PT1381397E

PT1381397E - Estabilização de composições radiofarmacêuticas utilizando um tioeter hidrofilo ou um 6-hidroxi-cromano hidrofilo.

Info

Publication number: PT1381397E
Application number: PT01998107T
Authority: PT
Inventors: Daniel A Pearson; John E Cyr
Original assignee: Cis Bio Int
Priority date: 2000-10-24
Filing date: 2001-10-24
Publication date: 2007-05-31
Also published as: DK1381397T3; DE60126994T2; ATE355087T1; EP1808184A3; DE60126994D1; CA2426587A1; EP1808184A2; JP2005500982A; JP4236468B2; US20040058984A1; ES2282326T3; EP1381397A2; EP1381397B1; CY1106622T1; WO2002060491A3; AU2002249863A1; WO2002060491A2

Description

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DESCRIÇÃO "ESTABILIZAÇÃO DE COMPOSIÇÕES RADIOFARMACÊUTICAS UTILIZANDO UM TIOÉTER HIDRÓFILO OU UM 6-HIDROXI-CROMANO HIDRÓFILO" A presente invenção refere-se a novos estabilizadores de composições radiofarmacêuticas utilizadas para diagnóstico e terapia. Em particular, a invenção refere-se à utilização de um tioéter hidrófilo para aumentar o tempo de vida de armazenamento de produtos radiofarmacêuticos de diagnóstico e terapêuticos.

Alguns radionuclidos são rotineiramente empregues em medicina nuclear, como agentes de diagnóstico e como agentes terapêuticos. Por exemplo, 99mTc, i;L1In, 18F e 201T1 são empregues como agentes de diagnóstico em imagiologia, e i3iI, 32p, 89Sr e i53Sm destinam-se a utilização terapêutica. Adicionalmente, nuclidos como 186Re, 188Re, 212Bi, 213Bi, 90Y, 67Cu, 292Ir, i65Dy e n7mSn foram propostos como agentes terapêuticos potenciais. Esses radionuclidos são administrados na forma de composições radiofarmacêuticas que geralmente incluem um agente quelante para o nuclido. Composições radiofarmacêuticas podem incluir adicionalmente uma molécula de abordagem selectiva, como um anticorpo monoclonal, um fragmento de anticorpo ou um ligando de receptor. A disponibilidade de produtos radiofarmacêuticos tem melhorado significativamente o diagnóstico e tratamento de uma variedade de doenças. A decomposição química pode limitar o tempo de vida de armazenamento de um produto radiofarmacêutico ao diminuir a pureza radioquímica do agente ao longo do tempo. Por exemplo, uma composição radiofarmacêutica que contenha 99mTc, i86Re ou 188Re pode ser susceptível a oxidação do próprio nuclido. Adicionalmente, a radiação emitida por um 2 radionuclido pode quebrar ligações químicas de outros componentes da composição, desse modo causando auto-radiólise. A auto-radiólise é um problema particular quando o produto radiofarmacêutico contém nuclidos de energia mais elevada, como emissores β (por exemplo, 186Re, 188Re, 90Y, 131I) e emissores α (por exemplo, 213Bi, 212Bi, 211At, 225Ac, 223Ra) .

Assim, muitos produtos radiofarmacêuticos requerem estabilizadores para maximizar o tempo de vida de armazenamento. Esses estabilizadores devem ser não tóxicos e devem ser capazes de manter a pureza radioquímica do produto para permitir um tempo de vida de armazenamento aceitável, bem como durante a utilização. Adicionalmente, um estabilizador radiofarmacêutico aceitável não deve interferir na distribuição do radionuclido para o sítio-alvo . Métodos de estabilização de produtos radiofarmacêuticos por adição de gentisatos são revelados, por exemplo, nas Patentes U.S. N°s 4 232 000, 4 233 284, 4 497 744, 5 384 113. A estabilização de produtos radiofarmacêuticos utilizando ácido ascórbico é revelada nas Patentes U.S. N°s 5 393 512 e 5 011 676, em WO 97/28181 e em WO 98/33531. Estabilizadores hidroquinona de produtos radiofarmacêuticos são revelados na Patente U.S. N° 4 229 427. Outros compostos, como ácido redúctico, ácido eritórbico, ácido p-aminobenzóico, ácido 4-hidroxibenzóico, ácido nicotínico, nicotinamida, ácido 2,5-di-hidroxi-l,4-benzenodissulfónico, ácido tartárico, inositol e afins, também têm sido utilizados para estabilizar composições radiofarmacêuticas. A Patente U.S. N° 5 384 113 revela um método para prevenir a auto-radiólise de péptidos etiquetados de forma radioactiva com inIn utilizando ácido gentísico ou álcool gentisílico. Para além de prevenir a auto-radiólise de 3 péptidos por 111In, é proposto que o método da Patente U.S. N° 5 384 113 previne a auto-radiólise de péptidos por 67Ga, 169Yb, 1251, 123I e 201T1. Dois péptidos etiquetados de forma radioactiva, 111In-DTPA-octreótido e 123I-LHRH, foram testados quanto à prevenção de auto-radiólise. Um anticorpo monoclonal, NR-Lu-10, etiquetado com 186Re também foi especificamente exemplificado.

Como indicado no Exemplo 1, infra, os presentes inventores descobriram que, quando adicionado como componente em formulações de estojos radiofarmacêuticos, o ácido gentisico diminui a pureza radioquimica de alguns péptidos etiquetados com 99mTc e, assim, não é útil como estabilizador de alguns péptidos etiquetados de forma radioactiva. Em consequência, são necessários estabilizadores adicionais de produtos radiofarmacêuticos. São particularmente necessários estabilizadores de produtos radiofarmacêuticos que contenham menos de 70 aminoácidos ligados por ligações peptidicas. É conhecido que resíduos metionina presentes em proteínas e polipéptidos são oxidados em metionina sulfóxido. A Patente U.S. N° 5 272 135 revela um método para inibir a oxidação de uma composição líquida ou semilíquida de um polipéptido que contém pelo menos um resíduo metionina por adição à composição de 0,01% p/v até 0,3% p/v de metionina. A Patente U.S. N° 5 272 135 ensina que o método aí revelado é eficaz com uma variedade de polipéptidos, incluindo o factor de crescimento epidérmico, factor de crescimento do tipo insulina I, factor de crescimento dos nervos, precursor do factor de transformação do crescimento alfa, precursor do factor de transformação do crescimento beta, factor de transformação do crescimento beta, factor de crescimento de fibroblastos, factor de crescimento de vacínia, factor de crescimento 4 derivado das plaquetas ou fragmentos ou precursores biologicamente activos que contêm metionina desses factores de crescimento. No entanto, os dados apresentados na Patente U.S. N° 5 272 135 limitam-se à adição de metionina para inibir a oxidação de resíduos metionina presentes no factor de4 crescimento epidérmico. Lam et al. (1997) J. Pharm. Sei. 8_6, 1250-1255, revelam a utilização de metionina para estabilizar o anticorpo monoclonal humanizado recombinante rhuMAb HER2 em formulações líquidas, para prevenir a oxidação de resíduos metionina. A Patente U.S. N° 5 358 708 revela um método para aumentar a estabilidade por armazenamento de uma formulação aquosa de factor estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos ou de uma interleuquina por adição de uma quantidade estabilizadora de metionina, histidina ou misturas destas. A Patente U.S. N° 5 358 708 também revela que diferenças químicas existentes entre proteínas fazem com que diferentes proteínas fiquem inactivadas durante o armazenamento a diferentes velocidades e em condições diferentes. A Patente U.S. N° 5 358 708 também revela que os efeitos de prolongamento do armazenamento de metionina e histidina não são equivalentes com diferentes proteínas e que misturas de aminoácidos exibem efeitos diferentes com a variação da razão, com a alteração da identidade da proteína e/ou com alterações das concentrações. A patente WO 97/14430 revela a utilização de tioéteres hidrófilos como antioxidantes para prolongar a estabilidade por armazenamento de formulações aquosas de proteínas e péptidos. Os únicos dados apresentados em WO 97/14430 referem-se ao factor de crescimento do tipo insulina I, um péptido com 70 aminoácidos que contém três ligações dissulfureto. A patente WO 97/14430 também revela que antioxidantes comuns, como ácido ascórbico, tiossulfato de 5 sódio, glutationa ou bissulfito de sódio, aumentaram a oxidação do IGF-1 ou chegaram mesmo a precipitar a proteína.

As Patentes U.S. N°s 3 947 473, 4 003 919, 4 018 799 e 4 026 907 revelam uma variedade de compostos 6-hidroxicromano hidrófilos antioxidantes como intermediários na preparação de α-tocoferol opticamente activo. A Patente U.S. N° 4 511 685 revela derivados 6-hidroxicromano hidrófilos e a utilização desses derivados para estabilizar composições de polipropileno. As Patentes U.S. N°s 4 847 267 e 4 970 216 revelam a utilização de um desses 6-hidroxicromanos hidrófilos, ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2-carboxílico hidrófilo, isoladamente ou em combinação com compostos de enxofre, incluindo glutationa ou cisteína, como composição de tratamento da pele para inibir a geração de radicais livres na pele.

Foi agora surpreendentemente descoberto que a eficiência da etiquetagem radioactiva e o tempo de vida de armazenamento de composições radiofarmacêuticas peptídicas e não peptídicas podem ser significativamente aumentados por adição de uma quantidade estabilizadora de um tioéter hidrófilo.

No primeiro aspecto desta invenção, a eficiência da etiquetagem radioactiva e o tempo de vida de armazenamento das composições radiofarmacêuticas são aumentados por adição de um tioéter hidrófilo.

Numa especificação deste primeiro aspecto, a invenção proporciona uma composição que compreende um precursor radiofarmacêutico, um radionuclido e uma quantidade estabilizadora de um tioéter hidrófilo.

Noutra especificação deste primeiro aspecto, a invenção proporciona um método de estabilização de um produto radiofarmacêutico que compreende os passos seguintes: 6 a) combinar, num recipiente, um precursor do referido produto radiofarmacêutico com uma quantidade estabilizadora de um tioéter hidrófilo, e b) adicionar ao recipiente um radionuclido.

Noutra especificação deste primeiro aspecto, a invenção proporciona um estojo que compreende um frasco selado que contém uma quantidade predeterminada de um precursor radiofarmacêutico e uma quantidade estabilizadora de um tioéter hidrófilo.

Tal como definido aqui, um "produto radiofarmacêutico" ou "composição radiofarmacêutica" compreende um radionuclido, um agente quelante e, opcionalmente, uma fracção ou dominio de abordagem selectiva.

De acordo com a invenção, um "precursor" de um produto radiofarmacêutico é definido como compreendendo um reagente não etiquetado, isto é, não radioactivo, que pode ser um agente quelante ou um agente quelante covalentemente ligado a uma fracção ou dominio de abordagem selectiva.

