IT201600101875A1 - Composizioni liofilizzate comprendenti rhAnnexin V-128, processo per la loro preparazione e loro uso per la preparazione di formulazioni contenenti 99mTc-rhAnnexin V-128 - Google Patents

Composizioni liofilizzate comprendenti rhAnnexin V-128, processo per la loro preparazione e loro uso per la preparazione di formulazioni contenenti 99mTc-rhAnnexin V-128

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IT201600101875A1
IT201600101875A1 IT102016000101875A IT201600101875A IT201600101875A1 IT 201600101875 A1 IT201600101875 A1 IT 201600101875A1 IT 102016000101875 A IT102016000101875 A IT 102016000101875A IT 201600101875 A IT201600101875 A IT 201600101875A IT 201600101875 A1 IT201600101875 A1 IT 201600101875A1
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Daniela Chicco
Lorenza Fugazza
Maurizio Franco Mariani
Donato Barbato
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Description

“Composizioni liofilizzate comprendenti rhAnnessina V-128, processo per la loro preparazione e loro uso per preparare formulazioni contenenti<99m>Tc-rhAnnessina V-128”.
Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce a composti marcati, in particolare alla proteina ricombinante Annessina V-128 marcata con tecnezio.
Stato della tecnica
rhAnnessina V-128 è una nota proteina ricombinante avente la sequenza (SEQ ID N° 1):
AGGCGHAQVLRGTVTDFPGFDERADAETLRKAMKGLGTDEESILTLL TSRSNAQRQEISAAFKTLFGRDLLDDLKSELTGKFEKLIVALMK PSRLYDAYELKHALKGAGTNEKVLTEIIASRTPEELRAIKQVYEEE YGSSLEDDVVGDTSGYYQRMLVVLLQANRDPDAGIDEAQVE QDAQALFQAGELKWGTDEEKFITIFGTRSVSHLRKVFDKYMTI SGFQIEETIDRETSGNLEQLLLAVVKSIRSIPAYLAETLYYAMKGA GTDDHTLIRVMVSRSEIDLFNIRKEFRKNFATSLYSMIKGDTSG DYKKALLLLSGEDD
Questa proteina ricombinante è descritta in Jin M. et al. “Essential Role of B-helix Calcium Binding Sites in Annexin V-Membrane Binding” The Journal of Biological Chemistry - Vol. 279 - n° 39 - pagg.40351-40357 (2004), ed è una forma mutante di annessina V, una proteina sierica umana presente in natura, in cui sei amminoacidi (Ala-Gly-Gly-Cys-Gly-His) sono stati aggiunti alla regione N-terminale di rhAnnessina V (identica all’annessina V umana wild-type) per formare un sito di legame endogeno con<99m>Tc.
In aggiunta, la cisteina in posizione 316 è stata mutata in una serina (si veda la S sottolineata nella sequenza di cui sopra); con questa mutazione, l’unica cisteina rimanente nella sequenza di rhAnnessina V-128 è quella in posizione 4, nel sito di legame con<99m>Tc N-terminale.
rhAnnessina V-128 viene prodotta mediante note tecniche ricombinanti in Escherichia coli (si veda per esempio Jin M. et al. “Essential Role of B-helix Calcium Binding Sites in Annexin V-Membrane Binding” The Journal of Biological Chemistry - Vol. 279 - n° 39 - pagg.40351-40357 (2004)) ed è conservata in forma congelata.
Come detto sopra, la modificazione introdotta nella regione N-terminale consente il legame della proteina con<99m>Tc per formare la corrispondente proteina marcata che, grazie al suo meccanismo di azione, ha un ampio spettro di applicazioni potenziali sia come strumento diagnostico sia per monitorare l’efficacia del trattamento, ed è normalmente usata mediante somministrazione endovenosa.
Le indicazioni più interessanti sono nel campo della reumatologia, delle malattie cardiovascolari, dell’oncologia, del rigetto di trapianto, delle malattie autoimmuni, della neurologia, ma vi è anche spazio per altre patologie aventi come caratteristica distintiva il processo di apoptosi.
