CN101861170A - 改进的放射性药物组合物 - Google Patents

改进的放射性药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101861170A
CN101861170A CN200880116368A CN200880116368A CN101861170A CN 101861170 A CN101861170 A CN 101861170A CN 200880116368 A CN200880116368 A CN 200880116368A CN 200880116368 A CN200880116368 A CN 200880116368A CN 101861170 A CN101861170 A CN 101861170A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetrofosmin
radiopharmaceutical composition
test kit
preparation
syringe
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880116368A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101861170B (zh
Inventor
J·维格兰
G·K·马森
S·赫姆斯塔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GE Healthcare Ltd
Original Assignee
GE Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38670250&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101861170(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by GE Healthcare Ltd filed Critical GE Healthcare Ltd
Publication of CN101861170A publication Critical patent/CN101861170A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101861170B publication Critical patent/CN101861170B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/025—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus inorganic Tc complexes or compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了99mTc-替曲膦放射性药物组合物，其包含特定摩尔比范围的替曲膦和辐射防护剂。还提供了本发明放射性药物组合物的制剂的试剂盒和多剂量试剂盒，以及制备放射性药物组合物的多个单位患者剂量和放射性药物组合物的单位剂量的方法。

Description

改进的放射性药物组合物
本发明的技术领域
本发明涉及改进的放射性药物组合物。具体地说，本发明涉及包含99mTc-替曲膦(tetrofosmin)的放射性药物组合物。
相关技术的说明
基于放射性同位素锝-99m(99mTc)的体内成象放射性药物对各种临床应用众所周知，包括功能研究(例如肾)和灌注研究(尤其是心脏和脑)。放射性同位素99mTc具有6小时的半衰期，所以，通常在使用之前不久用所谓的“试剂盒”来制备99mTc放射性药物。
用于制备99mTc放射性药物的这些试剂盒容许使用者保存非放射性的原料，包含必要反应物的冷冻干燥管瓶，其设计成与来源于99mTc供给源的99mTc-高锝酸盐(TcO4-)重组，从而以容易的方式得到所需要的无菌的99mTc放射性药物。jiao.99mTc-高锝酸盐在等渗盐水中的无菌溶液是通过用无菌盐水洗脱锝产生剂所获得的，这在本领域是已知的。
制备99mTc放射性药物的试剂盒一般包括：
(i)与99mTc形成金属配合物的配体，
(ii)生物相容性还原剂，其能够将高锝酸盐(即Tc(VII))还原至更低氧化态的目标99mTc金属配合物产品。
99mTc高锝酸盐的生物相容性还原剂一般是亚锡离子，即Sn(II)。试剂盒可以额外包括赋形剂，例如弱螯合剂(例如葡糖酸盐，葡庚糖酸盐，酒石酸盐，膦酸盐或EDTA)；稳定剂；pH值调节剂；缓冲剂；增溶剂或填充剂(例如甘露糖醇，肌醇碳酸氢钠或氯化钠)，从而便于试剂盒组成部分的操作和冷冻干燥。为了便于储存和分配，通常将非放射性的试剂盒以冻结干燥状态提供于无菌密封管瓶中。还应该使最终用户容易地将冷冻干燥制剂在盐水中与无菌99mTc-高锝酸盐重组，以便得到为人类使用的目标无菌注射用99mTc放射性药物。非放射性的锝试剂盒的保存期限可以是几个月。
放射性药物通常借助于一次性临床等级注射器(一般由塑料制成)给药。众所周知，在注射准备期间，由于放射性药物与其所接触表面(包括注射器的表面)的吸附，出现放射性药物的不完全递送现象。不希望有的后果是注射活性的降低。这可以导致注射剂量的放射性不足，并由此需要制备更高活性样品，从而在制备期间造成辐射接触增加的不合需要的后果。因此，很清楚，放射性药物的吸附应该减到最小。已知可以吸附到一次性临床等级注射器上的具体放射性药物是99mTc-替曲膦，并且许多研究已经评价了这种现象。
Bartosch等人(1998Eur.J.Nuc.Med.25(9)pp1333-5)研究了99mTc-替曲膦在重组MyoviewTM中滞留到2ml一次性塑料注射器(从HenkeSass Wolf GmbH获得)上的现象。在这些注射器中，发现99mTc-替曲膦滞留的最高测定值大约为5％(在注射器中储存30分钟之后)。
在另一个研究中，对于几种通常使用的放射性药物的剩余活性，比较了各种牌号的一次性塑料注射器(Gunaskera等人1996J.Nuc.Med.23p1250&2001Nuc.Med.Comm..22pp493-497)。这个研究显示，在重组MyoviewTM中99mTc-替曲膦的粘结数量显著地取决于注射器的牌号。例如，在注射器中30分钟之后，与Becton-Dickinson(～30％)和Sherwood(～16％)的一次性注射器相比，观察到99mTc-替曲膦与Braun一次性注射器的粘结降低(～6％)。在99mTc-替曲膦(在重组MyoviewTM中)吸附到2ml一次性塑料注射器上的进一步分析中，证明了这种可变性(Jansson等人1998J.Nuc.Med.Technol.26pp196-9)。这个研究发现，与Becton-Dickinson Discardit(～8％)、Cordan Once(～15％)和Becton-Dickinson Plastipak(～22％)一次性注射器(按此顺序(order))相比较，99mTc-替曲膦与Braun Injekt一次性注射器的粘结降低(～3％)。
