ES2562441T3 - Composición radiofarmacéutica mejorada - Google Patents

Abstract

Una composición radiofarmacéutica que comprende: (i) el complejo de 99mTc de tetrofosmina en un portador biocompatible; (ii) tetrofosmina y (iii) un radioprotector elegido de ácido ascórbico o una sal del mismo con un catión biocompatible; en la que la relación molar de tetrofosmina (i) + (ii) a radioprotector (iii) está en el intervalo de 0,2:1,0 a 1,0:1,0.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

DESCRIPCION

Composicion radiofarmaceutica mejorada Campo tecnico de la invencion

La presente invencion se refiere a una composicion radiofarmaceutica mejorada. Especlficamente, la invencion se refiere a una composicion radiofarmaceutica que comprende 99mTc-tetrofosmina.

Descripcion de la tecnica relacionada

Los radiofarmacos para imagenologla in vivo basados en el radioisotopo tecnecio-99m (99mTc) son conocidos por una variedad de aplicaciones cllnicas, incluyendo estudios funcionales (p.ej. renales) y estudios de perfusion (especialmente de corazon y cerebro). El radioisotopo 99mTc tiene una semivida de 6 horas, de tal modo que los radiofarmacos de 99mTc se preparan habitualmente poco antes del uso a partir de los denominados “kits”.

Estos kits para la preparation de radiofarmacos de 99mTc permiten al usuario mantener disoluciones madre de viales liofilizados no radiactivos que contienen los reactantes necesarios, que se disenan para reconstituirse con 99mTc- pertecnetato (TcO4-) a partir de un suministro de 99mTc, dando el radiofarmaco de 99mTc esteril deseado de manera sencilla. Se obtiene una disolucion esteril de 99mTc-pertecnetato en disolucion salina isotonica mediante elucion de un generador de tecnecio con disolucion salina, como es conocido en la materia.

Los kits para la preparacion de radiofarmacos de 99mTc contienen tlpicamente:

(i) un ligando que forma un complejo metalico con 99mTc,

(ii) un agente reductor biocompatible capaz de reducir el pertecnetato, concretamente Tc(Vll), al menor estado de oxidation del producto complejo metalico de 99mTc deseado.

El agente reductor biocompatible para 99mTc-pertecnetato es tlpicamente el ion estannoso, concretamente Sn(ll). El kit puede contener excipientes adicionales, tales como agentes quelantes debiles (p.ej., gluconato, glucoheptonato, tartrato, fosfonato o EDTA); estabilizantes; agentes de ajuste del pH; tampones; solubilizantes o agentes de carga (tales como manitol, inositol, hidrogenocarbonato de sodio o cloruro de sodio) para facilitar el manejo y liofilizacion de los componentes del kit. Para facilitar el almacenamiento y distribucion, se suministran habitualmente los kits no radiactivos liofilizados en un vial esteril con cierre. La formulation liofilizada permite tambien una reconstitution sencilla por los usuarios finales con 99mTc-pertecnetato esteril en disolucion salina, dando el radiofarmaco de 99mTc inyectable esteril deseado para uso humano. La vida util del kit de tecnecio no radiactivo puede ser de varios meses.

Los radiofarmacos se administran rutinariamente mediante jeringuillas de calidad cllnica desechables, que estan compuestas tlpicamente por plastico. Es conocido que puede aparecer un suministro incompleto de radiofarmaco debido a la adsorcion del radiofarmaco en las superficies con las que entra en contacto durante la preparacion para inyeccion, incluyendo la superficie de la jeringuilla. Es una consecuencia indeseada la reduction de la actividad inyectada. Esto puede conducir a una radiactividad insuficiente en la dosis inyectada, y necesitar as! la preparacion de una muestra de mayor actividad con la consecuencia indeseable de una exposition a la radiation aumentada durante la preparacion. Por lo tanto, esta claro que deberla minimizarse la adsorcion del radiofarmaco. Un radiofarmaco particular conocido por adsorberse en jeringuillas de calidad cllnica desechables es la 99mTc- tetrofosmina, y una serie de estudios han evaluado este fenomeno.

Bartosch et al. (1998 Eur. J. Nuc. Med. 25(9) pag. 1333-5) han investigado la retention de 99mTc-tetrofosmina en Myoview™ reconstituido sobre jeringuillas de plastico desechables de 2 ml que se obtuvieron de Henke Sass Wolf GmbH. En estas jeringuillas, se ha encontrado que el valor maximo medido para la retencion de 99mTc-tetrofosmina era de aproximadamente un 5 % despues de 30 minutos de almacenamiento en la jeringuilla.

En otro estudio, se compararon en diversas marcas de jeringuillas de plastico desechables la actividad residual de varios radiofarmacos usados habitualmente (Gunaskera et al. 1996 J. Nuc. Med. 23, pag. 1250 y 2001, Nuc. Med. Comm. 22, pag. 493-497). Este estudio demostro que la cantidad de union de 99mTc-tetrofosmina a Myoview reconstituido varla considerablemente dependiendo de la marca de jeringuilla. Por ejemplo, se observo una union reducida de 99mTc-tetrofosmina a jeringuillas desechables Braun (~6 %) en comparacion con Becton-Dickinson (~30 %) y Sherwood (~16 %) despues de 30 minutos en la jeringuilla. Se demostro la confirmation de esta variabilidad en un analisis adicional de la adsorcion de 99mTc-tetrofosmina en Myoview™ reconstituido sobre jeringuillas de plastico desechables de 2 ml (Jansson et al. 1998 J. Nuc. Med. Technol. 26, pag. 196-9). Este estudio encontro una union reducida de 99mTc-tetrofosmina a jeringuillas desechable Braun Injekt (~3 %) en comparacion con las jeringuillas desechables Becton-Dickinson Discardit (~8 %), Cordan Once (~15 %) y Becton-Dickinson Plastipak (~22 %), en ese orden.

Para superar el problema de la alta adsorcion de 99mTc-tetrofosmina en ciertos tipos de jeringuillas desechables, una solution serla prescribir que se usaran tipos de jeringuilla particulares para la administration de 99mTc-tetrofosmina. Sin embargo, dado que habra una cierto grado de variabilidad entre lotes incluso para un tipo de jeringuilla particular,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

serla tambien razonable suponer que aparecerla una adsorcion variable de lote a lote con el mismo tipo de jeringuilla. Por lo tanto, serla preferible tener una solucion accesible con cualquier lote de cualquier tipo de jeringuilla de modo que los hospitales y radiofarmacias no tuvieran que alterar sus metodos de preparacion preferidos. La reduccion de la actividad retenida para todos los tipos de jeringuilla serla ventajosa.