Uma "fracção ou dominio de abordagem selectiva", como definido aqui, é uma fracção ou dominio capaz de se ligar especificamente a um sitio no corpo de um mamífero, como um receptor numa superfície celular. No âmbito da presente invenção, fracções ou domínios de abordagem selectiva são seleccionados do grupo que consiste em anticorpos, fragmentos de anticorpos, como fragmentos Fab ou F(ab)'2, regiões determinantes de complementaridade de ligação de epítopos derivadas de anticorpos, péptidos e afins.

Uma "quantidade estabilizadora" é aqui definida como a quantidade de tioéter hidrófilo suficiente para manter a pureza radioquímica, medida por métodos conhecidos como os revelados nos exemplos abaixo, de uma composição radiofarmacêutica relativamente à pureza radioquímica da 7 composição radiofarmacêutica sem o aditivo durante pelo menos 3 horas. Preferivelmente, uma pureza radioquimica clinicamente aceitável de um produto radiofarmacêutico é pelo menos 80% do produto radiofarmacêutico não degradado etiquetado. Mais preferivelmente, uma pureza radioquimica clinicamente aceitável de um produto radiofarmacêutico é pelo menos 85% do produto radiofarmacêutico não degradado etiquetado. Muito preferivelmente, uma pureza radioquimica clinicamente aceitável de um produto radiofarmacêutico é pelo menos 90% do produto radiofarmacêutico não degradado etiquetado.

Preferivelmente, uma quantidade estabilizadora do tioéter hidrófilo situa-se na gama de cerca de 0,1% (p/v) até cerca de 1,5% (p/v). Mais preferivelmente, uma quantidade estabilizadora do tioéter hidrófilo situa-se na gama de cerca de 0,4% (p/v) até cerca de 1,0% (p/v). Mais preferivelmente, uma quantidade estabilizadora do tioéter hidrófilo situa-se na gama de cerca de 0,5% (p/v) até cerca de 1,0% (p/v).

De acordo com a presente invenção, um "tioéter hidrófilo" é definido como sendo um composto de estrutura geral: r-s-ch2c (rVr3) , em que: R é Ci até C4 alquilo ou um Ci até C4 alquilo que contém pelo menos um grupo hidrófilo seleccionado de entre -COOH, -NH2, -NHR4, -nr42, -OH, -so2r4, -SOR4, -so3h, -conh2, -CONHR4, -CONR42, -COOR4, -OR4, -SR4, -N02, -S02NH2, -S02NHR4 e -S02NR42, com a condição de, quando R for metilo, o grupo hidrófilo não ser NH2, NHR4, NR42 ou OH; 8 R1, R2 e R3 são seleccionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em H, -COOH, NH2, -NHR4, -NR42, -OH, -S02R4, -SOR4, -S03H, -CONH2, -CONHR4, -conr42, -coor4, -or4, -sr4, no2, -so2nh2, -so2nhr4, -so2nr42, Ci até C4 alquilo e um Ci até C3 alquilo que contém pelo menos um grupo hidrófilo seleccionado de entre -COOH, -NH2, -NHR4, -NR42, -OH, -S02, -SO3R4, -SO3H, -CONH2, -CONHR4, -CONR42, -coor4, -or4, -sr4, -no2, -so2nh2, -so2nhr4 e -S02NR42, com a condição de apenas um dos R1, R2 e R3 ser -NH2, NHR4, NR42 ou OH, e R4 é seleccionado do grupo que consiste em C2 até C3 alquilo; e com a condição suplementar do tioéter hidrófilo compreender pelo menos um dos referidos grupos hidrófilos. Tioéteres hidrófilos específicos da presente invenção incluem D-metionina, L-metionina, D-etionina, L-etionina, 3-metiltio-l,2-propanodiol, metil-3-(metiltio)propionato, 2-(etiltio)etilamina^HCl, 2-(metiltio)etanol, butionina, S-metil-L-cisteína, S-metil-D-cisteína, D-metioninol, L-metioninol e afins. Preferivelmente, o tioéter hidrófilo utilizado nas composições da invenção consiste em metioninol, 2-(etiltio)etilamina-HCl, 3-metiltio-l,2-propanodiol ou metionina. Mais preferivelmente, o tioéter hidrófilo utilizado nas composições da invenção é 2-(etiltio)etilamina·HC1 ou metionina. Muito preferivelmente, o tioéter hidrófilo utilizado nas composições da invenção é L-metionina.

Qualquer produto radiofarmacêutico pode ser estabilizado por adição de um tioéter hidrófilo como ensinado aqui. Produtos radiofarmacêuticos do tipo ligando que não compreendam uma fracção ou domínio de abordagem selectiva, como Tc 99m MAG3 (TechnoScan®, Mallinkrodt Medicai, Inc., St. Louis, Missouri, E.U.A.) podem ser 9 estabilizados de acordo com a presente invenção. Adicionalmente, produtos radiofarmacêuticos que compreendam qualquer tipo de fracção ou dominio de abordagem selectiva podem ser estabilizados de acordo com a presente invenção.

Foi recentemente desenvolvida uma nova classe de produtos radiofarmacêuticos que dirigem selectivamente uma etiqueta radioactiva para um tecido, sitio de doença ou órgão particular através de uma molécula pequena especifica para o receptor, que pode ser um péptido, um β-glucano, uma benzodiazepina ou outra molécula pequena. Esses produtos radiofarmacêuticos são revelados e reivindicados, por exemplo, nas Patentes U.S. de atribuição comum N°s 5 508 020, 5,225,180; 5,405,597; 5,443,815; 5,552,525; 5,561,220; 5,711,931; 5,783,170; 5,814,297; 5,830,856; 5,849,261; 5,951,964; 6,017,509; 6,086,850; 5,681,541; 5,770,179; 5,811,394; 5,820,846; 5,849,260; 5,932,189; 6,007,792; 6,074,627; 5,620,675; 5,645,815;5,654,272; 5,714,579; 5,716,596; 5,736,122; 5,788,960; 5,807,537;5,807,538; 5,814,298; 5,814,299; 5,820,845; 5,833, 942; 5, 843, 401;5, 843, 403; 5,851,509; 5,866,097; 5,871,711; 5,955,426; 5,976,496;5,997,844; 6,017,512; 6,028,056; 6,051,206; 6,171,178 e 6 241 960, e nas candidaturas de patentes U.S. co-pendentes de atribuição comum números 08/236 402, 08/253 973, 08/721 443 e 09/553 494. Estes novos agentes compreendem um agente quelante covalentemente ligado à fracção ou domínio de abordagem selectiva específico para o receptor e uma etiqueta radioactiva complexada com o agente quelante. Um estojo para preparar um desses agentes, ACUTECT®, foi aprovado nos E.U.A. para imagiologia cintigráfica de trombose aguda em veias profundas. Um segundo estojo, NEOTECT®, foi aprovado nos E.U.A. para imagiologia de tumores malignos do pulmão. Os estabilizadores da presente invenção são particularmente 10 adequados para utilização com produtos radiofarmacêuticos que compreendam agentes quelantes covalentemente ligados a péptidos, β-glucano, benzodiazepinas ou outras moléculas pequenas de abordagem selectiva, como descritos nas patentes de atribuição comum e candidaturas co-pendentes listadas acima.

Em geral, produtos radiofarmacêuticos que contêm precursores nos quais uma fracção ou dominio de abordagem selectiva está covalentemente ligado a um agente quelante monoamina, diamida, com um único tiol, como os revelados na candidatura de patente U.S. co-pendente de atribuição comum número de série 08/253 973 e em WO 95/33497, são estabilizados utilizando um tioéter hidrófilo de acordo com esta invenção. Adicionalmente, produtos radiofarmacêuticos que contêm precursores nos quais uma fracção ou dominio de abordagem selectiva está covalentemente ligado a um agente quelante bisamina bistiol (BAT), como os revelados nas Patentes U.S. de atribuição comum N°s 5 780 007, 5 776 428, 5 720 934, 5 922 303, 5 965 107, 6 086 849 e 6 093 383 e em WO 93/21962, podem ser estabilizados de acordo com a presente invenção.

Os estabilizadores da presente invenção também podem ser utilizados para produtos radiofarmacêuticos que compreendam moléculas de abordagem selectiva covalentemente ligadas a qualquer agente quelante, como os agentes quelantes diamina monoamida tiol e os agentes quelantes triamina tiol descritos na Patente U.S. N° 5 688 485 e os triamida tióis revelados na Patente U.S. N° 5 091 514.

Os estabilizadores da invenção são preferivelmente empregues para aumentar o tempo de vida de armazenamento de produtos radiofarmacêuticos que compreendam uma fracção de abordagem selectiva covalentemente ligada a um agente quelante metálico peptidico de fórmula: 11 C(pgp)s-(aa)-C(pgp)3 em que (pgp)s é H ou um grupo protector de tiol e (aa) é um aminoácido. Esses agentes quelantes são revelados e reivindicados nas Patentes U.S. de atribuição comum N°s 5 654 272, 5 681 541, 5 788 960 e 5 811 394.

Os estabilizadores da invenção também podem ser empregues para aumentar o tempo de vida de armazenamento de produtos radiofarmacêuticos que compreendam uma fracção de abordagem selectiva covalentemente ligada a um agente quelante metálico peptidico com uma fórmula seleccionada do grupo que consiste em:

sx em que: X é H ou um grupo protector; (aminoácido) é qualquer aminoácido; e

N

—HN~- cisteína ”(aminoácido)“HN~*CH2

SX em que: X é H ou um grupo protector; (aminoácido) é qualquer aminoácido. 12

Esses agentes quelantes são revelados e reivindicados nas patentes U.S. de atribuição comum N°s 5 720 934, 5 776 428, 5 780 007, 6 086 849 e 6 093 383.

Mais preferivelmente, os estabilizadores da invenção são utilizados para aumentar o tempo de vida de armazenamento de produtos radiofarmacêuticos que compreendam uma fracçâo de abordagem selectiva covalentemente ligada a um agente quelante metálico peptidico que compreenda um único tiol de fórmula:

A-CZ(B)-[C(R'R")]n-X em que: A é H, HOOC, H2NOC, (péptido)-NHOC, (péptido)-OOC ou R" " ; B é H, SH, -NHR"', -N(R"')-(péptido) ou R""; X é H, SH, -NHR"', -N(R"')-(péptido) ou R""; Z é H ou R""; R', R", R"' e R"" são, independentemente, H ou alquilo de cadeia linear ou ramificada ou cíclico de cadeia curta; n é 0, 1 ou 2; e: em que B é -NHR"' ou -N (R"')-(péptido) , X é SH e n é 1 ou 2; em que X é -NHR"' ou -N (R"')-(péptido) , B é SH e n é 1 ou 2 ; em que B é H ou R"", A é HOOC, H2NOC, (péptido)-NHOC, (péptido)-OOC, X é SH e n é 0 ou 1; em que A é H ou R"", então em que B é SH, X é -NHR"' ou -N(R"')-(péptido) e 13 em que X é SH, B é -NHR"' ou -N(R"')-(péptido); em que X é H ou R"", A é HOOC, H2NOC, (péptido) -NHOC, (péptido)-00C e B é SH; em que Z é metilo, X é metilo, A é HOOC, H2NOC, (péptido)-NHOC, (péptido)-OOC, B é SH e n é 0.

