_{2}H_{4}P); 1,7 (8H; br t, J = 7,4 Hz; PCH_{2}CH_{2}OEt);
3,4 (8H, dt J = 1,16 Hz; 7,15 Hz, OCH_{2}CH_{3}); 3,49 (8H; br
m; PCH_{2}CH_{2}OEt) ppm.
^{31}P RMN: \delta -33,17 ppm.
La tetrofosmina se convirtió en sulfosalicilato
de tetrofosmina mediante la reacción con 2,3 a 2,5 equivalentes
molares de ácido 5-sulfosalicílico a temperatura
ambiente en etanol, seguida por la recristalización a partir de
etanol/éter.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una formulación optimizada para una preparación
de viales a granel de 30 ml es la siguiente:
| Tetrofosmina | 0,69 mg | |
| Cloruro de estaño dihidratado | 90 \mug; | |
| Sulfosalicilato de disodio | 0,96 mg; | |
| Sodio-D-gluconato | 3,0 mg | |
| Ácido ascórbico | 5,0 mg; | |
| Hidrógeno carbonato de sodio | 11,0 mg; | |
| pH de la reconstitución en solución salina | 8,3 a 9,1. |
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
La formulación de este equipo se denomina
"Myoview30".
Se prepararon lotes de 500 ml. De este modo, se
añadió aproximadamente el 90% del volumen total del Agua Para
Inyección (API) a un recipiente de preparación. Se desoxigenó el API
mediante el purgado con nitrógeno. Se prepararon sulfosalicilato de
tetrofosmina, cloruro de estaño dihidratado,
D-gluconato de sodio, ácido ascórbico e
hidrógeno-carbonato de sodio, se añadieron y se
disolvieron consecutivamente mezclando constantemente. Se aclararon
los vasos de precipitados utilizados con API desoxigenada. Se ajustó
la solución a granel hasta el 100% del volumen final con API
desoxigenada mientras se mezclaba de una manera continua. Se
suspendió el purgado con nitrógeno. Se aplicó una manta de
nitrógeno en la cámara de aire durante el resto del procedimiento
de fabricación.
Se filtró en condiciones estériles la solución y
se depositaron 3,0 ml de la solución filtrada en viales de 30 ml.
Se taponaron parcialmente los viales y luego se liofilizaron.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se insertó un vial de 30 ml del equipo Myoview30
(del ejemplo 2) en un recipiente protector adecuado contra la
radiactividad, y se desinfectó el septo de caucho con un tampón
impregnado de alcohol isopropílico. Se insertó una aguja estéril
(la aguja de ventilación) a través del septo de caucho. Se añadió
eluato de generador de ^{99m}Tc-pertecnetato
[volumen de 10-30 cm^{3}; diluido con inyección de
cloruro de sodio, USP según lo apropiado que no contenía ningún
bacteriostato; a una concentración radiactiva de hasta 10
GBq/cm^{3}y un contenido total de ^{99m}Tc radiactivo de hasta
100 GBq (2,7 Ci)] usando una jeringa estéril con carcasa. Entonces
se retiró la aguja de ventilación. Se mezcló suavemente el vial
reconstituido durante 10 segundos para garantizar la disolución
completa del polvo liofilizado y luego se incubó a temperatura
ambiente durante 15 minutos.
Se almacenó el Myoview30 reconstituido a
2-25ºC, y se usó el contenido en las 12 horas
posteriores a la preparación. Los alícuotas extraídos también se
almacenaron a 2-25ºC, y se usaron durante el mismo
período de 12 horas como el vial de Myoview30 reconstituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
La pureza radioquímica (PRQ) del equipo
Myoview30 reconstituido (ejemplo 2) se midió usando dos sistemas
cromatográficos:
- Sistema 1:
- Fase estacionaria: ITLC-SG
- \quad
- Fase móvil: Acetona/diclorometano [35:65 v/v]
Este sistema afecta a la separación del
^{99m}Tc-tetrofosmina lipófilo de los hidrófilos
de ^{99m}Tc y de las impurezas lipófilas [Especie B, C y X] y del
^{99m}Tc-pertecnetato.
- Sistema 2:
- Fase estacionaria: Papel Whatman n.º
- \quad
- Fase móvil: Acetonitrilo/agua [50:50 v/v]
Este sistema afecta a la separación del tecnetio
hidrolizado reducido (THR), que permanece al inicio de la tira, del
resto de complejos de tecnetio que migran.