El kit Myoview™ es un vial de 10 ml que contiene la formulacion liofilizada:

Tetrofosmina

0,23 mg

Cloruro estannoso dihidratado

30 pig

Sulfosalicilato de disodio

0,32 mg

D-gluconato de sodio

1,0 mg

Hidrogenocarbonato de sodio

1,8 mg

pH de reconstitucion

8,3-9,1,

que se sella bajo atmosfera de gas nitrogeno USP/NF en un vial de vidrio de 10 ml que, tras reconstitucion con inyeccion esteril de pertecnetato de sodio (99mTc) USP/Ph.Eur., procura una disolucion que contiene el radiofarmaco de imagenologla cardiaca 99mTc-tetrofosmina. La concentracion molar de tetrofosmina variara dependiendo del volumen de reconstitucion. Cuando se reconstituye segun las instrucciones del fabricante (folleto del paquete), el volumen usado para reconstituir la formulacion de Myoview™ liofilizado esta en el intervalo de 4-8 ml. Esto proporciona una concentracion molar maxima de tetrofosmina 0,15 mM (tetrofosmina 1 M= 382,45 g/l).

Es otra version comercialmente disponible de Myoview™ una presentation lista para inyectar o “conjugada”, que ha estado a la venta en Japon desde 1997. Esta forma “conjugada” comprende el complejo de tecnecio de 99mTc- tetrofosmina preformado en una disolucion acuosa en una jeringuilla-vial, concretamente un vial con embolo y aguja separados que se disena para ensamblarse facilmente, dando una jeringuilla que contiene el radiofarmaco. La disolucion “conjugada” Myoview™ contiene tetrofosmina a una concentracion de 0,14 mg/ml (0,37 mM) y acido ascorbico a una concentracion de 1,36 mg/ml (7,7 mM). La relation molar de tetrofosmina:acido ascorbico en esta formulacion es por lo tanto de 0,05:1.0.

El documento WO 2002/053192 describe una formulacion del radiofarmaco de 99mTc estabilizada que comprende un complejo metalico de 99mTc. Este kit difiere del kit Myoview™ estandar en que incluye tambien un radioprotector as! como un conservante antimicrobiano. El radioprotector se selecciona de acido ascorbico, acido para-aminobenzoico y acido gentlsico. El conservante antimicrobiano es un parabeno de la siguiente formula:

imagen1

en la que R es alquilo C1-4 y M es H o un cation biocompatible. El documento WO 2002/053192 ensena que cuando el radiofarmaco de 99mTc es Myoview™ y el radioprotector es acido ascorbico, el acido ascorbico esta presente en el intervalo de 0,4 a 1,5 mg/cm3 (2,5 a 10 mM). Los ejemplos experimentales del documento WO 2002/053192 ensenan una composition radiofarmaceutica que comprende 99mTc-tetrofosmina que tiene una relacion molar de tetrofosmina a acido ascorbico de aproximadamente 0,045:1,0.

En el documento WO 2006/064175, se proporciona un kit Myoview™ que comprende un radioprotector elegido de acido ascorbico o una sal del mismo con un cation biocompatible. Para el acido ascorbico, se da a conocer un intervalo de concentracion adecuada como 0,05 a 100 mg/cm3 (o 0,28 a 568 mM), con un intervalo preferido de 0,2 a 10 mg/cm3 (1,14 a 57 mM), y un intervalo mas preferido de 0,4 a 1,5 mg/cm3 (2,5 a 10 mM). En los ejemplos experimentales del documento WO 2006/064175, se ensena una relacion molar de tetrofosmina a acido ascorbico de aproximadamente 0,06: 1,0, que es de una magnitud similar a la ensenada por el documento WO 2002/053192.

Los presentes investigadores han encontrado ahora que la actividad retenida de 99mTc-tetrofosmina sobre ciertas jeringuillas de plastico desechables para la formulacion ejemplificada por el documento WO 2006/064175 era inaceptablemente alta (20 a 25 %). El problema resuelto por la presente invention es proporcionar una formulacion de tetrofosmina estabilizada con ascorbato que tenga una actividad retenida aceptable sobre diversas jeringuillas de plastico de calidad cllnica de 99mTc-tetrofosmina en la composicion radiofarmaceutica reconstituida.

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Sumario de la invencion

La presente invencion proporciona una composicion del radiofarmaco 99mTc-tetrofosmina que comprende tetrofosmina y un radioprotector a un intervalo particular de relaciones molares. Se proporcionan tambien un kit y un kit multidosis para la preparacion de la composicion radiofarmaceutica de la invencion, as! como un proceso para la preparacion de dosis unitarias multiples de pacientes de la composicion radiofarmaceutica y una dosis unitaria de la composicion radiofarmaceutica.

Descripcion detallada de la invencion

COMPOSICION RADIOFARMACEUTICA

En un aspecto, la presente invencion proporciona una composicion radiofarmaceutica que comprende:

(i) el complejo de 99mTc de tetrofosmina en un portador biocompatible;

(ii) tetrofosmina; y,

(iii) un radioprotector elegido de acido ascorbico o una sal del mismo con un cation biocompatible;

en la que la relacion molar de tetrofosmina a radioprotector esta en el intervalo de 0,2:1,0 a 1,0:1,0.

La frase “la relacion molar de tetrofosmina a radioprotector” como se usa en la presente memoria hace referencia a

la relacion de la concentracion molar de tetrofosmina total en la composicion radiofarmaceutica. El termino

“tetrofosmina total” significa la suma de tetrofosmina complejada con 99mTc mas tetrofosmina no complejada, concretamente la suma de (i) y (ii) anteriores.

El termino “radiofarmaco” es un termino bien conocido por el especialista en la materia de la medicina nuclear. La mayorla de los radiofarmacos se usan para imagenologla in vivo, y comprenden un radionucleido que tiene emisiones adecuadas para deteccion, tlpicamente mediante tomografla computerizada de emision monofotonica (SPECT) o tomografla de emision positronica (PET). Dicho radionucleico, junto con un portador biocompatible en una forma adecuada para administracion a mamlferos, es una “composicion radiofarmaceutica”. Vease el "Handbook of Radiopharmceuticals" (Welch & Redvanly, Eds. Wiley 2003) para una vision general de los radiofarmacos, y en particular las paginas 329 y 530 en las que se discute especlficamente la 99mTc-tetrofosmina.

Se entiende por el termino “tetrofosmina” el agente quelante difosfina sustituido con eter 1,2-bis[bis(2- etoxi eti l )fosfi no)]etano mostrado:

E'°.___/ \_jm'

que se usa en el kit de 99mTc comercial para la preparacion de 99mTc-tetrofosmina, concretamente 99mTc(O)2(tetrofosmina)2+, llamado Myoview™ (GE Healthcare). La tetrofosmina puede prepararse como se describe por Chen et al. (Zhong. Heyix. Zazhi 1997; 11(1): 13-15) o Reid et al. (Synth. Appl. Isotop. Lab. Comp. 2000; vol. 7: 252-255). La slntesis habitual implica preparar en primer lugar 1,2-bis(fosfino)etano o H2PCH2CH2PH2, seguido de la adicion de radicales libres de etilvinileter en exceso usando un iniciador de radicales libres como se describe en el Ejemplo 1.

Un “portador biocompatible” es un fluido, especialmente un llquido, en que se suspende o disuelve el radiofarmaco, de tal modo que la composicion sea fisiologicamente tolerable, concretamente pueda administrarse sin toxicidad ni molestias indebidas.