为了克服99mTc-替曲膦与某些一次性注射器类型的高吸附问题，规定了给予99mTc-替曲膦的具体注射器类型所使用的溶液。然而，对于具体注射器类型而言，由于在批次之间具有一定量的可变性，所以，假定在相同注射器类型的批次与批次之间出现可变吸附也是有道理的。因此优选，使溶液对任何注射器类型的任何批次都可使用，以使医院和放射性药物不必改变其优选制备方法。对于所有的注射器类型而言，降低滞留的活性是有利的。
MyoviewTM试剂盒是包含冷冻干燥制剂的10ml管瓶：
替曲膦                 0.23mg
二水氯化亚锡           30μg
磺基水杨酸二钠         0.32mg
D-葡糖酸钠            1.0mg
碳酸氢钠              1.8mg
重组时的pH值          8.3-9.1，
其在氮气氛围(USP/NF)下密封10ml小玻璃管中，当其与无菌的高锝酸钠[99mTc]注射液(USP/Ph.Eur.)重组时，得到包含心脏成象的放射性药物99mTc替曲膦的溶液。替曲膦的摩尔浓度将根据重组体积的变化而变化。当按照制造商说明书(包装叶)进行重组时，重组冷冻干燥MyoviewTM制剂所使用的体积在4-8ml范围。这可以提供0.15mM替曲膦的最大摩尔浓度(1M替曲膦＝382.45g/L)。
MyoviewTM的另一种可商购形式是简便注射或“组合”形式，其在日本从1997年以来就一直出售。这种“组合”形式包括在注射器-管瓶(即，带有独立活塞和针头的管瓶)的水溶液中预先形成的99mTc-替曲膦锝配合物，这种设计是为了容易组装，以便得到包含放射性药物的注射器。MyoviewTM“组合”溶液包含0.14mg/ml(0.37mM)浓度的替曲膦和1.36mg/ml(7.7mM)浓度的抗环血酸。因此，在这种制剂中，替曲膦∶抗环血酸的摩尔比是0.05∶1.0。
WO 2002/053192描述了包含99mTc金属配合物的稳定化的99mTc放射性药物制剂。这种试剂盒不同于标准MyoviewTM试剂盒，因为它还包含辐射防护剂以及抗菌防腐剂。辐射防护剂选自抗环血酸、对氨基苯甲酸和龙胆酸。抗菌防腐剂是下式的对羟苯甲酸：
Figure GPA00001138444000031
其中R是C1-4烷基，M是H或生物相容性阳离子。WO 2002/053192讲述：当99mTc放射性药物是MyoviewTM且辐射防护剂是抗环血酸时，抗环血酸存在范围是0.4至1.5mg/cm3(2.5至10mM)。WO 2002/053192的实验性实施例公开了包含99mTc-替曲膦的放射性药物组合物，其具有大约0.045∶1.0的替曲膦与抗环血酸的摩尔比。
在WO 2006/064175中，提供了MyoviewTM试剂盒，包含选自抗环血酸或其与生物相容性阳离子所形成盐的辐射防护剂。对于抗环血酸而言，公开的合适浓度范围是0.05至100mg/cm3(或0.28至568mM)，优选范围是0.2至10mg/cm3(1.14至57mM)，最优选范围是0.4至1.5mg/cm3(2.5至10mM)。在WO 2006/064175的实验性实施例中，公开了大约0.06∶1.0的替曲膦与抗环血酸的摩尔比，该摩尔比与WO2002/053192所公开的摩尔比的幅度类似。
本发明研究者现在发现，99mTc-替曲膦在某些一次性塑料注射器(对于WO 2006/064175所举例说明的制剂)上的保留活性高得不可以接受(20至25％)。本发明解决的问题是提供抗坏血酸盐稳定化的替曲膦制剂，在重组的放射性药物组合物中，其具有可接受的99mTc-替曲膦在各种临床等级塑料注射器上的滞留活性。
本发明概述
本发明提供了99mTc-替曲膦放射性药物组合物，其包含特定摩尔比范围的替曲膦和辐射防护剂。还提供了本发明放射性药物组合物的制剂的试剂盒和多剂量试剂盒，以及制备放射性药物组合物的多个单位患者剂量和放射性药物组合物的单位剂量的方法。
本发明的详细说明
放射性药物组合物
在一方面，本发明提供了放射性药物组合物，其包含：
(i)在生物相容性载体中的替曲膦的99mTc配合物；
(ii)替曲膦；和，
(iii)辐射防护剂，其选自抗环血酸或抗环血酸与生物相容性阳离子所形成的盐；
其中替曲膦与辐射防护剂的摩尔比在0.10∶1.0至1.0∶1.0的范围。
本文使用的短语“替曲膦与辐射防护剂的摩尔比”是指放射性药物组合物中的全部替曲膦的摩尔浓度的比例。术语“全部替曲膦”是指与99mTc配合的替曲膦加上未配合的替曲膦的和，即上面(i)和(ii)的和。
术语“放射性药物”是核医学技术人员清楚了解的术语。大部分放射性药物用于体内成象，并且由放射性核素组成，其具有适合于检测的放射，一般通过单光子发射计算机层析成象(SPECT)或正电子发射层析成象(PET)。在适合于温血动物给药的形式中，这种放射性核素以及生物相容性载体是“放射性药物组合物”。对于放射性药物的概述，参见“Handbook of Radiopharmceuticals”(Welch&Redvanly，Eds.Wiley2003)，尤其是329和530页，其中具体地讨论了99mTc-替曲膦。
术语“替曲膦”是指醚取代的二膦螯合剂1，2-二[二(2-乙氧基乙基)膦基)]乙烷，如下所示：
Figure GPA00001138444000051
其用于制备99mTc-替曲膦的商业99mTc试剂盒，即称为MyoviewTM(GEHealthcare)的99mTc(O)2(替曲膦)2 +。替曲膦可以按照下列中所描述的方式制备：Chen等人(Zhong.Heyix.Zazhi 1997；17(1)：13-15)或Reid等人(Synth.Appl.Isotop.Lab.Comp.2000；Vol 7：252-255)。常见的合成法包括：首先制备1，2-二(膦基)乙烷或H2PCH2CH2PH2，而后使用自由基引发剂进行过量的乙基乙烯基醚的游离基加成，如实施例1中所描述。