Facendo riferimento alle malattie cardiovascolari, in particolare all’aneurisma aortico, è possibile considerare la cardiotossicità da chemioterapia e l’aterosclerosi.
Vengono altresì considerate altre indicazioni, come il rigetto di trapianto, le malattie autoimmuni (diverse dall’artrite reumatoide, per esempio malattia infiammatoria intestinale…) o le malattie neurodegenerative.
Tuttavia, la preparazione della<99m>Tc-rhAnnessina V-128 è alquanto complicata per via di vari problemi.
La cisteina presente nella rhAnnessina V-128 può facilmente portare alla dimerizzazione per via della formazione di un ponte disolfuro tra due cisteine, riducendo pertanto la purezza chimica della preparazione. Inoltre, la proteina è sottoposta ad aggregazione proteica, un fenomeno fisico in cui si aggregano proteine ripiegate in modo errato.
Occorre notare che rhAnnessina V-128 subisce numerose fasi di processo stressanti (congelamento-scongelamento, formulazione di massa, liofilizzazione), nonché conservazione a lungo termine e ricostituzione con soluzione di<99m>TcO4<->radioattivo, durante la quale è probabile che abbia luogo l’aggregazione. Per questi motivi, la purezza chimica è un parametro analitico che deve essere attentamente monitorato in questa preparazione.
La purezza radiochimica è altresì un parametro critico per le sostanze radiofarmaceutiche. È fondamentale sia per motivi di sicurezza sia per prestazioni tecniche/diagnostiche. La marcatura con<99m>TcO4<->ha luogo tramite una serie di reazioni/equilibri che comportano reazioni REDOX e transchelazione e, se le condizioni non sono ottimali, possono formarsi numerose impurità radiochimiche. Pertanto, la proteina ricombinante rhAnnessina V-128 è sensibile, può floccularsi durante il congelamento-scongelamento, può dimerizzarsi attraverso i gruppi SH liberi di Cys, durante il processo di scongelamento, il processo di produzione nonché durante la radiomarcatura.
È necessaria una formulazione specifica per creare condizioni idonee che portano a una preparazione di<99m>Tc-rhAnnessina V-128 finale con elevata purezza radiochimica e chimica ed elevata stabilità.
In Tait et al. “Structural Requirements for In Vivo Detection of Cell Death with<99m>Tc-Annexin V”; The Journal of Nuclear Medicine - Vol. 46 - n° 5 - pagg. 807-815 (2005) viene descritta la marcatura della proteina rhAnnessina V-128 con<99m>Tc.
Tuttavia, il lavoro di Tait descrive un approccio con kit a due fiale (con rhAnnessina V-128 sotto forma di soluzione), che richiede una purificazione finale per ottenere la
<99m>Tc-rhAnnessina V-128. Non si tratta di una formulazione ottimale, poiché la purificazione finale è un importante inconveniente nelle abituali pratiche cliniche poiché richiede una manipolazione alquanto complessa del prodotto, con problemi di sterilità e radiosicurezza associati e non compatibili con gli standard di qualità farmaceutica.
Le domande di brevetto CN 103159842 e Lu C. et al. “Kit formulation for 99mTclabeling of recombinant Annexin V molecule with a C-terminally engineered cysteine”; J Radioanal Nucl Chem - vol. 304 - pagg. 571-578 (2015) descrivono un metodo di preparazione per la marcatura di una forma differente di annessina V che è modificata sulla regione C-terminale.
Il metodo descritto comprende principalmente due fasi: 1) preparazione di una soluzione tampone fosfato (pH 7,4) contenente la proteina, glucoeptonato ed EDTA in qualità di ligandi transizionali, sale stannoso e acido cloridrico diluito; 2) addizione di 99mTcO4 Na alla soluzione nella fase 1, e miscelazione della soluzione ottenuta in questo modo in lotto di acqua a 35-37 °C per fornire il prodotto marcato 99mTc-Cys-Annessina V.