Esses agentes quelantes são revelados e reivindicados nas Patentes U.S. de atribuição comum N°s 5 443 815, 5 807 537, 5 814 297 e 5 866 097.

Formas de realização específicas do agente quelante metálico radioactivo que contém um único tiol estabilizado de acordo com a presente invenção são descritas e reivindicadas na candidatura de patente U.S. co-pendente de atribuição comum número 08/236 402 e em WO 95/29708, e incluem agentes quelantes com a fórmula química:

R1-CO- (aminoácido)4-(aminoácido) 2-Z em que (aminoácido)1 e (aminoácido)2 são, cada um independentemente, qualquer α ou β-aminoácido primário que não compreenda um grupo tiol, Z é uma fracção que contém tiol seleccionada do grupo que consiste em cisteína, homocisteína, isocisteína, penicilamina, 2-mercaptoetil-amina e 3-mercaptopropilamina e R1 é (Ci-C4) alquilo de cadeia curta, um aminoácido ou um péptido que compreenda 2 até 10 aminoácidos. Quando Z for cisteína, homocisteína, isocisteína ou penicilamina, o grupo carbonilo da referida fracção estará covalentemente ligado a um grupo hidroxilo, um grupo NR3R4, em que cada um dos R3 e R4 é, independentemente, H ou (Ci-C4) alquilo de cadeia curta, um aminoácido ou um péptido que compreenda 2 até 10 aminoácidos. 14

Alternativamente, um agente quelante metálico radioactivo que contém um único tiol estabilizado de acordo com a presente invenção tem a fórmula: Y- (aminoácido)2- (aminoácido) 1-NHR2 em que Y é uma fracção que contém tiol que é cisteina, homocisteina, isocisteina, penicilamina, 2-mercaptoacetato ou 3-mercaptopropionato, (aminoácido)1 e (aminoácido)2 são, cada um independentemente, qualquer α ou β-aminoácido primário que não compreenda um grupo tiol e R2 é H ou (Ci— C4) alquilo de cadeia curta, um aminoácido ou um péptido que compreenda 2 até 10 aminoácidos. Quando Y for cisteina, homocisteina, isocisteina ou penicilamina, o grupo amino da referida fracção estará covalentemente ligado a -H, um aminoácido ou um péptido que compreenda 2 até 10 aminoácidos.

Formas de realização especificas do agente quelante metálico radioactivo que contém um único tiol são seleccionadas do grupo que consiste em: - (aminoácido)2- (aminoácido) 2A-CZ (B) — {C (R2R2) }n—X}, -A-CZ (B) -{C (R2R2) }n-X} - (aminoácido)2- (aminoácido)2, -(um α,ω ou β,ω-diaminoácido primário)-(aminoácido) 1-A-CZ (B) -{C (R2R2) }n-X} e -A-CZ (B)-{C (R2R2) }n—X} — (aminoácido)1- (um α, β ou α,ω- diaminoácido primário), em que o termo "a,ω-diaminoácido" representa um aminoácido que tem uma amina no átomo de carbono α e uma amina no átomo de carbono mais distante do átomo de carbono α, o termo "β,ω-diaminoácido" representa um aminoácido que tem uma amina no átomo de carbono β e uma amina no átomo de 15 carbono mais distante do átomo de carbono β, e (aminoácido)1 e (aminoácido)2 são, cada um independentemente, qualquer α ou β-aminoácido de ocorrência natural, modificado, substituído ou alterado que não contenha um grupo tiol.

Agentes quelantes metálicos radioactivos e específicos que contêm um único tiol estabilizados de acordo com a invenção têm uma fórmula seleccionada do grupo que consiste em: -Gly-Gly-Cys-, -Cys-Gly-Gly-, -(ε-Lys)-Gly-Cys-,(δ-Orn)-Gly-Cys-, - (γ-Dab)-Gly-Cys-, - (β-Dap)-Lys-Cys- e -(β-Dap)-Gly-Cys. (Nestas fórmulas, ε-Lys representa um resíduo lisina em que o grupo ε-amino, em vez do grupo a-amino típico, está covalentemente ligado ao grupo carboxilo do aminoácido adjacente para formar uma ligação peptídica; δ-Orn representa um resíduo ornitina em que o grupo a-amino, em vez do grupo δ-amino típico, está covalentemente ligado ao grupo carboxilo do aminoácido adjacente para formar uma ligação peptídica; γ-Dab representa um resíduo ácido 2,4-diaminobutírico em que o grupo γ-amino está covalentemente ligado ao grupo carboxilo do aminoácido adjacente para formar uma ligação peptídica, e β-Dap representa um resíduo ácido 2,3-diaminopropiónico em que o grupo β-amino está covalentemente ligado ao grupo carboxilo do aminoácido adjacente para formar uma ligação peptídica.)

Muito preferivelmente, os estabilizadores da invenção podem ser utilizados para aumentar o tempo de vida de armazenamento de produtos radiofarmacêuticos que compreendam uma fracção de abordagem selectiva covalentemente ligada a um agente quelante metálico monoamina, diamida, com um único tiol, como os revelados e reivindicados na candidatura de patente U.S. co-pendente de atribuição comum número de série 08/253 973 e em WO 16 95/33497, e para aumentar o tempo de vida de armazenamento de produtos radiofarmacêuticos que compreendam uma fracção de abordagem selectiva covalentemente ligada a um agente guelante metálico bisamida bistiol, como os revelados e reivindicados nas Patentes U.S. de atribuição comum N°s 5 780 007, 5 922 303, 6 086 849 e 6 093 383. Agentes quelantes exemplificativos monoamina, diamida, com um único tiol estabilizados por um tioéter hidrófilo têm fórmulas gerais seleccionadas do grupo que consiste em:

em que cada um dos n, m e p é um inteiro independentemente seleccionado de entre 0 ou 1; cada R' é, independentemente, H, alquilo de cadeia curta, C2-C4 hidroxialquilo ou C2-C4 17 alcoxialquilo, e cada R é, independentemente, H ou R", em que R" é um grupo alquilo de cadeia curta substituído, um grupo alquilo de cadeia curta não substituído ou um fenilo que não compreende um grupo tiol, e um dos R ou R' é L, em que L é um agente de ligação bivalente que liga o agente quelante metálico à fracção de abordagem selectiva e em que, quando um dos R' for L, NR'2 será uma amina. Em especificações preferidas, L é um grupo C1-C6 alquilo linear; um grupo alquilo de cadeia ramificada; um grupo alquilo cíclico; um éster carboxílico; uma carboxamida; uma sulfonamida; um éter; um tioéter; uma amina; um alceno; um alcino; um anel benzeno com ligação 1,2 opcionalmente substituído; um anel benzeno com ligação 1,3 opcionalmente substituído; um anel benzeno com ligação 1,4 opcionalmente substituído; um aminoácido, ou um péptido com 2 até cerca de 10 aminoácidos, ou combinações destes. Em especificações preferidas, R" é um grupo C1-C6 alquilo linear; um grupo alquilo ramificado; um grupo alquilo cíclico; um grupo -CqOCr-, -CqNHCr- ou -CqSCr-, em que q e r são inteiros, cada um independentemente, 1 até 5 e em que a soma de q + r não é superior a 6; um (Ci-Cê) alquil-X, em que X é um grupo hidroxilo; uma amina substituída; uma guanidina; uma amidina; um grupo tiol substituído; um ácido carboxílico; um éster; um grupo fosfato; um grupo sulfato; um grupo fenilo; um grupo fenilo substituído com um halogéneo, um hidroxilo, uma amina substituída, uma guanidina, uma amidina, um tiol substituído, um éter, um grupo fosfato ou um grupo sulfato; um grupo indolo; um grupo Ci-Cô heterocíclico que contenha 1 até 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre; ou uma combinação destes.

Numa forma de realização específica, o agente quelante metálico radioactivo monoamina, diamida com um único tiol estabilizado de acordo com a invenção pode ter a fórmula:

18 R

L-Z R em que R1 e R2 são, cada um independentemente, H, alquilo de cadeia curta, C2-C4 hidroxialquilo ou C2-C4 alcoxi-alquilo; R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, H, alquilo de cadeia curta substituído ou não substituído ou fenilo que não compreenda um grupo tiol; R7 e R8 são, cada um independentemente, H, alquilo de cadeia curta, hidroxialquilo de cadeia curta ou alcoxialquilo de cadeia curta; L é um grupo de ligação bivalente e Z é uma fracção de abordagem selectiva.

Alternativamente, o agente quelante metálico radioactivo monoamina, diamida com um único tiol estabilizado de acordo com a invenção pode ter a fórmula: ,6

em que R1 e R2 são, cada um independentemente, H, alquilo de cadeia curta, C2-C4 hidroxialquilo ou C2-C4 alcoxialquilo; R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, H, alquilo 19 de cadeia curta substituído, alquilo de cadeia curta não substituído, fenilo, fenilo substituído que não compreenda um grupo tiol, e um dos R3, R4, R5 ou R6 é Z-L-HN (0¾) n-, em que L é um agente de ligação bivalente, Z é uma fracção de abordagem selectiva e n é um inteiro desde 1 até 6; R7 e R8 são, cada um independentemente, H, alquilo de cadeia curta, hidroxialquilo de cadeia curta, alcoxialquilo de cadeia curta, e X é um grupo amino, um grupo amino substituído ou -NR1-Y, em que Y é um aminoácido, uma amida de aminoácido ou um péptido que compreenda desde 2 até 10 aminoácidos.

Alternativamente, o agente quelante metálico radioactivo monoamina, diamida com um único tiol estabilizado de acordo com a invenção pode ter a fórmula:

em que R1 e R2 são, cada um independentemente, H, alquilo de cadeia curta, hidroxiarilalquilo de cadeia curta ou alcenilalquilo de cadeia curta; R3 e R4 são, independentemente, H, alquilo de cadeia curta substituído ou não substituído ou fenilo que não compreenda um grupo tiol; n é um inteiro desde 1 até 6; L é um agente de ligação bivalente e Z, é uma fracção de abordagem selectiva.

20Z-U

N H

em que L é um agente de ligação bivalente e Z é uma fracção de abordagem selectiva.

Agentes quelantes metálicos bisamida bistiol estabilizados de acordo com a presente invenção têm, preferivelmente, uma fórmula seleccionada do grupo que consiste em:

em que: cada R é, independentemente, H, CH3 ou C2H5; cada (pgp)s é, independentemente, um grupo protector de tiol ou H; m, n e p são, independentemente, 2 ou 3; A é um alquilo de cadeia curta linear ou cíclico, arilo, heterociclilo, uma combinação destes ou um respectivo derivado substituído; 21 e:

em que: cada R é, independentemente, H, CH3 ou C2H5; m, n e p são, independentemente, 2 ou 3; A é um alquilo de cadeia curta linear ou cíclico, arilo, heterociclilo, uma combinação destes ou um respectivo derivado substituído; V é H ou -CO-péptido; R' é H ou péptido; e em que, quando V for H, R' será péptido; e, quando R' for Η, V será -CO-péptido.