El portador biocompatible es adecuadamente un portador llquido inyectable tal como agua exenta de pirogenos esteril para inyecciones; una disolucion acuosa de una o mas sustancias de ajuste de la tonicidad (p.ej., sales de cationes plasmaticos con contraiones biocompatibles), azucares (p.ej. glucosa o sacarosa), alcoholes de azucar (p.ej., sorbitol o manitol), glicoles (p.ej. glicerol) u otros materiales de poliol no ionicos (p.ej., polietilenglicoles, propilenglicoles y similares). El portador biocompatible puede comprender tambien disolventes organicos biocompatibles tales como etanol. Dichos disolventes organicos son utiles para solubilizar mas compuestos o formulaciones lipofilos. Preferiblemente, el portador biocompatible es agua exenta de pirogenos para inyecciones, disolucion salina isotonica o una disolucion acuosa de etanol. El portador biocompatible comprende preferiblemente un disolvente acuoso, y lo mas preferiblemente comprende disolucion salina isotonica.

Se entiende por el termino “radioprotector” un compuesto que inhibe las reacciones de degradacion, tales como procesos redox, al atrapar radicales libres altamente reactivos, tales como radicales libres que contienen oxlgeno que surgen de la radiolisis del agua. Los radioprotectores de la presente invencion se eligen adecuadamente de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

acido ascorbico y sales del mismo con un cation biocompatible.

Se entiende por el termino “cation biocompatible” un contraion cargado positivamente que forma una sal con un grupo anionico ionizado cargado negativamente, en que dicho contraion cargado positivamente es tambien no toxico a la dosificacion requerida y por ello adecuado para administracion al cuerpo de mamlfero, especialmente el cuerpo humano. Los ejemplos de cationes biocompatibles adecuados incluyen: los metales alcalinos sodio o potasio, los metales alcalinoterreos calcio y magnesio y el ion amonio. Son cationes biocompatibles preferidos sodio y potasio, lo mas preferiblemente sodio.

El radioprotector preferido es acido ascorbico. La relacion molar de tetrofosmina a acido ascorbico esta en el intervalo de 0,2:1,0 a 1,0:1,0.

La composicion radiofarmaceutica opcionalmente puede comprender adicionalmente componentes adicionales tales como un reductor biocompatible, un agente de ajuste del pH, transquelante o carga.

Se entiende por el termino “reductor biocompatible” un agente reductor adecuado para la reduccion de pertecnetato Tc(VII) a estados de oxidacion menores del tecnecio, que es no toxico a la dosificacion requerida y por ello adecuado para administracion al cuerpo de mamlfero, especialmente el cuerpo humano. Dichos reductores adecuados incluyen: ditionito de sodio, bisulfito de sodio, acido ascorbico, acido formamidinosulflnico, ion estannoso Fe(II) o Cu(I). El reductor biocompatible es preferiblemente una sal estannosa tal como cloruro estannoso o tartrato estannoso.

El termino “agente de ajuste del pH” significa un compuesto o mezcla de compuestos utiles para asegurar que el pH de la composicion radiofarmaceutica esta dentro de llmites aceptables (aproximadamente pH 4,0 a 10,5) para administracion a seres humanos o mamlferos. Dichos agentes de ajuste del pH adecuados incluyen tampones farmaceuticamente aceptables tales como tricina, fosfato o TRIS [concretamente, tris(hidroximetil)aminometano], y bases farmaceuticamente aceptables tales como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o mezclas de los mismos. Es un agente de ajuste del pH preferido para la composicion radiofarmaceutica de la presente invencion el bicarbonato de sodio

Un “transquelante” es un compuesto que reacciona rapidamente formando un complejo debil con tecnecio, que se desplaza entonces por el ligando. Esto minimiza el riesgo de formacion de tecnecio hidrolizado reducido (THR) debido a que la rapida reduccion del pertecnetato compite con la complejacion del tecnecio. Son aquellos transquelantes adecuados las sales de acidos organicos con un cation biocompatible, especialmente “acidos organicos debiles” que tienen un pKa en el intervalo de 3 a 7. Son aquellos acidos organicos debiles adecuados acido acetico, acido cltrico, acido tartarico, acido gluconico, acido glucoheptonico, acido benzoico, fenoles o acidos fosfonicos. Por ello, son sales adecuadas acetatos, citratos, tartratos, gluconatos, glucoheptonatos, benzoatos, fenolatos o fosfonatos. Son aquellas sales preferidas tartratos, gluconatos, glucoheptonatos, benzoatos o fosfonatos, lo mas preferiblemente fosfonatos, lo mas especialmente difosfonatos. Es aquel transquelante preferido una sal de acido gluconico con un cation biocompatible, especialmente gluconato de sodio. Es un transquelante preferido adicional el acido 5-sulfosalicllico o sal del mismo con un cation biocompatible. Pueden usarse dos o mas transquelantes en combinacion, y la composicion radiofarmaceutica de la presente invencion comprende lo mas preferiblemente una combinacion de 5-sulfosalicilato de sodio (SSA) y gluconato de sodio. Es una ventaja del SSA que actua tambien como radioprotector, facilitando as! la reduccion de la cantidad de acido ascorbico en la composicion radiofarmaceutica mientras se mantiene un radiomarcaje, pureza radioqulmica y estabilidad despues de preparacion satisfactorios. Se cree que el SSA aumentado da como resultado un efecto secuestrante aumentado ya que el SSA secuestra los radicales hidroxilo del mismo modo que lo hace el acido ascorbico. Ademas, el SSA puede incorporarse facilmente mediante el uso de tetrofosmina-SSA como material de partida. El SSA esta preferiblemente presente en la composicion radiofarmaceutica de la invencion a una relacion molar con acido ascorbico de entre 0,15:1,0 y 0,4:1,0. Preferiblemente, la relacion de SSA a acido ascorbico esta en el intervalo de 0,6:1,0 a 0,37:1,0, lo mas preferiblemente de 0,24:1,0 a 0,37:1,0.

Se entiende por el termino “carga” un agente de carga farmaceuticamente aceptable que puede facilitar el manejo de material durante la produccion de un kit liofilizado para la preparacion de la composicion radiofarmaceutica de la presente invencion. Las cargas adecuadas incluyen sales inorganicas tales como cloruro de sodio y azucares o alcoholes de azucar hidrosolubles tales como sacarosa, maltosa, manitol o trehalosa. Ciertos agentes de ajuste del pH pueden funcionar tambien como agentes de carga. Es aquella carga de funcion dual preferida el bicarbonato de sodio. Los kits preferidos para la preparacion de la composicion radiofarmaceutica de la presente invencion comprenden una carga para facilitar la liofilizacion. Es aquella carga preferida la carga de funcion dual bicarbonato de sodio.

Se proporcionan las siguientes ventajas por la composicion radiofarmaceutica de la invencion:

(i) actividad retenida reducida en una serie de jeringuillas de plastico de calidad cllnica;

(ii) estabilidad radioqulmica mejorada en comparacion con composiciones de 99mTc-tetrofosmina que contienen radioprotector conocidas; y

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

(iii) pureza radioquimica mejorada en comparacion con composiciones de 99mTc-tetrofosmina conocidas.