El vial Myoview30 se reconstituyó sin el uso de
una etapa de adición de aire. En la figura 1, se ofrecen los
resultados de la reconstitución de un vial Myoview30 con
^{99m}Tc-pertecnetato (37,9 GBq en 17,5 ml; CRA =
2,2 GBq/ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Los equipos Myoview^{TM} se obtuvieron en
Amersham plc (actualmente parte de GE Healthcare). Se comparó la
estabilidad tras la reconstitución de la formulación del equipo
Myoview30 de la presente invención con la de la formulación del
equipo de 10 ml de Myoview^{TM} a una concentración radiactiva
(CRA) creciente. Se siguió el procedimiento de reconstitución que
figura en las instrucciones del envase del Myoview^{TM}, i.e., se
siguió la etapa de adición de aire.
El estudio se basó en 8 preparaciones del
Myoview^{TM} y en 89 preparaciones del Myoview30. Los viales de
Myoview^{TM} se reconstituyeron con hasta 4,5 GBq/ml y los viales
de Myoview30 con hasta 11,0 GBq/ml. Para las 8 preparaciones, el
Myoview^{TM} fue reconstituido con eluato de un generador de
^{99m}Tc eluido durante un intervalo de elución de 24 horas. Los
viales de Myoview30 fueron reconstituidos con eluato de generadores
de ^{99m}Tc con diversos intervalos de elución, hasta 96 horas sin
el uso de una etapa de adición de aire. En la figura 2, se ofrecen
los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se prepararon 16 dosis unitarias de 18,5 GBq
(500 mCi) cada una de ^{99m}Tc-tetrofosmina bien
mediante:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Reconstitución de 4 viales de Myoview30 (del
ejemplo 2) cada uno con 74 GBq de
^{99m}Tc-pertecnetato;
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
Reconstitución de 16 viales de Myoview^{TM} de
18,5 GBq cada uno de ^{99m}Tc-pertecnetato.
En la tabla 1, se ofrecen los resultados.
Ejemplo
7
Se estudiaron tres lotes separados de Myoview30,
preparados según lo descrito en el ejemplo 2. Inmediatamente antes
de la reconstitución, se insertó en cada uno de los dos viales de
los tres lotes de 30 ml de Myoview30 una aguja de ventilación de 21
G de BD Microlance con un filtro Millex GP libre de pirógenos y
estéril de 0,22 \mum ensamblado. Los viales se reconstituyeron
con 23 ml de solución salina estéril. Se inyectó inmediatamente
después de esto eluato de ^{99m}Tc diluido (2 ml) en los viales,
tal que el contenido radiactivo era de aprox. 2 GBq/vial. Se
almacenaron los viales a 25ºC durante 12 horas. Tras 15 minutos, se
trataron los viales según lo mostrado en la tabla 2:
De este modo, se extrajeron 30 dosis simuladas a
los 15 minutos, a las 6 horas y al finalizar la estabilidad de
almacenamiento, a las 12 horas. Las dosis se retiraron usando
jeringas BD (Becton Dickinson) de 1 ml con agujas de 25 G de BD
Microlance ensambladas. Se usó una jeringa/aguja nueva para cada
extracción. Las dosis número 1 y 21 fueron destinadas a un análisis
de la PRQ. La última "dosis" (la número 30) se destinó a un
análisis LAL (endotoxinas bacterianas por el lisado de amebocitos de
Limulus) y a un análisis de la presión osmótica. El volumen
restante de los viales Myoview30 tras 12 horas, aproximadamente 7,5
ml, se analizó en cuanto a la esterilidad conforme al análisis
actual USP/Ph. Eur. De este modo, se dividió en dos el volumen
restante, y se realizaron análisis de esterilidad y se incubaron en
medio de tioglicolato (TGY) y caldo de soja tríptica (TSB) durante
14 días en incubadoras de 25ºC y 32ºC.
La dosis número 30 de cada vial fue destinada a
un análisis de endotoxinas bacterianas. El contenido de los viales
se reconstituyó inicialmente con 25 ml de solución salina estéril.
Se siguió diluyendo tomando 0,1 ml de esta solución y añadiendo
hasta 9,9 ml de Agua para Inyección (API). El análisis LAL se
realizó usando el procedimiento en tubos. El límite de endotoxinas
bacterianas con esta dilución era: 313 UI/vial:
Esterilidad: La presentación del
resultado se hizo tal que ante la carencia de crecimiento en el
medio de cultivo, el producto cumplía con el análisis de
esterilidad (Aprobado = A).