Tuttavia, l’annessina V secondo CN 103159842 differisce dalla presente annessina V-128 poiché presenta un singolo residuo di cisteina sulla regione C-terminale, che è in grado di legarsi a Tc-99m, pur essendo privo della regione N-terminale modificata, con l’addizione di sei amminoacidi (tra i quali vi è una Cys); inoltre, nell’annessina V-128 la Cys che era presente in posizione 316 è stata sostituita con una serina, sottraendo pertanto un residuo che favorisce la dimerizzazione attraverso legami disolfuro.
Il processo descritto nel suddetto brevetto e nell’articolo viene effettuato a pH = 7,4 e pertanto non può essere applicato a un processo che implica l’annessina V-128 poiché questo pH agevola la formazione di dimeri.
Inoltre, nelle domande di brevetto CN 103159842 e nella pubblicazione di Lu et al., riportate sopra, non vi è menzione di alcuna caratterizzazione della purezza chimica e di alcun agente antiossidante per prevenire la dimerizzazione che, per contro, è fondamentale per l’annessina V-128 secondo la presente invenzione.
Da quanto detto sopra, risulta evidente la necessità di sviluppare una nuova composizione comprendente annessina V-128 che consenta un processo di marcatura più facile, e che porti a una formulazione finale di rhAnnessina V-128 marcata con<99m>Tc con elevata purezza chimica e radiochimica ed elevata stabilità. Questo processo di marcatura dovrà basarsi sulla ricostituzione diretta di una singola fiala pre-formulata, eventualmente senza la necessità di una qualsiasi fase supplementare di filtrazione o purificazione prima dell’iniezione.
Breve descrizione dei disegni
La figura 1 mostra una vista schematica del processo di preparazione della rhAnnessina V-128 liofilizzata secondo l’invenzione
La figura 2 mostra immagini SPECT della captazione di<99m>Tc-rhAnnessina V-128 nelle zampe anteriori di un topo sano (a) e in un modello murino di artrite indotta da collagene (CIA) (b). La figura 3c mostra la captazione nel topo CIA dopo il trattamento con un farmaco antinfiammatorio (non è più rilevabile alcuna captazione di<99m>Tc-rhAnnessina V-128).
Sommario dell’invenzione
Viene descritta una composizione comprendente rhAnnessina V-128 liofilizzata idonea per la preparazione della formulazione di<99m>Tecnezio per la somministrazione endovenosa.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione consente di superare i suddetti problemi grazie alla composizione liofilizzata idonea per la somministrazione endovenosa comprendente annessina V-128 in combinazione con eccipienti idonei, incluso in particolare un agente antiossidante in un intervallo di pH compreso tra 5,0 e 6,6.
Inoltre, la presente domanda si riferisce altresì a una formulazione ottenuta aggiungendo alla suddetta composizione un volume di eluato idoneo proveniente da un generatore di<99m>TcO4<->disponibile in commercio.
Preferibilmente, la composizione liofilizzata come definito sopra include altresì una soluzione tampone specifica.
L’antiossidante è incluso al fine di ridurre il contenuto dimerico di annessina V-128 sia durante la conservazione a lungo termine della composizione liofilizzata, sia nella preparazione di<99m>Tc-rhAnnessina V-128 dopo la marcatura. In assenza dell’antiossidante, la formazione dimerica non era sotto controllo, portando a una purezza chimica inadeguata.
L’addizione dell’agente antiossidante ha consentito di limitare la formazione di dimeri e garantire un contenuto dimerico inferiore al 10% durante la conservazione a lungo termine della composizione liofilizzata e anche per almeno 6 ore dopo la radiomarcatura.
Pertanto, secondo la presente invenzione, l’antiossidante ha un ruolo fondamentale nel mantenimento di un buon livello di purezza chimica e non viene aggiunto al fine di impedire la riossidazione di tecnezio ridotto a pertecnetato. Sono stati valutati differenti antiossidanti, come metabisolfito di sodio, nicotinammide, cloridrato di pirossina, acetato di α-tocoferolo, monotioglicerolo.
Oltre all’uso dell’antiossidante, il controllo della dimerizzazione e pertanto della purezza chimica è altresì ottenuto mantenendo il pH nell’intervallo compreso tra 5,0 e 6,6. Valori di pH più elevati favoriscono la formazione di dimeri, mentre a valori di pH inferiori è stata osservata opalescenza della soluzione, probabilmente dovuta a una riduzione della solubilità della proteina.
