DE60126994T2 - Stabilisierung von radiopharmazeutischen zusammensetzungen mit einem hydrophilen thioether oder einem hydrophilen 6-hydroxy-chroman - Google Patents

Stabilisierung von radiopharmazeutischen zusammensetzungen mit einem hydrophilen thioether oder einem hydrophilen 6-hydroxy-chroman Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Stabilisatoren von Radiopharmazeutikum-Zusammensetzungen, die zur Diagnose und Therapie verwendet werden. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung eines hydrophilen Thioethers zur Erhöhung der Haltbarkeit von diagnostischen und therapeutischen Radiopharmazeutika.
  • Eine Reihe von Radionukliden wird routinemäßig in der Nuklearmedizin sowohl als Diagnostika wie auch als Therapeutika verwendet. Zum Beispiel werden 99mTc, 111In, 18F und 201Tl als diagnostische Bilderzeugungsmittel verwendet, und 131I, 32P, 89Sr und 153Sm sind in therapeutischer Verwendung. Zusätzlich wurden Nuklide, wie 186Re, 188Re, 212Bi, 213Bi, 90Y, 67Cu, 192Ir, 165Dy und 117mSn als mögliche therapeutische Mittel vorgeschlagen. Solche Radionuklide werden in Form von Radiopharmazeutikum-Zusammensetzungen verabreicht, die allgemein einen Chelator für das Nuklid enthalten. Radiopharmazeutika können zusätzlich ein Zielsteuerungsmolekül, wie einen monoklonalen Antikörper, ein Antikörperfragment oder einen Rezeptorliganden, enthalten. Die Verfügbarkeit von Radiopharmazeutika hat die Diagnose und Behandlung einer Reihe von Erkrankungen deutlich vorangebracht.
  • Chemische Zersetzung kann die Haltbarkeit eines Radiopharmazeutikums durch Verringern der radiochemischen Reinheit des Mittels im Laufe der Zeit begrenzen. Zum Beispiel kann ein Radiopharmazeutikum, das 99mTc, 186Re oder 188Re enthält, für eine Oxidation des Nuklids selbst anfällig sein. Zusätzlich kann die Strahlung, die von einem Radionuklid ausgestrahlt wird, chemische Bindungen von anderen Komponenten der Zusammensetzung ausfrechen, wodurch eine Autoradiolyse verursacht wird. Die Autoradiolyse ist ein besonderes Problem, wenn das Radiopharmazeutikum höher energetische Nuklide enthält, wie β-Emitter (z.B. 186Re, 188Re, 90Y, 131I) und α-Emitter (z.B. 213Bi, 212Bi, 211At, 225Ac, 223Ra).
  • Somit erfordern viele Radiopharmazeutika Stabilisatoren zur Maximierung der Haltbarkeit. Solche Stabilisatoren müssen jedoch nicht toxisch sein und müssen imstande sein, die radiochemische Reinheit des Produkts für eine annehmbare Haltbarkeitsdauer wie auch während der Verwendung aufrechtzuerhalten. Zusätzlich darf ein annehmbarer Radiopharmazeutikum-Stabilisator die Abgabe des Radionuklids an die Zielstelle nicht beeinflussen.
  • Verfahren zur Stabilisierung von Radiopharmazeutika durch Zugabe von Gentisaten sind zum Beispiel in den U.S. Patenten Nr. 4,232,000, 4,233,284, 4,497,744, 5,384,113 offenbart. Die Stabilisierung von Radiopharmazeutika unter Verwendung von Ascorbinsäure ist in den U.S. Patenten Nr. 5,393,512 und 5,011,676, in WO 97/28181 und in WO 98/33531 offenbart. Hydrochinonstabilisatoren von Radiopharmazeutika sind in U.S. Patent Nr. 4,229,427 offenbart. Andere Verbindungen, wie Reductinsäure, Isoascorbinsäure, p-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Nicotinsäure, Nicotinamid, 2,5-Dihydroxy-1,5-benzoldisulfonsäure, Weinsäure, Inositol und dergleichen wurden auch zur Stabilisierung von Radiopharmazeutikum-Zusammensetzungen verwendet.
  • U.S. Patent Nr. 5,384,113 offenbart ein Verfahren zur Vermeidung einer Autoradiolyse von Peptiden, die mit 111In radiomarkiert sind, unter Verwendung von Gentisinsäure oder Gentisylalkohol. Zusätzlich zur Vermeidung einer Autoradiolyse von Peptiden durch 111In wird das Verfahren von U.S. Patent Nr. 5,384,113 vorgeschlagen, um eine Autoradiolyse von Peptiden durch 67Ga, 169Yb, 125I, 123I und 201TI zu verhindern. Zwei radiomarkierte Peptide, 111In-DTPA-Octreotid und 123I-LHRH, wurden zur Vermeidung der Autoradiolyse getestet. Ein monoklonaler Antikörper, NR-Lu-10, markiert mit 186Re, wurde auch spezifisch als Beispiel angeführt.
  • Wie unten in Beispiel 1 angegeben, haben die gegenwärtigen Erfinder festgestellt, dass, wenn Gentisinsäure als Komponente in Radiopharmazeutikum-Kit-Formulierungen zugegeben wird, diese die radiochemische Reinheit von einigen 99mTc-markierten Peptiden senkt und daher als Stabilisator einiger radiomarkierter Peptide nicht nützlich ist. Es besteht daher ein Bedarf an zusätzlichen Stabilisatoren für Radiopharmazeutika. Ein besonderer Bedarf besteht an Stabilisatoren von Radiopharmazeutika, die weniger als 70 Aminosäuren enthalten, die durch Peptidbindungen verbunden sind.
  • Methioninreste in Proteinen und Polypeptiden sind bekannt dafür, dass sie Methioninsulfoxid oxidieren. U.S. Patent Nr. 5,272,135 offenbart ein Verfahren zur Hemmung der Oxidation einer flüssigen oder semi-flüssigen Zusammensetzung eines Polypeptids, die mindestens einen Methioninrest enthält, durch Zugabe von 0,01 % w/v bis 0,3 % w/v Methionin zu der Zusammensetzung. U.S. Patent Nr. 5,272,135 lehrt, dass das darin offenbarte Verfahren bei einer Reihe von Polypeptiden effektiv ist, einschließlich des epidermalen Wachstumsfaktors, insulinartigen Wachstumsfaktors I, Nervenwachstumsfaktors, transformierenden Wachstumsfaktor-Alpha-Vorläufers, transformierenden Wachstumsfaktor-Beta-Vorläufers, transformierenden Wachstumsfaktors Beta, Fibroblastenwachstumsfaktors, Vaccinia-Wachstumsfaktors, Plättchen-Wachstumsfaktors, oder Methionin enthaltender, biologisch aktiver Fragmente oder Vorläufer solcher Wachstumsfaktoren. Die Daten, die in U.S. Patent Nr. 5,272,135 präsentiert werden, sind jedoch auf die Zugabe von Methionin zur Hemmung der Oxidation von Methioninresten begrenzt, die im epidermalen Wachstumsfaktor vorhanden sind. Lam, et al. (1997) J. Pharm. Sci. 86, 1250–1255, offenbaren die Verwendung von Methionin zur Stabilisierung des rekombinanten, humanisierten, monoklonalen Antikörpers rhuMAb HER2 in flüssigen Formulierungen, um eine Oxidation von Methioninresten zu verhindern.
  • U.S. Patent Nr. 5,358,708 offenbart ein Verfahren zur Erhöhung der Lagerstabilität einer wässrigen Formulierung des Granulozyten-Makrophagen-Koloniestimulierungsfaktors oder eines Interleukins durch Zugabe einer stabilisierenden Menge an Methionin, Histidin oder Gemischen davon. U.S. Patent Nr. 5,358,708 offenbart auch, dass chemische Differenzen unter Proteinen bewirken, dass verschiedene Proteine während der Lagerung bei verschiedenen Raten und unter verschiedenen Bedingungen inaktiviert werden. U.S. Patent Nr. 5,358,708 offenbart des Weiteren, dass die lagerungsverlängernden Wirkungen von Methionin und Histidin nicht mit verschiedenen Proteinen äquivalent sind, und dass Gemische von Aminosäuren verschiedene Wirkungen aufweisen, wenn sich das Verhältnis ändert, wenn sich die Identität des Proteins ändert und/oder wenn Konzentrationen verändert werden.
  • WO 97/14430 offenbart die Verwendung hydrophiler Thioether als Antioxidantien zur Verlängerung der Lagerstabilität von wässrigen Formulierungen aus Proteinen und Peptiden. Die einzigen Daten, die in WO 97/14430 angeführt sind, beziehen sich auf den insulinartigen Wachstumsfaktor I, ein 70 Aminosäuren-Peptid, das drei Disulfidbindungen enthält. WO 97/14430 offenbart ferner, dass herkömmliche Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, Natriumthiosulfat, Glutathion oder Natriumbisulfit, die Oxidation von IGF-1 erhöhten oder sogar das Protein ausfällten.
  • Die U.S. Patente Nr. 3,947,473, 4,003,919, 4,018,799 und 4,026,907 offenbaren eine Reihe von hydrophilen 6-Hydroxychroman-Antioxidansverbindungen als Zwischenprodukte in der Herstellung von optisch aktivem α-Tocopherol. U.S. Patent Nr. 4,511,685 offenbart hydrophile 6-Hydroxychroman-Derivate und die Verwendung solcher Derivate zur Stabilisierung von Polypropylenzusammensetzungen. Die U.S. Patente Nr. 4,847,267 und 4,970,216 offenbaren die Verwendung eines solchen hydrophilen 6-Hydroxychromans, einer solchen hydrophilen 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-carbonsäure alleine oder in Kombination mit Schwefelverbindungen, einschließlich Glutathion oder Cystein, als Hautbehandlungszusammensetzung zur Hemmung der Erzeugung freier Radikale in der Haut.
  • Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, dass die Radiomarkierungseffizienz und Haltbarkeit von Peptid- und Nicht-Peptid-Radiopharmazeutikum-Zusammensetzungen deutlich durch Zugabe einer stabilisierenden Menge eines hydrophilen Thioethers erhöht werden kann.
