MXPA06000918A - Composiciones radiofarmaceuticas estables y metodos para su preparacion - Google Patents

Abstract

Se describen formulaciones radiofarmacéuticas estabilizadas. También se describen métodos para elaborar y utilizar formulaciones radiofarmacéuticas estabilizadas. La presente invención se refiere a estabilizadores que mejoran la radioestabilidad de compuestos radioterapéuticos y de radiodiagnóstico, y formulaciones que los contienen. En particular, se refiere a estabilizadoresútiles en la preparación y estabilización de compuestos de radiodiagnóstico y radioterapéuticos dirigidos, y, en una modalidad preferida, a la preparación y estabilización de compuestos de radiodiagnóstico y radioterapéuticos que se dirigen al Receptor de Péptido de Liberación de Gastrina (Receptor-GRP).

Description

COMPOSICIONES RADIOFARMACEUTICAS ESTABLES Y MÉTODOS PARA SU PREPARACIÓN Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/489,850 presentada el 24 de Julio del 2003, la cual está ¡ncorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Campo del Invento La presente invención se refiere a estabilizadores que mejoran la radioestabilidad de compuestos radioterapéuticos y de radiodiagnóstico, y a formulaciones que los contienen. En particular, se refiere a estabilizadores útiles en la preparación y estabilización de compuestos de radiodiagnóstico y radioterapéuticos dirigidos, en una modalidad preferida, a la preparación y estabilización de compuestos de radiodiagnóstico y radioterapéuticos que se dirigen al Receptor de Péptido de Liberación de Gastrina (Receptor-GRP). Antecedentes del Invento Los compuestos radioetiquetados diseñados para utilizarse en la forma de agentes de radiodiagnóstico, se preparan generalmente con un isótopo que emite rayos gamma en la forma de la radioetiqueta. Estos fotones gamma penetran fácilmente en el agua y tejidos corporales y pueden tener un rango en tejido o aire que abarca de varios centímetros. En general, dichos compuestos de radiodiagnóstico no originan un daño significativo a los sistemas orgánicos de los que se elaboran imágenes utilizando estos agentes. Esto se debe a que los fotones gamma no contienen masa o carga y a que la cantidad de material radioactivo que se inyecta se limita a la cantidad que se requiere para obtener una imagen de diagnóstico, generalmente dentro del rango de aproximadamente 3 a 50 mCi, dependiendo del isótopo y agente de generación de imagen utilizado. Esta cantidad es lo suficientemente pequeña para obtener imágenes útiles sin una dosis de radiación significativa para el paciente. Para este propósito se han utilizado radionúclidos tales como 99mTc, 111ln, 123l, 67Ga y 64Cu. En contraste, los compuestos radioetiquetados diseñados para utilizarse en la forma de agentes radioterapéuticos generalmente se etiquetan con un isótopo de emisión Auger-, beta- o alfa, el cual opcionalmente también puede emitir fotones gamma. Los radionúclidos tales como 90Y, 177Lu, 49Pm, 153Sm, 109Pd, 67Cu, 166Ho, 131l, 32P, 186 88Re, 105Rh, 211At, 225Ac, 47Sc, 2 3B¡, y otros, son potencialmente útiles para radioterapia. Los iones de metal + 3 de los isótopos de lantánida, son de particular interés e incluyen Lu (emisor-ß de energía relativamente baja), 49Pm, 153Sm (energía media) y 166Ho (energía alta). 90Y también forma un ion de metal +3, y tiene una química de coordinación que es similar a la de las lantánidas. La química de coordinación de las lantánidas está bien desarrollada y es bien conocida para los expertos en la técnica. La radiación de ionización proporcionada a partir de los compuestos etiquetados con estos radioisótopos tiene una energía adecuada para dañar las células y tejidos en sitios en donde se localiza el compuesto radioetiquetado. La radiación emitida puede, ya sea dañar los componentes celulares directamente en el tejido objetivo, o puede originar agua en los tejidos para formar radicales libres. Estos radicales son muy reactivos y pueden dañar las proteínas y el ADN. Algunos de los productos inmediatos que se forman a partir de la radiolísis de agua, se señalan a continuación. H2O ?H2O+ +e" H2O+ ?H+ +OH* H2O + ?- ?H2O- ?H* + OH" De los productos que se forman, (por ejemplo H + , OH", H*, y OH*), el radical de hidroxilo [OH*] es particularmente destructivo. Este radical también se puede combinar con sí mismo para formar peróxido de hidrógeno, el cual es un oxidante fuerte.

OH* + OH* ?H2O2 (oxidante fuerte) Además, la interacción de radiación por ionización con oxígeno disuelto, puede generar especies muy reactivas, tales como radicales de superóxido. Estos radicales son muy reactivos para las moléculas orgánicas (ver por ejemplo la publicación de Garrison, W. ., Chem. Rev. 1987, 87, 381-398). La producción de dichas especies reactivas en el sitio o sitios a los que se dirige el compuesto radioterapéutico o de radiodiagnóstico (por ejemplo, un tumor, metástasis ósea, glóbulos rojos u otro órgano o sistema de órganos dirigido), si se produce en una cantidad suficiente, tiene un efecto citostático o citotóxico. El factor clave para la radioterapia exitosa es el suministro de una dosis de radiación suficiente al tejido dirigido (por ejemplo, células de tumor, etc.) para que origine un efecto citotóxico o tumoricidal, sin originar efectos secundarios significativos o intolerables. En forma similar,, para un radiodiagnóstico, el factor clave es proporcionar una radiación suficiente al tejido objetivo para generar su imagen sin causar efectos secundarios significativos o intolerables. Las partículas alfa disipan una gran cantidad de energía dentro de uno o dos diámetros de la célula, ya que su rango de penetración en los tejidos es únicamente de -50 µm. Esto puede originar un daño local intenso, especialmente si el compuesto radioetiquetado ha sido introducido en el núcleo de la célula. De igual manera, los compuestos radioterapéuticos etiquetados con emisores de Auger-electrones, tales como 111ln tienen un rango muy corto y pueden tener efectos biológicos potentes en el sitio de acción deseado. Las emisiones procedentes de los isótopos de emisión-beta terapéuticos, tales como 177Lu ó 90Y, tienen rangos un poco más grandes en el tejido, aunque nuevamente, la mayor parte del daño producido ocurre dentro de pocos milímetros o centímetros a partir del sitio de localización. Sin embargo, las propiedades potencialmente destructoras de las emisiones de un isótopo radioterapéutico no se limitan a sus objetivos celulares. Para los compuestos radioterapéuticos y de radiodiagnóstico, el daño radiolítico al propio compuesto radioetiquetado puede ser un severo problema durante la preparación, purificación, almacenamiento y/o transporte de un compuesto radioterapéutico o de radiodiagnóstico radioetiquetado, antes del uso para el que está proyectado.