Per quanto riguarda la scelta del tampone, inizialmente si è cercato di usare il tampone citrato, poiché questo è il tampone in cui viene attualmente conservata l’annessina V-128. Tuttavia, poteva essere soltanto ottenuta una purezza radiochimica intorno all’85-90%.
Al fine di spostare il valore di purezza radiochimica al di sopra del 90%, che è il limite inferiore comunemente accettato per le preparazioni radiofarmaceutiche, sono stati valutati differenti tamponi come lattato, succinato, glicolico, TRIS e istidina. È stato scelto il tampone lattato poiché ha consentito di raggiungere valori di purezza radiochimica costantemente intorno al 94-96%.
L’uso dell’antiossidante e del tampone specifico ha altresì consentito di ottenere una composizione liofilizzata monofiala con una stabilità a lungo termine di almeno 18 mesi. Come riferimento, la composizione liofilizzata descritta nella tecnica anteriore (Lu et al., 2015) è dichiarata stabile per 210 giorni.
Secondo la presente invenzione, l’antiossidante e il tampone specifico menzionati sopra sono inclusi nella composizione liofilizzata comprendente altresì:
‒ un agente riducente;
‒ un agente transchelante;
‒ un lioprotettore e un agente aggregante.
Facoltativamente, la composizione può altresì includere un intensificatore di stabilità alle radiazioni e/o un solubilizzante.
Nella composizione liofilizzata secondo l’invenzione, i suddetti componenti sono normalmente presenti nelle seguenti quantità:
- agente antiossidante (al fine di ottenere un’elevata purezza chimica): superiore a 0,005 mg/fiala
- tampone: pH compreso tra 5,0 e 6,6 con una concentrazione superiore a 10 mM
- agente riducente: superiore a 0,005 mg/fiala;
- agente transchelante: superiore a 0,02 mg/fiala;
- lioprotettore e agente aggregante: superiore a 10 mg/fiala.
Facoltativamente, la composizione può altresì includere un intensificatore di stabilità alle radiazioni in una quantità superiore a 0,005 mg/fiala e/o un solubilizzante in una quantità superiore a 1 mg/fiala.
Durante lo sviluppo sono stati effettuati numerosi test al fine di definire la composizione descritta sopra. Inizialmente, la composizione liofilizzata di rhAnnessina V-128 è stata preparata in presenza di tampone citrato includendo i seguenti componenti:
‒ rhAnnessina V-128 (principio farmaceutico attivo)
‒ cloruro stannoso (agente riducente)
‒ diidrato di α-D-glucoeptonato sodico (agente transchelante)
‒ sale sodico idrato dell’acido gentisico (intensificatore di stabilità alle radiazioni)
‒ idrossipropil-β-ciclodestrina (solubilizzante)
‒ trealosio diidrato (lioprotettore e agente aggregante)
‒ pH = 5,4
Le quantità di ciascun componente sono state leggermente modificate al fine di ottimizzare la formulazione. I vari lotti di questa composizione liofilizzata, dopo la radiomarcatura, hanno fornito una purezza radiochimica che non era mai superiore al 90% (come determinato sia mediante ITLC sia mediante HPLC) e una stabilità non oltre 1,5 ore.
In una seconda fase, la composizione liofilizzata di rhAnnessina V-128 è stata preparata in presenza di tampone lattato, anziché citrato, a valori di pH differenti (fino a 6,4), in assenza di un agente antiossidante. La composizione ottenuta in questo modo, dopo la radiomarcatura, ha fornito una purezza radiochimica migliorata (ben superiore al 90% sia mediante ITLC sia mediante HPLC). Tuttavia, in questi test è stato altresì osservato che l’aumento di pH agevola la formazione di dimeri, la percentuale dimerica aumentando più rapidamente a un pH più elevato, dopo la radiomarcatura.