  • In dem ersten Aspekt dieser Erfindung werden die Radiomarkierungseffizienz und Haltbarkeit der Radiopharmazeutikum-Zusammensetzungen durch die Zugabe eines hydrophilen Thioethers erhöht.
  • In einer Ausführungsform dieses ersten Aspekts stellt die Erfindung eine Zusammensetzung bereit, umfassend einen Radiopharmazeutikum-Vorläufer, ein Radionuklid und eine stabilisierende Menge eines hydrophilen Thioethers.
  • In einer anderen Ausführungsform dieses ersten Aspekts stellt die Erfindung ein Verfahren zur Stabilisierung eines Radiopharmazeutikums bereit, umfassend die Schritte:
    • a) Vereinigen eines Vorläufers des Radiopharmazeutikums mit einer stabilisierenden Menge eines hydrophilen Thioethers in einem Behälter; und
    • b) Zugeben eines Radionuklids zu dem Behälter.
  • In einer anderen Ausführungsform dieses ersten Aspekts stellt die Erfindung ein Kit bereit, umfassend ein verschlossenes Gefäß, das eine vorbestimmte Menge eines Radiopharmazeutikum-Vorläufers und eine stabilisierende Menge eines hydrophilen Thioethers enthält.
  • Wie hierin definiert, umfasst ein "Radiopharmazeutikum" oder eine "Radiopharmazeutikum-Zusammensetzung" ein Radionuklid, einen Chelator und wahlweise eine Zielsteuerungseinheit oder -domäne.
  • Gemäß der Erfindung umfasst ein "Vorläufer" eines Radiopharmazeutikums laut Definition ein nicht markiertes, das heißt, nicht radioaktives, Reagens, das ein Chelator oder ein Chelator, der kovalent an eine Zielsteuerungseinheit gebunden ist, sein kann.
  • Eine "Zielsteuerungseinheit oder -domäne", wie hierin definiert, ist eine Einheit oder Domäne, die imstande ist, spezifisch an eine Stelle in einem Säugetierkörper, wie einen Rezeptor auf einer Zelloberfläche, zu binden. Zielsteuerungseinheiten oder -domänen im Umfang der vorliegenden Erfindung werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörperfragmenten, wie Fab oder F(ab)'2-Fragmenten, epitopbindenden, komplementaritätsbestimmenden Regionen, die von Antikörpern, Peptiden und dergleichen abgeleitet werden.
  • Eine "stabilisierende Menge" ist hierin als jene Menge eines hydrophilen Thioethers definiert, die ausreicht, um die radiochemische Reinheit, gemessen durch bekannte Methoden, wie jene, die in den folgenden Beispielen offenbart sind, einer Radiopharmazeutikum-Zusammensetzung relativ zu jener der Radiopharmazeutikum-Zusammensetzung ohne den Zusatzstoff über mindestens 3 Stunden aufrechtzuerhalten. Vorzugsweise ist eine klinisch annehmbare radiochemische Reinheit für ein Radiopharmazeutikum mindestens 80% des markierten, nicht degradierten Radiopharmazeutikums. Insbesondere ist eine klinisch annehmbare radiochemische Reinheit für ein Radiopharmazeutikum mindestens 85% des markierten, nicht degradierten Radiopharmazeutikums. Ganz besonders ist eine klinisch annehmbare radiochemische Reinheit für ein Radiopharmazeutikum mindestens 90% des markierten, nicht degradierten Radiopharmazeutikums.
  • Vorzugsweise liegt eine stabilisierende Menge eines hydrophilen Thioethers im Bereich von etwa 0,1 % (w/v) bis etwa 1,5 % (w/v). Insbesondere liegt eine stabilisierende Menge eines hydrophilen Thioethers im Bereich von etwa 0,4 % (w/v) bis etwa 1,0 % (w/v). Ganz besonders liegt eine stabilisierende Menge eines hydrophilen Thioethers im Bereich von etwa 0,5 % (w/v) bis etwa 1,0 % (w/v).
  • Ein "hydrophiler Thioether" ist gemäß der vorliegenden Erfindung als Verbindung mit der allgemeinen Struktur: R-S-CH2C(R1R2R3) definiert, wobei
    R C1- bis C4-Alkyl oder ein C1- bis C4-Alkyl ist, das mindestens eine hydrophile Gruppe ausgewählt aus -COOH, NH2, -NHR4, -NR4 2, -OH, -SO2R4, -SOR4, -SO3H, -CONH2, -CONHR4, CONR4 2, -COOR4, -OR4, -SR4, -NO2, -SO2NH2, -SO2NHR4 und -SO2NR42 enthält, unter der Voraussetzung, dass, wenn R Methyl ist, die hydrophile Gruppe nicht NH2, NHR4, NR4 2 oder OH ist;
    R1, R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, -COOH, NH2, -NHR4, -NR4 2, -OH, -SO2R4, -SOR4, -SO3H, -CONH2, -CONHR4, CONR4 2, -COOR4, -OR4, -SR4, -NO2, -SO2NH2, -SO2NHR4, -SO2NR4 2, C1- bis C4-Alkyl, und einem C1- bis C3-Alkyl, das mindestens eine hydrophile Gruppe ausgewählt aus -COOH, NH2, -NHR4 2, -NR4 2, -OH, -SO2, SO3R4, -SO3H, -CONH2, -CONHR4, CONR4 2, -COOR4, -OR4, -SR4, -NO2, -SO2NH2, -SO2NHR4 und -SO2NR4 2, enthält, unter der Voraussetzung, dass nur eines von R1, R2 und R3 -NH2, NHR4, NR4 2 oder OH ist; und
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1- bis C3-Alkyl;
    und mit der weiteren Voraussetzung, dass der hydrophile Thioether mindestens eine der hydrophilen Gruppen umfasst. Spezifische hydrophile Thioether der vorliegenden Erfindung enthalten D-Methionin, L-Methionin, D-Ethionin, L-Ethionin, 3-Methylthio-1,2-propandiol, Methyl-3-(methylthio)propionat, 2-(Ethylthio)ethylamin.HCl, 2-(Methylthio)-ethanol, Buthionin, S-Methyl-L-cystein, S-Methyl-D-cystein, D-Methioninol und L-Methioninol und dergleichen. Vorzugsweise ist der hydrophile Thioether, der in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, Methioninol, 2-(Ethylthio)ethylamin.HCl, 3-Methythio-1,2-propandiol oder Methionin. Insbesondere ist der hydrophile Thioether, der in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, 2-(Ethylthio)ethylamin.HCl oder Methionin. Insbesondere ist der hydrophile Thioether, der in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, L-Methionin.
  • Jedes Radiopharmazeutikum kann durch die Zugabe eines hydrophilen Thioethers wie hierin gelehrt stabilisiert werden. Liganden-artige Radiopharmazeutika, die keine Zielsteuerungseinheit oder -domäne umfassen, wie Tc 99m MAG3 (TechnoSan®, Mallinkrodt Medical Inc., St. Louis, Missouri, USA) können gemäß der vorliegenden Erfindung stabilisiert werden. Zusätzlich können Radiopharmazeutika, die eine beliebige Art von Zielsteuerungseinheit oder -domäne umfassen, gemäß der vorliegenden Erfindung stabilisiert werden.
  • Kürzlich wurde eine neue Klasse von Radiopharmazeutika entwickelt, die eine Radiomarkierung auf ein bestimmtes Gewebe, eine Erkrankungsstelle oder ein Organ durch ein kleines, rezeptorspezifisches Molekül richten, das ein Peptid, ein β-Glucan, ein Benzodiazepin oder ein anderes kleines Molekül sein kann. Solche Radiopharmazeutika sind zum Beispiel in den gemeinschaftlich übertragenen U.S. Patenten Nr. 5,508,020, 5,225,180, 5,405,597, 5,443,815, 5,552,525, 5,561,220, 5,620,675, 5,645,815, 5,654,272, 5,681,541, 5,711,931, 5,714,579, 5,716,596, 5,736,122, 5,770,179, 5,783,170, 5,788,960, 5,807,537, 5,807,538, 5,811,394, 5,814,297, 5,814,298, 5,814,299, 5,820,845, 5,820,846, 5,830,856, 5,833,942, 5,843,401, 5,843,403, 5,849,260, 5,849,261, 5,851,509, 5,866,097, 5,871,711, 5,932,189, 5,951,964, 5,955,426, 5,976,496, 5,997,844, 6,007,792, 6,017,509, 6,017,512, 6,028,056, 6,051,206, 6,074,627, 6,086,850, 6,171,178 und 6,241,960 und in den gemeinschaftlich übertragenen, gleichzeitig anhängigen U.S. Patentanmeldungen Nr. 08/236,402, 08/253,973, 08/721,443 und 09/553,494 offenbart und beansprucht. Diese neuen Mittel umfassen einen Chelator, der kovalent an die rezeptorspezifische Zielsteuerungseinheit oder -domäne gebunden ist, und eine Radiomarkierung, die mit dem Chelator einen Komplex bildet. Ein Kit zur Herstellung eines solchen Mittels, ACUTECT®, hat in den USA die Genehmigung für die szintigrafische Abbildung einer akuten tiefen Venenthrombose erhalten. Ein zweiter Kit, NEOTECT®, wurde in den USA zur Abbildung maligner Lungentumore genehmigt. Die Stabilisatoren der vorliegenden Erfindung sind besonders zur Verwendung mit Radiopharmazeutika geeignet, die Chelatoren umfassen, die an Peptid, β-Glucan, Benzodiazepin oder ein anderes kleines Zielsteuerungsmolekül gebunden sind, wie in den obengenannten, gemeinschaftlich übertragenen Patenten und gleichzeitig anhängigen Anmeldungen beschrieben ist.