Dicho daño radiolítico puede originar, por ejemplo, la liberación del radioisótopo [por ejemplo, mediante deshalogenación de anticuerpos radioiodinados o descomposición de la porción de quelación designada para mantener el radiometal], o puede dañar la molécula objetivo que se requiere para suministrar el agente dirigido al objetivo proyectado. Ambos tipos de daños son altamente indeseables ya que pueden originar potencialmente la liberación del isótopo no enlazado, por ejemplo, radioyodo libre o radiometal no quelado a la tiroides, huesos y otros órganos, u originar una disminución o eliminación de la capacidad de dirección como resultado del daño radiolítico a la molécula de dirección, tal como una región de enlace-receptor de un péptido de dirección o anticuerpo radioetiquetado. La radioactividad que no se asocia con su tejido objetivo, puede ser responsable de efectos secundarios no deseados. Por ejemplo, DOTA-Gly-ACA-GIn-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 (ACA=3-Amino-3-ácido deoxicólico) y DOTA-Gly-Abz4-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 (Abz4=4-ácido aminobenzóico) los dos ligandos de quelación mostrados en las figuras 1 y 2, respectivamente, han mostrado dirigirse en forma específica a los Receptores de Péptido de Liberación de Gastrina (GRP). En los ejemplos que se encuentran más adelante, estos han sido descritos como compuestos A, y compuestos B, respectivamente. En la Patente Norteamericana No. 6,200,546, de Hoffman y asociados, la Solicitud Norteamericana publicada US 2002/0054855, y en la Solicitud también pendiente Serie No. 10/341,577, presentada el 13 de enero del 2003, cuyos contenidos totales están incorporados a la presente ¡nvención como referencia, se describen otros ligandos de enlace de receptor GRP. Cuando se radioetiqueta con radionúclidos de diagnóstico y radioterapéuticos, tales como 111ln y 177Lu, los compuestos A y B han mostrado tener alta afinidad con los receptores GRP, tanto in vitro como in vivo. Sin embargo, estos compuestos pueden sufrir daño radiolítico significativo que es inducido por la etiqueta radioactiva si estos complejos radioetiquetados se preparan sin la adición concomitante o subsecuente de uno o más radioestabilizadores (compuestos que protegen contra daño radiolítico). Este resultado no es sorprendente, ya que los radicales de hidroxilo y de superóxido generados por la interacción de partículas-ß con agua son altamente oxidantes. El daño radiolítico al residuo de metionina (Met) en estos péptidos, es el modo de descomposición más fácil, dando como resultado posiblemente un derivado de sulfóxido de metionina. Los resultados de enlace celular muestran que los derivados radiolíticamente dañados quedan desprovistos de actividad de enlace del receptor-GRP (valores IC5o mayores a micromolares). Por lo tanto, es importante encontrar inhibidores de radiolísis que puedan ser utilizados para evitar tanto la oxidación de metionina como otras rutas de descomposición radiolíticas en compuestos de radiodiagnóstico y radioterapéuticos. La prevención de dicho daño radiolítico, es un desafío importante en la formulación de compuestos de radiodiagnóstico y radioterapéuticos. Para este propósito, los compuestos conocidos como depuradores de radicales o antioxidante son los que se utilizan normalmente. Estos son compuestos que reaccionan rápidamente con, por ejemplo, radicales de hidroxilo y superóxido, evitando de esta forma que reaccionen con el radiofarmacéutico de interés o reactivos para su preparación. Esta ha sido una extensa investigación en esta área. La mayor parte de dicha investigación, se ha enfocado en la prevención del daño radiolítico en formulaciones de radiodiagnóstico, y se han propuesto para dicho uso, varios depuradores de radical. Sin embargo, se ha descubierto en estudios aquí descritos, que los estabilizadores reportados como efectivos por otros, proporcionan una radioestabilización insuficiente para proteger 177Lu-A y 177Lu-B, los complejos de Lutecio, de los compuestos A y B, respectivamente, del daño radiolítico, especialmente cuando se utilizan altas concentraciones y grandes cantidades de radioactividad. Por ejemplo, Cyr y Pearson [Estabilización de composiciones radiofarmacéuticas utilizando tioéteres hidrofílicos y crómanos 6-hidroxi hidrofílicos. Cyr, John E.; Pearson, Daniel A. (Diatide, Inc., EUA). Pet Int. Appl. (2002), WO 200260491 A2 20020808], manifiestan que las composiciones radiofarmacéuticas de diagnóstico y terapéuticas radioetiquetadas con 125l, 131l, 211At, 47Sc, 67Cu, 72Ga, 90Y, 1 3Sm, 159Gd, 165Dy, 166Ho, 175Yb, 77Lu, 212Bi, 213Bi, 68Ga, 99mTc, 111?n y 23l, pueden ser estabilizadas a través de la adición de un tioéter hidrofílico, y que la metionina de aminoácidos, un tioéter hidrofílico, es especialmente útil para este propósito. Por consiguiente se llevó a cabo un estudio en donde se agregó L-metionina (5 mg/mL) a 177Lu-A, para evaluar su habilidad para servir como un depurador de radical. Tal como se describirá con mayor detalle más adelante, la HPLC de fase inversa muestra que después de cinco días, había ocurrido casi una descomposición completa de 177Lu-A, lo que indica que el radioestabilizador utilizado fue insuficiente para evitar el daño radiolítico. Los resultados de enlace in vitro, indican que dicha descomposición puede disminuir dramáticamente la potencia y capacidad de dirección, y por lo tanto la eficacia radioterapéutica del compuesto dañado de esta forma. Para lograr el efecto radioterapéutico deseado, puede ser necesario inyectar más radioactividad, incrementando de esta forma el potencial de toxicidad para órganos normales.

Con el objeto de identificar los depuradores de radical antioxidante adecuados que deben ser útiles para la radioestabilización de compuestos de radiodiagnóstico y radioterapéuticos que enlazan al receptor GRP, se han llevado a cabo diversos estudios. Se agregaron uno o más radioestabilizadores potenciales después de la formación del complejo (una formulación de 2-frascos) o se agregaron directamente a la mezcla de reacción antes de la elaboración de compuestos con un radiometal (o ambos). Idealmente, el radioestabilizador debe tener la capacidad de ser agregado directamente a la formulación sin disminuir en forma significativa la pureza radioquímica (RCP) del producto, tal como una formulación que tiene el potencial de ser un equipo de un solo frasco. Los depuradores de radicales identificados como resultados de estos estudios, tienen utilidad general en formulaciones para la preparación de compuestos utilizados para una variedad de aplicaciones de radiodiagnóstico y radioterapéuticas, y pueden ser útiles para estabilizar compuestos radioetiquetados con una variedad de isótopos, por ejemplo 99mTc, 186/188Re, 111ln, 90Y, 177Lu, 213Bi, 225Ac, 166Ho y otros. El enfoque principal de los ejemplos en esta solicitud, es la radioestabilización de péptidos que enlazan-GRP, y en particular, la radioprotección de residuos de metionina en estas moléculas. Sin embargo, los estabilizadores identificados deben tener aplicabilidad a un amplio rango de péptidos, peptoides, moléculas pequeñas, proteínas, anticuerpos y fragmentos de anticuerpos y similares, radioetiquetados. Son útiles para la radioprotección de cualquier compuesto que tenga un residuo o residuos que sean particularmente sensibles a daños radiolíticos, tal como, por ejemplo, triptofán (oxidación del anillo de Índole), tirosina (dimerización oxidativa, u otra oxidación), histidina, cisteína (oxidación del grupo de tiol) y en un menor grado cerina, treonina, ácido glutámico y ácido aspártico. También se pueden proteger aminoácidos no usuales comúnmente utilizados en péptidos o fármacos que contienen grupos funcionales sensibles (Índoles, imidazoles, tiazoles, furanos, tiofenos y otros heterociclos). Sumario del Invento El objeto de la presente invención, es proporcionar estabilizadores y combinaciones de estabilizadores que hagan más lento o prevengan el daño radiolítico a compuestos radioetiquetados radioterapéuticos y de radiodiagnóstico dirigidos, especialmente compuestos etiquetados con radiometales, y de esta forma conservar la capacidad de dirección y especificidad de los compuestos. También es un objeto de la presente invención, presentar formulaciones que contienen estos estabilizadores. Tal como se describe a través de los ejemplos que se encuentran más adelante, se han identificado muchos estabilizadores que, solos o en combinación, inhiben