PRQ: Todas las preparaciones mostraron
una PRQ de ^{99m}Tc-tetrofosmina del
96-97%.
pH: El pH de cada vial se midió en
8,2.
LAL: En el resultado de cada vial si el
producto cumple con el límite dado se presenta con una A de
Aprobado.
En la tabla 3, se resumen los resultados.
Ejemplo
8
El cierre del Myoview30 usado fue el
rojo-marrón PH 701/45 (1178) y el recipiente es el
vial de tipo 1 de 30 ml, Schott. Los viales Myoview30 se analizaron
conforme a Ph.Eur.3.2.9, a excepción de que se llevaron a cabo 35
perforaciones en lugar de las 10 de Ph.Eur. Esto fue necesario para
simular el gran número de múltiples dosificaciones de un vial
multidosis. Cada cierre se perforó 35 veces con una aguja
hipodérmica nueva de un diámetro exterior de 0,8 mm. Cada
perforación se realizó en un punto distinto. La última perforación
también fue una inyección de agua ultra filtrada hasta un volumen
nominal, es decir de 30 ml. Se sumergieron verticalmente los 10
viales perforados y llenos en un vaso de precipitados con solución
de azul de metileno (1 g/l). Se redujo la presión exterior de 27
kPa a 75 kPa durante 10 min. Posteriormente se restableció la
presión atmosférica y se dejaron los viales otros 30 minutos
sumergidos en solución de azul de metileno. Se aclararon bien los
viales y se examinaron en busca de cualquier decoloración frente a
un fondo blanco. El resultado del análisis mostró que no había
ninguna intrusión de tinte en ninguno de los viales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se almacenaron múltiples viales de tres lotes
separados de Myoview30, preparados según el ejemplo 2, a una
temperatura controlada de 5ºC protegidos de la luz. Los viales se
analizaron a intervalos para un almacenamiento de hasta 52 semanas.
Se analizaron la tetrofosmina, el ácido ascórbico, el estaño, el
sulfosalicilato de disodio, el contenido de oxígeno y el contenido
de humedad. Se controló la pureza de la tetrofosmina mediante
^{1}H-RMN y ^{31}P-RMN. También
se midió la PRQ de ^{99m}Tc-tetrofosmina preparada
usando los equipos almacenados en cada punto temporal.
Todos los resultados obtenidos mostraron que el
producto cumple con todas las especificaciones cuando se almacena a
5ºC (de 2 a 8ºC) protegido de la luz durante el período completo de
52 semanas. Se han evaluado todos los resultados y se ha realizado
un análisis estadístico. Se llevó a cabo un análisis de regresión
lineal sobre los parámetros cuantitativos con el fin de investigar
la relación entre cada uno de los parámetros y el tiempo de
almacenamiento. El coeficiente de correlación obtenido del análisis
de regresión se analizó en cuanto a su relevancia usando un test de
Pearson. Se calculó el intervalo de confianza del 95% para cada
parámetro individual. Cuando el parámetro sólo podía disminuir (o
aumentar) frente al tiempo, se calculó un intervalo de confianza
monolateral. Se han extrapolado los intervalos de confianza del 95%
y las líneas de regresión hasta 78 semanas (18 meses), que es 6
meses más del período cubierto por los datos a largo plazo. Esta es
la ampliación máxima de la estabilidad de almacenamiento en base a
los resultados disponibles conforme a la directriz Q1E de la ICH
(Conferencia Internacional sobre la armonización de los requisitos
técnicos para el registro de composiciones farmacéuticas para uso
humano). El punto temporal más temprano en el que el límite de
confianza del 95% para la media corta con el criterio de aceptación
propuesto es de más de 78 semanas para las muestras almacenadas a
5ºC. Los lotes de Myoview30 almacenados según lo descrito
anteriormente durante 78 semanas, mostraron una PRQ de más del 90%
a las 12 horas de la reconstitución cuando se reconstituyeron con
de 5,5 a 89 GBq de ^{99m}Tc-pertecnetato.