  • Im Allgemeinen werden Radiopharmazeutika, die Vorläufer enthalten, in welchen eine Zielsteuerungseinheit oder -domäne kovalent an einen Monoamin-, Diamid-, Einzelthiol enthaltenden Chelator gebunden ist, wie jene die in der gemeinschaftlich übertragenen, gleichzeitig anhängigen U.S: Patentanmeldung Seriennummer 08/253,973 und in WO 95/33497 offenbart sind, unter Verwendung eines hydrophilen Thioethers gemäß dieser Erfindung stabilisiert. Zusätzlich können Radiopharmazeutika, die Vorläufer enthalten, in welchen eine Zielsteuerungseinheit oder -domäne kovalent an einen Bisamin-bisthiol-(BAT-)Chelator gebunden ist, wie jene, die in den gemeinschaftlich übertragenen U.S. Patenten Nr. 5,780,007, 5,776,428, 5,720,934, 5,922,303, 5,965,107, 6,086,849 und 6,093,383 und in WO 93/21962 offenbart sind, gemäß der vorliegenden Erfindung stabilisiert werden.
  • Die Stabilisatoren der vorliegenden Erfindung können auch für Radiopharmazeutika verwendet werden, die Zielsteuerungsmoleküle umfassen, die an einen beliebigen Chelator, wie die Diamin-Monoamid-Thiol-Chelatoren und die Triamin-Thiol-Chelatoren, die in U.S. Patent Nr. 5,688,485 beschrieben sind, und die Triamidthiole, die in U.S. Patent Nr. 5,091,514 offenbart sind, kovalent gebunden sind.
  • Die Stabilisatoren der Erfindung werden vorzugsweise verwendet, um die Haltbarkeit von Radiopharmazeutika zu erhöhen, die eine Zielsteuerungseinheit umfassen, die kovalent an einen Peptidmetallchelator mit der Formel C(pgp)2-(aa)-C(pgp)2 gebunden ist, wobei (pgp)2 H oder eine Thiolschutzgruppe ist und (aa) eine Aminosäure ist.
  • Solche Chelatoren sind in den gemeinschaftlich übertragenen U.S. Patenten Nr. 5,654,272, 5,681,541, 5,788,960 und 5,811,394 offenbart.
  • Die Stabilisatoren der Erfindung können auch verwendet werden, um die Haltbarkeit von Radiopharmazeutika zu erhöhen, die eine Zielsteuerungseinheit umfassen, die kovalent an einen Peptidmetallchelator mit einer Formel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00090001
    gebunden ist, wobei
    X H oder eine Schutzgruppe ist;
    (Aminosäure) eine beliebige Aminosäure ist;
    Figure 00090002
    wobei
    X H oder eine Schutzgruppe ist;
    (Aminosäure) eine beliebige Aminosäure ist;
    Solche Chelatoren sind in den gemeinschaftlich übertragenen U.S. Patenten Nr. 5,720,934, 5,776,428, 5,780,007, 6,086,849 und 6,093,383 offenbart und beansprucht.
  • Insbesondere werden die Stabilisatoren der Erfindung zur Erhöhung der Haltbarkeit von Radiopharmazeutika verwendet, die eine Zielsteuerungseinheit umfassen, die kovalent an einen Peptidmetallchelator gebunden ist, der ein einziges Thiol umfasst, mit einer Formel: A-CZ(B)-[C(R'R'']n-X wobei
    A H, HOOC, H2NOC, (Peptid)-NHOC, (Peptid)-OOC oder R'''' ist;
    B H, SH, -NHR''', -N(R''')-(Peptid) oder R'''' ist:
    X H, SH, -NHR''', -N(R''')Peptid) oder R'''' ist;
    Z H oder R'''' ist;
    R', R'', R''' und R'''' unabhängig H oder eine niederes, gerades oder verzweigtkettiges oder cyclisches Alkyl sind;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    und wobei
    wenn B -NHR''' oder -N(R''')-(Peptid) ist, X SH ist, und n 1 oder 2 ist;
    wenn X -NHR''' oder -N(R''')-(Peptid) ist, B SH ist, und n 1 oder 2 ist;
    wenn B H oder R'''' ist, A HOOC, H2NOC, (Peptid)-NHOC, (Peptid)-OOC ist, X SH ist und n 0 oder 1 ist;
    wenn A H oder R'''' ist, dann, wenn B SH ist, X-NHR''' oder -N(R''')-(Peptid) ist, und wenn X SH ist, B -NHR''' oder -N(R''')-(Peptid) ist;
    wenn X H oder R'''' ist, A HOOC, H2NOC, (Peptid)-NHOC, (Peptid)-OOC ist, B SH ist;
    wenn Z Methyl ist, X Methyl ist, A HOOC, H2NOC, (Peptid)-NHOC, (Peptid)-OOC ist, B SH ist, und n 0 ist.
  • Solche Chelatoren sind in den gemeinschaftlich übertragenen U.S. Patenten Nr. 5,443,815, 5,807,537, 5,814,297 und 5,866,097 offenbart und beansprucht.
  • Spezifische Ausführungsformen des ein einziges Thiol enthaltenden Radiometall-Chelators, der gemäß der vorliegenden Erfindung stabilisiert ist, sind in der gemeinschaftlich übertragenen U.S. Patentanmeldung Nr. 08/236,402 und in WO 95/29708 beschrieben und beansprucht, und enthalten Chelatoren mit der chemischen Formel: R1-CO-(Aminosäure)-(Aminosäure)2-Z wobei (Aminosäure)1 und (Aminosäure)2 unabhängig jede primäre α- oder β-Aminosäure sind, die keine Thiolgruppe umfasst, Z eine Thiol enthaltende Einheit ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cystein, Homocystein, Isocystein, Penicillamin, 2-Mercaptoethylamin und 3-Mercaptopropylamin, und R1 niederes (C1-C4)-Alkyl, eine Aminosäure oder ein Peptid, das 2 bis 10 Aminosäuren umfasst, ist. Wenn Z Cystein, Homocystein, Isocystein oder Penicillamin ist, ist die Carbonylgruppe der Einheit kovalent an eine Hydroxylgruppe, eine NR3R4-Gruppe, wobei jedes von R3 und R4 unabhängig H oder niederes (C1-C4)-Alkyl sind, eine Aminosäure oder ein Peptid, das 2 bis 10 Aminosäuren umfasst, gebunden.
  • Als Alternative hat ein Radiometall-Chelator mit einem einzigen Thiol, der gemäß der vorliegenden Erfindung stabilisiert ist, eine Formel Y-(Aminosäure)2(Aminosäure)1-NHR2 wobei Y eine Thiol enthaltende Einheit ist, die Cystein, Homocystein, Isocystein, Penicillamin, 2-Mercaptoacetat und 3-Mercaptopropionat ist, (Aminosäure)1 und (Aminosäure)2 unabhängig jede primäre α- oder β-Aminosäure sind, die keine Thiolgruppe umfasst, und R2 H oder ein niederes (C1-C4)-Alkyl, eine Aminosäure oder ein Peptid, das 2 bis 10 Aminosäuren umfasst, ist. Wenn Y Cystein, Homocystein, Isocystein oder Penicillamin ist, ist die Aminogruppe der Einheit kovalent an -H, eine Aminosäure oder ein Peptid, das 2 bis 10 Aminosäuren umfasst, gebunden.
  • Spezifische Ausführungsformen des Radiometall-Chelators mit einem einzigen Thiol sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    -(Aminosäure)1-(Aminosäure)2-A-CZ(B)-{C(R1R2)n-X}
    -A-CZ(B)-{C(R1R2)n-X}-(Aminosäure)1-(Aminosäure)2,
    -(einer primären α,ω- oder β,ω-Diaminosäure-(Aminosäure)1-A-CZ(B)-{C(R1R2)n-X}, und
    -A-CZ(B)-{C(R1R2)n-X}-(Aminosäure)1-(einer primären α,β- oder α,ω-Diaminosäure), wobei der Begriff "α,ω-Diaminosäure" eine Aminosäure mit einem Amin an dem α-Kohlenstoffatom und einem Amin an dem Kohlenstoffatom, das am distalsten zu dem α-Kohlenstoffatom liegt, darstellt, der Begriff "β,ω-Diaminosäure" eine Aminosäure mit einem Amin an dem β-Kohlenstoffatom und einem Amin an dem Kohlenstoffatom, das am distalsten zu dem β-Kohlenstoffatom liegt, darstellt, und (Aminosäure)1 und (Aminosäure)2 jeweils unabhängig eine natürlich vorkommende, modifizierte, substituierte oder veränderte α- oder β-Aminosäure sind, die keine Thiolgruppe enthält.
  • Spezifische Radiometall-Chelatoren mit einem einzigen Thiol, die gemäß der vorliegenden Erfindung stabilisiert sind, haben eine Formel, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehen aus: -Gly-Gly-Cys, Cys-Gly-Gly-, -(ε-Lys)-Gly-Cys, (δ-Orn)-Gly-Cys, -(γ-Dab)-Gly-Cys, -(β-Dap)-Lys-Cys, und -(β-Dap)-Gly-Cys-. (In diesen Formeln stellt ε-Lys einen Lysinrest dar, in dem die ε-Aminogruppe, anstelle der typischen α-Aminogruppe, kovalent an die Carboxylgruppe der angrenzenden Aminosäure gebunden ist, um eine Peptidbindung zu bilden; δ-Orn stellt einen Ornithinrest dar, in dem die δ-Aminogruppe, anstelle der typischen α-Aminogruppe, kovalent an die Carboxylgruppe der angrenzenden Aminosäure gebunden ist, um eine Peptidbindung zu bilden; γ-Dab stellt einen 2,4-Diaminobuttersäurerest dar, in dem die γ-Aminogruppe kovalent an die Carboxylgruppe der angrenzenden Aminosäure gebunden ist, um eine Peptidbindung zu bilden; und β-Dap stellt einen 2,3-Diaminopropionsäurerest dar, in dem die β-Aminogruppe kovalent an die Carboxylgruppe der angrenzenden Aminosäure gebunden ist, um eine Peptidbindung zu bilden.)