“生物相容性载体”是流体，尤其是液体，放射性药物悬浮或溶解在其中，以使组合物是生理学可允许的，即可以给药，没有毒性或过分的不适感。生物相容性载体合适地是注射载液，例如无菌的、无热原的注射用水；一或多种调整张力物质的水溶液(例如，血浆阳离子与生物相容性反离子的盐)，糖(例如葡萄糖或蔗糖)，糖醇(例如山梨糖醇或甘露糖醇)，甘醇(例如甘油)，或其它非离子的多元醇物质(例如聚乙二醇，丙二醇等等)。生物相容性载体还可以包含生物相容性有机溶剂例如乙醇。这种有机溶剂用于溶解更多的亲脂性化合物或制剂。优选，生物相容性载体是无热原的注射用水、等渗盐水或乙醇水溶液。优选，生物相容性载体包括含水溶剂，最优选包括等渗压盐溶液。
术语“辐射防护剂”是指可抑制降解反应的化合物，例如氧化还原过程，其可以捕获高度反应性的自由基，例如，由水的射解(radiolysis)产生的含氧自由基。本发明的辐射防护剂合适地选自抗环血酸和其与生物相容性阳离子所形成的盐。
术语“生物相容性阳离子”是指带正电荷的反离子，其与离子化的、带负电荷的阴离子团形成盐，其中所述带正电荷的反离子在所需剂量时也是无毒的，并由此适合于给予温血动物身体，尤其是人体。合适的生物相容性阳离子的例子包括：碱金属钠或钾；碱土金属钙和镁；和铵离子。优选的生物相容性阳离子是钠和钾，最优选钠。
优选的辐射防护剂是抗环血酸。优选，替曲膦与抗环血酸的摩尔比在0.2∶1.0至1.0∶1.0的范围，最优选0.2∶1.0至0.5∶1.0，最尤其优选0.3∶1.0至0.5∶1.0，尤其是0.4∶1.0至0.5∶1.0。替曲膦与抗环血酸的一些优选摩尔比的非限制性例子是0.14∶1.0、0.21∶1.0、0.32∶1.0和0.47∶1.0。
放射性药物组合物可以任选进一步包含额外的组成部分，例如生物相容性还原剂、pH值调节剂、反式螯合剂或填料。
术语“生物相容性还原剂”是指适合于将Tc(VII)高锝酸盐还原为锝的较低氧化态的还原剂，其在所需剂量时是无毒的，并由此适合于给予温血动物身体，尤其是人体。合适的这种还原剂包括：连二亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，抗环血酸，甲脒亚磺酸，亚锡离子，Fe(II)或Cu(I)。优选，生物相容性还原剂是亚锡盐，例如氯化亚锡或酒石酸亚锡。
术语“pH值调节剂”是指保证放射性药物组合物的pH值在(给予人或温血动物的)可接受限值范围(大约pH4.0至10.5)之内的化合物或化合物的混合物。合适的这种pH值调节剂包括可药用缓冲液，例如麦黄酮(tricine)、磷酸盐或TRIS[即三(羟基甲基)氨基甲烷]和可药用碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物。优选的本发明放射性药物组合物的pH值调节剂是碳酸氢钠。
“反式螯合剂”是可以与锝快速反应形成弱配合物的化合物，然后用配体置换。由于高锝酸盐的快速还原与锝络合作用进行竞争，可以使形成还原水解的锝(RHT)的危险最小。合适的这种反式螯合剂是有机酸与生物相容性阳离子形成的盐，尤其是具有3至7范围的pKa的“弱有机酸”。合适的这种弱有机酸是乙酸，枸橼酸，酒石酸，葡糖酸，葡庚糖酸，苯甲酸，苯酚或膦酸。由此，合适的盐是乙酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，葡糖酸盐，葡庚糖酸盐，苯甲酸盐，苯酚盐或膦酸盐。优选的这种盐是酒石酸盐，葡糖酸盐，葡庚糖酸盐，苯甲酸盐或膦酸盐，最优选膦酸盐，最尤其是二膦酸盐。优选的这种反式螯合剂是葡糖酸与生物相容性阳离子形成的盐，尤其是葡糖酸钠。额外优选的反式螯合剂是5-磺基水杨酸或其与生物相容性阳离子形成的盐。两种或多种反式螯合剂可以组合使用，并且本发明的放射性药物组合物最优选包括5-磺基水杨酸钠(SSA)与葡糖酸钠的组合。SSA的优点是其还起辐射防护剂的作用，由此便于减少放射性药物组合物中的抗环血酸的量，同时保持令人满意的放射性标记、放射化学纯度和制备后的稳定性。人们相信，SSA增加可以以与抗环血酸同样的方式导致SSA净化羟基原子团的清除剂效应增加。此外，可以通过利用替曲膦-SSA作为起始原料而容易地引入SSA。优选，存在于本发明放射性药物组合物中的SSA与抗环血酸的摩尔比在0.15∶1.0和0.4∶1.0之间。优选，SSA与抗环血酸的比例在016∶1.0至0.37∶1.0的范围，最优选0.24∶1.0至0.37∶1.0。
术语“填料”是指可药用填充剂，其在制备本发明放射性药物组合物制剂的冷冻干燥试剂盒期间可以使原料处理更便利。合适的填料包括无机盐例如氯化钠，和水溶性的糖或糖醇例如蔗糖、麦芽糖、甘露糖醇或海藻糖。某些pH值调节剂也可以起填充剂的作用。优选的这种双重功能填料是碳酸氢钠。本发明放射性药物组合物的制剂的优选试剂盒包含填料，以便促进冷冻干燥。优选的这种填料是双重功能填料碳酸氢钠。
本发明的放射性药物组合物提供了下列优点：
(i)将滞留活性降低到临床等级塑料注射器的范围；
(ii)与已知的包含辐射防护剂的99mTc替曲膦组合物相比，提高了放射化学稳定性；和，
(iii)与已知的99mTc替曲膦组合物相比，提高了放射化学纯度。
实施例2分析了用冷冻干燥制剂(具有本发明范围内的替曲膦与抗环血酸的摩尔比)所制备组合物的放射性对塑料注射器(BectonDickinson Luer-LokTM 3ml)的吸附。对于分析的所有制剂，观察到了塑料注射器的可接受数量的滞留活性。
实施例3表明了塑料注射器与本发明所包括制剂的可接受的吸附以及出色的相关放射化学纯度(RCP)值。
实施例4表明了实验室中所发现的特性可以在放射性药物中再现。与已知的MyoviewTM制剂比较，本发明制剂已经显示具有更好的粘附特性以及提高的RCP。
毫摩尔(mM)浓度是1.0mM，等于0.001M。在本发明的放射性药物组合物中，替曲膦的浓度优选在0.08-0.40mM的范围，最优选0.10-0.20mM，最特别优选0.12至0.18mM。当辐射防护剂是抗环血酸时，辐射防护剂的毫摩尔浓度优选在0.30-0.60mM的范围，最优选在0.38-0.57mM的范围。
与现有技术的包含抗环血酸的99mTc-替曲膦组合物相比较，在本发明的放射性药物组合物中，相对于替曲膦的浓度，抗环血酸的浓度显著地更低。本发明人已经发现，因为抗环血酸是酸，所以必须调节pH值调节剂的量，以便保证为了下列而保持试剂盒的最佳pH值：(i)替曲膦的99mTc放射性标记，(ii)重组后的稳定性，和(iii)适合患者给药。优选，配制放射性药物组合物，以使得水或盐水溶液的pH值是8.0至9.2，最优选8.0至8.6。由此可见，组合物中的抗环血酸越少，需要的pH值调节越少。