Claims (16)
1. Un equipo no radiactivo liofilizado que tras
la reconstitución con solución de
^{99m}Tc-pertecnetato proporciona una composición
radiofarmacéutica estabilizada de
^{99m}Tc-tetrofosmina, teniendo dicho equipo una
formulación que comprende:
- (i)
- tetrofosmina;
- (ii)
- un radioprotector seleccionado entre ácido ascórbico o una sal del mismo con un catión biocompatible;
- (iii)
- un reductor biocompatible;
- (iv)
- un agente ajustador del pH en una cantidad eficaz para garantizar que, cuando el equipo se reconstituya con solución salina, la solución resultante tenga un pH en el intervalo de 8,0 a 9,2;
con la condición de que ni el
equipo ni la composición radiofarmacéutica de
^{99m}Tc-tetrofosmina contenga ningún conservante
antimicrobiano.
2. El equipo de la reivindicación 1, que
comprende además al menos un transquelante seleccionado entre ácido
5-sulfosalicílico y ácido glucónico, o sales de los
mismos, con un catión biocompatible.
3. El equipo de las reivindicaciones 1 ó 2, en
el que el reductor biocompatible comprende ión de estaño.
4. El equipo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente ajustador del pH
comprende bicarbonato de sodio.
5. Un equipo multidosis que comprende la
formulación liofilizada de las reivindicaciones 1 a 4, en un
recipiente cerrado herméticamente estéril dotado de un cierre que
permite la adición y la extracción de soluciones mientras que se
mantiene la integridad estéril; estando el equipo formulado de forma
tal que se puedan obtener de 4 a 30 dosis unitarias por paciente de
la composición radiofarmacéutica de
^{99m}Tc-tetrofosmina de un único equipo
multidosis.
6. El equipo multidosis de la reivindicación 5
en el que el recipiente es un vial cerrado herméticamente con un
septo de un volumen de 20-40 cm^{3}.
7. Un procedimiento para la preparación de
múltiples dosis unitarias por paciente de la composición
radiofarmacéutica de ^{99m}Tc-tetrofosmina, que
comprende:
- (i)
- reconstituir el equipo multidosis de las reivindicaciones 5 ó 6 bien con una solución estéril de ^{99m}Tc-pertecnetato o primero con un vehículo biocompatible seguido de una solución estéril de ^{99m}Tc-pertecnetato;
- (ii)
- opcionalmente, llevar a cabo la etapa (i) en presencia de un conservante antimicrobiano;
- (iii)
- permitir que tenga lugar la formación del complejo de ^{99m}Tc- tetrofosmina para proporcionar una solución que comprenda un suministro en bruto de la composición radiofarmacéutica de ^{99m}Tc-tetrofosmina;
- (iv)
- opcionalmente comprobar la pureza radioquímica del suministro en bruto del complejo de ^{99m}Tc-tetrofosmina;
- (v)
- extraer una dosis unitaria del suministro en bruto de la etapa (iii) en una jeringa o en un recipiente adecuado;
- (vi)
- repetir la etapa (v) con otra jeringa u otro recipiente en un período ulterior para proporcionar más dosis unitarias.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que el ^{99m}Tc-pertenetato usado en la etapa
(i) tiene un contenido de radiactividad en el intervalo de 5 GBq
a100 a GBq.
9. Una composición radiofarmacéutica
estabilizada que comprende:
- (i)
- El complejo ^{99m}Tc de tetrofosmina en un vehículo biocompatible.
- (ii)
- un radioprotector seleccionado entre ácido ascórbico o una sal del mismo con un catión biocompatible a una concentración de 0,5 a 6,0 mmolar;
con la condición de que la
composición radiofarmacéutica no contenga ningún conservante
antimicrobiano.
10. La composición de la reivindicación 9, en la
que la concentración del radioprotector está en el intervalo de 1,4
a 5,5 mmolar.
11. La composición de las reivindicaciones 9 ó
10, en la que el radioprotector es ácido ascórbico.
12. La composición de las reivindicaciones 9 ó
10, en la que el radioprotector es ascorbato de sodio.
13. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 12, en la que el vehículo biocompatible
comprende solución salina.
14. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13, en la que el contenido radiactivo del
^{99m}Tc es de 150 a 850 MBq.
15. Una dosis unitaria por paciente de la
composición radiofarmacéutica de
^{99m}Tc-tetrofosmina que comprende la
composición de las reivindicaciones 9 a 14 en un recipiente o una
jeringa de calidad clínica, en la que el contenido radiactivo de
^{99m}Tc de la composición radiofarmacéutica es adecuado para la
formación de imágenes de un solo paciente.