Por exemplo, os estabilizadores da invenção podem ser utilizados para aumentar o tempo de vida de armazenamento de produtos radiofarmacêuticos que compreendam os precursores específicos apresentados abaixo: GGCSIPPEVKFNKPFVYLI.amida (ID SEQ N0:1); GGCSIPPEVKFNKPFVYLI (ID SEQ N0:2); GGCGLF (ID SEQ NO:3); RGCSIPPEVKFNKPFVYLI.amida (ID SEQ N0:4); RGCGHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGYR.amida (ID SEQ N0:5); GGCRPKPQQFFGLM.amida (ID SEQ NO:6); GGCFVYLI.amida (ID SEQ N0:7); (acetil.TKPRGG) 2K(ε-Κ)GC.amida (SEQ ID N0:13) FdFYWdKTFT (ε-K) GC . amida; acetil. FdFYWdKTFT (ε -K) GC . amida ; acetil .Nalo.Cpa .YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; acetil. FdFYWdKTFTGGG (ε-Κ) GC .amida; acetil. FdFYWdKTFTGGG (ε-Κ) KC .amida; acetil.KKKKK.Nalo.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GC.amida; acetil. DdFd. Cpa .YWDKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; acetil. DdFd. Cpa . YWDKTC (ε-Κ) GCKK. amida; acetil. KKKKK. NalD. Cpa . YWDKTFT (ε-Κ) GCKK. amida ; acetil. NalD. Cpa . YWDKTFT (ε-Κ) GCKK. amida; acetíl-DDD.NalD.Cpa.YWDKTFT (ε-Κ)GCKK.amida; acetil. DdDFd. Cpa. YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; (DTPA) .FdFYWdKTFT (ε-Κ) GC.amida; (DTPA) ,NalD. Cpa . . YWDKT .Nal. T (ε-Κ)GCKK.amida; (DTPA) . (ε-Κ) GCFdFYWdKTFT.amida; (DTPA).(ε-Κ)GCFD.Cpa..YWdKTFT.amida; (DTPA) ,FD. Cpa. YWdKTFT (ε-Κ) GC.amida; (DTPA) .Nalo.Cpa .YWdKTFT (ε-Κ) GC.amida; (DTPA) .Aca.FD.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GC.amida; (DTPA) .Nalo. Cpa . YWDKT .Nal. T (ε-Κ) GCKK. amida; (DTPA) ,NalD.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; CH2CO. FFWpKTFC (ε-Κ) GC .amida; CH2CO FFWpKTFCKKKKK (ε-K) GC . amida; CH2CO.FFWpKTFC(ε-Κ) KKKKKGC.amida; AKCGGGFdFYWdKTFT . amida ; AKCGGGFdYWdKTFT . amida ; DDDD. NalD. Cpa. YWdKTFT (ε-Κ) GCKKKK.amida; DDD.NalD.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida;

NalD.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida;

Trc.Nalo.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida;

Hca.Nalo.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; (Trc) 2.NalD.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; 23 KKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-Κ) GCDDDD.amida; KD.NalD.Cpa.YWDKTFT (ε-Κ) GCD.amida; KDK.NalD.Cpa.YWDKTFT (ε-Κ) GCDD.amida; KDKK.NalD.Cpa .YWDKTFT (ε-Κ) GCDDD.amida; KDKK.NalD.Cpa.YWDKTFT (ε-Κ) GCDD.amida; KDKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT (ε-Κ) GCDD.amida; KDKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT (ε-Κ) GCKDKD.amida;

KdKKKFd.Cpa.YWpKTF,Nal. (ε-Κ) GCDDDD.amida; K(BAT) ,NaÍD. CMeYWDKVCMeT . amida KDDKD.NalD.Cpa.YWDKTFT (ε-Κ) GCKDKD.amida; KDKD.Nalo.Cpa.YWDKTFT (ε-Κ) GCKDKD.amida;

Fd .Cpa. YWDKTC(ε-Κ)GCKK.amida; FD.Cpa.YWDKTC (ε-Κ) GC.amida;

Fd .Cpa.YWdKTFT(ε-Κ)GCKK.ami da;

Fd . Cpa . YWDK. Abu . Nal. T (ε-Κ) GC.amida;

Fd .Cpa.YWdKTFTGGG(ε-Κ)GC.amida;

Fd .Cpa.YWdKTFT(ε-Κ)GCR.amida; (Trc-imida).NalD.Cpa,YWDKTFT(ε-Κ)GCR.amida;

Trc. (Trc-imida) .K.Nalo.Cpa. YWDKTFT (ε-Κ) GCRR.amida; (Trc-imida) 2K.Nalo.Cpa .YWdKTFT (ε-Κ) GCRR.amida; (Trc-imida) 2K.NalD.Cpa .YWDKTFT (ε-Κ) GCR.amida;

DdDFd.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida;

DdFd. Cpa .YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida;

FdFYWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; AKCGGGFDYWDKTFT. amida; (2-cetogulonil) .NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-Κ)GCKK.amida; (2-cetogulonil) .FD.Cpa.YWDKTFT(ε-Κ)GC.amida; ci cl o- {N-CH3) FYWpKV.Hcy (CERCO. GC . Dap. Dap. amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO. (γ-Dab) KCR. amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO.KKKKK (ε-Κ) GC.amida) ; ciclo- {N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO) . (ε-K) GCK.amida; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO. (β-Dap) KCP.amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO. (β-Dap) KCK.amida) ; 24 ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO (δ-Orn) GCK.amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO. (β-Dap) GCK.amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV. Hcy (CH2CO.K(ε-Κ)KCK.amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO. (ε-Κ) GCKK.amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV. Hcy (CH2CO) .K(ε-Κ)GC.amida; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO) . (ε-Κ)GC.amida; RGCQAPLYKKIIKKLLES (ID SEQ N0:8); acetil.KK(ε-Κ)GCGCGGPLYKKIIKKLLES (ID SEQ N0:14); acetil.KKKKKK(ε-Κ)GCGGPLYKKHKKLLES (ID SEQ N0:15); (CH2CO . YD. Amp . GDCKGCG. amida) 2 (CH2CO) 2K (ε-Κ) GC. amida; (CH2CO . YD. Amp . GDCGGCAcraGCAcmGGC . amida) 2 (CH2CO) 2K (ε-Κ) GC.amida; (CH2CO.YD.Apc. GDCKGCG. amida) 2 (CH2CO) 2K (ε-Κ) GC. amida; { (CH2CO. YD. Apc. GDCGGCG. amida) (CH2CO) } 2K(ε-Κ)GC.amida; (CH2CO. YD. Apc . GDCKGG) 2Κ(ε-Κ) GC. β-Ala. amida; (CH2CO. YD. Apc. GDCKKG) 2Κ(ε-Κ) GC. β-Ala. amida; { (CH2CO.Yp.Apc.GDCG) 2KG}2K (ε-Κ) GCG.amida; (CH2CO . YD. Apc . GDC) 2K (ε-Κ) GCG. amida; ({ (CH2ÇQ.Yd. Apc. GDCGGCAcraGCAcmGGC. amida) (CH2CO) }2.Κ)2Κ(ε-K)GCG.amida; { (CH2CO. YD. Apc . GDCGGCac,mGCAc,mGGC. amida) 2 (CH2CO) 2K} 2K (ε -K)GCG.amida; (CH2CO . YD. Apc .GDCGGCAcmGCAcmGGC.amida) 2 (CH2CO) 2K (ε-Κ) GC.amida; HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN(ε-Κ)GC.amida (SEQ ID NO:16); HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNGGC.amida (ID SEQ NO:9); AGCHSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN.amida (ID SEQ NO:10); HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC(BAT).amida (ID SEQ NO:11); CH2COSNLST.HhcVLGKLSC(BAT)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amida (SEQ ID NO:12); 25 CH2COSNLSTHhcVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP(ε-Κ)GC.amida (ID SEQ NO:17); CH2CO.SNLST.HhcVLGKLSC (CH2CO.GGCK.amida)ELHKLQTYPRTNTG SGTP.amida (ID SEQ NO:18); CH2CO.SNLST.HhcVLGKLSC(CH2CO. (β-

Dap)KCK.amida)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amida (ID SEQ N0:19); CH2CO. SNLST .HhcVLGKLSC (CH2CO (ε- Κ) GCE.amida) ELHKLQTYPRTNTGSGTP. amida (ID SEQ NO: 20) ; CH2COSNLSTHcyVLGKLSC (CH2CO.GGCK.amida)ELHKLQTYPRTNTG SGTP.amida (ID SEQ NO:21); CH2CO.SNLST.HcyVLGKLSC(CH2CO . (β-

Dap)KCK.amida)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amida (ID SEQ NO:22); CH2CO.SNLST.HcyVLGKLSC(CH2CO. (ε- Κ) GCE . amida) ELHKLQTYPRTNTGSGTP. amida (ID SEQ NO:23); CH2CO.SNLST.Cys.LGKLSC (CH2CO.GGCK.amida)ELHKLQTYPRTNTG SGTP.amida (ID SEQ NO:24); CH2CO.SNLST.CysVLGKLSC(CH2CO. (β-

Dap)KCK.amida)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amida (ID SEQ N0:25); CH2CO.SNLST.CysVLGKLSC(CH2CO. (ε- Κ) GCE.amida)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amida (ID SEQ NO:26); SNLST.AsuVLGKLSC(CH2CO. (β-

Dap)KCK.amida)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amida (ID SEQ N0:27); SNLST.AsuVLGKLSC(CH2CO. (β-

Dap)KCK.amida)ELHKLQTYPRTDVGAGTP.amida (ID SEQ NO:28); cicio-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO^-Dap-Tyr-Cys-Thr(ol) ) ; cicio-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-ÇH3) -Hcy (CH2CQ^-Dap-Phe(4-F)-Cys-Thr(ol)) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-β-Dap-Phe(4-NH2) -Cys-Thr-Ser); ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CQ^-Dap-

Dab-Cys-Thr); 26 ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-p-Dap-Phe (4-NH2) -Cys-Thr) ; cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-p-Dap-Phe(4-NH2) -Cys-Thr(ol)); cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-p-Dap-His-Cys-Thr(ol)) cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-p-Dap-Arg-Cys-Thr(ol)); cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-p-Dap-Gly-Cys-Lys-NH2) ; cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-p-Dap-Ser-Cys-Thr(ol)) cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-p-Dap-Dab-Cys-Thr(ol)) ciclo-Tyr-D- Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH3) Hcy (CH2CO-p-Dap-Gly-Cys-Thr(ol)); cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-p-Dap-Dab-Cys-Ser(ol)); cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-Gly-Gly-Cys-Lys-NH2) ; cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-Gly-Gly-Cys-Arg-NH2) ; cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-Ser-Ser-Cys-Lys-NH2) ; cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-Ser-Ser-Cys-Arg-NH2) ; ciclo-Tyr D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH3) Hcy (CH2CO-Ser-Ser-Cys-Lys-Thr(ol)); cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-Ser-Ser-Cys-Dap-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CQ-Ser-Ser-

Cys-NH (CH2CH20) 2CH2CH2NH2) ; 27 ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N~CH3) Hcy (CH2CQ-b-Dap-Ser-Cys-Thr-NH (CH2CH20) 2CH2CH2NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH3)Hcy (CH2CQ-Gly-Lys-Cys-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-Ser-Lys-CYs-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-Lys-Gly-Cys-NHz) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CQ-Ser-Dab-Cys-Ser(ol)); ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CQ-Ser-Dap-

Cys-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-Gly-Gly-

Cys-His-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy(CH2C0-Gly-Gly-Cys-Phe (4-NH2) -NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH3)Hcy (CH2CQ-p-Dap-Orn-Cys-Thr(ol)); ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CQ-p-Dap-Dap-Cys-Thr(ol)); ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CQ-p-Dap-Lys-Cys-Thr(ol)) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CQ-Ser-Ser-Cys-NHCH2CH2OCH2CH2NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-p-Dap-Lys-Cys-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CQ-d-Qrn-Gly-Cys-NH2) ; e ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CQ-Thr-Gly-Gly-Cys-NH2) .