el daño radiolítico a los compuestos radioetiquetados. En la actualidad se prefieren particularmente cuatro métodos. En el primer método, Se agrega una solución de estabilización de radiolísis que contiene una mezcla de los siguientes ingredientes al compuesto radioetiquetado, inmediatamente después de la reacción de radioetiquetación: ácido gentísico, ácido ascórbico, albúmina de suero humano, alcohol bencílico, un regulador fisiológicamente aceptable o una solución de sal con un pH de aproximadamente 4.5 hasta aproximadamente 8.5, y uno o más aminoácidos seleccionados de metionina, selenometionina, selenocisteína o cisteína. El regulador o solución de sal fisiológicamente aceptable se selecciona preferentemente de fosfato, citrato o reguladores de acetato o soluciones de cloruro de sodio fisiológicamente aceptables o una mezcla de los mismos, con una molaridad de desde aproximadamente 0.02M hasta aproximadamente 0.2M. El alcohol bencílico reactivo es un componente clave en esta formulación y sirve para dos propósitos. Para compuestos que tienen solubilidad limitada, uno de sus propósitos es solubilizar el compuesto dirigido de radiodiagnóstico o radioterapéutico en la solución de reacción, sin la necesidad de agregar solventes orgánicos. Su segundo propósito es proporcionar un efecto bacterioestático. Es importante, ya que se espera que las soluciones que contienen los radioestabilizadores de la presente invención tengan una larga estabilidad postreconstitución, la presencia de un bacterioestato que es importante con el objeto de mantener la esterilidad. La metionina, selenometionina, cisteína y selenocisteína de aminoácidos juegan un papel especial en la prevención del daño radiolítico a residuos de metionilo en moléculas dirigidas que son estabilizadas con esta combinación de radioestabilización. En el segundo método, se logra la estabilización a través del uso de compuestos de ditiocarbamato que tienen la siguiente fórmula general: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H, C1-C8 alquilo, -OR3, en donde R3 es C1-C8 alquilo o bencilo (Bn) (ya sea no substituido u opcionalmente substituido con grupos de solubilización en agua), o en donde R1R2N combinados = 1 -pirrolidina-, piperidino-, morfolino-, 1 -piperacinilo- y M = H + , Na+, K+, NH4+, M-metilglucamina, u otros iones +1 farmacéuticamente aceptables. Como alternativa, los compuestos de la forma que se muestran más adelante pueden ser utilizados, en donde M es un metal fisiológicamente aceptable en el estado de oxidación +2, tal como Mg2+ o Ca2+, y R1 y R2 tienen la misma definición que se describió anteriormente.

Estos reactivos pueden ser ya sea agregados directamente a las mezclas de reacción durante la preparación del complejo radioetiquetado, o agregados después de que se completa la elaboración de complejos o ambos. El compuesto de sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina Ditiocarbámico (PDTC) probó la mayor eficacia como estabilizador, cuando se agregó ya sea directamente a la mezcla de reacción o se agregó después de la formación del complejo. Estos resultados fueron inesperados, ya que el compuesto no había sido reportado para utilizarse como un estabilizador de radiofarmacéuticos antes de estos estudios. Los dítiocarbamatos, y PDTC en particular, tienen la ventaja adicional de servir para depurar oligometales adventicios en la mezcla de reacción.

En el tercer método, las formulaciones contienen estabilizadores que son compuestos de selenio orgánico solubles en agua, en donde el selenio está en el estado de oxidación +2. Se prefieren especialmente los compuestos de aminoácido de selenometionina y selenocisteína y sus esteres y derivados de amida y dipéptidos y tripéptidos de los mismos, los cuales pueden ser agregados ya sea directamente a la mezcla de reacción durante la preparación del complejo radioetiquetado, o después de la preparación del complejo. La flexibilidad de tener estos estabilizadores en el frasco al momento de la etiquetación o en un frasco por separado, prolonga la utilidad de la presente invención para fabricar equipos de radiodiagnóstico o radioterapéuticos. Es altamente eficaz utilizar estos compuestos de selenio en combinación con ascorbato de sodio u otras formas farmacéuticamente aceptables de ácido ascórbico y sus derivados. Este ascorbato se agrega más preferentemente después de que se completa la elaboración del complejo. Como alternativa, puede utilizarse como un componente de la formulación de estabilización antes descrita. Un cuarto método comprende el uso de compuestos que contienen azufre soluble en agua, en donde el azufre está en el estado de oxidación +2. Los compuestos de tiol preferidos incluyen de cisteína, mercaptotanol y ditioltreotol. Estos reactivos son particularmente preferidos debido a su capacidad para reducir las formas oxidadas de residuos de metionina (por ejemplo, residuos de óxido de metionina) que regresan a residuos de metionilo, restaurando de esta forma el daño oxidativo que ha ocurrido como resultado de la radiolísis. Con estos compuestos de tiol, es altamente eficaz utilizar estos reactivos de estabilización en combinación con ascorbato de sodio u otras formas farmacéuticamente aceptables de ácido ascórbico y sus derivados. El ascorbato se agrega lo más preferentemente una vez que se completa la elaboración del complejo. Los estabilizadores y las combinaciones de estabilizadores, pueden utilizarse para mejorar la estabilidad radiolítica de los radiofarmacéuticos dirigidos, los cuales comprenden péptidos, moléculas pequeñas no peptídicas, proteínas radioetiquetadas, anticuerpos radioetiquetados y fragmentos de los mismos. Estos estabilizadores son particularmente útiles con la clase de compuestos que enlazan-GRP que se describen en la presente invención. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1, muestra la estructura del compuesto A. La figura 2, muestra la estructura del compuesto B. La figura 3, ilustra el resultado de un análisis HPLC de una mezcla de 177Lu-A con 2.5 mg/mL de L-metionina durante 5 días a temperatura ambiente, en una radioconcentración de 25 mCi/mL. [50 mCi total]. La figura 3A, es un radiocromatograma de una mezcla de reacción para la preparación de 177Lu-A, el cual fue formado inicialmente con un rendimiento >98%. La figura 3B, es un radiocromatograma de [177Lu-A], 25 mCi/mL, después de 5 días a temperatura ambiente, lo que demuestra la destrucción radiolítica total del compuesto deseado. El radioestabilizador agregado (5 mg/mL L-metionina) fue claramente insuficiente para el nivel de radioprotección requerido. La figura 4, es un trazo HPLC, [radiodetección] que muestra que 177Lu-B (104 mCi) tiene >99% RCP durante 5 días, cuando se diluye 1:1 con una solución de protección de radiolísis que fue agregada después de que se formó el complejo. La figura 5, es un trazo HPLC, [radiodetección] que muestra que 177Lu-A tiene >95% de RCP durante 5 días a una concentración de 55 mCi/2 mL, si se agregó 1 mL de solución de protección de radiolísis después de que se formó el complejo. La figura 6A y la figura 6B, muestran la estructura del derivado de sulfóxido de metionina de 177Lu-A (Figura 6) y el derivado de sulfóxido de metionina de 111ln-B (Figura 6B). La figura 7A y la figura 7B, muestran estudios de estabilización 177Lu-A (Figura 7A) y 177Lu-B (Figura 7B). Los trazos de radioactividad son mostrados a partir de un estudio para comparar el efecto de radioestabilización de diferentes aminoácidos, cuando se agregan a 177Lu-A (Figura 7A) y 177Lu-B (Figura 7B) a una concentración de aminoácidos de 6.6 mg/mL en solución salina regulada por fosfato de Dulbecco 10 nM, pH 7.0 [PBS] y una concentración de radioactividad de -20 mCi/mL, después de 48 horas de almacenamiento a temperatura ambiente. Se agregó a cada frasco un total de 3.5 mCi de 177Lu. En el ejemplo 1 se proporciona una descripción completa del procedimiento experimental. La figura 8, muestra un trazo HPLC [radiodetección] que muestra la radioestabilidad de 177Lu-A en 5 días a temperatura ambiente, a una radioconcentración de 25 mCi/mL en la presencia de 2.5 mg/mL de L-metionina (50 mCi total). Los detalles de este estudio se proporcionan en el ejemplo 2. La figura 9, muestra un trazo HPLC [radiodetección] que muestra la estabilidad de 177Lu-B a una concentración de 50 mCi/2 mL en una solución de protección de radiolísis que contiene L-metionina. Los detalles de este estudio se proporcionan en el ejemplo 4.