当本发明的放射性药物组合物给予人时，所使用的放射性的合适数量在每个剂量150至1500MBq(4-40mCi)的范围。对于心脏成象，当在相同一天在休息和紧张时注射给药时，第一个剂量应该是185-444MBq(5-12mCi)，而后在大约1至4小时后，给予555-1221MBq(15-33mCi)的第二个剂量。由此，在本发明的99mTc-替曲膦组合物中，每个管瓶的初始99mTc活性在0.2至100GBq的范围，即使在99mTc的放射性衰变之后，其也容许多次给予相同的制剂。
非放射性的试剂盒
本发明的另一个方面是本发明放射性药物组合物的制剂的非放射性试剂盒，所述试剂盒包括合适容器，在其中包含制剂，所述制剂包括：
(i)替曲膦；
(ii)辐射防护剂，其选自抗环血酸或抗环血酸与生物相容性阳离子所形成的盐；和
(iii)生物相容性还原剂；
其中替曲膦与辐射防护剂的摩尔比如对上面本发明的放射性药物组合物中所给的定义。
对于本发明的试剂盒，术语“替曲膦”、“辐射防护剂”、“生物相容性阳离子”和“生物相容性还原剂”和其优选实施方案如上面对放射性药物组合物中所给的定义。
用于本发明试剂盒的“合适容器”是不与本发明放射性药物制剂的任何组分相互作用的容器，并且保持整体无菌，以及保持惰性顶隙气体(例如氮气或氩气)，同时还可以通过注射器加入和抽出溶液。优选，这种容器是液密的小瓶和管瓶，通过液密或气密的封头例如盖、塞子或隔膜来提供密封。最优选，这种容器是隔膜密封的管瓶，其中气密封头在上面用密封(一般是铝)压紧。这种容器具有额外的优点：如果需要的话，封头可以经受住真空，例如以改变顶隙气体或使溶液脱气，并且可以经受住超压，例如有助于从容器中除去溶液。气密密封适合于皮下注射针的多次刺穿。优选的这种容器是药物等级的管瓶。管瓶合适地由药物等级的材料制成，一般是玻璃或塑料，优选玻璃。可以任选将容器的玻璃进行涂层，以便抑制从玻璃浸出物质，这在本领域是已知的。优选的这种涂层是硅胶(SiO2)。涂有高纯度硅胶的药物等级玻璃管瓶可以从SchottGlaswerke AG及其它供应商处商购。
在优选实施方案中，试剂盒的容器具有适合于皮下注射针穿刺的封头，同时保持完全密封，其中所述封头在其与容器内含物接触的表面上具有涂层，涂层包括乙烯-四氟乙烯共聚物(ETFE)或其改进型。“改进型”可从Daikyo Seiko(FlurotecTM)商购。优选，涂层是层叠到封头上的膜，优选，厚度在0.01-0.2mm范围。这种封头描述在WO 2007/148088中。
封头体(与其上的涂层不同)优选由合成的弹性聚合物制成。封头体优选由氯化或溴化丁基橡胶或氯丁橡胶(neoprene)制成，因为这种聚合物具有低透氧性。封头体最优选由氯化丁基橡胶制成。
用于本发明试剂盒的合适封头可从West Pharmaceutical ServicesInc(www.westpharma.com，101 Gordon Drive，PO Box 645 Lionville，PA19341，美国)或Daikyo Seiko Ltd(38-2Sumida 3-Chome，Sumida-Ku，Tokyo，131-0031，日本)商购，具有改进的ETFE涂层FlurotecTM。优选的封头是Daikyo Seiko的D21系列。该系列的优选的管瓶封头具有结构V10 F451W，氯丁基橡胶成份表示D21-7S。本发明人发现，刺入封头4-30次之后，优选的管瓶封头没有放射性的渗漏。此外，对于具有55Gbq/30ml和5,5BBq/5ml的重组管瓶，残留在优选管瓶封头中的放射性的量小于0.1％。
虽然高压釜用于常规药物实践，但本发明试剂盒的封头优选通过γ照射来消毒。这是因为高压釜在封头内保留痕量的残余水份，并且对于99mTc-替曲膦，强烈要求抑制封头的含水量。
非放射性的试剂盒可以任选进一步包含额外的组份，例如pH值调节剂、反式螯合剂或填料，如上所述。
优选，制剂存在于冷冻干燥形式的试剂盒中。术语“冷冻干燥”具有常规含义，即冻结干燥的组合物，优选以无菌方式制备的。本发明研究者已经注意到，与现有技术的包含抗环血酸的99mTc-替曲膦相比较，通过降低抗环血酸的量，冷冻干燥饼块的外观得到改善。认为这是由于抗环血酸的低玻璃化转变温度(-54℃)，其可能会降低制剂的玻璃化转变温度。
在优选实施方案中，以替曲膦-SSA形式将替曲膦引入到试剂盒制剂中。
多剂量试剂盒
在优选实施方案中，本发明的试剂盒是多剂量试剂盒。这种“多剂量试剂盒”包括本发明的制剂，其在密封的、配备封头的无菌容器中，封头容许加入和抽出溶液，因此可以从单个多剂量试剂盒中获得4至30个单位患者剂量的99mTc-替曲膦放射性药物。多剂量试剂盒的容器和封头的优选方面如上面对本发明试剂盒中所提供。
多剂量试剂盒必须十分坚固，以便经受住显著较高的放射能级，并且还必须比常规MyoviewTM试剂盒的溶液体积大。多剂量管瓶的容器合适地是20至50cm3体积，优选20至40cm3，最优选30cm3。
多剂量试剂盒包括足够用于多个患者剂量的物质(例如，每个管瓶最高达100GBq的99mTc)，由此，可以在稳定制剂的可靠使用寿命期间以不同时间间隔将单位患者剂量抽取到临床等级注射器中，以便适合临床状况。或者，99mTc-替曲膦放射性药物的单位剂量可以提供于上述的密封容器中。术语“单位患者剂量”或“单位剂量”是指在给予单一患者之后具有适合于体内成象的99mTc放射性含量的99mTc-替曲膦放射性药物组合物。在本发明的其它方面进一步描述这种“单位剂量”(下面)。对于一系列99mTc发生器洗脱物，用可再现方式将本发明的多剂量试剂盒配制为适于获得4至30个、优选6至24个这种单位剂量的99mTc-替曲膦放射性药物。然而，可以使用多剂量试剂盒，以便得到1至40个、也许甚至比40个更多的这种单位剂量。
如WO 2006/064175中所描述，存在与多剂量试剂盒相关的优点。在重组方案中，多剂量试剂盒不需要空气加入步骤，这是重要的优点。对于多重99mTc-替曲膦放射性药物制剂，多剂量试剂盒还可以使制备时间更加快速得多，这实质上降低了操作者辐射剂量。多剂量试剂盒还显现了至少78周的提高的贮存期限稳定性，而常规MyoviewTM试剂盒具有37周的贮存期限稳定性。在如下所述的制备多剂量的方法中，描述了多剂量试剂盒的其它优点。
在特别优选实施方案中，本发明的多剂量试剂盒包括下列制剂：
  替曲膦   1.38-2.07mg
  氯化亚锡二水合物   0.09mg
  磺基水杨酸二钠   1.92-2.88mg
  D-葡糖酸钠   3.0mg
  碳酸氢钠   11mg
  抗环血酸   2.0-3.0mg
  与盐水重组时的pH值   8.0 to 9.1
将其设计为与至多30ml洗脱物(得自于99mTc发生器)进行重组。
在一个特别优选的多剂量试剂盒制剂中，包括替曲膦、磺基水杨酸二钠和抗环血酸，使用替曲膦-SSA和抗环血酸(每个3.0mg)作为起始原料。或者，4.5mg替曲膦-SSA和2.0或3.0mg抗环血酸可以用作起始原料。
制备多个单位患者剂量的方法