Abreviaturas de uma única letra e de três letras para aminoácidos podem encontrar-se em G. Zubay, "Biochemistry" 28 (2a edição) 1988 (MacMillan Publishing: Nova Iorque) página 33; outras abreviaturas são as seguintes: Acm é acetamidometilo; Mob é 4-metoxibenzilo; Abu é ácido aminobutírico; FD é D-fenilalanina; WD é D-triptofano; YD é D-tirosina; Aca é ácido 6-amino-hexanóico; Apc é S-(3-aminopropil)cisteína; Hcy é homocisteína; Nal é 2-naftilalanina; Cpa é 4-clorofenilalanina; KD é D-lisina; Dd é D-aspartato; NalD é D-2-naftilalanina; DTPA é ácido dietilenotriaminapentacético; Trc é ácido tricarbalilico; Trc-imida é imida tricarbalilica, e Hca é hexacarboxiciclo-hexano. (. . .)2K representa ligação covalente a ambos os grupos amino de lisina. Hcy(...) representa ligação covalente ao átomo de enxofre da cadeia lateral de homocisteína. (N-CH3)F representa Ν-α-metilfenilalanina. Sublinhado entre grupos (por exemplo, como entre o grupo CH2CO. e cisteína (C) em CH2CO. YpRGDC) representa um sulfureto cíclico. Sublinhado entre aminoácidos (por exemplo, como entre as cisteínas (C) em CNPRGDO (ID SEQ NO: 29)) representa uma ligação dissulfureto cíclica. 0 termo "ciclo" antes de uma sequência sublinhada significa uma sequência cíclica terminal N-para-terminal C. 0 subscrito XD indica que o aminoácido está na configuração D; todos os outros subscritos referem-se a grupos protectores de cadeias laterais de aminoácidos. ε-Κ, δ-Orn, γ-Dab e β-Dap são definidos como apresentado acima. Asu é ácido 2-aminossubérico, em que os aminoácidos do terminal amino de péptidos que contêm um resíduo Asu foram submetidos a ciclização via uma ligação amida entre o grupo amino do terminal amino e a fracção de ácido carboxílico da cadeia lateral do resíduo Asu. BAT é ácido N6,N9-bís (2-mercapto-2-metilpropil)-6,9-diazanonanóico.

Adicionalmente, um tioéter hidrófilo pode ser utilizado de acordo com a presente invenção para estabilizar 29 precursores radiofarmacêuticos etiquetados que compreendam uma fracção ou domínio de abordagem selectiva covalentemente ligado aos agentes quelantes conhecidos ácido 1,4,7,10-tetrazadodecanotetracético e respectivos derivados:

em que n é um inteiro 2 ou 3 e em que cada R é, independentemente, H, Ci até C4 alquilo ou arilo e um R está covalentemente ligado à fracção de abordagem selectiva, e desferrioxamina.

Um produto radiofarmacêutico que compreenda qualquer radionuclido ou metal radioactivo pode ser estabilizado de acordo com a presente invenção. Por exemplo, produtos radiofarmacêuticos que contenham nuclidos tais como 125I,

e afins, podem ser estabilizados por adição de um tioéter hidrófilo de acordo com a invenção. A extensão da estabilização de um precursor radiofarmacêutico particular quando quelado com diferentes radionuclidos pode variar.

Por exemplo, um precursor etiquetado com 99mTc pode ser estabilizado em maior extensão do que uma forma do mesmo • 1 o o precursor etiquetada com Re.

As composições da invenção são formuladas na forma de uma solução aquosa esterilizada, sem pirogénios e farmaceuticamente aceitável que pode ser opcionalmente 30 proporcionada em forma liofilizada e ser reconstituída pelo utilizador. As composições da invenção podem ser proporcionadas como componentes de estojos que podem incluir tampões, frascos adicionais, instruções de utilização e afins.

As composições farmacêuticas da invenção compreendem um precursor radiofarmacêutico em combinação com uma quantidade estabilizadora de um tioéter hidrófilo, opcionalmente com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável, como albumina apropriada para a espécie. Tal como é aqui utilizado, um "diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável" pode incluir qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos, inibidores enzimáticos, ligandos de transferência, como gluco-heptonato, tartarato, citrato ou manitol e afins. A utilização desses meios e agentes para substâncias farmaceuticamente activas é bem conhecida na área. Por exemplo, Injecção de Cloreto de Sódio e Injecção de Ringer são habitualmente utilizados como diluentes. A preparação dessas soluções parentericamente aceitáveis, com consideração devida ao pH, isotonicidade, estabilidade e afins, pertence ao âmbito da área.

De acordo com o método desta invenção, os produtos radiofarmacêuticos são preferivelmente administrados intravenosamente numa única dose unitária, quer totalmente na forma de um bolus quer parcialmente na forma de um bolus seguido de infusão durante 1-2 horas. A quantidade de solução a ser injectada como dosagem unitária varia desde cerca de 0,01 ml até cerca de 10 ml, contendo cerca de 0,01 mCi até cerca de 100 mCi de radioactividade, preferivelmente desde cerca de 1 mCi até cerca de 50 mCi. A quantidade do produto radiofarmacêutico presente na dose 31 unitária pode variar desde cerca de 0,1 até cerca de 10 mg/kg de peso do corpo. Após a administração intravenosa, o sitio é monitorizado, por exemplo, por radioimagiologia in vivo se o produto radiofarmacêutico for um agente de diagnóstico.

Apresentam-se os exemplos seguintes a titulo ilustrativo, não devendo ser considerados como limitações. EXEMPLO 1

Efeito do Ácido Gentísico na Pureza Radioquímica de Depreótido Etiquetado com 99mTc

Testou-se o ácido gentísico (GA) quanto à sua capacidade para estabilizar o péptido de ligação ao receptor da somatostatina depreótido etiquetado com 99mTc, que tem a estrutura:

Este péptido é representado como: ciclo (M-çh3) FYWpKV.Hcy. (CH2CO. (β-Dap) KCK. amida) na listagem apresentada acima.

Prepararam-se frascos de estojos liofilizados que continham depreótido, GA e outros componentes, como 32 descrito na Tabela 1. As formulações foram ajustadas para pH 7,4 ou 8,5 (como notado) antes da liofilização. TABELA 1

Componente Controlo GA I GA II GA III Depreótido 50 pg α o LO 50 pg 50 pg Di-hidrato de Gluco-heptonato de Sódio1 25 mg 25 mg 5 mg 25 mg Di-hidrato de Edetato Dissódico2 100 pg 100 pg 100 pg 100 pg Di-hidrato de Cloreto Estanoso3 50 pg 50 pg 50 pg 50 pg Hidrato do Sal de Sódio do Ácido Gentisico4 1 mg 1 mg 1 mg pH 7,4 7,4 7,4 8,5 ^fanstiehl Laboratories, Waukegan, Illinois, USA. 2J.T. Baker, Phillipsburg, New Jersey, USA. 3Acros Organcs/Fisher Scientific, Pittsburgh, Pennsylvania, USA. 4Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri,USA.

Os estojos liofilizados foram etiquetados de forma radioactiva com 99mTc por reconstituição com 1,0 ml de pertecnetato de sódio de tecnécio 99mTc (Technelite® MolybdenumMo99-Technetium Tc99m Generator, DuPont, Billerica, Massachusetts), que continha aproximadamente 50 mCi de 99mTc, e aquecimento num banho de água em ebulição durante 10 minutos. Apresentam-se na Tabela 2 os resultados do rendimento da etiquetagem radioactiva (RCP) medidos por HPLC de fase reversa. 33 TABELA 2 HPLC RCP (%) Formulação 0,5 horas 3,5 horas 6,5 horas Controlo 94,5 88,3 86,4 94,2 92,1 90,8 94,5 91,7 90,1 (Média! 1DP): (94,4+ 0,2) (90,7± 2,1) (89,1± 2,4) GA I 82,4 79,4 77,2 GA II 29,1 25,1 20,5 GA III 0,9 0,7 0,6

Estes resultados indicam que o ácido gentisico diminui o rendimento da etiquetagem radioactiva e a estabilidade do depreótido etiquetado com 99mTc quando incluído em estojos formulados. EXEMPLO 2

Estabilização de Depreótido Etiquetado com 99mTc por L-Metionina

Prepararam-se frascos de estojos liofilizados que continham depreótido, L-metionina (Met) e outros componentes, como descrito na Tabela 3. Todas as formulações foram ajustadas para pH 7,4 antes da liofilização. 34 TABELA 3

Componente Controlo Met I Met II Met III Met IV Met V Depreótido 50 yg 50 yg 50 yg 50 yg 50 yg 50 yg Di-hidrato de 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg Gluco-heptonato de Sódio Di-hidrato de 100 yg 100 100 yg 100 yg 100 yg 100 Edetato Dissódico pg pg Di-hidrato de 50 yg 50 yg P- O LO 50 yg 50 yg 50 yg Cloreto Estanoso L-Metionina USP1 - 1 mg 2 mg 4 mg 5 mg 10 mg 1 Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri, E.U.A.