In una terza fase, sono stati testati l’agente antiossidante e il tampone lattato presenti. È stata preparata una composizione liofilizzata analoga a quella precedente, a un pH di 5,8, includente altresì un antiossidante (metabisolfito di sodio). Dopo la radiomarcatura, la purezza radiochimica è stata confermata come ben superiore al 90% e la purezza chimica era notevolmente migliorata, fornendo valori intorno al 97-98% (mediante SEC-HPLC e RP-HPLC) per almeno 6 ore dopo la radiomarcatura. Una composizione liofilizzata secondo la presente invenzione può essere preparata secondo un processo comprendente le seguenti (si veda altresì la figura 1):
- Scongelamento di rhAnnessina V-128 congelata a una temperatura controllata (5 °C ± 3 °C)
- Riduzione mediante l’addizione di un agente antiossidante/riducente,
- Scambio di tampone mediante filtrazione a flusso tangenziale per sostituire il tampone in cui è alimentata la rhAnnessina V-128 (normalmente tampone citrato) con il tampone come definito sopra;
- Preparazione della soluzione madre eccipiente (costituito da: agente antiossidante, agente transchelante, intensificatore di stabilità alle radiazioni, solubilizzante, lioprotettore/agente aggregante come descritto sopra)
- addizione della quantità richiesta della soluzione di rhAnnessina V-128 alla soluzione madre
- Distribuzione della soluzione madre in fiale e liofilizzazione.
La formulazione finale di<99m>Tc-rhAnnessina V-128 idonea per la somministrazione endovenosa può essere preparata aggiungendo alla suddetta composizione un volume idoneo di eluato da un generatore di<99m>TcO4<->disponibile in commercio contenente fino a 740 MBq di radioattività e mantenendo la fiala in leggera rotazione per 90 min a temperatura ambiente.
È opportuno notare che la formulazione di<99m>Tc-rhAnnessina V-128 preparata in questo modo mantiene un’elevata purezza chimica e radiochimica, come determinato mediante ITLC, SEC-HPLC e RP-HPLC per almeno 6 ore.
Le caratteristiche essenziali della composizione/formulazione secondo l’invenzione, nonché secondo il loro processo di preparazione come descritto sopra, sono l’uso di un agente antiossidante e l’uso di un tampone specifico, nell’intervallo di pH compreso tra 5,0 e 6,6.
Queste caratteristiche consentono di ottenere una formulazione iniettabile con un’elevata purezza radiochimica (monomero di<99m>Tc-rhAnnessina V-128 mediante SEC-HPLC e ITLC ≥ 90%) ed elevata purezza chimica (monomero di rhAnnessina V-128 mediante SEC-HPLC e RP-HPLC ≥ 90%, dimeri ≤ 10%), che sono mantenute per almeno 6 ore dopo la radiomarcatura.
La composizione liofilizzata secondo l’invenzione ha una durata di conservazione di almeno 18 mesi a 2-8 °C, e può essere radiomarcata a temperatura ambiente, fornendo un’elevata purezza chimica e radiochimica e una buona stabilità per almeno 6 ore dopo la marcatura, con una percentuale dimerica controllata.
La composizione secondo l’invenzione rende la rhAnnessina V-128 disponibile come prodotto monofiala liofilizzato che deve soltanto essere ricostituito con una soluzione di<99m>TcO4<->eluita da un generatore disponibile in commercio senza la necessità di alcuna purificazione finale.
Inoltre, grazie alla convalida della procedura di radiomarcatura, prima dell’iniezione, a livello ospedaliero, è necessaria soltanto una verifica di controllo qualità limitata (analisi della purezza chimica mediante ITLC).
La formulazione secondo l’invenzione è stata testata per le sue prestazioni diagnostiche in numerosi modelli animali (apoptosi epatica, modello di artrite indotta da collagene, endocardite/miocardite, malattia infiammatoria intestinale e altre).
Nella figura 2 viene mostrato un esempio di immagini SPECT in un modello di artrite indotta da collagene.