El Ejemplo 2 analiza la adsorcion en jeringuillas de plastico (Becton Dickinson Luer-Lok™ de 3 ml) de radiactividad para composiciones preparadas con formulaciones liofilizadas que tienen relaciones molares de tetrofosmina a acido ascorbico en el intervalo de la presente invencion. Se observo una cantidad aceptable de actividad retenida en la jeringuilla de plastico para todas las formulaciones analizadas.

El Ejemplo 3 demuestra una adsorcion aceptable en jeringuillas de plastico con formulaciones englobadas por la presente invencion, junto con excelentes valores de pureza radioquimica (PRC) asociada.

El Ejemplo 4 demuestra que las caracterlsticas encontradas en el laboratorio pueden reproducirse en la radiofarmacia. Se ha mostrado que una formulacion de la presente invencion tiene mejores propiedades de adhesion junto con una PRC mejorada en comparacion con la formulacion de Myoview™ conocida.

Una concentracion milimolar (mM) es aquella en que 1,0 mM equivale a 0,001 M. La concentracion de tetrofosmina en la composicion radiofarmaceutica de la invencion esta preferiblemente en el intervalo de 0,08-0,40 mM, lo mas preferiblemente de 0,10-0,20 mM, y lo mas especialmente preferible de 0,12 a 0,18 mM. Cuando el radioprotector es acido ascorbico, la concentracion milimolar del radioprotector esta preferiblemente en el intervalo de 0,30-0,60 mM, lo mas preferiblemente en el intervalo de 0,38-0,57 mM.

La concentracion de acido ascorbico en la composicion radiofarmaceutica de la presente invencion es significativamente menor respecto a la concentracion de tetrofosmina en comparacion con las composiciones de 99mTc-tetrofosmina que contienen acido ascorbico de la tecnica anterior. Los presentes inventores han encontrado que, al ser el acido ascorbico un acido, tiene que ajustarse la cantidad de agente de ajuste del pH para asegurar que se mantiene el pH optimo del kit para (i) el radiomarcaje con 99mTc de tetrofosmina, (ii) la estabilidad despues de reconstitucion y (iii) la idoneidad para administration al paciente. Las composiciones radiofarmaceuticas se formulan preferiblemente de tal modo que el pH de la disolucion en agua o disolucion salina sea de 8,0 a 9,2, lo mas preferiblemente de 8,0 a 8,6. Se deduce que menos acido ascorbico en la composicion requiere menos ajuste del pH.

Cuando se administra a un ser humano la composicion radiofarmaceutica de esta invencion, la cantidad adecuada de radiactividad para usar esta en el intervalo de 150 a 1500 MBq (4-40 mCi) por dosis. Para imagenologla cardiaca, cuando se administran inyecciones en reposo y con estres el mismo dla, la primera dosis deberla ser de 185-444 MBq (5-12 mCi), seguida de una segunda dosis de 555-1221 MBq (15-33 mCi) procurada aproximadamente 1 a 4 horas mas tarde. Por ello, la actividad inicial de 99mTc en la composicion de 99mTc-tetrofosmina de la presente invencion esta en el intervalo de 0,2 a 100 GBq por vial, lo que permite una multiple dosificacion de la misma preparation incluso despues de permitir la descomposicion radiactiva de 99mTc.

KIT NO-RADIACTIVO

Es otro aspecto de la presente invencion un kit no radiactivo para la preparacion de la composicion radiofarmaceutica de la invencion, comprendiendo dicho kit un envase adecuado que tiene la formulacion contenido en el mismo, comprendiendo dicha formulacion:

(i) tetrofosmina;

(ii) un radioprotector elegido de acido ascorbico o una sal del mismo con un cation biocompatible; y

(iii) un reductor biocompatible;

en el que la relation molar de tetrofosmina a radioprotector es como se define anteriormente para la composicion radiofarmaceutica de la invencion.

Para el kit de la invencion, los terminos “tetrofosmina”, “radioprotector”, “cation biocompatible” y “reductor biocompatible” y las realizaciones preferidas de los mismos son como se definen anteriormente para la composicion radiofarmaceutica.

Un “envase adecuado” para uso en el kit de la invencion es aquel que no interacciona con ningun componente de la formulacion radiofarmaceutica de la invencion, permite el mantenimiento de la integridad esteril y permite un gas del espacio de cabeza inerte (p.ej. nitrogeno o argon), mientras que permite tambien la adicion y extraction de disoluciones por la jeringuilla. Dichos envases son preferiblemente ampollas y viales hermeticos a llquidos, estando proporcionado el sello por un cierre hermetico a llquidos o hermetico a gases tal como una tapa, tapon o septo. El mas preferido de dichos envases es un vial sellado con septo, en el que el cierre hermetico a gases se engasta con un contrasello (tlpicamente de aluminio). Dichos envases tienen la ventaja adicional de que el cierre puede soportar el vaclo si se desea, por ejemplo, para cambiar el gas del espacio de cabeza o disoluciones de degasificacion, y puede soportar una sobrepresion, por ejemplo para ayudar a la retirada de la disolucion del envase. El sello hermetico a gases es adecuado para una puncion multiple con una aguja hipodermica. Es aquel envase preferido un vial de calidad farmaceutica. El vial esta compuesto adecuadamente por un material de calidad farmaceutica,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

tlpicamente vidrio o plastico, preferiblemente vidrio. El vidrio del envase puede estar opcionalmente recubierto para suprimir lixiviaciones del vidrio, como es conocido en la materia. Es uno de dichos recubrimientos preferidos la sllice (SiO2). Estan comercialmente disponibles viales de vidrio de calidad farmaceutica que estan recubiertos con sllice de alta pureza en Schott Glaswerke AG y otros suministradores.

En una realizacion preferida, el envase del kit se proporciona con un cierre adecuado para puncion con una aguja hipodermica mientras se mantiene la integridad de sello, en el que dicho cierre esta recubierto, en aquellas de sus superficies que estan en contacto con los contenidos del envase, con un recubrimiento que comprende copollmero de etileno-tetrafluoroetileno (ETFE) o versiones modificadas del mismo. Las “versiones modificadas” son aquellas comercializadas por Daikyo Seiko como Flurotec™. El recubrimiento es preferiblemente una pellcula que esta laminada sobre el cierre, preferiblemente con un grosor en el intervalo de 0,01-0,2 mm. Dichos cierres se describen en el documento WO 2007/148088.

El cuerpo del cierre, distinto del recubrimiento sobre el mismo, esta preferiblemente compuesto por un pollmero elastomerico sintetico. El cuerpo del cierre esta compuesto preferiblemente por caucho de butilo clorado o bromado o neopreno, puesto que dichos pollmeros tienen una baja permeabilidad al oxlgeno. El cuerpo de cierre esta compuesto lo mas preferiblemente de caucho de butilo clorado.