Os estojos liofilizados foram etiquetados de forma radioactiva com 99mTc por reconstituição com 1,0 ml de pertecnetato de sódio de tecnécio 99mTc (Technelite®), que continha aproximadamente 50 mCi de 99mTc, e aquecimento num banho de água em ebulição durante 10 minutos. Algumas das formulações também foram etiquetadas de forma radioactiva numa preparação à temperatura ambiente (que repousou à temperatura ambiente durante 30 minutos após a reconstituição). Apresentam-se na Tabela 4 os resultados do rendimento da etiquetagem radioactiva (RCP) medidos por HPLC de fase reversa. 35 TABELA 4 HPLC RCP (%) Formulação Tipo de Prep. 0,5 horas 3,5 horas 6,5 horas Controlo Aquecido 91, 9 85,0 80,7 Aquecido - 81,6 79,3 (Média): (91,9) (83,3) (80,0) Temperatura Ambiente 94,8 87,6 78,2 Temperatura Ambiente 90,7 88,7 83,4 (Média): (92,8) (88,2) (80,8) Met I (1 mg) Aquecido 95,9 91,5 89,5 Met II (2 mg) Aquecido 95,2 93,2 90,5 Met III (4 mg); Aquecido 95, 9 93,5 92,2 Aquecido 92,4 88,5 87,4 (Média): (94,2) (91,0) (89,8) Temperatura Ambiente 90,4 90,0 89,4 Temperatura Ambiente 89,9 89,9 89,7 Temperatura Ambiente 91,4 87,9 83,1 (Médial 1DP): (90,6 ±0,8) (89,3±1,2) (87,4±3,7) Met IV (5 mg) Aquecido 93,8 93,7 93,5 Aquecido - 92,5 92,7 (Média) : (93,8) (93,1) (93,1) Met V (10 mg) Aquecido 94,5 94,6 92,6

Estes resultados indicam que a L-metionina aumenta o rendimento da etiquetagem radioactiva e a estabilidade do depreótido etiquetado com 99mTc preparado a partir de estojos formulados que foram armazenados em condições normais -10°C). 36 EXEMPLO 3

Estabilização de Depreótido Etiquetado com 99mTc por L-Metionina em Preparações de Estojos Liofilizados; Armazenamento a Temperatura Acelerada (40aC)

Prepararam-se estojos liofilizados que continham depreótido, L-metionina (Met) e outros componentes, como descrito na Tabela 5. Todas as formulações foram ajustadas para pH 7,4 antes da liofilização. Os estojos foram armazenados durante uma semana a 40°C. Como controlos, alguns estojos também foram armazenados a -10°C. TABELA 5

Componente Controlo Met Depreótido 50 pg 50 pg Di-hidrato de Gluco- 5 mg 5 mg heptonato de Sódio Di-hidrato de 100 pg 100 pg Edetato Dissódico Di-hidrato de 50 pg 50 pg Cloreto Estanoso L-Metionina USP - 5 mg

Os estojos liofilizados foram etiquetados de forma radioactiva com 99mTc por reconstituição com 1,0 ml de pertecnetato de sódio de tecnécio 99mTc (Technelite®), que continha aproximadamente 50 mCi de 99mTc, e incubação num banho de água em ebulição (10 minutos) . Apresentam-se na Tabela 6 os resultados do rendimento da etiquetagem radioactiva (RCP) medidos por HPLC de fase reversa. 37 TABELA 6 HPLC RCP (%) Formulação Temperatura de Armazenamento Tipo de Prep. 0,5 horas 3,5 horas 6,5 horas Controlo 0 0 O \—1 1 Aquecido - 82, 6 77, 8 40°C Aquecido - 82, 6 79, 0 Met 4^ O o O Aquecido 76,5 78,0 77, 6

Estes resultados indicam que a L-metionina não estabiliza o depreótido etiquetado com 99mTc em estojos liofilizados que foram armazenados a 40°C antes da etiquetaqem radioactiva. EXEMPLO 4

Estabilização de um Derivado Benzodiazepinodiona Etiquetado com 99mTc por L-Metionina em Preparações de Estojos Liofilizados

Testou-se a capacidade da L-metionina para estabilizar um derivado benzodiazepinodiona de ligação ao receptor da glicoproteina Ilb/IIIa etiquetado com 99mTc, trifluoro-acetato de 1-[(carboxiglicil-glicilglicil-cisteinamida) metil]-4-(2-carboxietil)-7-[(4-amidinofenil)metil]-3,4-di-hidro-lH-1,4-benzodiazepino-2,5-diona, com a estrutura:

o 38

Prepararam-se frascos de estojos liofilizados que continham o derivado benzodiazepinodiona e componentes como descrito na Tabela 7. Todas as formulações foram ajustadas para pH 7,4 antes da liofilização. TABELA 7

Componente Controlo Met Derivado 40 pg 40 pg Di-hidrato de Gluco- 25 mg 25 mg heptonato de Sódio Di-hidrato de 100 pg 100 pg Edetato Dissódico Di-hidrato de 50 pg 50 pg Cloreto Estanoso L-Metionina USP - 5 mg

Os estojos liofilizados foram etiquetados de forma radioactiva com 99mTc por reconstituição com 1,0 ml de pertecnetato de sódio de tecnécio 99mTc (Teclnelite®), que continha aproximadamente 50 mCi de 99mTc, e aquecimento num banho de água em ebulição durante 10 minutos. Apresentam-se na Tabela 8 os resultados do rendimento da etiquetagem radioactiva (RCP) medidos por HPLC de fase reversa. TABELA 8 HPLC RCP (%) Formulação 0,5 horas 3,5 horas 6,5 horas Controlo 93,2 90,1 88,0 93, 6 94,5 88,8 92,4 89,2 88,1 85, 0 86,1 82,3 (Média! 1DP) : (91,0+4,1) (90,0+3,5) (86,8+3,0) Met (5 mg) 92,5 91,1 91,4 93, 9 92,5 91,9 94,3 92,4 91,0 90,5 91,2 91,9 (Média! 1DP): (92,8+1,7) (91,8+0,8) (91,6+0,4) 39

Estes resultados indicam que a L-metionina aumenta o rendimento da etiquetagem radioactiva e a estabilidade do derivado benzodiazepinodiona etiquetado com 99mTc preparado a partir de estojos formulados. EXEMPLO 5

Estabilização de um Péptido Etiquetado com Tc 99m por L-Metionina

Testou-se a L-metionina quanto à sua capacidade para estabilizar um péptido de ligação ao receptor da glicoproteina Ilb/IIIa etiquetado com 99mTc, que tem a estrutura seguinte: °V~(d-Tyr)-Amp-Gly-Asp-Cys-Lys-Gly-Cys-Gíy-NH2

! I O

H

(E-Lys)-Gly-Cys-NH2 --'5 ο Ϊ—'ΊΤ

Λ -(D-TyrlAmp-Gly-Asp-Cys-Lys-Gly-Cys-Gly-NH2 -----S

Este péptido é representado como: (CH2CO. YD. Amp. GDC. KGCG. amida) 2 (CH2CO) 2K (ε -K) GC. amida na listagem apresentada acima.

Prepararam-se frascos de estojos liofilizados que continham o péptido (50 yg), di-hidrato de gluco-heptonato de sódio (10 mg), di-hidrato de cloreto estanoso (50 yg) e di-hidrato de edetato dissódico (100 yg) . A formulação foi ajustada para pH 7,4 antes da liofilização. 40

Os estojos liofilizados foram etiquetados de forma radioactiva com 99mTc na presença e ausência de L-metionina. A preparação de Met adicionaram-se 4 mg de metionina (em 100 pL de solução salina) e 100 pL de etanol. À preparação de controlo adicionaram-se 100 pL de etanol e 100 pL de solução salina, para corresponder à solução salina ou etanol adicionais que foram adicionados com a L-metionina. Ambos os frascos foram seguidamente reconstituídos com 1,0 ml de pertecnetato de sódio de tecnécio 99mTc (Technelite®), que continha aproximadamente 50 mCi de 99mTc, e foram incubados durante 30 minutos à temperatura ambiente. Apresentam-se na Tabela 9 os resultados do rendimento da etiquetagem radioactiva (RCP) medidos por HPLC de fase reversa. TABELA 9 HPLC RCP (%) Preparação 0,5 horas 3,5 horas 6,5 horas Controlo 91,8 80,4 76,2 Metionina (4 mg) 96,7 96, 9 96,2

Estes resultados mostram que a L-metionina aumenta o rendimento da etiquetagem radioactiva e a estabilidade do péptido etiquetado com 99mTc. EXEMPLO 6

Estabilização de um Agente Quelante Peptídico Etiquetado com 99mTc por L-Metionina

Testou-se a L-metionina quanto à sua capacidade para estabilizar um agente quelante peptídico monoamina, 41 diamida, com um único tiol etiquetado com 99mTc, que tem a estrutura:

N-3-benzoil-2, 3-(S)-diaminopropionil-L-lisinil-L-cisteinil-L-lisinil-amida.

Prepararam-se frascos de "placebo" de estojos liofilizados que continham di-hidrato de gluco-heptonato de sódio, di-hidrato de edetato dissódico e di-hidrato de cloreto estanoso nas concentrações apresentadas na Tabela 1 (formulação de controlo). 0 agente quelante peptidico foi etiquetado de forma radioactiva com Tc na presença e ausência de L-metionina. 0 agente quelante peptidico foi dissolvido em água a uma concentração de 1 mg/ml, e adicionaram-se 50 yg (50 yL) do péptido a cada um de três frascos de placebo. Adicionaram-se etanol e L-metionina as preparações de controlo e de metionina como descrito no Exemplo 5. Adicionalmente, 100 μΐ de solução salina tamponada com fosfato (PBS) foram adicionados a cada preparação. Os frascos foram reconstituídos com 0,9-1,0 ml de pertecnetato de sódio de 99mTc (Technelite®), que continha aproximadamente 50 mCi de 99mTc, e foram aquecidos num banho de água em ebulição durante dez minutos. Apresentam-se na Tabela 10 os resultados do rendimento da etiquetagem radioactiva (RCP) medidos por HPLC de fase reversa. 42 TABELA 10 HPLC RCP (%) Preparação 0,5 horas 3 horas 6 horas 9 horas Controlo 94,1 92,4 85,9 80,0 L-Metionina(4 mg) 98,4 97,2 95,5 92,8

Estes resultados mostram que a L-metionina aumenta o rendimento da etiquetagem radioactiva e a estabilidade de um agente quelante peptídico etiquetado com 99mTc. EXEMPLO 7

Estabilização de um Agente Quelante Bisamina Bistiol Etiquetado com 99mTc por L-Metionina

Testou-se a L-metionina quanto à sua capacidade para estabilizar um agente quelante não peptidico (4-(ácido butanóico)-2, 2, 9, 9-tetrametil-4,7-diaza-l,10-decanoditiol) etiquetado com 99mTc, que tem a estrutura:

COOH O agente quelante não peptidico foi etiquetado de forma radioactiva com 99mTc na presença e ausência de L-metionina utilizando o procedimento da preparação aquecida de frascos de placebo como descrito no Exemplo 6. Apresentam-se na Tabela 11 os resultados do rendimento da etiquetagem radioactiva (RCP) medidos por HPLC de fase reversa. 43 43 TABELA 11 HPLC RCP (%) Preparação 0,5 horas 3 horas 6 horas 9 horas Controlo 48,5 56,5 54,0 52, 9 Metionina(4 mg) 66,7 70,0 70,8 70,4

Estes resultados mostram que a L-metionina aumenta o rendimento da etiquetagem radioactiva e a estabilidade de um agente quelante não peptidico etiquetado com 99mTc. EXEMPLO 8

Estabilização de um Péptido Etiquetado com 99mTc por Derivados da Metionina 2- (Etiltio)etilamina, metioninol e 3-metiltio-l,2-propanodiol são tioéteres hidrófilos com as estruturas seguintes.