Las figuras 10A-C muestran radiocromatogramas y cromatogramas UV que comparan las muestras con y sin sal de amonio de ácido -pirrolidina ditiocarbámico en el regulador de reacción, y conteniendo zinc, como un metal contaminante durante la reacción de 177Lu-B. El procedimiento experimental para este estudio se proporciona en el ejemplo 20. Descripción Detallada del Invento En la siguiente descripción, se elaboran en forma adicional varios aspectos de la presente invención. Para los propósitos de explicación, se establecen configuraciones y detalles específicos con el objeto de proporcionar una comprensión total de la presente invención. Sin embargo, los expertos en la técnica también podrán apreciar que la presente invención puede practicarse sin los detalles específicos. Además, se omiten o simplifican características bien conocidas, con el objeto de no obscurecer la presente invención. 1. Quelador de Metal En algunos radiofarmacéuticos, el isótopo es un no metal, tal como 123l, 131l ó 18F, y es ya sea acoplado directamente al resto de la molécula o se enlaza a un enlazador. Sin embargo, si el radioisótopo utilizado es un metal, generalmente se incorpora en un quelador de metal.

El término "quelador de metal", se refiere a una molécula que forma un complejo con un átomo de metal. Para aplicaciones de radiodiagnóstico y radioterapéutica se prefiere generalmente que el complejo sea estable bajo condiciones fisiológicas. Esto es, el metal permanecerá en complejo para el esqueleto del quelador in vivo. En una modalidad preferida, un quelador de metal es una molécula que hace complejo con un metal radionúclido para formar un complejo de metal que sea estable bajo condiciones fisiológicas, y el cual tenga al menos un grupo funcional reactivo para conjugación con una molécula objetivo, un espaciador o un grupo de enlace, tal como se definirá más adelante. El quelador de metal M, puede ser cualquiera de los queladores de metal conocidos en la técnica para elaborar complejos de un ion de metal o radionúclido médicamente útil. El quelador de metal puede o no elaborarse en complejo con un radionúclido de metal. Además, el quelador de metal puede incluir un espaciador opcional, tal como un aminoácido simple (por ejemplo Gly) el cual no hace complejo con el metal, pero crea una separación física entre el quelador de metal y el enlazador.

Los queladores de metal de la presente invención, pueden incluir por ejemplo, queladores macrocíclicos, lineales, de terpiridina y N3S, N2S2 ó N (también ver las Patentes U.S. 4,647,447, U.S. 4,957,939, U.S. 4,963,344, U.S. 5,367,080, U.S. 5,364,613, U.S. 5,021,556, U.S. 5,075,099, U.S. 5,886,142, cuyas descripciones totales están incorporadas a la presente invención como referencia) y otros queladores conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, HYNIC, DTPA, EDTA, DOTA, TETA, y queladores de bistiol de bisamino (BAT) (también ver la Patente U.S. 5,720,934). Por ejemplo, los queladores macrocícliclos, y en particular queladores N4 se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,885,363; 5,846,519; 5,474,756; 6,143,274; 6,093,382; 5,608,110; 5,665,329; 5,656,254; y 5,688,487, cuyas descripciones totales están incorporadas a la presente invención como referencia. Ciertos queladores N3S se describen en las Publicaciones PCT/CA94/00395, PCT/CA94/00479, PCT/CA95/00249 y en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,662,885; 5,976,495; y 5,780,006, cuyas descripciones totales están incorporadas a la presente invención como referencia. El quelador también puede incluir derivados de mercapto-acetil-glicil-glicil-glicina de ligando de quelación (MAG3), el cual contiene sistemas N3S y N2S2, tal como MAMA (monoamidamonoaminadítioles), DADS (diaminoditioles N2S), CODADS y similares. Los sistemas de ligando y una variedad de otros, se describen en la Publicación de Liu y Edwards, Chem. Rev. 1999, 99, 2235-2268; Caravan y asociados, Chem. Rev. 1999, 99, 2293- 2352; y las referencias ahí contenidas, cuyas descripciones totales están incorporadas a la presente invención como referencia. El quelador de metal también puede incluir complejos conocidos como aductos de ácido borónico de dioximas de tecnetio y renio, tal como los que se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,183,653; 5,387,409; y 5,118,797, cuyas descripciones totales están incorporadas a la presente invención como referencia. Los ejemplos de queladores preferidos incluyen, pero no se limitan a, derivados de ácido de dietilenotriamina pentaacético (DTPA), ácido 1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-1,4,7,10-tetraacético (DOTA), ácido 1 ,4,7,-tricarboximetilo 1,4,7,10 tetraazaciclododecano triacético (DO3A) substituido-1 , derivados del triacetato de 1 -1 -(1 -carboxi-3-(p-nitrofenilo)propilo-1 ,4,7,10 tetraazaciclododecano triacetato (PA-DOTA) y MeO-DOTA, ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) y ácido 1 ,4,8, 11 -tetraazaciclotetradecano-1 ,4,8, 11 -tetraacético (TETA), derivados de dioxima de 3,3,9,9-tetrametilo-4,8-diazaundecano-2, 10-diono (PnAO); y derivados de dioxima de 3,3,9,9-tetrametilo-5-oxa-4,8-diazaundecano-2, 10-diono (oxa PnAO). Los ligandos de quelación adicionales son etilenobis-(2-hidroxi-fenilglicina) (EHPG), y derivados de los mismos, incluyendo 5-C1-EHPG, 5-Br-EHPG, 5-Me-EHPG, 5-t-Bu-EHPG, Y 5-sec-Bu-EHPG; ácido benzodietilenotriamina pentaacético (benzo-DTPA) y derivados de los mismos, incluyendo dibenzo-DTPA, fenilo-DTPA, difenilo-DTPA, bencilo-DTPA, y dibencilo-DTPA; ácido bis-2(hidroxibencilo)-etileno-diaminodiacético (HBED) y derivados de los mismos; la clase de compuestos macrocíclicos que contienen al menos 3 átomos de carbono, más preferentemente al menos 6, y al menos 2 heteroátomos (O y/o N), en donde los compuestos macrocíclicos pueden consistir en un anillo, o dos o tres anillos unidos juntos en los elementos de heteroanillo, por ejemplo, benzo-DOTA, dibenzo-DOTA, y benzo-NOTA, en donde NOTA es ácido 1 ,4,7-triazaciclononano N.N'.N"-triacético, benzo-TETA, benzo-DOTMA, en donde DOTMA es 1 ,4,7, 10-tetraazaciclotetradecano-1 ,4,7, 10-tetra(ácido metil tetraacético), y benzo-TETMA, en donde TETMA es 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano-1, 4, 8, 11 -(ácido metil tetraacético); derivados de ácido 1,3-propilenodiaminotetraacético (PDTA) y ácido trietilenotetraaminohexaacético (TTHA); derivados de 1,5,10-N,N',N"-tris(2,3-dihidroxibenzoilo)-tricatecolato (LICAM) y 1,3,5-N,N',N"-tris(2,3-dihidroxibenzoilo)-aminometilbenceno (MECAM). Los ejemplos de queladores representativos y grupos de quelación contemplados en la presente invención, se describen en las Publicaciones WO 98/18496, WO 86/06605, WO 91/03200, WO 95/28179, WO 96/23526, WO 97/36619, PCT/US98/01473, PCT/US98/20182, y las Patentes Norteamericanas Nos. 4,899,755; 5,474,756; 5,846,519 y 6,143,274, cada una de las cuales está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Los queladores de metal particularmente preferidos incluyen aquellos de las fórmulas 1,2 y 3a y 3b (para 111ln, 90Y, y lantánidas radioactivas, tales como, por ejemplo, 177Lu, 153Sm, y 166Ho) y aquellos de la fórmula 4, 5 y 6 (para 99mTc, 186Re, y 188Re radioactivos), que se establecen más adelante. Estos y otros grupos de quelación de metal se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,093,382 y 5,608,110, las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. Además, el grupo de quelación de la fórmula 3 se describe por ejemplo en la Patente Norteamericana No. 6,143,274; el grupo de quelación de la fórmula 5 se describe por ejemplo en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,627,286 y 6,093,382, y el grupo de quelación de la fórmula 6 se describe por ejemplo en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,662,885; 5,780,006; y 5,976,495, las cuales están incorporadas todas a la presente invención como referencia. Los queladores de metal específicos de la fórmula 6, incluyen