Los cierres adecuados para uso en el kit de la presente invention estan comercialmente disponibles en West Pharmaceutical Services Inc. (
www.westpharma.com, 101 Gordon Drive, 25 PO Box 645 Lionville, PA 19341, EE.UU.) o Daikyo Seiko Ltd (38-2 Sumida 3-Chome, Sumida-Ku, Tokio, 131-0031, Japon) y tienen el recubrimiento de ETFE modificado Flurotec™. Es un cierre preferido la serie D21 de Daikyo Seiko. Un cierre de vial preferido de esa serie tiene la configuration V10 F451 W, y la formulation de caucho de clorobutilo designada D21-7S. Los presentes inventores encontraron que para un cierre de vial preferido no habla escapes de radioactividad despues de 4-30 penetraciones del cierre. Ademas, la cantidad de radiactividad restante en un cierre de vial preferido era menor de un 0,1 % para viales reconstituidos con 55 GBq/30 ml y 5,5 GBq/15 ml.

Se usa autoclave en la practica farmaceutica convencional, pero los cierres del kit de la presente invencion se esterilizan preferiblemente por irradiation gamma. Esto es debido a que la autoclave deja trazas de humedad residual en el cierre, y para la 99mTc-tetrofosmina es muy preferido suprimir el contenido de humedad del cierre.

El kit no radiactivo opcionalmente puede comprender adicionalmente componentes adicionales tales como un agente de ajuste del pH, transquelante o carga, como se define anteriormente.

Preferiblemente, la formulacion esta presente en el kit en forma liofilizada. El termino “liofilizado” tiene el significado convencional, concretamente una composition liofilizada, preferiblemente aquella que se prepara de manera esteril. Los presentes investigadores han indicado que mejoraba la apariencia visual de la torta liofilizada en comparacion con la 99mTc-tetrofosmina que contiene acido ascorbico de la tecnica anterior al disminuir la cantidad de acido ascorbico. Se cree que esto es debido a la baja temperatura de transition vltrea del acido ascorbico (-54 °C), que probablemente reduce la temperatura de transicion vltrea de la formulacion.

En una realizacion preferida, se introduce la tetrofosmina en la formulacion del kit en forma de tetrofosmina-SSA.

KIT MULTIDOSIS

En una realizacion preferida, el kit de la invencion es un kit multidosis. Este “kit multidosis” comprende la formulacion de la invencion en un envase sellado esteril dotado de un cierre que permita la adicion y extraction de disoluciones de tal modo que puedan obtenerse de 4 a 30 dosis unitarias de paciente del radiofarmaco 99mTc-tetrofosmina a partir de un solo kit multidosis. Los aspectos preferidos del envase y el cierre del kit multidosis son como se proporcionan anteriormente para el kit de la invencion.

El kit multidosis tiene que ser suficientemente robusto para soportar niveles significativamente mayores de radiactividad, y tambien mayores volumenes de disolucion que el kit Myoview™ convencional. Los envases para el vial multidosis son adecuadamente de 20 a 50 cm3 de volumen, preferiblemente de 20 a 40 cm3, lo mas preferiblemente de 30 cm3.

El kit multidosis comprende suficiente material para multiples dosis de paciente (p.ej. hasta 100 GBq de 99mTc por vial), con lo que las dosis unitarias de paciente pueden extraerse por tanto en jeringuillas de calidad cllnica a diversos intervalos temporales durante la vida util viable de la preparation estabilizada para adecuarse a la situation cllnica. La dosis unitaria del radiofarmaco 99mTc-tetrofosmina puede proporcionarse como alternativa en un envase sellado, como se describe anteriormente. El termino “dosis unitaria de paciente” o “dosis unitaria” significa una composicion radiofarmaceutica de 99mTc-tetrofosmina que tiene un contenido radiactivo de 99mTc adecuado para imagenologla in vivo despues de administration a un solo paciente. Dichas “dosis unitarias” se describen adicionalmente en un aspecto adicional de la invencion (a continuation). Los kits multidosis de la presente invencion se formulan para ser adecuados para obtener de 4 a 30, preferiblemente de 6 a 24, de dichas dosis unitarias del radiofarmaco 99mTc-tetrofosmina de manera reproducible para un intervalo de eluidos del generador de 99mTc. Sin embargo, sera posible usar el kit multidosis para dar de 1 a 40, y quizas incluso mas de 40 de dichas dosis unitarias.

5

10

15

20

25

30

35

Como se describe en el documento WO 2006/064175, hay ventajas asociadas a un kit multidosis. Un kit multidosis no necesita la etapa de adicion de aire en el protocolo de reconstitucion, lo que es una ventaja importante. Un kit multidosis permite tambien tiempos de preparacion mucho mas rapidos para multiples preparaciones radiofarmaceuticas de 99mTc-tetrofosmina, con una dosis de radiacion del operador sustancialmente reducida. Un kit multidosis exhibe tambien una estabilidad de semivida aumentada de al menos 78 semanas, mientras que el kit Myoview™ convencional tiene una estabilidad de semivida de 37 semanas. Se describen ventajas adicionales de un kit multidosis en el metodo para la preparacion de multiples dosis descrito a continuacion.

En una realizacion especialmente preferida, el kit multidosis de la invencion comprende la siguiente formulacion:

Tetrofosmina

1,38-2,07 mg

Cloruro estannoso dihidratado

0,09 mg

Sulfosalicilato de disodio

1,92-2,88 mg

D-Gluconato de sodio

3,0 mg

Hidrogenocarbonato de sodio

11 mg

Acido ascorbico

2,0-3,0 mg

pH de reconstitucion con disolucion salina

8,0 a 9,1

que se disena para reconstituirse con hasta 30 ml de eluido de un generador de 99mTc.

En una formulacion de kit multidosis especialmente preferida, se incluyen tetrofosmina, sulfosalicilato de disodio y acido ascorbico usando 3,0 mg de cada uno de tetrofosmina-SSA y acido ascorbico como materiales de partida. Como alternativa, pueden usarse como materiales de partida 4,5 mg de tetrofosmina-SSA y 2,0 o 3,0 mg de acido ascorbico.

METODO PARA LA PREPARACION DE MULTIPLES DOSIS UNITARIAS DE PACIENTES

Es otro aspecto de la invencion un proceso para la preparacion de multiples dosis unitarias de pacientes del radiofarmaco 99mTc-tetrofosmina, que comprende:

(i) la reconstitucion del kit multidosis de la invencion con una disolucion esteril de 99mTc-pertecnetato o un primer portador biocompatible seguido por una disolucion esteril de 99mTc-pertecnetato;

(ii) llevar a cabo opcionalmente la etapa (i) en presencia de un conservante antimicrobiano;

(iii) permitir que tenga lugar la formation del complejo de 99mTc-tetrofosmina, dando una solution que comprende un suministro bruto del radiofarmaco 99mTc-tetrofosmina deseado;

(iv) comprobar opcionalmente la pureza del radiofarmaco del suministro bruto de complejo de 99mTc- tetrofosmina;

(v) extraer una dosis unitaria del suministro bruto de la etapa (iii) en una jeringuilla o envase adecuado;

(vi) repetir la etapa (v) con una jeringuilla o envase adicional posteriormente, dando dosis unitarias adicionales.

La dosis unitaria para este aspecto de la invencion es como se define anteriormente en la memoria descriptiva y se describe mas completamente como un aspecto adicional de la invencion a continuacion. El portador biocompatible y las realizaciones preferidas del mismo para este aspecto de la invencion son como ya se han definido en la presente memoria. Es un portador biocompatible preferido para este proceso la disolucion salina esteril.