本发明的另一个方面是制备放射性药物99mTc-替曲膦的多个单位患者剂量的方法，该方法包括：
(i)使本发明的多剂量试剂盒与99mTc-高锝酸盐的无菌溶液重组，或首先与生物相容性载体、而后与99mTc-高锝酸盐的无菌溶液重组；
(ii)任选，在抗菌防腐剂的存在下进行步骤(i)；
(iii)进行99mTc-替曲膦复合物形成过程，得到包含目标99mTc-替曲膦放射性药物散装品的溶液；
(iv)任选，检测99mTc-替曲膦配合物的散装品的放射化学纯度；
(v)从步骤(iii)的散装品中将单位剂量抽取到合适的注射器或容器中；
(vi)在以后的时间中，用其它注射器或容器重复步骤(v)，得到进一步的单位剂量。
先前在说明书中定义了本发明该方面的单位剂量，下面以本发明的进一步方面的形式更充分地进行描述。本文已经定义了本发明该方面的生物相容性载体和其优选实施方案。该方法的优选的生物相容性载体是无菌盐水溶液。
该方法优选在没有抗菌防腐剂的情况下进行。
优选，从锝发生器获得99mTc-高锝酸盐的无菌溶液。用于步骤(i)的99mTc-高锝酸盐的放射性含量合适地在0.2至100GBq的范围，优选5至75GBq。优选，99mTc的放射性浓度不超过10GBq/cm3，最优选不超过2.5GBq/cm3。一旦制备，目标99mTc替曲膦放射性药物的散装品具有最多12个小时的有效贮存期限。
99mTc替曲膦复合物形成(即步骤(iii))通常在室温下、在15分钟之内完成。
与重组多个独立MyoviewTM 10ml管瓶的方案相比，本发明的方法具有下列优点：
(a)所制备的99mTc-替曲膦显示了对一次性塑料注射器的低粘附力；
(b)涉及放射性(99mTc-高锝酸盐)的操作次数显著地减少；
(c)不需要空气加入步骤；
(d)与每个剂量进行QC测定相对比，每批单位剂量只需要一个QC测定；
(e)用这样方法配制大量管瓶，制剂可以承受99mTc发生器洗脱物条件范围；
(f)涉及更少步骤，因此更容易自动化；和，
(g)需要更少的非放射性试剂盒管瓶，因此节省冰箱存储空间。
关键结果是降低了放射性的吸附、减少了操作者的加工时间(即效率)、降低了操作者的辐射剂量，所制备的单位剂量的数量越大、这种结果越显著。
单位剂量
本发明还提供了放射性药物99mTc-替曲膦的单位剂量，其包含本发明的放射性药物组合物，具有适合于单一患者成象的99mTc放射性含量。
上面结合本发明的多剂量试剂盒定义了单位患者剂量，并且该单位患者剂量以适合于人类给药的无菌形式提供于合适容器或注射器中。这种注射器适于临床使用，优选一次性注射器，以使注射器只被单一患者使用。注射器可以任选具有注射器屏蔽，以便保护操作者免于辐射剂量。合适的这种放射性药物注射器屏蔽是可商购的，优选包含铅或钨，如Logan(1993J.Nucl.Med.Technol.21(3)pp167-170)所描述。
或者，99mTc-替曲膦放射性药物的单位剂量可以提供于容器中，该容器具有密封，其适于皮下注射针的多次穿刺(例如压紧上去的隔膜密封封头)。优选，将本发明的单位剂量提供在临床等级的注射器中，最优选配备注射器屏蔽。
单位剂量的99mTc放射性含量合适地是150至1500MBq(4-40mCi)，优选185至1250MBq(5-34mCi)。当在相同一天给予休息和应激注射时，第一个剂量应该是185至450MBq(5-12mCi)，在大约1至4小时后，给予550至1250MBq(15-34mCi)的第二个剂量。在单位剂量中使用的优选的组合物如上面在对本发明的放射性药物组合物中所描述。
通过下列非限制性实施例举例说明本发明。
实施例的简要说明
实施例1描述了替曲膦的合成。
实施例2比较了99mTc-替曲膦对塑料注射器的吸附(制剂具有可变浓度的替曲膦、抗环血酸和碳酸氢钠)。通过提高制剂中替曲膦的量，注射器上的滞留活性显著降低。
实施例3比较了99mTc-替曲膦与塑料注射器的吸附(制剂具有可变浓度的替曲膦和抗环血酸)。替曲膦的量提高，可以使注射器中所滞留活性的量降低2-5个百分点(滞留活性降低大约20-35％)。对于每个30ml管瓶包含3mg替曲膦的样品，24小时之后，RCP稍微好一些，表明替曲膦磺基水杨酸的量提高可以使抗环血酸的量降低，并且不会危害RCP。
实施例4比较了在放射性药物学情况下99mTc-替曲膦与MyoviewTM和本发明的多剂量制剂的塑料注射器的吸附。结果在两种放射性药物学之间是一致的。当将1.0ml吸入注射器时，重组后6-12小时，本发明制剂的滞留活性是6-12％。对于MyoviewTM，当在类似的实验室条件下试验时，残留活性是12-15％。由此，与MyoviewTM相比，本发明的重组制剂具有更好的滞留活性特性。
缩写和定义
 AA 抗环血酸
 AIBN α-偶氮基-异丁腈
 BD Becton Dickinson
 ITLC 瞬时薄层色谱
 PC 纸色谱
 重组后 加入放射性溶液之后
 RAC 放射性浓度，GBq/ml(mCi/ml)
 RCP 放射化学纯度
 重组 通过加入无菌盐水、而后加入无菌的高锝酸钠(99mTc)注射液(USP)的制备99mTc替曲膦的方法
 滞留活性 排空之后重组Myoview制剂滞留在注射器中的放射性
 RHT 还原水解的锝
 Saline 0.9％氯化钠水溶液，发生器盐水
 USP 美国药典
 放空针头 当加入30ml时，避免管瓶超压的通气针头。使用Drytec针头20G。
 WFI 注射用水
材料
实施例
实施例1：替曲膦的合成
所有的反应和操作是在真空或在无氧的氮气氛中进行的。在使用之前，将溶剂干燥，并通过氮气吹扫进行脱气。α-偶氮基-异丁腈(AIBN)和乙基乙烯基醚分别从BDH和Aldrich获得。按照文献(InorganicSynthesis，Vol 14，10)制备二(双膦基)乙烷。
将乙基乙烯基醚(5cm3，52.3mmol)、二(双膦基)乙烷(1cm3，10mmol)和α-偶氮基-异丁腈(0.1g，0.61mmol)装入Fischer耐压瓶(配备TeflonTM搅拌棒)中。然后搅拌反应混合物，并加热到75℃，保持16小时。冷却回到室温后，将粘性液体转入50cm3圆底烧瓶中。通过在真空条件下加热，除去挥发性物质。获得的不挥发性物质是纯的(利用NMR)。产率：3.0g，80％。
1H NMR(CDCl3)：δ1.12(12H，dt J＝1.16Hz，7.15Hz；OCH2CH 3)1.51(4H，br m；PC2H4P)，1.7(8H；br t，J＝7.4Hz；PCH 2CH2OEt)，3.4(8H，dt J＝1.16Hz，7.15Hz，OCH 2CH3)，3.49(8H；br m；PCH2CH 2OEt)ppm.
31P NMR：δ-33.17ppm.