Metionina

COOH 2- (Etiltio)etilamina

NH2

Metioninol

S

,nh2OH

OH 3-Metiltio-l,2-propanodiol 44

Testaram-se estes compostos e L-metionina quanto à sua capacidade para estabilizar depreótido etiquetado com 99mTc.

Cada tioéter hidrófilo foi dissolvido em água para 40 mg/ml e ajustado para pH 7 com HCl ou NaOH. Cada tioéter hidrófilo (4 mg em 100 pL) foi adicionado a um frasco de estojo formulado que continha o péptido (formulação de "controlo" da Tabela 1) . Aos frascos de controlo adicionaram-se 100 pL de água. Os frascos foram reconstituídos com 1,0 ml de pertecnetato de sódio de 99mTc (Technelite®), que continha aproximadamente 50 mCi de 99mTc, e foram aquecidos num banho de água em ebulição durante dez minutos. Apresentam-se na Tabela 12 os resultados do rendimento da etiquetagem radioactiva (RCP) medidos por HPLC de fase reversa. TABELA 12

Aditivo RCP Inicial RCP às RCP às 3,5 6,5 horas horas Dia 1: Nenhum (Controlo 1) co Oó co OO [\3 79,4 Metionina 95, 0 90,4 89,3 2- (Etiltio) etilamina 92,8 94,2 93,3 Dia 2: Nenhum (Controlo 2) Oh C7ó co 78,0 74,4 Metioninol 94,1 93,9 90,7 3-Metiltio-l,2-propanodiol 89,1 84,0 OO O to

Estes resultados mostram que os tioéteres hidrófilos 2-(etiltio)etilamina, metioninol e 3-metiltio-l,2-propanodiol aumentam o rendimento da etiquetagem radioactiva e a estabilidade de um péptido etiquetado com 99mTc. Metionina sulfóxido, metionina sulfona e 3-(metiltio)propionaldeído não exerceram nenhum efeito no rendimento da etiquetagem 45 radioactiva nem na estabilidade do péptido etiquetado com "mTc. 46

LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> CYR, John

Pearson, Daniel <12 0> ESTABILIZAÇÃO DE COMPOSIÇÕES RADIOFARMACEUTICAS UTILIZANDO TIOÉTERES HIDRÓFILOS E 6-HIDROXICROMANOS HIDRÓFILOS <130> DITI 133 <14 0> TBA <141> 2000-10-23 <160> 12 <170> Patent In versão 3.0

<210> 1 <211> 19 <212> PRT <213> construção sintética <220>

<221> MOD_RES <222> (19)..(19)

<223> AMIDAÇÃO <400> 1

Gly Gly Cys Ser Ile Pro Pro Glv Vai Lys Phe Asa Lys Pro Phe Vai 15 10 15

Xyv teiji XXe 47 <210> 2 <211> 19 <212> PRT <213> construção sintética Λ o o V 2

Gly Gly Cys Ser 11$ Pro Pro Glu Vai Lys Phe Asn Lys Pro Phe 15 10 15

Tyr L$u He <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> construção sintética <400> 3

Gly Gly Cysa Gly l$u pfts 1 5 <210> 4 <211> 19 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD RES <222> (19) . . (19) <223> AMIDAÇÃO < 4 0 0 > 4 48

Arg Gly Cys Ser Ile Pro Pro Glu Vsl Lys Phe Asa Lys Pro Phe Vai 1 * * 3 10 15

Tyr Leu Ile

<210> 5 <211> 30 <212> PRT <213> construção sintética <220>

<221> MOD_RES <222> (30)..(30)

<223> AMIDAÇÃO < 4 0 0 > 5

Arg Gly Cys Gly His Arg Pro LéU Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Fro 1 S 10 15

Ser Leu Arg Pro Ala Pro Pro Pro Ile Sar Gly Gly Tyr Arg 20 25 30

<210> 6 <211> 14 <212> PRT <213> construção sintética <220>

<221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> AMIDAÇÃO <400> 6 49

Gly Gly Cys Arg Pro Lys Fro Gin Gin Phe Phe Gly Leu Met 1*5 10

<210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> construção sintética <220>

<221> MOD_RES <222> (8)..(8)

<223> AMIDAÇÃO < 4 0 0 > 7

Gly Gly Cys Phe Vai. Ty*· Leu 11® 1 ' s

<210> 8 <211> 18 <212> PRT <213> construção sintética < 4 0 0 > 8

Arg Gly Cys Gin Ala Pro Leu Tyr Lys Lys lie He Lys Lys Leu Leu 1*5 10 15

Giu Ser

<210> 9 <211> 31 <212> PRT <213> construção sintética 50 <2 2 0 >

<221> MOD_RES <222> (31)..(31)

<223> AMIDAÇÃO <400> 9 Kís Ser Asp Ala Vai Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg teu Arg Lys Gin

1 S 10 IS

Mec Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asa Ser II e Léu Asn Gly Gly Cys 20 25 30*

<210> 10 <211> 31 <212> PRT <213> construção sintética <220>

<221> MOD_RES <222> (31)..(31)

<223> AMIDAÇÃO < 4 0 0 > 10

Ala Gly Cys His Ser Asp Ala Vai Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu 15 10 15

Arg Lys Gin, Met Ala Vai Lys Lys Tyr Leu Asn Ser ils Leu Asn 20 25 30

<210> 11 <211> 29 <212> PRT <213> construção sintética <220> 51

<221> MOD_RES <222> (29) . . (29)

<223> AMIDAÇÃO <220>

<221> MOD_RES <222> (29) . . (29) <223> BAT: ácido N6,N9-bis(2-mercapto-2-metilpropil)-6,9-diazanonanóico < 4 0 0 > 11

His Ser Asp Ala Vai Phe Thr Asp As π Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gin 1 5 10 15

Met Ala Vai Lys Lys Tyr Leu Asr. Ser Ile Leu Asn Cys 20 25

<210> 12 <211> 31 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <220>

<221> MOD_RES <222> (6) .. (6) <223> X é Hhc, homocisteina <220> <221> TIOÉT. <222> (1)..(6) 52 <223> péptido é submetido a ciclização por tioéter <220>

<221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> BAT: ácido N6,N9-bis(2-mercapto-2-metilpropil)-6, 9-diazanonanóico <220>

<221> MOD_RES <222> (31).. (31)

<223> AMIDAÇÃO <400> 12

Ser Αεη Leu Ser Tiir Xaa Vai Leu Gly Lys Leu Ser Cys Glu Leu Eis 15 10 15

Lys Leu Gin Thr ?yr fro Arg Thr Asn Thr Gly Sei' Gly Thr í>ro 20 25 30

Lisboa, 11 de Maio de 2007

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição que compreende um precursor radiofarmacêutico, um radionuclido e uma quantidade estabilizadora de um tioéter hidrófilo, em que o precursor compreende uma fracção de abordagem selectiva seleccionada do grupo que consiste num anticorpo, um fragmento Fab de um anticorpo, um fragmento F(ab)'2 de um anticorpo, uma região determinante de complementaridade de ligação de epitopos derivada de um anticorpo e um péptido, preferivelmente em que a fracção de abordagem selectiva é um péptido.

2. Composição da Reivindicação 1, em que o tioéter é seleccionado do grupo que consiste em D-metionina, L-metionina, D-etionina, L-etionina, 3-metiltio-l,2-propanodiol, metil-3-(metiltio)propionato, 2-(etiltio) etilamina, 2-(metiltio)etanol, butionina, S-metil-L-cisteína, S-metil-D-cisteína, D-metioninol e L-metioninol, preferivelmente em que o tioéter é L-metionina.

3. Composição da Reivindicação 2, em que o tioéter é L-metionina.

4. Composição de qualquer uma das Reivindicações 1 até 3, em que o precursor compreende um agente quelante peptidico.

5. Composição de qualquer uma das Reivindicações 1 até 3, em que o precursor compreende um agente quelante não peptidico. 26. Composição de qualquer uma das Reivindicações 1 até em que o radionuclido é seleccionado do grupo consiste em 125-r 1 f 1311, 211At, 47 Sc, 67Cu, 72Ga, 90Y, 153 159Gd, 165Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 212Bi, 213 68Ga, "mTc, inIn e 123 j 5, que Sm, Bi,