El proceso se lleva a cabo preferiblemente en ausencia de un conservante antimicrobiano.

La disolucion esteril de 99mTc-pertecnetato se obtiene preferiblemente a partir de un generador de tecnecio. El contenido radiactivo de 99mTc-pertecnetato para usar en la etapa (i) esta adecuadamente en el intervalo de 0,2 a 100 GBq, preferiblemente de 5 a 75 GBq. La concentration radiactiva de 99mTc es preferiblemente no mayor de 10 GBq/cm3, lo mas preferiblemente no mayor de 2,5 GBq/cm3. Una vez preparado, el suministro bruto del radiofarmaco 99mTc-tetrofosmina deseado tiene una vida util utilizable de hasta 12 horas

La formacion del complejo de 99mTc-tetrofosmina, concretamente la etapa (iii), se completa normalmente al cabo de 15 minutos a temperatura ambiente.

El proceso de la presente invencion tiene las ventajas frente a la alternativa de reconstituir multiples viales

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

individuales de 10 ml Myoview™ de que:

(i) la 99mTc-tetrofosmina preparada exhibe una adhesion reducida en jeringuillas de plastico desechables;

(ii) el numero de manipulaciones que implican radiactividad (99mTc-pertecnetato) se reduce significativamente;

(iii) no es necesaria ninguna etapa de adicion de aire;

(iv) deberla ser necesaria solo una unica determination de CC por lote de dosis unitarias, en contraposition con una determinacion de CC por dosis;

(v) el vial bruto se formula de tal modo que la formulation pueda soportar un intervalo de condiciones de eluido de generador de 99mTc;

(vi) estan implicadas menos etapas, as! que la automatization es mas sencilla; y

(vii) son necesarios menos viales de kit no radiactivo, as! que se ahorra espacio de almacenamiento en la nevera.

Las consecuencias clave son una adsorcion de radiactividad reducida, un tiempo de procesamiento del operador reducido (concretamente eficacia) y una dosis de radiation del operador reducida, que son mas sustanciales cuanto mayor es el numero de dosis unitarias que se vayan a preparar.

DOSIS UNITARIA

La invention proporciona tambien una dosis unitaria del radiofarmaco 99mTc-tetrofosmina que comprende la composition radiofarmaceutica de la invencion que tiene un contenido radiactivo de 99mTc adecuado para imagenologla de un solo paciente.

La dosis unitaria de paciente es como se define anteriormente en relation con el kit multidosis de la invencion, y se proporciona en forma esteril adecuada para administration humana en un envase o jeringuilla adecuados. Dichas jeringuillas son adecuadas para uso cllnico y preferiblemente son desechables, de modo que la jeringuilla se usarla solo con un paciente individual. La jeringuilla puede proporcionarse opcionalmente con un blindaje de jeringuilla para proteger al operador de la dosis de radiacion. Estan comercialmente disponibles dichos blindajes de jeringuilla radiofarmaceuticos adecuados y comprenden preferiblemente plomo o wolframio, como se describe por Logan (1993, J. Nucl. Med. Technol. 21(3) pag. 167-170).

La dosis unitaria del radiofarmaco 99mTc-tetrofosmina puede proporcionarse como alternativa en un envase que tiene un sello que es adecuado para multiples punciones con una aguja hipodermica (p.ej., un cierre de sello de septo engastado). La dosis unitaria de la presente invencion se suministra preferiblemente en una jeringuilla de calidad cllnica, y esta dotada lo mas preferiblemente de un blindaje de jeringuilla.

El contenido radiactivo de 99mTc de la dosis unitaria es adecuadamente de 150 a 1500 MBq (4-40 mCi), preferiblemente de 185 a 1250 MBq (5-34 mCi). Cuando se administran inyecciones en reposo y con estres el mismo dla, la primera dosis deberla ser de 185 a 450 MBq (5-12 mCi), seguida de 1 a 4 horas mas tarde por una segunda dosis de 550 a 1250 MBq (15-34 mCi). Las composiciones preferidas empleadas en la dosis unitaria son como se describen anteriormente para la composicion radiofarmaceutica de la invencion.

La invencion se ilustra por los siguientes Ejemplos no limitantes:

Breve descripcion de los Ejemplos

El Ejemplo 1 describe la slntesis de tetrofosmina.

El Ejemplo 2 compara la adsorcion de 99mTc-tetrofosmina en jeringuillas de plastico para formulaciones que tienen concentraciones variables de tetrofosmina, acido ascorbico e hidrogenocarbonato de sodio. Se obtuvo una reduction significativa de la actividad retenida en las jeringuillas aumentando la cantidad de tetrofosmina en la formulacion.

El Ejemplo 3 compara la adsorcion de 99mTc-tetrofosmina en jeringuillas de plastico para formulaciones que tienen concentraciones variables de tetrofosmina y acido ascorbico. Aumentar la cantidad de tetrofosmina reduce la cantidad de actividad retenida en las jeringuillas en 2-5 puntos porcentuales (aproximadamente un 20-35 % de reduccion de la actividad retenida). La PRC despues de 24 horas es ligeramente mejor para muestras que contienen 3 mg de tetrofosfmina por vial de 30 ml, indicando que aumentar la cantidad de tetrofosmina-acido sulfosalicllico hizo posible reducir la cantidad de acido ascorbico sin comprometer la PRC.

El Ejemplo 4 compara la adsorcion de 99mTc-tetrofosmina en jeringuillas de plastico Myoview™ y una formulacion multidosis de la invencion en un entorno radiofarmaceutico. Los resultados eran concordantes entre las dos radiofarmacias. La actividad retenida, 6-12 horas despues de la reconstitution, es de 6-12 % para la formulacion de la invencion cuando se aspira 1,0 ml en la jeringuilla. Para Myoview™, la actividad restante es de 12-15 % cuando

se ensaya en condiciones de laboratorio similares. La formulacion reconstituida de la invencion tiene por tanto mejores propiedades de actividad retenida en comparacion con Myoview™.

Abreviaturas y definiciones

AA

Acido ascorbico

AIBN

a-Azoisobuti ronitrilo

BD

Becton Dickinson

ITLC

Cromatografla en capa fina instantanea

PC

Cromatografla en papel

Despues de reconstitucion

Despues de la adicion de la disolucion radiactiva

CRA

Concentration radiactiva, GBq/ml (mCi/ml)

PRC

Pureza radioqulmica

Reconstitucion

El proceso de preparation de aamTc-tetrofosrnina mediante la adicion de disolucion salina esteril seguida de adicion de inyeccion de 99mTc-pertecnetato de sodio esteril USP

Actividad retenida

Radiactividad de formulaciones de Myoview reconstituido retenida en las jeringuillas despues del vaciado

THR

Tecnecio hidrolizado reducido

Disolucion salina

Disolucion acuosa de cloruro de sodio al 0,9 %, generador salino

USP

Farmacopea de los Estados Unidos

Aguja de ventilacion

Aguja de ventilacion para evitar la sobrepresion en los viales cuando se anaden 30 ml. Usar la aguja Drytec 20G

API

Agua para inyecciones

5 Materiales

Material

Fabricante

Jeringuilla BD PrecisionGlide de 3 ml

Becton Dickinson

Escaner de cromatogramas Instant Imager

Packard

Camara ionica CRC 15R

Canberra

BD Microlance™3, 21G 11/2-N° 2.