16. La dosis unitaria por paciente de la
reivindicación 15 que se proporciona en una jeringa que tiene una
carcasa para jeringa para proteger al operador de la dosis de
radiación.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0427392.6A GB0427392D0 (en) | 2004-12-15 | 2004-12-15 | Stabilised 99mTc compositions |
| GB0427392 | 2004-12-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2306219T3 true ES2306219T3 (es) | 2008-11-01 |
Family
ID=34090037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05794253T Active ES2306219T3 (es) | 2004-12-15 | 2005-10-14 | Composiciones estabilizadas 99mtc. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9694092B2 (es) |
| EP (1) | EP1824525B1 (es) |
| JP (1) | JP5064236B2 (es) |
| KR (1) | KR101297523B1 (es) |
| CN (2) | CN103028123A (es) |
| AT (1) | ATE392218T1 (es) |
| AU (1) | AU2005315503B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0518636B8 (es) |
| CA (1) | CA2590620C (es) |
| DE (1) | DE602005006157T2 (es) |
| ES (1) | ES2306219T3 (es) |
| GB (1) | GB0427392D0 (es) |
| MX (1) | MX2007007223A (es) |
| NO (1) | NO340538B1 (es) |
| PL (1) | PL1824525T3 (es) |
| RU (1) | RU2403067C2 (es) |
| WO (1) | WO2006064175A1 (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2008016344A (es) * | 2006-06-21 | 2009-02-12 | Ge Healthcare Ltd | Productos radiofarmaceuticos. |
| US20100056826A1 (en) * | 2006-11-09 | 2010-03-04 | Nihon Medi-Physicis Co., Ltd. | Radioactive diagnostic imaging agent |
| GB0718386D0 (en) | 2007-09-21 | 2007-10-31 | Ge Healthcare As | Improved radiopharmaceutical formulation |
| RU2463075C1 (ru) * | 2011-07-01 | 2012-10-10 | Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Образования И Науки Российской Федерации | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕЧЕННОГО ТЕХНЕЦИЕМ-99m НАНОКОЛЛОИДА |
| RU2512595C1 (ru) * | 2013-01-09 | 2014-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ онкологии" СО РАМН) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЕАГЕНТА ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ МЕЧЕННОГО ТЕХНЕЦИЕМ 99-m НАНОКОЛЛОИДА НА ОСНОВЕ ГАММА-ОКСИДА АЛЮМИНИЯ |
| RU2543654C1 (ru) * | 2013-11-29 | 2015-03-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕЧЕННОГО ТЕХНЕЦИЕМ-99m НАНОКОЛЛОИДА |
| EP2899195A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-07-29 | ROTOP Pharmaka AG | Stabilized form of Tetrofosmin and its use |
| WO2017059092A1 (en) * | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Duke University | Ascorbate formulations and methods of use as contrast agents |
| IT201600101875A1 (it) * | 2016-10-11 | 2018-04-11 | Advanced Accelerator Applications Int S A | Composizioni liofilizzate comprendenti rhAnnexin V-128, processo per la loro preparazione e loro uso per la preparazione di formulazioni contenenti 99mTc-rhAnnexin V-128 |
| US10836781B2 (en) * | 2017-03-08 | 2020-11-17 | Jubilant Generics Limited | Process for the preparation of tetrofosmin or acid salt thereof |
| US11857647B2 (en) * | 2017-11-23 | 2024-01-02 | Jubilant Draximage, Inc. | Pharmaceutical composition comprising tetrofosmin and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| AU2019337115B2 (en) * | 2018-10-06 | 2022-03-03 | Jubilant Generics Limited | Pharmaceutical compositions of sulfur colloid and processes thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA761944B (en) | 1975-04-30 | 1977-03-30 | Procter & Gamble | Stable radiographic scanning agents |
| JPS5750928A (en) | 1980-09-13 | 1982-03-25 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | Diagnostic agent for scanning bone |
| JPS5896031A (ja) | 1981-12-03 | 1983-06-07 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 放射性診断剤およびその製造用組成物 |
| GB8808414D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Amersham Int Plc | Ligands & cationic complexes thereof with technetium-99m |