L’annessina V-128 è stata altresì testata per la sua tossicità in un pacchetto preclinico di tossicologia completo (configurato in conformità con le linee guida pertinenti e con l’input ricevuto dalle agenzie regolatorie), in studi tossicologici a dose ripetuta ogni 15 giorni in specie di roditori e non roditori. Nel pacchetto preclinico è stato altresì incluso un saggio di rilascio di citochine. L’esito di questi studi ha mostrato che l’annessina V-128 ha un profilo di sicurezza favorevole (i dati possono essere forniti se necessario).
La formulazione è stata testata per la sua sicurezza e la biodistribuzione in uno studio di fase I in volontari umani ed è attualmente testata in studi di fase II in indicazioni di reumatologia e cardiovascolari.
Esempio 1
Preparazione di una composizione di rhAnnessina V-128 liofilizzata idonea per la preparazione della formulazione di<99m>Tc-rhAnnessina V-128 per la somministrazione endovenosa
Composizione:
rhAnnessina V-128 (0,4 mg);
cloruro stannoso (0,01 mg);
diidrato di α-D-glucoeptonato sodico (3 mg)
sale sodico idrato dell’acido gentisico (0,02 mg)
idrossipropil-β-ciclodestrina (5 mg)
metabisolfito di sodio (0,02 mg)
trealosio diidrato (50 mg)
tampone lattato 150 mM, pH 5,8
Preparazione:
rhAnnessina V-128 è stata scongelata e introdotta in un sistema di filtrazione a flusso tangenziale al fine di scambiare il tampone. In questa fase è stato altresì introdotto il metabisolfito. Questa procedura di filtrazione è stata effettuata fino allo scambio di almeno 7 diavolumi di tampone di formulazione. Il contenuto dimerico è stato verificato mediante SEC-HPLC (valore accettabile massimo = 5%), ed è stata altresì valutata la concentrazione proteica (intervallo accettabile 1-2 mg/ml). Al termine della procedura di filtrazione, la soluzione è stata portata a una concentrazione finale di 1 mg/ml di proteina.
Gli altri eccipienti si sono tutti dissolti in acqua per iniezione, in quantità appropriate: - D(+)-Trealosio diidrato (polvere): una quantità appropriata è stata pesata per ottenere una concentrazione di 50 mg/ml nella soluzione madre finale;
- Diidrato di α-D-glucoeptonatato sodico (soluzione madre di 60 mg/ml): viene aggiunto un volume appropriato per ottenere una concentrazione di 3 mg/ml nella soluzione madre finale;
- Sale sodico idrato dell’acido gentisico (soluzione madre di 0,1 mg/ml): viene aggiunto un volume appropriato per ottenere una concentrazione di 0,02 mg/ml nella soluzione madre finale;
- Cloruro stannoso deidrato (soluzione madre di 1 mg/ml): viene aggiunto un volume appropriato per ottenere una concentrazione di 0,01 mg/ml nella soluzione madre finale.
La soluzione madre finale è stata preparata aggiungendo un volume appropriato di soluzione di rhAnnessina V-128 a un volume appropriato di soluzione madre eccipiente.
La soluzione madre finale è stata filtrata (filtro da 0,22 µm) e introdotta automaticamente nelle fiale (1 ml/fiala) e liofilizzata.
Esempio 2
Preparazione di<99m>Tc-rhAnnessina V-128 a partire dalla composizione liofilizzata descritta nell’esempio 1.
- Il tappo per fiala è stato rimosso, e la fiala è stata posizionata in uno schermo per radiazioni idoneo;
- 2 ml di soluzione di Tc-99m pertecnetato di sodio contenente 740 MBq di radioattività sono stati aggiunti asetticamente alla fiala nello schermo in piombo;
- la fiala è stata rimossa dallo schermo in piombo e posizionata nuovamente in un rullo appropriatamente schermato. La fiala è stata mantenuta in leggera rotazione per 90 min a temperatura ambiente;
- la fiala è stata rimossa dal rullo schermato e posizionata nuovamente in uno schermo in piombo.
Un campione della soluzione ottenuta in questo modo è stato prelevato e analizzato per la sua purezza chimica e radiochimica (SEC-HPLC, ITLC) immediatamente dopo la radiomarcatura e anche dopo 6 ore, e sono stati ottenuti i seguenti risultati. Questi dati sono stati ottenuti da tre lotti differenti.