Becton Dickinson

ITLC Pall SG

Pall International

Disolucion salina para inyecciones, Ph. Eur.

Accesorio Drytec y disolucion salina de TechneLite para la elucion del generador TechneLite

Tapones para viales N58

Tapon rojo: pH 701/45 AS y tapon gris D21-7S West Pharmaceuticals

Tira de PC Whatman n° 1

Whatman

Ejemplos

Ejemplo 1: Sintesis de tetrofosmina

Se efectuaron todas las reacciones y manipulaciones a vaclo o bajo atmosfera de nitrogeno exento de oxlgeno. Se

secaron los disolventes y se desgasificaron por purga de nitrogeno antes del uso. Se obtuvieron a-azoisobutironitrilo (AIBN) y etilvinileter de BDH y Aldrich respectivamente. Se preparo el bis(difosfino)etano segun la bibliografla (“Inorganic Synthesis”, vol. 14, 10).

Se cargo una botella a presion de Fischer equipada con una barra agitadora de Teflon™ con etilvinileter (5 cm3, 52,3 5 mmol), bis(difosfino)etano (1 cm3, 10 mmol) y a-azoisobutironitrilo (0,1 g, 0,61 mmol). Se agito entonces la mezcla de reaccion y se calento a 75 °C durante 16 horas. Despues de volver a enfriar a temperatura ambiente, se transfirio el llquido viscoso a un matraz de fondo redondo de 50 cm3. Se efectuo la retirada de materiales volatiles por calentamiento a vaclo. El material no volatil obtenido era puro por RMN. Rendimiento: 3,0 g, 80 %.

RMN-1H (CDCl3): 5 1,12 (12H, dt, J= 1,16 Hz, 7,15 Hz; OCH2CH3), 1,51 (4H, m a; PC2H4P), 1,7 (8H; t a, J= 7,4 Hz; 10 PCj±CH2OEt), 3,4 (8H, dt, J= 1,16 Hz, 7,15 Hz, OCH2CH3), 3,49 (8H; m a; PCH2CH2OEt) ppm.

RMN-31P: 5 -33,17 ppm.

Se convirtio la tetrofosmina en sulfosalicilato de tetrofosmina mediante reaccion con 2,3 a 2,5 equivalentes molares de acido 5-sulfosalicllico a temperatura ambiente en etanol, seguido de recristalizacion con etanol/eter.

Ejemplo 2: Comparacion de formulaciones que tienen concentraciones variables de tetrofosmina, acido 15 ascorbico e hidrogenocarbonato de sodio

Se prepararon las siguientes formulaciones liofilizadas:

Muestra

NaHCOa Acido ascorbico (AA) Tetrofosmina (T) T:AA (relacion molar)

mg mmoles mg mmoles mg mmoles

1

11 0,13 3,0 0,017 1,5 0,0039 0,23:1,0

2

11 0,13 7,0 0,040 1,5 0,0039 0,10:1,0

3

24 0,29 7,0 0,040 1,5 0,0039 0,10:1,0

4

11 0,13 5,0 0,028 1,5 0,0039 1,14:1,0

5

11 0,13 3,0 0,017 3,0 0,0078 0,46:1,0

6

11 0,13 7,0 0,040 3,0 0,0078 0,20:1,0

7

24 0,29 7,0 0,040 3,0 0,0078 0,20:1,0

8

11 0,13 5,0 0,028 3,0 0,0078 0,28:1,0

Se reconstituyo cada una de estas formulaciones con 30 ml de 99mTc-pertecnetato (TcO4") de un generador Drytec™ (GE Healthcare) con una radiactividad de 55 GBq, produciendo una composicion radiofarmaceutica que tiene 50 20 mCi/ml. Se tomaron muestras de 1 ml de la composicion radiofarmaceutica en jeringuillas PrecisionGlide de 3 ml (Becton Dickinson). Se almacenaron las jeringuillas en posicion vertical durante 6 horas a temperatura ambiente en la oscuridad. Despues del almacenamiento, se dispuso cada jeringuilla en un tubo de plastico y se midio la actividad de toda la jeringuilla con la aguja ensamblada en una camara ionica (Canberra CRC 15R). Se midio la actividad de la jeringuilla vacla en la camara ionica. Se retiro la aguja y se registro la actividad de la jeringuilla sin aguja. Se 25 ajustaron las actividades por la descomposicion y se calculo la actividad retenida. Se encontraron los siguientes resultados

Muestra

Actividad retenida en la jeringuilla (%)

1

9,8

2

10,1

3

10,0

4

10,6

5

7,1

6

7,8

Muestra

Actividad retenida en la jeringuilla (%)

7

7,2

8

6,8

Ejemplo 3: Comparacion de formulaciones que tienen concentraciones variables de tetrofosmina y acido ascorbico

Se prepararon las siguientes formulaciones liofilizadas:

Muestra

NaHCOa Acido ascorbico (AA) Tetrofosmina (T) T:AA (relacion molar)

mg mmoles mg mmoles mg mmoles

9

11 0,13 3,0 0,017 1,5 0,0039 0,23:1,0

10

11 0,13 5,0 0,028 1,5 0,0039 0,14:1,0

11

11

0,13 3,0 0,017 3,0 0,0078 0,46:1,0

12

11 0,13 5,0 0,028 3,0 0,0078 0,28:1,0

13

11 0,13 1,0 0,006 1,5 0,0039 0,65:1,0

14

11 0,13 1,0 0,006 3,0 0,0078 1,3:1,0

15

11 0,13 1,0 0,006 4,5 0,0117 2,0:1,0

16

11 0,13 2,0 0,011 1,5 0,0039 0,35:1,0

17

11 0,13 2,0 0,011 3,0 0,0078 0,70:1,0

18

11 0,13 2,0 0,011 4,5 0,0117 1,06:1,0

19

11 0,13 3,0 0,017 1,5 0,0039 0,23:1,0

20

11 0,13 3,0 0,017 3,0 0,0078 0,46:1,0

21

11 0,13 3,0 0,017 4,5 0,0117 0,69:1,0

5

Se reconstituyeron estas formulaciones, se almacenaron y se midio la actividad como se describe anteriormente para el Ejemplo 2. Se midio la PRC por ITLC y PC en el momento de la reconstitucion y a las 24 horas despues de la reconstitucion. Se obtuvieron los siguientes resultados:

Muestra

Actividad retenida en la jeringuilla (%) PRC a las 0 h PRC a las 24 h

9

13,5 95,9 90,3

10

10,7 95,5 91,7

11

8,3 95,6 92,9

12

8,5 95,6 93,4

13

8,6 95,6 88,4

14

7,5 95,6 91,6

15

7,6 94,0 94,3

16

8,0 93,4 88,7

17

7,5 95,5 92,5

18

5,9 93,6 94,1

Muestra

Actividad retenida en la jeringuilla (%) PRC a las 0 h PRC a las 24 h

19

9,1 95,5 90,8

20

6,7 94,7 92,7

21

5,3 95,6 93,1

Ejemplo 4: Comparacion radiofarmacologica de Myoview™ con un kit multidosis de la invencion