| JP2860157B2 (ja) | 1990-10-31 | 1999-02-24 | 日本メジフィジックス株式会社 | 腎機能測定用の既放射能標識テクネチウムキレート注射剤の製造方法 |
| US5300280A (en) * | 1992-02-14 | 1994-04-05 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Stabilized radiopharmaceutical kits |
| DE60036382T4 (de) | 1999-06-21 | 2008-09-25 | Nihon Medi-Physics Co. Ltd., Nishinomiya | Verfahren zur Verabreichung von Arzneimitteln mit Bindungsaffinität zu Plasmaprotein und Präparat zur Verwendung in dem Verfahren |
| CN1184225C (zh) * | 2000-06-28 | 2005-01-12 | 北京师范大学 | 一种替曲膦季鏻盐及其制法和二步法替曲膦药盒及其应用 |
| GB0031592D0 (en) * | 2000-12-28 | 2001-02-07 | Nycomed Amersham Plc | Stabilised radiopharmaceutical compositions |
| HUP0304083A2 (hu) * | 2001-02-26 | 2004-03-29 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Radiofarmakon kompozíciók, előállításuk és eljárás radiofarmakonok pufferolására |
-
2004
- 2004-12-15 GB GBGB0427392.6A patent/GB0427392D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-10-14 ES ES05794253T patent/ES2306219T3/es active Active
- 2005-10-14 RU RU2007120467/15A patent/RU2403067C2/ru active
- 2005-10-14 AT AT05794253T patent/ATE392218T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-10-14 EP EP05794253A patent/EP1824525B1/en active Active
- 2005-10-14 JP JP2007546154A patent/JP5064236B2/ja active Active
- 2005-10-14 DE DE602005006157T patent/DE602005006157T2/de active Active
- 2005-10-14 US US11/721,064 patent/US9694092B2/en active Active
- 2005-10-14 CN CN2012104649695A patent/CN103028123A/zh active Pending
- 2005-10-14 CA CA2590620A patent/CA2590620C/en active Active
- 2005-10-14 PL PL05794253T patent/PL1824525T3/pl unknown
- 2005-10-14 WO PCT/GB2005/003975 patent/WO2006064175A1/en active Application Filing
- 2005-10-14 CN CNA2005800430653A patent/CN101107017A/zh active Pending
- 2005-10-14 MX MX2007007223A patent/MX2007007223A/es active IP Right Grant
- 2005-10-14 BR BRPI0518636A patent/BRPI0518636B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-10-14 AU AU2005315503A patent/AU2005315503B2/en not_active Ceased
- 2005-10-14 KR KR1020077013340A patent/KR101297523B1/ko active IP Right Grant
-
2007
- 2007-06-20 NO NO20073158A patent/NO340538B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL1824525T3 (pl) | 2008-11-28 |
| RU2403067C2 (ru) | 2010-11-10 |
| BRPI0518636B8 (pt) | 2021-07-27 |
| BRPI0518636B1 (pt) | 2016-12-13 |
| US20090311178A1 (en) | 2009-12-17 |
| RU2007120467A (ru) | 2009-01-27 |
| US9694092B2 (en) | 2017-07-04 |
| US20110008252A9 (en) | 2011-01-13 |
| NO340538B1 (no) | 2017-05-02 |
| WO2006064175A1 (en) | 2006-06-22 |
| CN103028123A (zh) | 2013-04-10 |
| CA2590620C (en) | 2012-12-04 |
| JP2008524178A (ja) | 2008-07-10 |
| EP1824525B1 (en) | 2008-04-16 |
| DE602005006157T2 (de) | 2009-05-28 |
| CA2590620A1 (en) | 2006-06-22 |
| MX2007007223A (es) | 2007-08-14 |
| KR101297523B1 (ko) | 2013-08-16 |
| GB0427392D0 (en) | 2005-01-19 |
| EP1824525A1 (en) | 2007-08-29 |
| NO20073158L (no) | 2007-07-04 |
| ATE392218T1 (de) | 2008-05-15 |
| DE602005006157D1 (de) | 2008-05-29 |
| AU2005315503A1 (en) | 2006-06-22 |
| AU2005315503B2 (en) | 2011-06-02 |
| KR20070089156A (ko) | 2007-08-30 |
| JP5064236B2 (ja) | 2012-10-31 |
| CN101107017A (zh) | 2008-01-16 |
| BRPI0518636A2 (pt) | 2008-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2306219T3 (es) | Composiciones estabilizadas 99mtc. | |
| ES2562441T3 (es) | Composición radiofarmacéutica mejorada | |
| AU2001248529B2 (en) | Stabilised radiopharmaceutical compositions | |
| AU2001248529A1 (en) | Stabilised radiopharmaceutical compositions | |
| ES2616045T3 (es) | Forma estabilizada de tetrofosmina y su uso | |
| US20240050598A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising tetrofosmin and pharmaceutically acceptable salts thereof |