N,N-dimetilGly-Ser-Cys; N,N-dimetilGly-Thr-Cys; N,N-dietilGly-Ser-Cys; N,N-dibencilGly-Ser-Cys; y otras variaciones de los mismos. Los espaciadores que no hacen complejo realmente con el radionúclido de metal, tal como un aminoácido extra simple Gly, pueden ser adheridos a estos queladores de metal (por ejemplo, N.N-dimetilGIy-Ser-Cys-Gly; N,N-dimetilGly-Thr-Cys-Gly; N,N-diet¡IGIy-Ser-Cys-Gly; N,N-dibencilGly-Ser-Cys-Gly). Otros queladores de metal útiles, tales como los que se describen en la Patente Norteamericana No. 6,334,996, también están incorporados a la presente invención como referencia (por ejemplo, Dimetilgly-L-t-Butilgly-L-Cys-Gly; Dimetilgly-D-t-Butilgly-L-Cys-Gly; Dimetil gly-L-t-Butilgly-L-Cys, etc.). Además, los grupos de protección de azufre, tal como Acm (acetamidometilo), tritilo y otros grupos alquilo, arilo, acilo, alcanoilo, ariloilo, mercaptoacilo y organotiol conocidos pueden adherirse al aminoácido de cisteína de estos queladores de metal. En particular, los queladores de metal útiles incluyen: -00 (2) (3a) (3b) 10 (4a) (4b) (5a) (5b). (6) (7) 25 En las fórmulas 1 y 2 anteriores, R es hidrógeno o alquilo, preferentemente metilo. En la fórmula 3b, R-i y R2 son tal como se define en la Patente Norteamericana No. 6,143,274, incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. En la fórmula 5 anterior, X es ya sea CH2 ú O, Y es ya sea C-I-C-IO alquilo ramificado o no ramificado; Y es arilo, ariloxi, arilamino, arilaminoacilo; Y es arilalquilo -en donde el grupo o grupos alquilo adheridos al grupo arilo son grupos C?-C10 alquilo ramificado o no ramificado, grupos C1-C10 hidroxi o polihidroxilalquilo ramificados o no ramificados o grupos polialcoxialquilo o polihidroxi-polialcoxialquilo, J es C( = O)-, OC( = O)-, SO2-, NC( = O)-, NC( = S)-, N(Y), NC( = NCH3)-, NC( = NH)-, N = N, homopoliamidas o heteropoliaminas derivadas de aminoácidos que surgen naturalmente o en forma sintética; siempre en donde n sea de 1 a 100. J también puede estar ausente. Se describen otras variantes de estas estructuras, por ejemplo en la Patente Norteamericana No. 6,093,382. En la fórmula 6, el grupo S-NHCOCH3, puede ser reemplazado con SH o S-Z en donde Z es cualesquiera de los grupos de protección de azufre conocidos tales como los que se describieron anteriormente. La fórmula 7 ilustra una modalidad de compuestos t-butilo útiles en la forma de un quelador de metal. Las descripciones de cada una de las patentes, solicitudes y referencias anteriores están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. En una modalidad preferida, el quelador de metal ¡ncluye ácidos poliaminocarboxílicos cíclicos o acíclicos tales como DOTA (ácido 1 ,4,7, 10-tetraazaciclododecano-1 ,4,7, 10-tetraacético), DTPA (ácido dietilenotriaminopenta acético), DTPA-bismetilamida, DTPA-bismorfolinoamida, DO3A N-[[4,7,10-tris (carboximetilo)-l ,4,7, 10-tetraazaciclododec-1-ilo]acetilo], HP-DO3A, DO3A-mono amida y derivados de los mismos. Estos ligandos de quelación encapsulan el radiometal enlazándose a este a través de múltiples átomos de nitrógeno y oxígeno, previniendo de esta forma la liberación de radiometales libres (no enlazados) dentro del cuerpo. Esto es importante, ya que la disociación in vivo de los radiometales 3+ de su quelado, puede dar como resultado la captación de radiometal en el hígado, huesos y bazo [Brechbiel MW, Gansow OA, "Backbone-substituted DTPA ligands for 90Y radioimmunotherapy", Bioconj. Chem. 1991; 2: 187-194; Li, WP, Ma DS, Higginbotham, C, Hoffman T, Ketring AR, Cutler CS, Jurisson, SS, "Development of an in vitro model for assessing the ¡n vivo stability of lanthanide chelates." ?uci. Med. Biol. 2001; 28(2): 145-154; Kasokat T Urich K. Arzneim. -Forsch, "Quantification of dechelation of gadopentetate dimeglumine in rats." 1992; 42(6): 869-76]. A menos que se dirija de manera específica estos órganos, dicha captación no específica es altamente indeseable, ya que conduce a la irradiación no específica de tejidos no objetivo, lo cual puede conducir a problemas tales como supresión hematopoyética debido a irradiación de la médula ósea. 2. Radioisótopos Los radionúclidos preferidos para cintigrafía o radioterapia incluyen 99mTc, 67Ga, 68Ga, 47Sc, 51Cr, 167Tm, 141Ce, 111ln, 123l, 125l, 131l, 18F, 1 C, 15N, 168Yb, 175Yb, 1 0La, 90?> 88?J ? 86?) j 53S m_ 166,..^ 165Dy) 166^ 62^ 64^ 67CU j 97Ru, 103Ru, 86Re, 18dRe, 203Pb, 211B¡, 212B¡, 213Bi, 214B¡, 225Ac, 211At, 105Rh, 109Pd, 17mSn, 1 Pm, 161Tb, 177Lu, 198Au, 199Au, y óxidos o nitruros de los mismos. La elección de isótopo será determinada con base en la aplicación terapéutica de diagnostico deseada. Por ejemplo, para propósitos de diagnóstico (por ejemplo, para diagnosticar y monitorear el progreso terapéutico en tumores primarios y metástasis), los radionúclidos preferidos 6 Cu, 67Ga, 68Ga, 99mTc, y 11ln, siendo especialmente preferidos 99mTc y 111ln. Para propósitos terapéuticos (por ejemplo, para proporcionar radioterapia para tumores primarios y metástasis relacionadas con cánceres de próstata, seno, pulmón, etc.), los radionúclidos preferidos incluyen 64Cu, 90Y, 105Rh, 1 ln, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 161Tb, 166Dy, 166Ho, i75?b? i77LUj i86/i88Re] y i99AU? sjendo particularmente preferidos 177Lu, y 90Y. 99mTc es particularmente útil y es un radionúclido de diagnóstico preferido debido a su bajo costo, disponibilidad, propiedades de generación de imagen y alta actividad específica. Las propiedades nucleares y radioactivas de 99 Tc hacen a este isótopo un agente de generación de imágenes cintigráficas ideal. Este isótopo tiene una sola energía de fotones de 140 KeV y una vida media radioactiva de aproximadamente 6 horas, y está fácilmente disponible a partir de un generador 99M-99mTc. 111ln es también un isótopo de diagnóstico particularmente preferido, y este ion de metal +3 tiene una química muy similar a la de las lantánidas +3 radioterapéuticas, permitiendo de este modo la preparación de un par de diagnóstico/terapéutico 111ln/177Lu. Los péptidos etiquetados con 177Lu, 90Y u otros radionúclidos terapéuticos, pueden ser utilizados para proporcionar radioterapia para tumores primarios y metástasis relacionadas con cánceres de la próstata, seno, pulmón, etc, y se pueden utilizar análogos de 111ln para detectar la presencia de dichos tumores. La selección de un núclido adecuado para utilizarse en una aplicación radioterapéutica en particular, depende de muchos factores, que incluyen: a. Vida promedio física- Esta debe ser lo suficientemente larga para permitir la síntesis y purificación de la construcción radioterapéutica a partir de radiometal y conjugado, y el suministro de dicha construcción al sitio de inyección, sin una disminución radioactiva significativa antes de la inyección. Preferentemente, el radionúclido debe tener una vida promedio física entre aproximadamente 0.5 y 8 días. b. Energía de la emisión procedente del radionúclido-Los radionúclidos que son emisores de partículas (tal como emisores alfa y emisores beta) son particularmente útiles, ya que emiten partículas altamente energéticas que depositan su energía en distancias cortas, produciendo de esta forma un daño altamente localizado. Los radionúclidos de emisión beta son particularmente preferidos, ya que la energía de las emisiones de partículas beta procedentes de estos isótopos se deposita en diámetros de células de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 150. Los agentes radioterapéuticos preparados a partir de estos núclidos, tienen la capacidad de exterminar células enfermas que están relativamente cerca de su sitio de localización, pero no pueden viajar distancias largas, que dañan el tejido normal adyacente, tal como la médula ósea. c. Actividad específica (por eiemplo. radioactividad por masa del radionúclido)- Los radionúclidos que tienen alta actividad específica (por ejemplo, 90-Y, 111-ln, 177-Lu producidos por generador) son particularmente preferidos.