7. Composição de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 3, em que a fracção de abordagem selectiva é um péptido seleccionado do grupo que consiste em: GGCSIPPEVKFNKPFVYLI.amida (ID SEQ N0:1); GGCSIPPEVKFNKPFVYLI (ID SEQ N0:2); GGCGLF (ID SEQ NO:3); RGCSIPPEVKFNKPFVYLI.amida (ID SEQ N0:4); RGCGHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGYR.amida (ID SEQ N0:5); GGCRPKPQQFFGLM.amida (ID SEQ NO:6); GGCFVYLI.amida (ID SEQ NO:7); (acetil.TKPRGG)2K(ε-Κ) GC.amida (ID SEQ N0:13); FDFYWDKTFT (ε-Κ) GC.amida; acetil. FdFYWdKTFT (ε -K) GC . amida ; acetil. NalD. Cpa . YWDKTFT (ε-Κ) GCKK-amida; acetil. FdFYWdKTFTGGG (ε-Κ) GC .amida; acetil. FdFYWdKTFTGGG (ε-Κ) KC . amida; acetil.KKKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT (ε-K) GC.amida; acetil. DdFd. Cpa. YWDKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; acetil. DdFd . Cpa. YWDKTC (ε-Κ) GCKK.amida; acetil.KKKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; acetil. NalD. Cpa .YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; acetil-DDD.NalD.Cpa. YWDKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; acetil. DdDFd . Cpa . YWDKTFT (ε-Κ) GCKK. amida; (DTPA) .FdFYWdKTFT (ε-Κ) GC.amida; (DTPA) .Nalo.Cpa. . YWDKT .Nal. T (ε-Κ) GCKK. amida; (DTPA) . (ε-Κ) GCFDFYWDKTFT.amida; 3 (DTPA) . (ε-Κ) GCFD. Cpa . . YWDKTFT . amida ; (DTPA) .FD. Cpa. YWdKTFT (ε-Κ) GC.amida; (DTPA) ,NalD. Cpa. YWDKTFT (ε-Κ) GC.amida; (DTPA) .Aca.FD.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GC.amida; (DTPA) . NalD. Cpa . YWDKT . Nal. T (ε-K) GCKK. amida (DTPA) ,NalD.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; CH2CO. FFWpKTFC (ε-Κ) GC .amida; CH2CO FFWpKTFCKKKKK (ε-K) GC . amida; CH2CO. FFWpKTFC (ε-Κ) KKKKKGC . amida; AKCGGGFDFYWDKTFT. amida ; AKCGGGFdYWdKTFT . amida ; DDDD.Nalo. Cpa. YWdKTFT (ε-Κ) GCKKKK.amida; DDD.Nalc.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; NalD.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; Trc.NalD.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; Hca.Nalo.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; (Trc) 2. NalD. Cpa. YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; KKKK.NalD. Cpa. YWdKTFT (ε-Κ) GCDDDD.amida; KD.NalD.Cpa. YWdKTFT (ε-Κ) GCD.amida; KDK.NalD.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCDD.amida; KDKK.NalD. Cpa . YWdKTFT (ε-Κ) GCDDD. amida; KDKK.NalD.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCDD.amida; KDKKK.NalD.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCDD.amida; KDKKK.NalD.Cpa.YWdKTFT (ε-Κ) GCKDKD.amida; KDKKKFD. Cpa . YWdKTF, Nal. (ε-Κ) GCDDDD.amida; K(BAT) .Nalp. CMeYWDKVCMeT . amida KDDKD.NalD. Cpa. YWdKTFT (ε-Κ) GCKDKD.amida; KDKD.Nalc. Cpa. YWdKTFT (ε-Κ) GCKDKD.amida; FD.Cpa . YWDKTC(ε-K)GCKK.amida; Fd . Cpa . YWDKTC (ε -K) GC . amida ; Fd .Cpa. YWdKTFT(ε-Κ)GCKK.amida; Fd .Cpa.YWDK. Abu . Nal.T(ε-Κ)GC.amida; Fd .Cpa . YWdKTFTGGG(ε-Κ)GC.amida; 4 Fd .Cpa . YWdKTFT(ε-K)GCR.amida; (Trc-imida) .NalD.Cpa.YWDKTFT (ε-Κ) GCR.amida; Trc. (Trc-imida) .K.NalD. Cpa . YWpKTFT (ε-Κ) GCRR. amida; (Trc-imida) 2K.NalD.Cpa. YWDKTFT (ε-Κ) GCRR.amida; (Trc-imida) 2K.NalD. Cpa . YWDKTFT (ε-Κ) GCR.amida; DdDFd.Cpa.YWDKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; DdFd. Cpa .YWdKTFT (ε-Κ) GCKK.amida; FdFYWdKTFT(ε-Κ)GCKK.amida; AKCGGGFdYWdKTFT . amida ; (2-cetogulonil) .NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-Κ)GCKK.amida; (2-cetogulonil) . FD.Cpa.YWDKTFT(ε-Κ)GC.amida; ci cl o- (N- CH3) FYWpKV. Hcy (CH2CO. GC. Dap. Dap. amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO. ( γ-Dab) KCR. amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV. Hcy (CH2CO KKKKK (ε-Κ) GC . amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO) . (ε-Κ)GCK.amida; ciclo- (N- CH3) FYWpKV.Hcy (CIRCO. (β-Dap) KCR. amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CHpCO. (β-Dap) KCK.amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO. (δ-Orn) GCK.amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO. (β-Dap) GCK.amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO.K(ε-Κ) KCK.amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO. (ε-Κ) GCKK.amida) ; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CHpCO) .K (ε-Κ) GC.amida; ciclo- (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CHpCO) . (ε-Κ) GC .amida; RGCQAPLYKKIIKKLLES (ID SEQ N0:8); acetil.KK(ε-Κ)GCGCGGPLYKKIIKKLLES (ID SEQ NO:14); acetil.KKKKKK(ε-Κ)GCGGPLYKKIIKKLLES (ID SEQ N0:15); (CHpCO . YD. Amp. GDCKGCG . amida) 2 (CH2CO) 2K (ε-Κ) GC . amida; (CH2C0 . Yp. Amp. GDCGGCacmGCacmGGC . amida) 2 (CH2CO) 2K(ε-Κ)GC.amida; (CH2CO.Yp.Apc.GDCKGCG.amida) 2 (CH2CO) 2K (ε-Κ) GC.amida; { (CH2CO Yp Apc .GDCGGCG.amida) (CH2CO) }2K (ε-Κ) GC .amida; (CH2CO . YD. Apc . GDCKGG) 2K (ε-Κ) GC . β-Ala . amida; 5 (CH2CO YD Apc. GDCKKG) 2K (ε-Κ) GC. β-Ala. amida; { (CH2CO. YD. Apc . GDCG) 2KG}2K(g-K) GCG.amida; (CH2CO . YD. Apc . GDC) 2K (ε-Κ) GCG . amida; ({ (CH2CO . Yp. Apc . GDCGGCacmGCacmGGC . amida) (CH2CO) }2.Κ)2Κ(ε-K)GCG.amida; { (CH2CO. Yp. Apc . GDCGGCacmGCacmGGC . amida) 2 (CH2CO) 2K} 2K (ε — K)GCG.amida; (CH2CO . Yp. Apc . GDCGGCACmGCACmGGC . amida) 2 (CH2CO) 2K (ε — K) GC.amida; HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN(ε-Κ)GC.amida (ID SEQ NO:16); HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNGGC.amida (ID SEQ NO:9); AGCHSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN.amida (ID SEQ NO:10); HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC(BAT).amida (ID SEQ NO: 11) ; CH2CO.SNLST.HhcVLGKLSC(BAT)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amida (ID SEQ NO:12); CH2CO.SNLST.HhcVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP(ε-Κ)GC.amida (ID SEQ NO:17); CH2CO SNLST . HhcVLGKLSC (CH2CO. GGCK. amida) ELHKLQTYPRTNTG SGTP.amida (ID SEQ NO:18); CH2CO.SNLST.HhcVLGKLSC(CH2CO. (β-Dap)KCK.amida) ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amida (ID SEQ NO:19); CH2CO.SNLST.HhcVLGKLSC(CH2CO. (ε-Κ)GCE.amida) ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amida (ID SEQ NO:20); CH2CO. SNLST . HcyVLGKLSC (CH2CO. GGCK. amida) ELHKLQTYPRTNTG SGTP.amida (ID SEQ NO:21); CH2CO.SNLST.HcyVLGKLSC(CH2CO. (β-Dap)KCK.amida) ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amida (ID SEQ NO:22); CH2CO.SNLST.HcyVLGKLSC(CH2CO. (ε-Κ)GCE.amida) ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amida (ID SEQ NO:23); CH2CO. SNLST. Cys . LGKLSC (CH2CO. GGCK. amida) ELHKLQTYPRTNTG SGTP.amida (ID SEQ NO:24); 6 CH2COSNLST.CysVLGKLSC (CH2CO (β-Dap) KCK.amida)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amida (ID SEQ NO:25); CH2CO.SNLST.CysVLGKLSC(CH2CO. (ε-Κ)GCE.amida) ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amida (ID SEQ NO:26); SNLST.AsuVLGKLSC(CH2CO. (β-Dap)KCK.amida) ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amida (ID SEQ NO:27); SNLST.AsuVLGKLSC(CH2CO. (β-Dap)KCK.amida) ELHKLQTYPRTDVGAGTP.amida (ID SEQ NO:28); ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO^-Dap-Tyr-Cys-Thr(ol)); cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO^-Dap-Phe(4—F)-Cys-Thr(ol)); cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO^-Dap-Phe(4-NH2) -Cys-Thr-Ser); cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO^-Dap-Dab-Cys-Thr); cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO^-Dap-Phe (4-NH2) -Cys-Thr) ; cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO^-Dap-Phe(4-NH2) -Cys-Thr(ol)); cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO^-Dap-His-Cys-Thr(ol)); cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO^-Dap-Arg-Cys-Thr(ol)); cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-β-Dap-Gly-Cys-Lys-NH2) ; cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO^-Dap-Ser-Cys-Thr(ol)); cicl o-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO^-Dap-Dab-Cys-Thr(ol)); cicio-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (ΤΗ2Τ0-β-Ρ3ρ- Gly-Cys-Thr(ol)); 7 ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-B-Dap-Dab-Cys-Ser(ol)); ciclo-Tyl-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-Glv-fi1 v-Cys-Lys-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-Glv-G1 v-Cys-Arg-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-ser-Rpr-Cys-Lys-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-Ser-Ser-Cys-Arg-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CHyCO-Ser-Ser-Cys-Lys-Thr(ol)); ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-Ser-Ser-Cys-Dap-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH?CO-Ser-Ser-Cys-NH (CH2CH20) 2CH2CH2NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N~CH3) Hcy (CH2CO-B-Dap-Ser-Cys-Thr-NH (CH2CH20) 2CH2CH2NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-ÇH3) Hcy (CH2CQ-G1v-T,vs-Cys-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-Ser-Lys-Cys-NH2) ; ciclo-Tyr D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH2) Hcy (CH?CO-Lvs-Gl v-Cys-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH2) Hcy (CtbCO-Ser-nah-Cys-Ser(ol)); ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH-Q Hcy (CH?CO-Ser-Dap- Cys-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH2) Hcy (CH9CO-G1 v-G1 y-Cys-His-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-Cfo) Hcv (CH2CO-Gl v-Ql v-Cys-Phe (4-NH2) -NH2) ; 8 ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N~CH3) Hcy (CH2CQ-g-Dap-Orn-Cys-Thr(ol)); ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH?CO-p-Dap-Dap-Cys-Thr(ol)); ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CQ-p-Dap-Lys-Cys-Thr(ol)); ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CQ-Ser-Ser-Cys-NHCH2CH2OCH2CH2NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-3-Dap-Lys-Cys-NH2) ; ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-5-Orn-Gly-Cys-NH2); e ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO-Thr-Gly- Gly-Cys-NH2) .

8. Composição da Reivindicação 7, em que o estabilizador é metionina.

9. Composição da Reivindicação 8, em que o péptido é ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CO^-Dap- Phe (4-NH2)-Cys-Thr-Ser) ou ciclo-(N- CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO. (β-Dap) KCK.amida) .

10. Composição de qualquer uma das Reivindicações 7 até 9, em que o radionuclido é 99mTc.

11. Método para estabilizar um produto radiofarmacêutico que compreende os passos seguintes: a) combinar, num recipiente, um precursor do referido produto radiofarmacêutico como definido na Reivindicação 1 com uma quantidade 9 estabilizadora de um tioéter hidrófilo, preferivelmente em que o tioéter é metionina, e b) adicionar ao recipiente um radionuclido.

12. Método da Reivindicação 11, em que o radionuclido é 99mTc.

13. Estojo que compreende um frasco selado que contém uma quantidade predeterminada de um precursor radiofarmacêutico como definido na Reivindicação 1, uma quantidade estabilizadora de um tioéter hidrófilo, preferivelmente em que o tioéter é metionina, e que também compreende instruções de utilização.

14. Estojo da Reivindicação 13, em que o precursor é ciclo^ (N-CH3) FYWpKV.Hcy (CH2CO. (β-Dap)KCK.amida) ou cicio-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- (N-CH3) Hcy (CH2CQ-3-Dap-Phe (4-NH2) -Cys-Thr-Ser), e em que o tioéter é metionina.

15. Utilização de um precursor do produto radiofarmacêutico como definido em qualquer uma das Reivindicações 1, 4, 5 e 7 para o fabrico de uma composição radiofarmacêutica que compreende o referido precursor radiofarmacêutico, um radionuclido e uma quantidade estabilizadora de um tioéter hidrófilo. Lisboa, 11 de Maio de 2007