Se prepararon las siguientes formulaciones liofilizadas:

Formulacion

Componentes

Myoview™

Tetrofosmina 0,23 mg

Cloruro estannoso dihidratado 0,03 mg

Sulfosalicilato de disodio 0,32 mg

D-Gluconato de sodio 1,0 mg

Hidrogenocarbonato de sodio 1,8 mg

pH para reconstitucion con disolucion salina 8,3 a 9,1

Kit multidosis de la invencion

Tetrofosmina 1,38 mg

Cloruro estannoso dihidratado 0,09 mg

Sulfosalicilato de disodio 1,92 mg

D-Gluconato de sodio 3,0 mg

Hidrogenocarbonato de sodio 11 mg

Acido ascorbico 3,0 mg

pH ara reconstitucion con disolucion salina 8,3 a 9,1

5 Se ensayaron 200 viales de cada formulacion en 2 radiofarmacias separadas. Se llevo a cabo la reconstitucion de las formulaciones usando 99mTc-pertecnetato (TcO4-) a partir de un generador BMS. Se reconstituyo la formulacion e Myoview™ con 10 ml [18,5 GBq (500 mCi)], y se reconstituyo el kit multidosis de la invencion con 30 ml [55,5 GBq (1500 mCi)]. Se cargaron jeringuillas PrecisionGlide de 3 ml (Becton Dickinson) con 1,0 ml de formulacion reconstituida, evitando las burbujas de aire.

10 Se almaceno verticalmente cada jeringuilla cargada durante 6 o 12 horas. Despues del almacenamiento, se dispuso la jeringuilla en un tubo de plastico y se midio la actividad de la jeringuilla antes y despues de vaciar con la aguja ensamblada, y despues de vaciar sin la aguja ensamblada. Se ajustaron los valores de actividad por la descomposicion.

Se obtuvieron los siguientes valores para la Farmacia 1:

Actividad Almacenamiento Actividad retenida en la jeringuilla (%)

Myoview™

~1,0 GBq (28 mCi)/ml 6 h 12,2

Kit de la invencion

~1,0 GBq (28 mCi)/ml 6 h 6,8

Myoview™

~0,5 GBq (14 mCi)/ml 12 h 14,7

Kit de la invencion

~0,5 GBq (14 mCi)/ml 12 h 9,6

Se obtuvieron los siguientes valores para la Farmacia 2:

Actividad Almacenamiento Actividad retenida en la jeringuilla (%)

Myoview™

~1,0 GBq (28 mCi)/ml 6 h 11,4

Kit de la invencion

~1,0 GBq (28 mCi)/ml 6 h 6,7

Myoview™

~0,5 GBq (14 mCi)/ml 12 h 14,5

Kit de la invencion

~0,5 GBq (14 mCi)/ml 12 h 11,4

Claims (15)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Una composicion radiofarmaceutica que comprende:

   (i) el complejo de 99mTc de tetrofosmina en un portador biocompatible;

   (ii) tetrofosmina y

   (iii) un radioprotector elegido de acido ascorbico o una sal del mismo con un cation biocompatible;

   en la que la relacion molar de tetrofosmina (i) + (ii) a radioprotector (iii) esta en el intervalo de 0,2:1,0 a 1,0:1,0.
2. 2. La composicion radiofarmaceutica de la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente un reductor

   biocompatible.
3. 3. La composicion radiofarmaceutica de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, que comprende

   adicionalmente un agente de ajuste del pH.
4. 4. La composicion radiofarmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente al menos un transquelante elegido de acido 5-sulfosalicllico y acido gluconico o sales de los mismos con un cation biocompatible.
5. 5. La composicion radiofarmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el

   radioprotector es acido ascorbico.
6. 6. Una dosis unitaria de paciente del radiofarmaco 99mTc-tetrofosmina, que comprende la composicion radiofarmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en un envase o jeringuilla de calidad cllnica, en la que el contenido radiactivo de 99mTc del radiofarmaco es adecuado para imagenologla de un solo paciente.
7. 7. La dosis unitaria de paciente de la reivindicacion 6, que se proporciona en una jeringuilla que tiene un blindaje de jeringuilla para proteger al operario frente a la dosis de radiacion.
8. 8. Un kit no radiactivo para la preparacion de la composicion radiofarmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo dicho kit un envase adecuado que tiene una formulacion contenida en el mismo, comprendiendo dicha formulacion:

   (i) tetrofosmina;

   (ii) un radioprotector elegido de acido ascorbico o una sal del mismo con un cation biocompatible; y

   (iii) un reductor biocompatible;

   en el que la relacion molar de tetrofosmina a radioprotector es como se define en la reivindicacion 1.
9. 9. El kit no radiactivo de la reivindicacion 8, en el que dicha formulacion esta liofilizada.
10. 10. El kit no radiactivo de cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, en el que dicho envase es un envase esteril

    sellado dotado de un cierre que permite la adicion y extraccion de disoluciones manteniendo la integridad esteril.
11. 11. El kit no radiactivo de la reivindicacion 10, en el que dicho cierre esta recubierto en aquellas de sus superficies que estan en contacto con los contenidos del envase con un recubrimiento que comprende copollmero de etileno-tetrafluoroetileno (ETFE) o versiones modificadas del mismo.
12. 12. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, que es un kit multidosis formulado de tal modo que puedan obtenerse de 4 a 30 dosis unitarias de paciente del radiofarmaco 99mTc-tetrofosmina a partir de un solo kit multidosis, siendo dicha dosis unitaria como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7.
13. 13. El kit de la reivindicacion 12, en que el envase es un vial sellado con septo de 20 a 40 cm(i) * 3 de volumen.
14. 14. Un proceso para la preparacion de multiples dosis unitarias de paciente del radiofarmaco 99mTc-

    tetrofosmina, que comprende:

    (i) reconstituir el kit multidosis de cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13 con cualquiera de una disolucion esteril de 99mTc-pertecnetato o primero un portador biocompatible seguido de una disolucion esteril de 99mTc-pertecnetato;

    (ii) llevar a cabo opcionalmente la etapa (i) en presencia de un conservante antimicrobiano;

    (iii) permitir que tenga lugar la formacion del complejo de 99mTc-tetrofosmina, dando una disolucion que comprende un suministro bruto del radiofarmaco 99mTc-tetrofosmina deseado;

    (iv) comprobar opcionalmente la pureza radioquimica del suministro bruto del complejo de 99mTc-tetrofosmina;

    (v) extraer una dosis unitaria del suministro bruto de la etapa (iii) en una jeringuilla o envase adecuado;

    repetir la etapa (v) con una jeringuilla o envase adicional posteriormente, dando dosis unitarias adicionales.
15. 15. El proceso de la reivindicacion 14, en el que el 99mTc-pertecnetato usado en la etapa (i) tiene un contenido 5 radiactivo en el intervalo de 0,2 a 100 GBq.