  • Insbesondere können die Stabilisatoren der Erfindung zur Erhöhung der Haltbarkeit der Radiopharmazeutika verwendet werden, die eine Zielsteuerungseinheit umfassen, die kovalent an einen Monoamin-, Diamid-, Einzelthiol-Metallchelator gebunden ist, wie jene, die in der gemeinschaftlich übertragenen, gleichzeitig anhängigen U.S. Patentanmeldung, Seriennummer 08/253,973 und in WO 95/33497 offenbart und beansprucht sind, sowie zur Erhöhung der Haltbarkeit der Radiopharmazeutika, die eine Zielsteuerungseinheit umfassen, die kovalent an einen Bisamid-Bisthiol-Metallchelator gebunden sind, wie jene, die in den gemeinschaftlich übertragenen U.S. Patenten Nr. 5,780,007, 5,922,303, 6,086,849 und 6,093,383 offenbart und beansprucht sind. Beispielhafte Monoamin-, Diamid-, Einzelthiol-Chelatoren, die durch einen hydrophilen Thioether stabilisiert sind, haben allgemeine Formeln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i)
    Figure 00120001
    und (ii)
    Figure 00130001
    wobei n, m und p jeweils ganze Zahlen sind, die unabhängig 0 oder 1 sind; jedes R' unabhängig H, niederes Alkyl, C2-C4-Hydroxyalkyl oder C2-C4-Alkoxyalkyl ist, und jedes R unabhängig H oder R'' ist, wobei R'' eine substituierte niedere Alkylgruppe, eine nicht substituierte niedere Alkylgruppe oder ein Phenyl ist, das keine Thiolgruppe umfasst, und ein R oder R' L ist, wobei L ein bivalenter Linker ist, der den Metallchelator an die Zielsteuerungseinheit bindet, und wobei, wenn ein R' L ist, NR'2 ein Amin ist. In bevorzugten Ausführungsformen ist L eine C1-C6-lineare Alkylgruppe, eine verzweigkettige Alkylgruppe, eine cyclische Alkylgruppe, ein Carboxylester, ein Carboxamid, ein Sulfonamid, ein Ether, ein Thioether, ein Amin, ein Alken, ein Alkyn, ein 1,2-gebundener, wahlweise substituierter Benzolring, ein 1,3-gebundener, wahlweise substituierter Benzolring, ein 1,4-gebundener, wahlweise substituierter Benzolring, eine Aminosäure, oder ein Peptid mit 2 bis 10 Aminosäuren oder Kombinationen davon. In bevorzugten Ausführungsformen ist R'' eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte Alkylgruppe, eine cyclische Alkylgruppe, eine a-CqOCr-, -CqNHCr-Gruppe, wobei q und r ganze Zahlen sind, die jeweils unabhängig 1 bis 5 sind, wobei die Summe von q + r nicht größer als 6 ist, ein (C1-C6)-Alkyl-X, wobei X eine Hydroxylgruppe ist, ein substituiertes Amin, ein Guanidin, ein Amidin, eine substituierte Thiolgruppe, eine Carbonsäure, ein Ester, eine Phosphatgruppe, eine Sulfatgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit einem Halogen, einem Hydroxyl, einem substituierten Amin, einem Guanidin, einem Amidin, einem substituierten Thiol, einem Ether, einer Phosphatgruppe oder einer Sulfatgruppe substituiert ist, eine Indolgruppe, eine heterocyclische C1-C6-Gruppe, die 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält, oder eine Kombination davon.
  • In einer spezifischen Ausführungsform kann der Monoamin-, Diamid-Einzelthiol- Radiometallchelator, der gemäß der Erfindung stabilisiert ist, die Formel
    Figure 00140001
    haben, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig H, niederes Alkyl, C2-C4-Hydroxyalkyl, oder C2-C4-Alkoxyalkyl sind; R3, R4, R5 und R6 unabhängig H, substituiertes oder nicht substituiertes niederes Alkyl oder Phenyl sind, das keine Thiolgruppe umfasst; und R7 und R8 unabhängig H, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Alkoxyalkyl sind; L eine bivalente Linkergruppe ist und Z eine Zielsteuerungseinheit ist.
  • Der Monoamin-, Diamid-Einzelthiol-Radiometallchelator, der gemäß der Erfindung stabilisiert ist, kann die Formel
    Figure 00140002
    haben, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig H, niederes Alkyl, C2-C4-Hydroxyalkyl, oder C2-C4-Alkoxyalkyl sind; R3, R4, R5 und R6 unabhängig H, substituiertes niederes Alkyl, nicht substituiertes niederes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl sind, das keine Thiolgruppe umfasst, und eines von R3, R4, R5 oder R6 Z-L-HN(CH2)n- ist, wobei L ein bivalenter Linker ist, Z eine Zielsteuerungseinheit ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; R7 und R8 jeweils unabhängig H, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxyalkyl sind; und X eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe oder NR1-Y ist, wobei Y eine Aminosäure, ein Aminosäureamid oder ein Peptid ist, das 2 bis 10 Aminosäuren umfasst.
  • Der Monoamin-, Diamid-Einzelthiol-Radiometallchelator, der gemäß der Erfindung stabilisiert ist, kann als Alternative die Formel
    Figure 00150001
    haben, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig H, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Alkoxyalkyl sind; R3 und R4 unabhängig H, substituiertes oder nicht substituiertes niederes Alkyl oder Phenyl sind, das keine Thiolgruppe umfasst; n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; L ein bivalenter Linker ist; und Z eine Zielsteuerungseinheit ist.
  • Der Monoamin-, Diamid-Einzelthiol-Radiometallchelator, der gemäß der Erfindung stabilisiert ist, kann als Alternative die Formel
    Figure 00150002
    haben, wobei L ein bivalenter Linker ist und Z eine Zielsteuerungseinheit ist.
  • Bisamid-Bisthiol-Metallchelatoren, die gemäß der vorliegenden Erfindung stabilisiert sind, haben vorzugsweise eine Formel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00150003
    wobei
    jedes R unabhängig H, CH3 oder C2H5 ist;
    jedes (pgp)s unabhängig eine Thiolschutzgruppe oder H ist;
    m, n und p unabhängig 2 oder 3 sind;
    A ein lineares oder cyclisches niederes Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, eine Kombination davon oder ein substituiertes Derivat davon ist;
    und
    Figure 00160001
    wobei
    jedes R unabhängig H, CH3 oder C2H5 ist;
    m, n und p unabhängig 2 oder 3 sind;
    A ein lineares oder cyclisches niederes Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, eine Kombination davon oder ein substituiertes Derivat davon ist;
    V H oder -CO-Peptid ist;
    R' H oder Peptid ist;
    und wobei,
    wenn V H ist, R' Peptid ist; und wenn R' H ist, V -CO-Peptid ist.
  • Zum Beispiel können die Stabilisatoren der Erfindung zur Erhöhung der Haltbarkeit von Radiopharmazeutika verwendet werden, die die spezifischen Vorläufer umfassen, die in der Folge angeführt sind.
    GGCSIPPEVKFNKPFVYLI.amid (SEQ ID NR: 1);
    GGCSIPPEVKFNKPFVYLI (SEQ ID NR: 2);
    GGCGLF (SEQ ID NR: 3);
    RGCSIPPEVKFNKPFVYLI.amid (SEQ ID NR: 4);
    RGCGHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGYR.amid (SEQ ID NR: 5);
    GGCRPKPQQFFGLM.amid (SEQ ID NR: 6);
    GGCFVYLI.amid (SEQ ID NR: 7);
    (Acetyl.TKPRGG)2K(ε-K)GC.amid (SEQ ID NR: 13);
    FDFYWDKTFT(ε-K)GC.amid;
    Acetyl.FDFYWDKTFT(ε-K)GC.amid;
    Acetyl.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    Acetyl.FDFYWDKTFTGGG(ε-K)GC.amid;
    Acetyl.FDFYWDKTFTGGG(ε-K)KC.amid;
    Acetyl.KKKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amid;
    Acetyl.DDFD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    Acetyl.DDFD.Cpa.YWDKTC(ε-K)GCKK.amid;
    Acetyl.KKKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    Acetyl.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    Acetyl-DDD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    Acetyl.DDDFD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    (DTPA).FDFYWDKTFT(ε-K)GC.amid;
    (DTPA).NalD.Cpa.YWDKT.Nal.T(ε-K)GCKK.amid;
    (DTPA).(ε-K)GCFDFYWDKTFT.amid;
    (DTPA).(ε-K)GCFD.Cpa.YWDKTFT.amid;
    (DTPA).FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amid;
    (DTPA).NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amid;
    (DTPA).Aca.FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amid;
    (DTPA).NalD.Cpa.YWDKT.Nal.T(ε-K)GCKK.amid;
    (DTPA).NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    CH 2 CO.FFW D KTFC(ε-K)GC.amid;
    CH 2 CO.FFW D KTFCKKKKK(ε-K)GC.amid;
    CH 2 CO.FFW D KTFC(ε-K)KKKKKCGC.amid;
    AKCGGGFDFYWDKTFT.amid;
    AKCGGGFDYWDKTFT.amid;
    DDDD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKKKK.amid;
    DDD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    Trc.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    Hca.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    (Trc)2.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    KKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDDDD.amid;
    KD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCD.amid;
    KDK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDD.amid;
    KDKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDDD.amid;
    KDKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDD.amid;
    KDKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDD.amid;
    KDKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKDKD.amid;
    KDKKKFD.Cpa.YWDKTF,Nal.(ε-K)GCDDDD.amid;
    K(BAT).NalD.CMeYWDKVCMeT.amid
    KDDKD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKDKD.amid;
    KDKD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKDKD.amid;
    FD.Cpa.YWDKTC(ε-K)GCKK.amid;
    FD.Cpa.YWDKTC(ε-K)GC.amid;
    FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    FD.Cpa.YWDK.Abu.Nal.T(ε-K)GC.amid;
    FD.Cpa.YWDKTFTGGG(ε-K)GC.amid;
    FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCR.amid;
    (Trc-imid).NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCR.amid;
    Trc.(Trc-imid).K.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCRR.amid;
    (Trc-imid)2K.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCRR.amid;
    (Trc-imid)2K.Nal.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCR.amid;
    DDDFD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    DDFD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    FDFYWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    AKCGGGFDYWDKTFT.amid;
    (2-Ketogulonyl).NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid;
    (2-Ketogulonyl).FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amid;
    Cyclo-N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.GC.Dap.Dap.amid);
    Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.(γ-Dab)KCR.amid);
    Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.KKKICK(ε-K)GC.amid);
    Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO).(ε-K)GCK.amid;
    Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)KCR.amid);
    Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)KCK.amid);
    Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.(δ-Orn)GCK.amid);
    Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)GCK.amid);
    Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.K(ε-K)KCK.amid);
    Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.(ε-K)GCKK.amid);
    Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO).K(ε-K)GC.amid;
    Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV D Hcy(CH2CO).(ε-K)GC.amid;
    RGCQAPLYKKIIKKLLES (SEQ ID NR: 8);
    Acetyl.KK(ε-K)GCGCGGPLYKKIIKKLLES (SEQ ID NR: 14);
    Acetyl.KKKKKK(ε-K)GCGGPLYKKIIKKLLES (SEQ ID NR: 15);
    (CH 2 CO.Y D .Amp.GDCKGCG.amid)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amid;
    (CH 2 CO.Y D .Amp.GDCGGCAcmGCAcmGGC.amid)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amid;
    (CH 2 CO.Y D .Apc.GDCKGCG.amid)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amid;
    {(CH 2 CO.Y D .Apc.GDCGGCG.amid)(CH2CO)}2K(ε-K)GC.amid;
    (CH 2 CO.Y D .Apc.GDCKGG)2K(ε-K)GC.β-Ala.amid;
    (CH 2 CO.Y D .Apc.GDCKKG)2K(ε-K)GC.β-Ala.amid;
    {CH 2 CO.Y D .Apc.GDCG)2KG}2K(ε-K)GCG.amid;
    (CH 2 CO.Y D .Apc.GDC)2K.(ε-K)GCG.amid;
    ({(CH 2 CO.Y D .Apc.GDCGGCAcmGGCAcmGGC.amid)(CH2CO)}2K)2K(ε-K)GCG.amid;
    {(CH2CO.YDApc.GDCGGCAcmGCAcmGGC.amid)2(CH2CO)2K}2K(ε-K)GCG.amid;
    (CH 2 CO.Y D .Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGC.amid)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amid;
    HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN(ε-K)GC.amid (SEQ ID NR: 16);
    HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNGGC.amid (SEQ ID NR: 9);
    AGCHSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN.amid (SEQ ID NR: 10);
    HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC(BAT).amid (SEQ ID NR: 11);
    CH 2 CO.SNLST.HhcVLGKLSC(BAT)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 12);
    CH 2 CO.SNLST.HhcVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP(ε-K)GC.amid (SEQ ID NR: 17);
    CH 2 CO.SNLST.HhcVLGKLSC(CH2CO.GGCK.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 18);
    CH 2 CO.SNLST.HhcVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 19);
    CH 2 CO.SNLST.HhcVLGKLSC(CH2CO.ε-K)GCE.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 20);
    CH 2 CO.SNLST.HcyVLGKLSC(CH2CO.GGCK.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 21);
    CH 2 CO.SNLST.HcyVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 22);
    CH 2 CO.SNLST.HcyVLGKLSC(CH2CO.(ε-K)GCE.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 23);
    CH 2 CO.SNLST.Cys.LGKLSC(CH2CO.GGCK.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 24);
    CH 2 CO.SNLST.CysVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 25);
    CH 2 CO.SNLST.CysVLGKLSC(CH2CO.(ε-K)GCE.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 26);
    SNLST.AsuVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 27);
    SNLST.AsuVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amid)ELHKLQTYPRTDVGAGTP.amid (SEQ ID NR: 28);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Tyr-Cys-Thr(ol));
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Phe(4-F)-Cys-Thr(ol));
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Phe(4-NH2)-Cys-Thr-Ser);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Dab-Cys-Thr);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Phe(4-NH2)-Cys-Thr);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Phe(4-NH2)-Cys-Thr(ol));
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-His-Cys-Thr(ol));
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Arg-Cys-Thr(ol));
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Gly-Cys-Lys-NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Ser-Cys-Thr(ol));
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Dab-Cys-Thr(ol));
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Gly-Cys-Thr(ol));
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Dab-Cys-Ser(ol));
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Gly-Gly-Cys-Lys-NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Gly-Gly-Cys-Arg-NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Ser-Ser-Cys-Lys-NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Ser-Ser-Cys-Arg-NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Ser-Ser-Cys-Lys-Thr(ol));
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Ser-Ser-Cys-Dap-NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH3 )Hcy(CH2CO-Ser-Ser-Cys-NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Ser-Cys-Thr-NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Gly-Lys-Cys-NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Ser-Lys-Cys-NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Lys-Gly-Cys-NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Ser-Dab-Cys-Ser(ol));
    Cyclo-Try-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Ser-Dap-Cys-NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Gly-Gly-Cys-His-NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Gly-GIy-Cys-Phe(4-NH2)-NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Orn-Cys-Thr(ol));
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Dap-Cys-Thr(ol));
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CHzCO-β-Dap-Lys-Cys-Thr(ol));
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Ser-Ser-Cys-NHCH2CH2OCH2CH2NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Lys-Cys-NH2);
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-δ-Orn-Gly-Cys-NH2) und
    Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Thr-Gly-Gly-Cys-NH2).
  • (Abkürzungen der Aminosäure mit einzelnen Buchstaben und drei Buchstaben finden sich in G. Zubay, Biochemistry, (2. Auflage), 1988 (Mac Millan Publishing, New York), S. 33; andere Abkürzungen sind wie folgt: Acm ist Acetamidomethyl; Mob ist 4-Methoxybenzyl; Abu ist Aminobuttersäure, FD ist D-Phenylalamin; Wo ist D-Tryptophan; YD ist D-Tyrosin; Aca ist 6-Aminohexansäure; Apc ist S-(3-Aminopropyl)cystein, Hcy ist Homocystein, Nal ist 2-Naphthylalanin; Cpa ist 4-Chlorophenylalanin; KD ist D-Lysin, DD ist Aspartat; NalD ist D-2-Naphthylalanin; DTPA ist Diethylentriaminpentaessigsäure; Trc ist Tricarballylsäure; Trc-Imid ist Tricarballylimid; und Hca ist Hexacarboxycyclohexan. (...)2K stellt eine kovalente Bindung zu beiden Aminogruppen von Lysin dar. Hcy(...) stellt eine kovalente Bindung zu dem Seitenketten-Schwefelatom von Homocystein dar. (N-CH3)F stellt N-α-Methylphenylalanin dar. Die Unterstreichung zwischen Gruppen (z.B. zwischen der CH2CO-Gruppe und Cystein (C) in CH2CO.YDRGDC) stellt ein cyclisches Sulfid dar. Die Unterstreichung zwischen Aminosäuren (z.B. wie zwischen Cysteinen in CNPRGDC (SEQ ID NR: 29)) stellt eine cyclische Disulfidbindung dar. Der Begriff "Cyclo" vor einer unterstrichenen Sequenz bedeutet eine cyclische Sequenz vom N-Terminus zum C-Terminus. Das Subskript XD zeigt an, dass die Aminosäure in der D-Konfiguration ist; alle anderen Subskripte beziehen sich auf Aminosäure-Seitenkettenschutzgruppen. ε-K, δ-Orn, γ-Dab und β-Dap sind wie oben definiert. Asu ist eine 2-Amino-suberinsäure, wobei die Amino-endständigen Aminosäuren von Peptiden, die einen Asu-Rest enthalten, über eine Amidbindung zwischen der Aminoendständigen Aminogruppe und der Seitenketten-Carbonsäureeinheit des Asu-Restes cyclisiert sind. BAT ist N6,N9-Bis(2-mercapto-2-methylpropyl)-6,9-diazanonansäure.
  • Zusätzlich kann ein hydrophiler Thioether gemäß der vorliegenden Erfindung zur Stabilisierung markierter Radiopharmazeutikum-Vorläufer verwendet werden, die eine Zielsteuerungseinheit oder -domäne umfassen, die kovalent an die bekannten Chelatoren 1,4,7,10-Tetraazadodecantetraessigsäure und Derivate davon gebunden sind:
    Figure 00220001
    wobei n eine ganze Zahl ist, die 2 oder 3 ist, und wobei jedes R unabhängig H, C1-C4-Alkyl oder Aryl ist, und ein R kovalent an die Zielsteuerungseinheit gebunden ist, und Desferrioxamin.
  • Ein Radiopharmazeutikum, das ein Radionuklid oder Radiometall umfasst, kann gemäß der vorliegenden Erfindung stabilisiert werden. Zum Beispiel können Radiopharmazeutika, die Nuklide, wie 125I, 131I, 211At, 47Sc, 67Cu, 72Ga, 90Y, 153Sm, 159Gd, 165Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 212Bi, 213Bi, 68Ga, 99mTc, 111In und 123I und dergleichen enthalten, durch Zugabe eines hydrophilen Thioethers gemäß der Erfindung stabilisiert werden. Das Ausmaß der Stabilisierung eines bestimmten Radiopharmazeutikum-Vorläufers, wenn dieser an verschiedene Radionuklide cheliert ist, kann variieren. Zum Beispiel kann ein 99mTc-markierter Vorläufer in einem größeren Ausmaß stabilisiert werden als eine 188Re-markierte Form desselben Vorläufers.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung werden als sterile, pyrogenfreie, parenteral annehmbare, wässrige Lösungen formuliert, die wahlweise in lyophilisierter Form bereitgestellt und vom Benutzer rekonstituiert werden können. Die Zusammensetzungen der Erfindung können als Komponenten von Kits bereitgestellt werden, die Puffer, zusätzliche Behälter, Gebrauchsanweisungen und dergleichen enthalten können.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung umfassen einen Radiopharmazeutikum-Vorläufer in Kombination mit einer stabilisierenden Menge eines hydrophilen Thioethers, wahlweise mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder einem Träger, wie einem für die Spezies passenden Albumin. Wie hierin verwendet, kann ein "pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder ein Träger" jedes und alle Lösemittel, Dispergierungsmedien, antibakterielle und antifungale Mittel, isotone Mittel, Enzyminhibitoren, Transferliganden, wie Glucoheptonat, Tartrat, Citrat oder Mannit, oder dergleichen enthalten. Die Verwendung solcher Medien und Mittel für pharmazeutisch aktive Substanzen ist in der Technik allgemein bekannt. Zum Beispiel werden allgemein Sodium Chlorid Injection und Ringer's Injection als Verdünnungsmittel verwendet. Die Zubereitung solcher parenteral annehmbarer Lösungen, unter Berücksichtung des pH-Wertes, der Isotonizität, Stabilität und dergleichen, ist dem Fachmann bekannt.