DEVIAZIONE TEST METODO CRITERI DI MEDIA STANDARD ACCETTAZIONE (n = 3) (n = 3)
Purezza radiochimica (% di<99m>TcrhAnnessina V-128) ≥ 90,0% 98,6 0,6
Purezza radiochimica (% di<99m>TcO4ITLC
+<99m>TcO2) T = 0 ≤ 8,0% 0,9 0,9
Purezza radiochimica (% di<99m>Tcglucoeptonato) ≤ 10,0% 0,5 0,2
Purezza radiochimica (% di<99m>Tc- ≥ 90,0% 98,2 0,5
rhAnnessina V-128)
Purezza radiochimica (% di<99m>TcO4ITLC ≤ 8,0% 1,4 0,6
+<99m>TcO2) T= 0 6 ore
Purezza radiochimica (% di<99m>Tc- ≤ 10,0% 0,4 0,1
glucoeptonato)
Purezza radiochimica (% di<99m>Tc- SEC-HPLC
rhAnnessina V-128) T = 0 ≥ 90,0% 96,8 0,5
Purezza radiochimica (% di<99m>Tc- SEC-HPLC
rhAnnessina V-128) T= 0 6 ore ≥ 90,0% 96,6 0,4
La suddetta formulazione può essere usata come strumento diagnostico e per selezionare altresì il miglior trattamento, nonché per monitorare l’efficacia del trattamento medico in reumatologia (per esempio, artrite reumatoide, spondiloartrite assiale), malattie cardiovascolari (come per esempio aneurisma aortico, cardiotossicità da chemioterapia, endocardite e miocardite), aterosclerosi (in particolare per la rilevazione e la stadiazione della placca aterosclerotica), oncologia, rigetto di trapianto, malattie autoimmuni, neurologia e altre patologie aventi come caratteristica distintiva il processo di apoptosi e/o come marcatore di trattamento la risposta per l’apoptosi indotta da trattamento.

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione liofilizzata idonea per la somministrazione endovenosa comprendente rhAnnessina V-128 in combinazione con un agente antiossidante, in un intervallo di pH tra 5,0 e 6,6.
  2. 2. Composizione liofilizzata secondo la rivendicazione 1, in cui l’agente antiossidante è scelto tra: metabisolfito di sodio, nicotinammide, cloridrato di pirossina, acetato di α-tocoferolo, monotioglicerolo.
  3. 3. Composizione liofilizzata secondo le rivendicazioni 1 e 2, comprendente altresì un tampone scelto tra tampone lattato, tampone succinato, tampone glicolico, TRIS, tampone istidina.
  4. 4. Composizione liofilizzata secondo le rivendicazioni 1-3, idonea per la somministrazione endovenosa, comprendente: - un agente antiossidante, - un tampone avente un pH compreso tra 5,0 e 6,6 - un agente riducente; - un agente transchelante; - un lioprotettore e un agente aggregante ed eventualmente un intensificatore di stabilità alle radiazioni e/o un solubilizzante.
  5. 5. Composizione liofilizzata secondo la rivendicazione 4, in cui detti componenti sono presenti nelle seguenti quantità: - l’agente antiossidante in una quantità superiore a 0,005 mg/fiala - il tampone avente un pH compreso tra 5,0 e 6,6 con una concentrazione superiore a 10 mM - l’agente riducente in una quantità superiore a 0,005 mg/fiala; - l’agente transchelante in una quantità superiore a 0,02 mg/fiala; - il lioprotettore e l’agente aggregante in una quantità superiore a 10 mg/fiala, l’intensificatore di stabilità alle radiazioni e il solubilizzante, se presenti, rispettivamente in una quantità superiore a 0,005 mg/fiala e superiore a 1 mg/fiala.