在室温下，在乙醇中，使替曲膦与2.3至2.5摩尔当量的5-磺基水杨酸反应，替曲膦转变为替曲膦磺基水杨酸盐，而后用乙醇/醚进行重结晶。
实施例2：对比具有可变浓度的替曲膦、抗环血酸和碳酸氢钠的制 剂。
制备下列冷冻干燥制剂：
Figure GPA00001138444000161
将这些制剂中的每一个与30ml 99mTc-高锝酸盐(TcO4 -)(源于DrytecTM发生器(GE Healthcare)，具有55GBq的放射性)重组，制备具有50mCi/ml的放射性药物组合物。将1ml放射性药物组合物的样品吸到3ml PrecisionGlide(Becton Dickinson)注射器中。在室温下，在暗处，将注射器以垂直位置保存6小时。储存之后，将每个注射器放置在塑料管中，在离子室(Canberra CRC 15R)中测定整个注射器(带有组装的针头)的活性。在离子室中测定排空注射器的活性。除去针头，记录没有针头时的注射器的活性。考虑到衰减，校正活性值，并计算滞留活性。得到下列结果：
  样品   注射器上的滞留活性(％)
  1   9.8
  2   10.1
  3   10.0
  4   10.6
5 7.1
  6   7.8
  7   7.2
  8   6.8
实施例3：对比具有可变浓度的替曲膦和抗环血酸的制剂
制备下列冷冻干燥制剂：
Figure GPA00001138444000171
如上面实施例2所描述，将这些制剂重组，保存，并测定活性。在重组时和重组后24小时的时候，利用ITLC和PC测定RCP。获得下列结果：
  样品   注射器上的滞留活性(％)   RCP 0h   RCP 24h
  9   13.5   95.9   90.3
  10   10.7   95.5   91.7
  11   8.3   95.6   92.9
  12   8.5   95.6   93.4
  13   8.6   95.6   88.4
  14   7.5   95.6   91.6
  15   7.6   94.0   94.3
  样品   注射器上的滞留活性(％)   RCP 0h   RCP 24h
  16   8.0   93.4   88.7
  17   7.5   95.5   92.5
  18   5.9   93.6   94.1
  19   9.1   95.5   90.8
  20   6.7   94.7   92.7
  21   5.3   95.6   93.1
实施例4：Myoview TM 与本发明的多剂量试剂盒的放射性药物学对 比
制备下列冷冻干燥制剂：
  制剂   组份
  MyoviewTM   替曲膦：0.23mg氯化亚锡二水合物：0.03mg磺基水杨酸二钠：0.32mgD-葡糖酸钠：1.0mg碳酸氢钠：1.8mg与盐水重组时的pH值：8.3至9.1
  本发明的多剂量试剂盒   替曲膦：1.38mg氯化亚锡二水合物：0.09mg磺基水杨酸二钠：1.92mgD-葡糖酸钠：3.0mg碳酸氢钠：11mg抗环血酸：3.0mg与盐水重组时的pH值：8.3至9.1
在两种独立的放射性药物学条件下，试验每个制剂的200个管瓶。使用99mTc-高锝酸盐(TcO4 -)(源于BMS发生器)进行制剂的重组。将MyoviewTM制剂与10ml[18.5GBq(500mCi)]重组，将本发明的多剂量试剂盒与30ml[55.5GBq(1500mCi)]重组。将1.0ml重组制剂装入3mlPrecisionGlide(Becton Dickinson)注射器，防止气泡。
将每个装载的注射器垂直保存6或12小时。储存之后，将注射器放置在塑料管中，测定排空前和后(带有组装的针头)和排空之后(没有组装的针头)的注射器的活性。考虑到衰减，校正活性值。
对于药学条件1，获得下列值：
  活性   保存时间   注射器上的滞留活性(％)
  MyoviewTM   ～1.0GBq(28mCi)/ml   6h   12.2
  本发明试剂盒   ～1.0GBq(28mCi)/ml   6h   6.8
  MyoviewTM   ～0.5GBq(14mCi)/ml   12h   14.7
  本发明试剂盒   ～0.5GBq(14mCi)/ml   12h   9.6
对于药学条件2，获得下列值：
  活性   保存时间   注射器上的滞留活性(％)
  MyoviewTM   ～1.0GBq(28mCi)/ml   6h   11.4
  本发明试剂盒   ～1.0GBq(28mCi)/ml   6h   6.7
  MyoviewTM   ～0.5GBq(14mCi)/ml   12h   14.5
  Invention kit   ～0.5GBq(14mCi)/ml   12h   11.4

Claims (24)

1.放射性药物组合物，包含：
(i)在生物相容性载体中的替曲膦的99mTc配合物；
(ii)替曲膦；和，
(iii)辐射防护剂，其选自抗环血酸或抗环血酸与生物相容性阳离子所形成的盐；
其中替曲膦(i)+(ii)与辐射防护剂(iii)的摩尔比在0.10∶1.0至1.0∶1.0的范围。
2.权利要求1的放射性药物组合物，其中替曲膦与辐射防护剂的摩尔比在0.2∶1.0至1.0∶1.0的范围。
3.权利要求1或2的任何一项的放射性药物组合物，其中替曲膦与辐射防护剂的摩尔比在0.2∶1.0至0.5∶1.0的范围。
4.权利要求1-3的任一项的放射性药物组合物，其进一步包含生物相容性还原剂。
5.权利要求4的放射性药物组合物，其中生物相容性还原剂包括亚锡离子。
6.权利要求1至5的任一项的放射性药物组合物，其进一步包含pH值调节剂。
7.权利要求6的放射性药物组合物，其中所述pH值调节剂包括碳酸氢钠。
8.权利要求1至7的任一项的放射性药物组合物，其进一步包含至少一种反式螯合剂，反式螯合剂(transchelator)选自5-磺基水杨酸和葡糖酸或其与生物相容性阳离子所形成的盐。
9.权利要求1至8的任一项的放射性药物组合物，其中替曲膦的浓度在0.08-0.40mM的范围。
10.权利要求9的放射性药物组合物，其中替曲膦的浓度在0.10-0.20mM的范围。
11.权利要求1至10的任一项的放射性药物组合物，其中辐射防护剂的浓度在0.30-0.60mM的范围。
12.权利要求11的放射性药物组合物，其中辐射防护剂的浓度在0.38-0.57mM的范围。
13.权利要求1至12的任一项的放射性药物组合物，其中辐射防护剂是抗环血酸。
14.权利要求1至13的任一项的放射性药物组合物，其中生物相容性载体包括盐水溶液。
15.放射性药物99mTc-替曲膦的单位患者剂量，其在临床等级容器或注射器中包含权利要求1至14的任一项的放射性药物组合物，其中放射性药物的99mTc放射性含量适于单一患者成象。