  • Gemäß dem Verfahren dieser Erfindung werden Radiopharmazeutika vorzugsweise intravenös in einer Einzeleinheitsdosis, entweder gesamt als Bolus oder teilweise als Bolus, gefolgt von einer Infusion über 1 bis 2 Stunden, verabreicht. Die Menge der injizierten Lösung in einer Einheitsdosierung beträgt etwa 0,01 ml bis etwa 10 ml, mit einer Radioaktivität von etwa 0,01 mCi bis etwa 100 mCi, vorzugsweise von etwa 1 mCi bis etwa 50 mCi. Die Menge des Radiopharmazeutikums in der Enheitsdosis kann von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht reichen. Nach der intravenösen Verabreichung wird die Stelle zum Beispiel durch Radiobilddarstellung in vivo überwacht, wenn das Radiopharmazeutikum ein diagnostisches Mittel ist.
  • Die folgenden Beispiele sind als Veranschaulichung angeführt und nicht als Einschränkung zu betrachten.
  • BEISPIEL 1
  • Wirkung der Gentisinsäure auf die radiochemische Reinheit von 99mTc-markiertem Depreotid
  • Gentisinsäure (GA) wurde auf ihre Fähigkeit getestet, das 99mmarkierte, an den Somatostatin-Rezeptor bindende Peptid Depreotid zu stabilisieren, das folgende Struktur hat
    Figure 00240001
  • Dieses Peptid ist in der obenstehenden Liste dargestellt als:
    cyclo(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy.(CH2CO.(β-Dap)KCK.amid)
  • Lyophilisierte Kit-Behälter wurden hergestellt, die Depreotid, GA und andere Komponenten enthielten, die in Tabelle 1 beschrieben sind. Formulierungen wurden auf pH 7,4 oder 8,5 (wie angegeben) vor der Lyophilisierung eingestellt. Tabelle 1
    Figure 00250001
    • 1Pfanstiehl Laboratories, Waukegan, Illinois, USA.7.
    • 2J.T. Baker, Phillipsburg, New Jersey, USA.
    • 3Acros Organics/Fisher Scientific, Pittsburgh, Pennsylvania, USA.
    • 4Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri, USA.
  • Die lyophilisierten Kits wurden mit 99mTc durch Rekonstitution mit 1,0 ml Technetium-99mTc-Natriumpertechnetat (Technelite® Molybdenum Mo99-Technetium Tc99m Generator, Du Pont, Billerica, Massachusetts), das etwa 50 mCi 99mTc enthielt, und Erwärmen in einem kochenden Wasserbad über 10 Minuten radiomarkiert. Die Ergebnisse der Radiomarkierungsausbeute (RCP), gemessen durch Umkehrphasen-HPLC, sind in Tabelle 2 angeführt. TABELLE 2
    Figure 00260001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass Gentisinsäure die Radiomarkierungsausbeute und die Stabilität von 99mTc-Depreotid senkt, wenn sie in den formulierten Kits enthalten ist.
  • BEISPIEL 2
  • Stabilisierung von 99mTc-markiertem Depreotid durch L-Methionin
  • Lyophilisierte Kit-Behälter wurden hergestellt, die Depreotid, L-Methionin (Met) und andere Komponenten enthielten, wie in Tabelle 3 beschrieben ist. Alle Formulierungen wurden auf pH 7,4 vor der Lyophilisierung eingestellt. TABELLE 3
    Figure 00260002
    • 1Sigma Chemical Co, St. Louis, Missouri, USA.
  • Die lyophilisierten Kits wurden mit 99mTc durch Rekonstitution mit 1,0 ml Technetium 99mTc-Natriumpertechnetat (Technelite®), das etwa 50 mCi 99mTc enthielt, und Erwärmen in einem kochenden Wasserbad über 10 Minuten radiomarkiert. Einige der Formulierungen wurden auch in einer Raumtemperatur-Zubereitung (30 Minuten Stehen bei Raumtemperatur nach der Formulierung) radiomarkiert. Die Ergebnisse der Radiomarkierungsausbeute (RCP), gemessen durch Umkehrphasen-HPLC, sind in Tabelle 4 angeführt. TABELLE 4
    Figure 00270001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass L-Methionin die Radiomarkierungsausbeute und die Stabilität von 99mTc-Depreotid erhöht, das aus formulierten Kits hergestellt wird, die unter normalen Bedingungen (≤ –10°C) gelagert wurden.
  • BEISPIEL 3
  • Stabilisierung von 99mTc-markiertem Depreotid durch L-Methionin in lyophilisierten Kit-Zubereitungen; beschleunigte Temperaturlagerung (40°C)
  • Lyophilisierte Kits wurden hergestellt, die Depreotid, L-Methionin (Met) und andere Komponenten enthielten, wie in Tabelle 5 beschrieben ist. Alle Formulierungen wurden auf pH 7,4 vor der Lyophilisierung eingestellt. Die Kits wurden eine Woche bei 40°C gelagert. Einige Kits wurden auch bei –10°C als Kontrolle gelagert.
  • TABELLE 5
  • Figure 00280001
  • Die lyophilisierten Kits wurden mit 99mTc durch Rekonstitution mit 1,0 ml Technetium 99mTc-Natriumpertechnetat (Technelite®), das etwa 50 mCi 99mTc enthielt, und Inkubation in einem kochenden Wasserbad (10 Minuten) radiomarkiert. Die Ergebnisse der Radiomarkierungsausbeute (RCP), gemessen durch Umkehrphasen-HPLC, sind in Tabelle 6 angeführt. TABELLE 6
    Figure 00290001
  • Die Ergebnisse zeigen, dass L-Methionin 99mTc-Depreotid in lyophilisierten Kits nicht stabilisiert, die vor der Radiomarkierung bei 40°C gelagert wurden.
  • BEISPIEL 4
  • Stabilisierung von 99mTc-markiertem Benzodiazepindion-Derivat durch L-Methionin in lyophilisierten Kit-Zubereitungen
  • L-Methionin wurde auf seine Fähigkeit getestet, 99mTc-markiertes, an den Glycoprotein IIb/IIIa Rezeptor bindendes Benzodiazepindion-Derivat 1-[(Carboxyglycyl-glycyl-glycylcysteinamid)methyl]-4-(2-carboxyethyl)-7-[(4-amidinophenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat zu stabilisieren, mit der Struktur
    Figure 00290002
  • Lyophilisierte Kit-Behälter wurden hergestellt, die das Benzodiazepindion-Derivat und Komponenten, wie in Tabelle 7 beschrieben, enthielten. Alle Formulierungen wurden auf pH 7,4 vor der Lyophilisierung eingestellt. TABELLE 7
    Figure 00300001
  • Die lyophilisierten Kits wurden mit 99mTc durch Rekonstitution mit 1,0 ml Technetium 99mTc-Natriumpertechnetat (Technelite®), das etwa 50 mCi 99mTc enthielt, und Erwärmen in einem kochenden Wasserbad über 10 Minuten radiomarkiert. Die Ergebnisse der Radiomarkierungsausbeute (RCP), gemessen durch Umkehrphasen-HPLC, sind in Tabelle 8 angeführt. TABELLE 8
    Figure 00300002
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass L-Methionin die Radiomarkierungsausbeute und die Stabilität von 99mTc-markiertem Benzodiazepindion-Derivat erhöht, das aus formulierten Kits hergestellt wird.
  • BEISPIEL 5
  • Stabilisierung von 99mTc-markiertem Peptid durch L-Methionin
  • L-Methionin wurde auf seine Fähigkeit getestet, ein 99mTc-markiertes, an den Glycoprotein IIb/IIIa-Rezeptor bindendes Peptid zu stabilisieren, mit der Struktur
    Figure 00310001
  • Das Peptid ist in der obenstehenden Liste dargestellt als:
    (CH2 CO.Y D .Amp.GDC.KGCG.amid)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amid
  • Lyophilisierte Kit-Behälter wurden hergestellt, die das Peptid (50 μg), Natriumglucoheptonat-Dihydrat (10 mg), Zinndichlorid-Dihydrat (50 µg) und Edetatdinatrium-Dihydrat (100 µg) enthielten. Die Formulierung wurde auf pH 7,4 vor der Lyophilisierung eingestellt.
  • Die lyophilisierten Kits wurden mit 99mTc mit oder ohne L-Methionin radiomarkiert. Der Met-Zubereitung wurden 4 mg Methionin (in 100 µl Kochsalzlösung) und 100 µl Ethanol zugegeben. Der Kontrollzubereitung wurden 100 µl Ethanol und 100 µl Kochsalzlösung zugegeben, um die zusätzliche Kochsalzlösung oder den Ethanol zu berücksichtigen, die/der mit dem L-Methionin zugegeben wurde. Beide Behälter wurden dann mit 1,0 ml Technetium 99mTc-Natriumpertechnetat (Technelite®), das etwa 50 mCi 99mTc enthielt, radiomarkiert und 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Ergebnisse der Radiomarkierungsausbeute (RCP), gemessen durch Umkehrphasen-HPLC, sind in Tabelle 9 angeführt. TABELLE 9
    Figure 00320001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass L-Methionin die Radiomarkierungsausbeute und die Stabilität von 99mTc-Peptid erhöht.