La actividad específica de un radionúclido, se determina a través de su método de producción, el objetivo en particular que se utiliza para producirlo y las propiedades del isótopo en cuestión. 3. Grupos de enlace. Los términos "enlazador" y "grupos de enlace" se utilizan en forma sinónima en la presente invención para referirse a cualquier grupo químico que sirva para acoplar la molécula objetivo al quelador de metal, y al mismo tiempo no afectar en forma adversa ya sea la función de dirección de la molécula objetivo o la función de elaboración de complejos del metal del quelador de metal. Los grupos de enlace pueden encontrarse opcionalmente en las formulaciones radiofarmacéuticas estabilizadas de la presente invención. Los grupos de enlace adecuados ¡ncluyen péptidos (por ejemplo aminoácidos enlazados juntos) solos, un grupo sin péptido (por ejemplo, cadena de hidrocarburo) o una combinación de una secuencia de aminoácidos y un espaciador sin péptido. En una modalidad, el grupo de enlace incluye L-glutamina y una cadena de hidrocarburo, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, el grupo de enlace incluye un grupo de enlace de péptido puro que consiste en una serie de aminoácidos (por ejemplo, diglicina, triglicina, gli-gli-glu, gli-ser-gli, etc.), en donde el número total de átomos entre el residuo de terminal-N de la molécula de dirección y el quelador de metal en la cadena polimérica es de <. 12 átomos. Aún en otra modalidad, el grupo de enlace ¡ncluye una cadena de hidrocarburo [por ejemplo, R?-(CH2)n-R2] en donde n es 0 a 10, preferentemente n = 3 a 9, R es un grupo (por ejemplo, H2N-, HS-, COOH) que puede utilizarse como un sitio para enlazar en forma covalente el esqueleto del ligando o el quelador de metal preformado o un esqueleto de complejos de metal; y R2 es un grupo que se utiliza para acoplar en forma covalente a la molécula de dirección (por ejemplo, al grupo NH2 de terminal-N del péptido de dirección (por ejemplo R2 es un grupo COOH activado)). Dichos métodos químicos para conjugar ligandos (por ejemplo queladores) o quelados de metal preferidos a biomoléculas han sido bien descritos en la literatura [Wilbur, 1992; Parker, 1990, Hermanson, 1996, Frizberg y asociados, 1995]. Se podrán utilizar uno o más de estos métodos para enlazar ya sea al ligando sin complejo (quelador) o el quelado de radiometal al enlazador o para enlazar el enlazador con la molécula de dirección. Estos métodos incluyen la formación de anhídridos de ácido, aldehidos, o aril-isotiocianatos, esteres activados ó N- hidroxisuccinimidas [Wilbur, 1992; Parker, 1990; Hermanson, 1996; Frizberg y Asociados, 1995]. 3A. Grupos de enlace que contienen al menos un aminoácido no alfa En una modalidad preferida de la presente invención, el grupo de enlace es de la fórmula N-O-P y contiene al menos un aminoácido no alfa. Por lo tanto, en esta modalidad del enlazador N-O-P, N es 0 (en donde 0 significa que está ausente), un aminoácido alfa o no alfa u otro grupo de enlace; O es un aminoácido alfa o no alfa; y P es 0, un aminoácido alfa o no alfa u otro grupo de enlace, en donde al menos uno de N, O, ó P es un aminoácido no alfa. Por lo tanto, en un ejemplo, N = Gly, O = un aminoácido no alfa y P = 0. Los aminoácidos alfa son bien conocidos en la técnica, e incluyen aminoácidos sintéticos y que ocurren naturalmente. Los aminoácidos no alfa también ¡ncluyen los cuales ocurren naturalmente o son sintéticos. Los aminoácidos no alfa preferidos, ¡ncluyen: ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico; ácido N-4-aminoetil-N-1-acético; derivados de polietilenglicol que tienen la fórmula NH2-(CH2CH2O)n-CH2CO2H ó N H2-(CH2CH2O)n-CH2CH2CO2H , en donde n = 2 a 100. 3B. Grupos de enlace que contienen al menos un ácido biliar substituido En otra modalidad de la presente invención, el enlazador es de la fórmula N-O-P y contiene al menos un ácido biliar substituido. Por lo tanto, en esta modalidad del enlazador N-O-P, N es 0 (en donde 0 significa que está ausente) un aminoácido alfa, un ácido biliar substituido u otro grupo de enlace; O es aminoácido alfa o un ácido biliar substituido; y P es 0, un aminoácido alfa, un ácido biliar substituido u otro grupo de enlace, en donde al menos uno de N, O, ó P es un ácido substituido. Los ácidos biliares se encuentran en la bilis (una secreción del hígado) y son esteroides que tienen un grupo hidroxilo y una cadena lateral de 5 átomos de carbono que termina en un grupo carboxilo. En ácidos biliares substituidos, al menos un átomo, tal como un átomo de hidrógeno del ácido biliar, es un substituido con otro átomo, molécula o grupo químico. Por ejemplo, los ácidos biliares substituidos ¡ncluyen aquéllos que tienen una función 3-amino, 24-carboxilo opcionalmente substituida en las posiciones 7 y 12 con una funcionalidad de hidrógeno, hidroxilo o ceto. Otros ácidos biliares substituidos útiles en la presente invención, incluyen ácidos cólicos substituidos y derivados de los mismos. Los derivados de ácido cólico substituidos específicos incluyen: ácido (3ß,5ß)-3-aminoco!an-24-oico; ácido (3ß,5ß,12a)-3-amino-12-hidroxicolan-24-o¡co; ácido (3ß,5ß,7a,12a)-3-amino-7, 2-dihidroxicolan-24-oico; ácido Lys-(3,6,9)-trioxaundecan-1 , 11 -dicarbonil-3,7-didesoxi-3-aminocólico); ácido (3ß,5ß,7a)-3-amino-7-hidroxi-12-oxocolan-24-oico; y ácido (3ß,5ß,7a)-3-amino-7-hidroxicolan-24-oico. 3C. Enlazadores que contienen al menos un aminoácido no alfa con un grupo cíclico Aún en otra modalidad de la presente invención, el enlazador N-O-P contiene al menos un aminoácido no alfa con un grupo cíclico. Por lo tanto, en esta modalidad del enlazador N-O-P, N es 0 (en donde 0 significa que está ausente), un aminoácido alfa, y un aminoácido no alfa con un grupo cíclico u otro grupo de enlace; O es un aminoácido alfa o un aminoácido no alfa con un grupo cíclico; P es O, un aminoácido alfa, un aminoácido no alfa con un grupo cíclico u otro grupo de enlace, en donde al menos uno de N, O, ó P es un aminoácido no alfa con un grupo cíclico. Los aminoácidos no alfa con un grupo cíclico incluyen fenilo, bifenilo, ciciohexilo, u otra amina y carboxilo substituido que contiene porciones alifáticas cíclicas o heterocíclicas. Los ejemplos ¡ncluyen: ácido 4-aminobenzoico, ácido 4-aminometil-benzoico, ácido trans-4-aminometilciclohexan-carboxílico, ácido 4-(2-aminoetoxi)benzoico, ácido isonipecótico, ácido 2-aminometilbenzoico, ácido 4-amino-3-nitrobenzoico, ácido 4-(3-carboximetil-2-ceto-1-bencimidazol-piperidina-6-(piperazin-1-¡l)-4-(3H-quinazolinon-3-acético, ácido (2S,5S)-5-amino-1,2,4,5,6,7-hexahidro-5-amino-1,2,4,5,6,7-hexahidro-azepino[3,2,1-hi]indol-4-on-2-carboxílico, ácido (4S,7R)-4-amino-6-aza-5-oxo-9-tiabiciclo[4.3.0]nonan-7-carboxílico, 3-carboximetil-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]-decan-4-ona, ácido N1 -piperazinacético, ácido N-4-aminoetil-N-1-piperazinacético, (3S)-3-amino-1-carboximetilcaprolactam (2S, 6S,9)-6-amino-2-carbox ¡metil-3, 8-diazabiciclo-[4,3,0]-nonan-1,4-diona. 