16.权利要求15的单位患者剂量，其提供于注射器中，注射器具有注射器屏蔽，以便保护操作者抵御辐射剂量。
17.权利要求1至14的任一项的放射性药物组合物的制剂的非放射性试剂盒，所述试剂盒包括合适容器，在该容器中包含制剂，所述制剂包含：
(i)替曲膦；
(ii)辐射防护剂，其选自抗环血酸或抗环血酸与生物相容性阳离子所形成的盐；和
(iii)生物相容性还原剂；
其中替曲膦与辐射防护剂的摩尔比如权利要求1至3的任一项所定义。
18.权利要求17的非放射性试剂盒，其中所述制剂是冷冻干燥制剂。
19.权利要求17或18的任何一项的非放射性试剂盒，其中所述容器是密封的、配备封头的无菌容器，封头可以允许加入和抽出溶液，同时保持整体无菌。
20.权利要求19的非放射性试剂盒，其中所述封头在其与容器内含物接触的那些表面上涂有涂层，涂层包含乙烯-四氟乙烯共聚物(ETFE)或其改进型。
21.权利要求19或20的任何一项的试剂盒，其是配制的多剂量试剂盒，以便可以用单个多剂量试剂盒获得99mTc-替曲膦放射性药物的4至30个单位患者剂量，所述单位剂量如权利要求15或16的任何一项所定义。
22.权利要求21的试剂盒，其中容器是隔膜密封的、20至40cm3体积的管瓶。
23.制备放射性药物99mTc-替曲膦的多个单位患者剂量的方法，该方法包括：
(i)使权利要求21或22的任何一项的多剂量试剂盒与99mTc-高锝酸盐的无菌溶液重组，或首先与生物相容性载体、而后与99mTc-高锝酸盐的无菌溶液重组；
(ii)任选，在抗菌防腐剂的存在下进行步骤(i)；
(iii)进行99mTc-替曲膦复合物形成过程，得到包含目标99mTc-替曲膦放射性药物的散装品(bulk supply)的溶液；
(iv)任选，检查99mTc-替曲膦配合物的散装品的放射化学纯度；
(v)从步骤(iii)的散装品中将单位剂量抽取到合适的注射器或容器中；
在以后的时间中，用其它注射器或容器重复步骤(v)，得到进一步的单位剂量。
24.权利要求23的方法，其中步骤(i)中所使用的99mTc-高锝酸盐具有0.2至100GBq范围的放射性含量。
CN2008801163687A 2007-09-21 2008-09-19 改进的放射性药物组合物 Active CN101861170B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97408907P 2007-09-21 2007-09-21
GBGB0718386.6A GB0718386D0 (en) 2007-09-21 2007-09-21 Improved radiopharmaceutical formulation
US60/974,089 2007-09-21
GB0718386.6 2007-09-21
PCT/EP2008/062528 WO2009037336A2 (en) 2007-09-21 2008-09-19 Improved radiopharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101861170A true CN101861170A (zh) 2010-10-13
CN101861170B CN101861170B (zh) 2012-09-26

Family

ID=38670250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801163687A Active CN101861170B (zh) 2007-09-21 2008-09-19 改进的放射性药物组合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9549999B2 (zh)
EP (1) EP2190484B1 (zh)
JP (1) JP5764328B2 (zh)
CN (1) CN101861170B (zh)
ES (1) ES2562441T3 (zh)
GB (1) GB0718386D0 (zh)
HK (1) HK1149203A1 (zh)
WO (1) WO2009037336A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111050751A (zh) * 2017-11-23 2020-04-21 朱比兰特通用有限公司(原朱比兰特生命科学有限公司分部) 包含替曲膦和其药学上可接受的盐的药物组合物
CN114702522A (zh) * 2022-04-12 2022-07-05 无锡市江原实业技贸有限公司 一种双乙氧乙膦烷的制备方法及反应装置

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7344702B2 (en) 2004-02-13 2008-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
US7485283B2 (en) * 2004-04-28 2009-02-03 Lantheus Medical Imaging Contrast agents for myocardial perfusion imaging
CA2967254C (en) 2008-02-29 2019-03-26 Lantheus Medical Imaging, Inc. Contrast agents for applications including imaging cancer
DK2419096T3 (da) 2009-04-15 2020-02-03 Lantheus Medical Imaging Inc Stabilisering af radiofarmaceutiske sammensætninger under anvendelse af ascorbinsyre
CN113058046A (zh) 2010-02-08 2021-07-02 兰休斯医疗成像公司 用于合成显像剂和其中间体的方法和装置
CN103108659A (zh) * 2010-07-27 2013-05-15 通用电气健康护理有限公司 放射性药物组合物
AU2013203000B9 (en) 2012-08-10 2017-02-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
EP2899195A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 ROTOP Pharmaka AG Stabilized form of Tetrofosmin and its use