  • BEISPIEL 6
  • Stabilisierung von 99mTc-markiertem Peptid-Chelator durch L-Methionin
  • L-Methionin wurde auf seine Fähigkeit getestet, einen 99mTc-markierten Monoamin-, Diamid-, Einzelthiol-Peptid-Chelator zu stabilisieren, mit der Struktur
    Figure 00320002
    N-3-Benzoyl-2,3-(S)-diaminopropionyl-L-lysinyl-L-cysteinyl-L-lysinylamid
  • Lyophilisierte Kit-"Placebo"-Behälter wurden hergestellt, die Natriumglucoheptonat-Dihydrat, Edetatdinatrium-Dihydrat und Zinndichlorid-Dihydrat in den Konzentrationen enthielten, die in Tabelle 1 (Kontrollformulierung) angeführt sind.
  • Der Peptid-Chelator wurde mit 99mTc mit oder ohne L-Methionin radiomarkiert. Der Peptid-Chelator wurde in Wasser bei einer Konzentration von 1 mg/ml aufgelöst, und 50 µg (50 µl) des Peptids wurden zu jedem von drei Placebo-Behältern zugegeben. Ethanol und L-Methionin wurden den Kontroll- und Methioninzubereitungen zugegeben, wie in Beispiel 5 beschrieben ist. Zusätzlich wurden 100 µl phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) jeder Zubereitung zugegeben. Die Behälter wurden mit 0,9 bis 1,0 ml 99mTc-Natriumpertechnetat (Technelite®), das etwa 50 mCi 99mTc enthielt, rekonstituiert, und in einem kochenden Wasserbad zehn Minuten erwärmt. Die Ergebnisse der Radiomarkierungsausbeute (RCP), gemessen durch Umkehrphasen-HPLC, sind in Tabelle 10 angeführt. TABELLE 10
    Figure 00330001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass L-Methionin die Radiomarkierungsausbeute und die Stabilität des 99mTc-markierten Peptid-Chelators erhöht.
  • BEISPIEL 7
  • Stabilisierung eines 99mTc-Bisamin-Bisthiol-Chelators durch L-Methionin
  • L-Methionin wurde auf seine Fähigkeit getestet, einen 99mTc-markierten Nicht-Peptid-Chelator, (4-(Butansäure)-2,2,9,9-tetramethyl-4,7-diaza-1,10-decandithiol), zu stabilisieren, mit der Struktur
    Figure 00330002
  • Der Nicht-Peptid-Chelator wurde mit 99mTc mit oder ohne L-Methionin radiomarkiert, wobei die Herstellungsprozedur mit erwärmtem Placebo-Behälter verwendet wurde, die in Beispiel 6 beschrieben ist. Die Ergebnisse der Radiomarkierungsausbeute (RCP), gemessen durch Umkehrphasen-HPLC, sind in Tabelle 11 angeführt. TABELLE 11
    Figure 00340001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass L-Methionin die Radiomarkierungsausbeute und die Stabilität des 99mTc-markierten Nicht-Peptid-Chelators erhöht.
  • BEISPIEL 8
  • Stabilisierung von 99mTc-markiertem Peptid durch Methionin-Derivate
  • 2-(Ethylthio)ethylamin, Methioninol und 3-Methylthio-1,2-propandiol sind hydrophile Thioether mit den Strukturen
    Methionin
    Figure 00340002

    2-(Ethylthio)ethylamin
    Figure 00340003

    Methioninol
    Figure 00340004

    3-Methylthio-1,2-propandiol
    Figure 00340005
  • Diese Verbindungen und L-Methionin wurden auf ihre Fähigkeit getestet, 99mTc-markiertes Depreotid zu stabilisieren.
  • Jeder hydrophile Thioether wurde in Wasser auf 40 mg/ml aufgelöst und mit HCl oder NaOH auf pH 7 eingestellt. Jeder hydrophile Thioether (4 mg in 100 µl) wurde einem formulierten Kit-Behälter zugegeben, der das Peptid ("Kontrollformulierung" in Tabelle 1) enthielt. Den Kontrollbehältern wurde 100 µl Wasser zugegegeben. Die Behälter wurden mit 1,0 ml 9mTc-Natriumpertechnetat (Technelite®), das etwa 50 mCi 99mTc enthielt, rekonstituiert, und in einem kochenden Wasserbad zehn Minuten erwärmt. Die Ergebnisse der Radiomarkierungsausbeute (RCP), gemessen durch Umkehrphasen-HPLC, sind in Tabelle 12 angeführt. TABELLE 12
    Figure 00350001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die hydrophilen Thioether 2-(Ethylthio)ethylamin, Methioninol und 3-Methylthio-l,2-propandiol die Radiomarkierungsausbeute und die Stabilität eines 99mTc-markierten Peptids erhöhen. Methioninsulfoxid, Methioninsulfon und 3-(Methylthio)propionaldehyd hatten keine Wirkung auf die Radiomarkierungsausbeute oder Stabilität des 99mTc-markierten Peptids. SEQUENZLISTE
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001

Claims (15)

  1. Zusammensetzung, umfassend einen Radiopharmazeutikum-Vorläufer, ein Radionuklid und eine stabilisierende Menge eines hydrophilen Thioethers, wobei der Vorläufer eine Zielsteuerungseinheit umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Antikörper, einem Fab-Antikörperfragment, einem F(ab)'2-Antikörperfragment, einer aus einem Antikörper stammenden epitopbindenden komplementaritätsbestimmenden Region und einem Peptid, wobei die Zielsteuerungseinheit vorzugsweise ein Peptid ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Thioether aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus D-Methionin, L-Methionin, D-Ethionin, L-Ethionin, 3-Methylthio-1,2-propandiol, Methyl-3-(methylthio)propi-onat, 2-(Ethylthio)ethyl-amin, 2-(Methylthio)-ethanol, Buthionin, S-Methyl-L-cystein, S-Methyl-D-cystein, D-Methioninol und L-Methioninol besteht, wobei der Thioether vorzugsweise L-Methionin ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der Thioether L-Methionin ist.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Vorläufer einen Peptid-Chelator umfasst.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Vorläufer einen Nicht-Peptid-Chelator umfasst.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Radionuklid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 125I, 131I, 211At, 47Sc, 67Cu, 72Ga, 90Y, 153Sm, 159Gd, 16sDy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 212Bi, 213Bi 68Ga 99mTc 111I und 123I besteht.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zielsteuerungseinheit ein Peptid ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: GGCSIPPEVKFNKPFVYLI.amid (SEQ ID NR: 1); GGCSIPPEVKFNKPFVYLI (SEQ ID NR: 2); GGCGLF (SEQ ID NR: 3); RGCSIPPEVKFNKPFVYLI.amid (SEQ ID NR: 4); RGCGHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGYR.amid (SEQ ID NR: 5); GGCRPKPQQFFGLM.amid (SEQ ID NR: 6); GGCFVYLI.amid (SEQ ID NR: 7); (Acetyl.TKPRGG)2K(ε-K)GC.amid (SEQ ID NR: 13); FDFYWDKTFT(ε-K)GC.amid; Acetyl.FDFYWDKTFT(ε-K)GC.amid; Acetyl.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; Acetyl.FDFYWDKTFTGGG(ε-K)GC.amid; Acetyl.FDFYWDKTFTGGG(ε-K)KC.amid; Acetyl.KKKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amid; Acetyl.DDFD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; Acetyl.DDFD.Cpa.YWDKTC(ε-K)GCKK.amid; Acetyl.KKKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; Acetyl.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; Acetyl-DDD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; Acetyl.DDDFD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; (DTPA).FDFYWDKTFT(ε-K)GC.amid; (DTPA).NalD.Cpa.YWDKT.Nal.T(ε-K)GCKK.amid; (DTPA).(ε-K)GCFDFYWDKTFT.amid; (DTPA).(ε-K)GCFD.Cpa.YWDKTFT.amid; (DTPA).FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amid; (DTPA).NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amid; (DTPA).Aca.FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amid; (DTPA).NalD.Cpa.YWDKT.Nal.T(ε-K)GCKK.amid; (DTPA).NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; CH 2 CO.FFW D KTFC(ε-K)GC.amid; CH 2 CO.FFW D KTFCKKKKK(ε-K)GC.amid; CH 2 CO.FFW D KTFC(ε-K)KKKKKGC.amid; AKCGGGFDFYWDKTFT.amid; AKCGGGFDYWDKTFT.amid; DDDD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKKKK.amid; DDD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; Trc.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; Hca.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; (Trc)2.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; KKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDDDD.amid; KD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCD.amid; KDK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDD.amid; KDKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDDD.amid; KDKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDD.amid; KDKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDD.amid; KDKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKDKD.amid; KDKKKFD.Cpa.YWDKTF,Nal.(ε-K)GCDDDD.amid; K(BAT).NalD.CMeYWDKVCMeT.amid KDDKD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKDKD.amid; KDKD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKDKD.amid; FD.Cpa.YWDKTC(ε-K)GCKK.amid; FD.Cpa.YWDKTC(ε-K)GC.amid; FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; FD.Cpa.YWDK.Abu.Nal.T(ε-K)GC.amid; FD.Cpa.YWDKTFTGGG(ε-K)GC.amid; FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCR.amid; (Trc-imid).NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCR.amid; Trc.(Trc-imid).K.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCRR.amid; (Trc-imid)2K.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCRR.amid; (Trc-imid)2K.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCR.amid; DDDFD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; DDFD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; FDFYWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; AKCGGGFDYWDKTFT.amid; (2-Ketogulonyl).NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amid; (2-Ketogulonyl).FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amid; Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV D Hcy(CH 2CO.GC.Dap.Dap.amid); Cyclo.N-CH 3 )FYW D KV D Hcy(CH2CO.(γ-Dab)KCR.amid); Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV D Hcy(CH2CO.KKKKK(ε-K)GC.amid); Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV D Hcy(CH2CO).(ε-K)GCK.amid; Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV D Hcy(CH2CO.(β-Dap)KCR.amid); Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV D Hcy(CH2CO.(β-Dap)KCK.amid); Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV D Hcy(CH2CO.(δ-Orn)GCK.amid); Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV D Hcy(CH2CO.(β-Dap)GCK.amid); Cyclo-(N-CH D )FYW D KV D Hcy(CH2CO.K(ε-K)KCK.amid); Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV D Hcy(CH2CO.