4. Moléculas de dirección Cualquier molécula que enlace en forma específica o que se asocie en forma reactiva o complejos con un receptor u otra porción receptiva asociada con una población celular objetiva determinada, puede utilizarse como una molécula de dirección en las formulaciones radiofarmacéuticas de la presente invención. Esta molécula reactiva celular, la cual se enlaza el quelador de metal opcionalmente a través de un grupo de enlace, puede ser cualquier molécula que enlace a, que haga complejos con o que reaccione con la población celular considerada para ser enlazada o en donde esté localizada. La molécula reactiva celular actúa para suministrar el radiofarmacéutico a la población celular objetiva en particular, con la cual reacciona la molécula. La molécula de dirección puede ser no peptídica, tal como, por ejemplo, esteroides, carbohidratos o moléculas pequeñas no peptídicas. La molécula de dirección también puede ser un anticuerpo, tal como, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal o policlonal, un fragmento del mismo o una proteína, que incluye, por ejemplo, derivados de anexina, anti-CEA, Tositumomab, HUA33, Epratuzumab, cG250, albúmina de suero humano, Ibritumomab, Tiuxetan y similares. Preferentemente, la molécula de dirección es un péptido, mimético de péptido o peptoide. Más preferentemente la molécula de dirección es un péptido (un "péptido de dirección"). En modalidades preferidas, la molécula de dirección utilizada en una formulación radiofarmacéutica de la presente invención es un péptido biológicamente activo. En una modalidad más preferida, la molécula de dirección es un péptido que enlaza a un receptor o enzima de interés. Por ejemplo, la molécula de dirección puede ser una hormona de péptido tal como, por ejemplo, una hormona de liberación de hormona de luteinización (LHRH) tal como la que se describe en la literatura (por ejemplo, Radiometal-Binding Analogues of Luteinizing Hormone Releasing Hormone PCT/US96/08695; PCT/US97/12084 (WO 98/02192)); insulina; oxitocina; somatostatina; neuroquinina-1 (NK- ); péptidos intestinales vasoactivos (VIP) incluyendo versiones tanto lineales como cíclicas tal como se delinea en la literatura [por ejemplo, Comparison of Cyclic and Linear Analogs of Vasoactive Intestinal Peptide, D. R. Bolin, J. M. Cottrell, R. Garippa, N. Rinaldi, R. Senda, B. Simkio, M. O'Donnell. Peptides: Chemistry, Structure and Biology Pravin T. P. Kaumaya, y Roberts S. Hodges (Eds.), Mayflower Scientific LTD., 1996, páginas 174-175]; péptido de liberación de gastrina (GRP); bombesina y otros péptidos de hormonas, así como análogos y derivados de los mismos. Otras moléculas de dirección útiles incluyen análogos de somatostatina los cuales, por ejemplo, son Lanreotida (Nal-Cys-Thr-DTrp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2), Octreotida (Nal-Cys-Thr-DTrp-Lys-Val-Cys-Thr-ol), y maltosa-(Phe-Cys-Thr-DTrp-Lys-Val-Cys-Thr-ol). Estos análogos se describen en la literatura [por ejemplo, Potent Somatostatin Analogs Containing N-terminal Modifications, S. H. Kim, J. Z. Dong, T. D. Gordon, H. L. Kimball, S. C. Moreau, J. P. Moreau, B. A. Morgan, W. A. Murphy y J. E. Taylor; Peptides: Chemistry, Structure and Biology Pravin T. P. Kaumaya, y Roberts S. Hodges (Eds.), Mayflower Scientific LTD., 1996, páginas 241-243]. Aún otras moléculas de dirección útiles ¡ncluyen agonistas de substancia P [por ejemplo, G. Bitan, G. Byk, Y. Mahriki, M. Hanani, D. Halle, Z. Selinger, C. Gilon, Peptides: Chemistry, Structure and Biology, Pravin T. P. Kaumaya, y Roberts S. Hodges (Eds.), Mayflower Scientific LTD., 1996, páginas 697-698; G Protein Antagonists A novel hydrophobic peptide competes with receptor for G protein binding, Hidehito Mukai, Eisuke Munekata, Tsutomu Higashijima, J. Biol. Chem. 1992, 267, 16237-16243]; NPY(Y1) [por ejemplo, Novel Analogues of Neuropeptide Y with a Preference for the Y1-receptor, Richard M. Solí, Michaela, C. Dinger, Ingrid Lundell, Dan Larhammer, Annette G. Beck-Sickinger, Eur. J. Biochem. 2001, 268, 2828-2837; 99mTc-Labeled Neuropeptide Y Analogues as Potential Tumor Imaging Agents, Michael Langer, Roberto La Bella, Elisa Garcia-Garayoa, Annette G. Beck-Sickinger, Bioconjugate Chem. 2001, 12, 1028-1034; Novel Peptide Conjugates for Tumor-Specific Chemotherapy, Michael Langer, Félix Kratz, Barbara Rothen-Rutishauser, Heidi Wderli-Allenspach, Annette G. Beck-Sickinger, J. Med. Chem. 2001, 44, 1341-1348]; oxitocina; endotelina A y endotelina B; bradiquinina; factor de crecimiento epidérmico (EGF); interleucina-1 [Anti-IL-1 Activity of Peptide Fragments of IL-1 Family Proteins, I. Z. Siemion, A. Kluczyk, Zbigtniew Wieczorek, Peptides 1998, 19, 373-382]; y colecistoquinina (CCK-B) [Cholecystokinin Receptor Imaging Using and Octapeptide DTPA-CCK Analogue ¡n Patients with Medullary Thryroid Carcinoma, Eur. J. Nucí. Med. 200, 27, 1312-1317]. Otras moléculas útiles como moléculas de dirección incluyen: transferrina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factores de crecimiento de tumor ("TGT"), tal como TGF-a y TGF-ß, factor de crecimiento por vacunas ("VGF"), factores de crecimiento tipo insulina I y II, péptidos y análogos de urotensina II, depreotida, vapreotida, factor de crecimiento tipo insulina (IGF), receptores de dirección de péptido los cuales se activan en la angiogenesis, tal como receptores VEGF (por ejemplo, KDR, NP-1, etc.), péptidos que contienen RGD, péptido de hormonas que estimulan melanocitos (MSH), neurotensina, calcitonina, péptidos de regiones de