GB201504064D0 (en) 2015-03-10 2015-04-22 Accretion Biotechnology Ltd Method and kits for preparing radionuclide complexes
WO2021219720A1 (en) * 2020-04-29 2021-11-04 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Methods for radiolabeling psma binding ligands and their kits
WO2022167052A1 (en) * 2021-02-08 2022-08-11 Y-Mabs Therapeutics, Inc. Use of ascorbic acid as stabilizing agent for anti b7-h3 antibodies

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4364920A (en) * 1975-04-30 1982-12-21 Medi-Physics, Inc. Stable diagnostic reagents
US4066183A (en) * 1977-02-24 1978-01-03 L. C. Company, Inc. Chromatographic septum having polyimide coating
JPS60248710A (ja) * 1984-05-22 1985-12-09 Daikin Ind Ltd 新規エチレン／テトラフルオロエチレン系共重合体
JP4269456B2 (ja) 1999-12-24 2009-05-27 日立電線株式会社 カテーテルチューブの製造方法
WO2002036173A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Simultaneous dual isotope imaging of cardiac perfusion and cardiac inflammation
GB0031592D0 (en) * 2000-12-28 2001-02-07 Nycomed Amersham Plc Stabilised radiopharmaceutical compositions
IL157359A0 (en) * 2001-02-26 2004-02-19 Bristol Myers Squibb Pharma Co A radiopharmaceutical composition containing an ascorbic acid analog
GB0223249D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Amersham Plc Improved imaging agents
GB0427392D0 (en) 2004-12-15 2005-01-19 Amersham Plc Stabilised 99mTc compositions
MX2008016344A (es) 2006-06-21 2009-02-12 Ge Healthcare Ltd Productos radiofarmaceuticos.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111050751A (zh) * 2017-11-23 2020-04-21 朱比兰特通用有限公司(原朱比兰特生命科学有限公司分部) 包含替曲膦和其药学上可接受的盐的药物组合物
CN114702522A (zh) * 2022-04-12 2022-07-05 无锡市江原实业技贸有限公司 一种双乙氧乙膦烷的制备方法及反应装置

Also Published As

Publication number Publication date
HK1149203A1 (en) 2011-09-30
CN101861170B (zh) 2012-09-26
JP5764328B2 (ja) 2015-08-19
EP2190484B1 (en) 2015-12-09
WO2009037336A3 (en) 2009-09-17
JP2010539222A (ja) 2010-12-16
ES2562441T3 (es) 2016-03-04
WO2009037336A2 (en) 2009-03-26
EP2190484A2 (en) 2010-06-02
US20100236958A1 (en) 2010-09-23
GB0718386D0 (en) 2007-10-31
US9549999B2 (en) 2017-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101861170B (zh) 改进的放射性药物组合物
US20190374663A1 (en) Radiopharmaceutical products
RU2403067C2 (ru) СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ КОМПОЗИЦИИ ТЕХНЕЦИЯ-99m (99mTc)
CN101918042A (zh) 放射性药物的稳定化
CN101790387B (zh) 放射性药物组合物
CN101257929A (zh) 用于稳定123-ⅰ放射性药物的龙胆酸
CA3075958C (en) Pharmaceutical composition comprising tetrofosmin and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20230364278A1 (en) Radiopharmaceutical products
Mansur et al. Fractionation of lyophilized MIBI kit for 99m Tc labeling

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1149203

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1149203

Country of ref document: HK