(ε-K)GCKK.amid); Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV D Hcy(CH2CO).K(ε-K)GC.amid; Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV D Hcy(CH2CO).(ε-K)GC.amid; RGCQAPLYKKIIKKLLES (SEQ ID NR: 8); Acetyl.KK(ε-K)GCGCGGPLYKKIIKKLLES (SEQ ID NR: 14); Acetyl.KKKKKK(ε-K)GCGGPLYKKIIKKLLES (SEQ ID NR: 15); (CH 2 CO.Y D .Amp.GDCKGCG.amid)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amid; (CH 2 CO.Y D .Amp.GDCGGCAcmGCAcmGGC.amid)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amid; (CH 2 CO.Y D .Apc.GDCKGCG.amid)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amid; {(CH2CO.YD.Apc.GDCGGCG.amid)(CH2CO)}2K(ε-K)GC.amid; (CH2CO.YD.Apc.GDCKGG)2K(ε-K)GC.β-Ala.amid; (CH2CO.YD.Apc.GDCKKG)2K(ε-K)GC.β-Ala.amid; {(CH2CO.YD.Apc.GDCG)2KG}2K(ε-K)GCG.amid; (CH2CO.YD.Apc.GDC)2K.(ε-K)GCG.amid; ({(CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGC.amid)(CH2CO)}2K)2K(ε-K)GCG.amid; {(CH2CO.YDApc.GDCGGCAcmGCAcmGGC.amid)2(CH2CO)2K}2K(ε-K)GCG.amid; (CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGC.amid)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amid; HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN(ε-K)GC.amid (SEQ ID NR: 16); HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNGGC.amid (SEQ ID NR: 9); AGCHSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN.amid (SEQ ID NR: 10); HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC(BAT).amid (SEQ ID NR: 11); CH 2 CO.SNLST.HhcVLGKLSC(BAT)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 12); CH 2 CO.SNLST.HhcVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP(ε-K)GC.amid (SEQ ID NR: 17); CH 2 CO.SNLST.HhcVLGKLSC(CH2CO.GGCK.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 18); CH 2 CO.SNLST.HhcVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 19); CH 2 CO.SNLST.HhcVLGKLSC(CH2CO.ε-K)GCE.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 20); CH 2 CO.SNLST.HcyVLGKLSC(CH2CO.GGCK.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 21); CH 2 CO.SNLST.HcyVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 22); CH 2 CO.SNLST.HcyVLGKLSC(CH2CO.(ε-K)GCE.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 23); CH 2 CO.SNLST.Cys.LGKLSC(CH2CO.GGCK.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 24); CH 2 CO.SNLST.CysVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 25); CH 2 CO.SNLST.CysVLGKLSC(CH2CO.(ε-K)GCE.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 26); SNLST.AsuVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amid)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amid (SEQ ID NR: 27); SNLST.AsuVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amid)ELHKLQTYPRTDVGAGTP.amid (SEQ ID NR: 28); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Tyr-Cys-Thr(ol)); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-Phe(4-F)-Cys-Thr(ol)); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-Phe(4-NH2)-Cys-Thr-Ser); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-Dab-Cys-Thr); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-Phe(4-NH2)-Cys-Thr); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-Phe(4-NH2)-Cys-Thr(ol)); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-His-Cys-Thr(ol)); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-Arg-Cys-Thr(ol)); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-Gly-Cys-Lys-NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Ser-Cys-Thr(ol)); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-Dab-Cys-Thr(ol)); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-Gly-Cys-Thr(ol)); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-Dab-Cys-Ser(ol)); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-Gly-Gly-Cys-Lys-NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-Gly-Gly-Cys-Arg-NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-Ser-Ser-Cys-Lys-NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Ser-Ser-Cys-Arg-NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-Ser-Ser-Cys-Lys-Thr(ol)); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-Ser-Ser-Cys-Dap-NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-Ser-Ser-Cys-NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-Ser-Cys-Thr-NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-Gly-Lys-Cys-NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Ser-Lys-Cys-NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Lys-Gly-Cys-NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Ser-Dab-Cys-Ser(ol)); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Ser-Dap-Cys-NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Gly-Gly-Cys-His-NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-Gly-Gly-Cys-Phe(4-NH2)-NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Orn-Cys-Thr(ol)); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Dap-Cys-Thr(ol)); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2CO-β-Dap-Lys-Cys-Thr(ol)); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-Ser-Ser-Cys-NHCH2CH2OCH2CH2NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-Lys-Cys-NH2); Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-δ-Orn-Gly-Cys-NH2) und Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-Thr-Gly-Gly-Cys-NH2).
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der Stabilisator Methionin ist.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Peptid Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-Phe(4-NH2)-Cys-Thr-Ser); oder Cyclo-(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2-CO.(β-Dap)KCK.amid) ist.
  10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Radionuklid 99mTc ist.
  11. Verfahren zur Stabilisierung eines Radiopharmazeutikums, umfassend die Schritte: a) Vereinigen eines Vorläufers des Radiopharmazeutikums, wie in Anspruch 1 definiert, mit einer stabilisierenden Menge eines hydrophilen Thioethers, wobei der Thioether vorzugsweise Methionin ist, in einem Behälter; und b) Zugeben eines Radionuklids zu dem Behälter.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Radionuklid 99mTc ist.
  13. Kit, umfassend ein verschlossenes Gefäß, das eine vorbestimmte Menge eines Radiopharmazeutikum-Vorläufers, wie in Anspruch 1 definiert, eine stabilisierende Menge eines hydrophilen Thioethers, wobei der Thioether vorzugsweise Methionin ist, und ferner eine Gebrauchsanweisung enthält.
  14. Kit nach Anspruch 13, wobei der Vorläufer Cyclo(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2-CO.(β-Dap)KCK.amid); oder Cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH 3 )Hcy(CH2-CO-β-Dap-Phe(4-NH2)-Cys-Thr-Ser) ist; und wobei der Thioether Methionin ist.
  15. Verwendung eines Vorläufers des Radiopharmazeutikums, wie in einem der Ansprüche 1, 4, 5 und 7 definiert, zur Herstellung einer Radiopharmazeutikum-Zusammensetzung, die den Radiopharmazeutikum-Vorläufer, ein Radionuklid und eine stabilisierende Menge eines hydrophilen Thioethers umfasst.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050090551A1 (en) * 2003-10-27 2005-04-28 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Therapeutic use of methionine for the treatment or prevention of mucositis
HUE028502T2 (en) * 2007-11-06 2016-12-28 Edison Pharmaceuticals Inc 4- (P-Quinonyl) -2-hydroxybutanamide derivatives for the treatment of mitochondrial diseases
CN102209554A (zh) * 2008-09-10 2011-10-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于防止蛋白质氧化降解的组合物和方法
JP2014501702A (ja) * 2010-10-28 2014-01-23 ジーイー・ヘルスケア・リミテッド 放射性医薬品前駆体の安定化
DK2694095T3 (en) 2011-04-05 2018-05-28 Longevity Biotech Inc COMPOSITIONS COMPREHENSIVE GLUCAGON ANALOGS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THE SAME
US9789164B2 (en) 2013-03-15 2017-10-17 Longevity Biotech, Inc. Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same
AU2014245917B2 (en) 2013-03-29 2017-09-28 Glytech, Inc. Polypeptide having sialylated sugar chains attached thereto
WO2018075564A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 University Of Maryland, College Park Multispecific antibodies targeting human immunodeficiency virus and methods of using the same
JP7113429B2 (ja) 2016-11-29 2022-08-05 Ｓｐｉｂｅｒ株式会社 タンパク質組成物、その製造方法及び熱安定性向上方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3476772A (en) * 1966-10-20 1969-11-04 Eastman Kodak Co Chroman derivatives of 2,5-dimethyl-2,4-hexadiene
US3986980A (en) * 1974-04-29 1976-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Synergistic antioxidant composition comprising ascorbic acid and 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2- carboxylic acid
JPS6094976A (ja) * 1983-10-28 1985-05-28 Sumitomo Chem Co Ltd クロマン誘導体およびその製造方法
US5393512A (en) * 1985-01-14 1995-02-28 Vanderheyden; Jean-Luc Stable therapeutic radionuclide compositions and methods for preparation thereof
US6030950A (en) * 1987-07-09 2000-02-29 Ohlenschlaeger; Gerhard Pharmaceutical therapeutic use of glutathione derivative
DE3722647A1 (de) * 1987-07-09 1989-01-19 Gerhard Ohlenschlaeger Galenische verwendung eines tripeptids als arzneimittel
US5759515A (en) * 1989-08-09 1998-06-02 Rhomed Incorporated Polyvalent peptide pharmaceutical applications
WO1993002652A2 (en) * 1991-08-01 1993-02-18 Hybritech Incorporated Modified haptens useful as imaging and therapeutic agents
JPH06228170A (ja) * 1993-02-04 1994-08-16 Noda Sangyo Kagaku Kenkyusho ホスファチジルクロマノール誘導体、その製造方法、抗酸化剤及び乳化剤
JP3051591B2 (ja) * 1993-03-05 2000-06-12 日本メジフィジックス株式会社 タリウム−２０１の容器に対する付着防止剤
JP3839071B2 (ja) * 1993-12-07 2006-11-01 有限会社ケムフィズ クロマン誘導体
TW486499B (en) * 1997-10-02 2002-05-11 Yoshitomi Fine Chemicals Ltd A stabilizer composition containing 6-hydroxy compound for organic polymer material and an organic polymer composition
EP0955355A3 (de) * 1998-04-28 2000-08-02 Ciba SC Holding AG Antioxidantien zur Stabilisierung tensidhaltiger Formulierungen
US6171578B1 (en) * 1999-04-14 2001-01-09 Diatide, Inc. Benzodiazepine derivatives for imaging thrombi

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