  6. 6. Processo per preparare una formulazione liofilizzata monofiala secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente le seguenti fasi: - Scongelamento della rhAnnessina V-128 congelata, - Addizione di un agente antiossidante/riducente, - Scambio di tampone mediante filtrazione a flusso tangenziale per sostituire il tampone in cui è alimentata la rhAnnessina V-128 con un tampone scelto tra tampone lattato, tampone succinato, tampone glicolico, TRIS, tampone istidina; - Preparazione della soluzione madre eccipiente includente: agente transchelante, intensificatore di stabilità alle radiazioni, solubilizzante, agente antiossidante, lioprotettore e agente aggregante. - Addizione del volume richiesto della soluzione di rhAnnessina V-128 alla soluzione madre, - Distribuzione della soluzione madre in fiale e liofilizzazione.
  7. 7. Formulazione idonea per la somministrazione endovenosa comprendente una <99m>Tc-rhAnnessina V-128 ottenuta facendo reagire una formulazione monofiala di rhAnnessina V-128 liofilizzata secondo le rivendicazioni 1-5 con un eluato derivante da un generatore di<99m>TcO4<->disponibile in commercio.
  8. 8. Processo per ottenere una<99m>Tc-rhAnnessina V-128 secondo la rivendicazione 7 comprendente le seguenti fasi: - un volume idoneo di eluato proveniente da un generatore di<99m>TcO4<->disponibile in commercio contenente fino a 740 MBq di radioattività viene aggiunto alla fiala contenente la formulazione liofilizzata come descritto sopra; - la fiala viene mantenuta in leggera rotazione per 90 min a temperatura ambiente; - la reazione viene completata e la soluzione ottenuta in questo modo è stabile per 6 ore;
  9. 9. Uso di una formulazione secondo la rivendicazione 7 come strumento diagnostico, nonché per monitorare l’efficacia del trattamento medico.
  10. 10. Uso secondo la rivendicazione 9 in reumatologia, malattie cardiovascolari, oncologia, rigetto di trapianto, malattie autoimmuni, neurologia e altre patologie aventi come caratteristica distintiva il processo di apoptosi e/o come marcatore di trattamento la risposta per l’apoptosi indotta da trattamento.
  11. 11. Uso secondo le rivendicazioni 9 e 10, in cui le malattie cardiovascolari sono aneurisma aortico, cardiotossicità da chemioterapia e aterosclerosi.
  12. 12. Uso secondo la rivendicazione 10 per la rilevazione e la gestione di artrite reumatoide, spondiloartrite assiale.
  13. 13. Uso secondo la rivendicazione 10 per la rilevazione di endocardite e miocardite.
  14. 14. Uso secondo la rivendicazione 11 per la rilevazione e la stadiazione della placca aterosclerotica.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE190053T1 (de) * 1994-05-19 2000-03-15 Neorx Corp Aromatische aminsubstituierte liganden mit verbrückten stickstoff-und schwefeldonatoratomen für bildformung
GB0427392D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Amersham Plc Stabilised 99mTc compositions
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Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HARDY JONATHAN W ET AL: "[99mTc]Annexin V-128 SPECT Monitoring of Splenic and Disseminated Listeriosis in Mice: a Model of Imaging Sepsis", MOLECULAR IMAGING & BIOLOGY, ELSEVIER, BOSTON, vol. 17, no. 3, 22 November 2014 (2014-11-22), pages 345 - 354, XP035498291, ISSN: 1536-1632, [retrieved on 20141122], DOI: 10.1007/S11307-014-0804-6 *
LAHORTE C M M ET AL: "APOPTOSIS-DETECTING RADIOLIGANDS: CURRENT STATE OF THE ART AND FUTURE PERSPECTIVES", EUROPEAN JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE AND MOLECULAR IMA, SPRINGER VERLAG, HEIDELBERG, DE, vol. 31, no. 6, 1 June 2004 (2004-06-01), pages 887 - 919, XP008064142, ISSN: 1619-7070, DOI: 10.1007/S00259-004-1555-4 *
TAIT JONATHAN F ET AL: "Structural requirements for in vivo detection of cell death with Tc-99m-annexin V", THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, SOCIETY OF NUCLEAR MEDICINE, US, vol. 46, no. 5, 1 May 2005 (2005-05-01), pages 807 - 815, XP002510935, ISSN: 0161-5505 *

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