determinación de complementariedad de un anticuerpo antitumor, glutationa, YIGSR (péptidos leucocito-avid, por ejemplo, P483H, que contiene la región de enlace de heparina del factor-4 de plaquetas (PF-4) y una secuencia rica en lisina), péptido natriurético atrial (ANP), péptidos ß-amiloides, antagonistas delta-opioides (tales como ITIPP(psi)), anexina-V, IL-1/IL-1 ra, IL-2, IL-6, IL-8, leucotrieno B4 (LTB4), péptidos quimiotácticos (tales como N-formil-metionil-leucil-fenilalanin-lisina (fMLFK)), antagonistas del receptor GP llb/llla (tal como DMP444), factor de crecimiento epidérmico, inhibidor de elastasa de neutrófilo humano (EPI-HNE-2, HNE2, y HNE4), inhibidor de plasmina, péptidos antimicrobianos, apticida (P280), P274, receptor de trombospondina (incluyendo análogos tales como TP-1300), bitistatina, receptor tipo I de ciclasa de adenilo de pituitaria (PAC1), y análogos y derivados de éstos. Se puede encontrar una revisión general de las moléculas objetivo, por ejemplo en la siguientes publicaciones: The Role of Peptides and Their Receptors as Tumor Markers, Jean-Claude Reubi, Gastrointestinal Hormones ¡n Medicine, páginas 899-939; Peptide Radiopharmaceuticals in Nuclear Medicine, D. Blok, R. I. J. Feísima, P. Vermeij, E. J. K. Pauwels, Eur. J. Nucí. Med. 1999, 26, 1511-1519; and Radiolabeled Peptides and Other Ligands for Receptors Overexpressed in Tumor Cells for Imaging Neoplasms, John G. McAfee, Ronald D. Neumann, Nuclear Medicine and Biology, 1996, 23, 673-676 (somatostatin, VIP, CCK, GRP, Substance P, Galanin, MSH, LHRH, Arginine-vasopressin, endothelin). Toda la literatura antes mencionada en los párrafos precedentes, está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Otras referencias de moléculas objetivo incluyen las siguientes: receptores de péptido co-expresado en cáncer de seno como una base molecular de una dirección de tumor multirreceptor in vivo. Jean Claude Reubi, Mathias Gugger, Beatrice Waser, Eur. J. Nucí Med. 2002, 29, 855-862 (includes NPY, GRP); Radiometal-Binding Analogues of Leutenizing Hormone Releasing Hormone PCT/US96/08695 (LHRH); PCT/US97/12084 (WO 98/02192) (LHRH); PCT/EP90/01169 (radioterapia de péptidos); WO 91/01144 (radioterapia de péptidos); y PCT/EP00/01553 (moléculas para el tratamiento y diagnóstico de tumores), las cuales todas están incorporadas en su totalidad a la presente ¡nvención como referencia. Adicionalmente, se pueden utilizar análogos de una molécula de dirección. Estos análogos incluyen moléculas que dirigen un receptor de sitio deseado con avidez, que es mayor o igual a la propia molécula de dirección. Para dirección, los análogos de péptidos ¡ncluyen muteínas, retropéptidos y retro-inverso-péptidos del péptidos de dirección. Un experto en la técnica podrá apreciar que estos análogos también pueden contener modificaciones que incluyen substituciones y/o eliminaciones y/o adiciones de uno o varios aminoácidos, siempre que estas modificaciones no alteren en forma negativa la actividad biológica de las moléculas de dirección. Las substituciones en los péptidos de dirección pueden llevarse a cabo reemplazando uno o más aminoácidos a través de sus aminoácidos sinónimos. Los aminoácidos sinónimos dentro de un grupo, se definen como aminoácidos que tienen suficientes propiedades fisicoquímicas que permiten la substitución entre miembros de un grupo, con el objeto de conservar la función biológica de la molécula. Los aminoácidos sinónimos tal como se utilizan en la presente ¡nvención, incluyen derivados de estos aminoácidos (tal como, por ejemplo las formas-D de aminoácidos y otros derivados sintéticos), y las formas-D de aminoácidos y otros derivados sintéticos. A lo largo de esta solicitud, los aminoácidos se abrevian de manera intercambiable ya sea por sus tres letras o abreviaciones de una sola letra, las cuales son conocidas por los expertos en la técnica. Por lo tanto, por ejemplo T ó Thr permanece para treonina, K ó Lys permanece para lisina, P ó Pro permanece para prolina y R ó Arg permanece para arginina. Las eliminaciones o inserciones de aminoácidos también pueden ser introducidas en las secuencias definidas de los péptidos de dirección, siempre que no alteren las funciones biológicas de dichas secuencias. Preferentemente, dichas inserciones o eliminaciones deben limitarse a 1, 2, 3, 4, ó 5 aminoácidos y no deben eliminar o perturbar o desplazar en forma física a los aminoácidos que son importantes para la conformación funcional. Las muteínas de los péptidos o polipéptidos de dirección pueden tener una secuencia homologa a la secuencia del péptido de dirección original, en donde las substituciones, eliminaciones o inserciones de aminoácidos se encuentran en una o más posiciones de aminoácidos. Las muteínas pueden tener una actividad biológica que es al menos el 40%, preferentemente al menos el 50%, más preferentemente el 60 al 70%, lo más preferentemente del 80 al 90% del péptido de dirección original. Sin embargo, también pueden tener una actividad biológica mayor al péptido de dirección original, y por lo tanto no necesitan ser necesariamente idénticos a la función biológica de los péptidos de dirección original. Los análogos de los péptidos de dirección también incluyen peptidomiméticos o pseudopéptidos que incorporan cambios a los enlaces de amida del esqueleto del péptido, incluyendo tioamidas, metilenoaminas y E-olefinas. También las moléculas basadas en la estructura de un péptido de dirección o sus análogos con aminoácidos reemplazados por compuestos de carbonilo de hidrazina substituidos-N (también conocidos como aminoácidos aza) se incluyen en los análogos de términos que se utilizan en la presente ¡nvención. Cuando se utiliza un péptido de dirección, puede adherirse a un enlazador a través el término N ó C o a través de la adición del nitrógeno de épsilon de lisina, el nitrógeno gamma o la ornitina o el segundo grupo carboxilo de acido aspártico o glutámico. En una modalidad preferida, la molécula de dirección es una molécula de dirección del receptor de péptido de liberación de gastrina (GRP). Una molécula de dirección-receptor GRP, es una molécula que enlaza en forma específica a, o que se asocia en forma reactiva o que hace complejos con uno o más miembros de la familia del receptor GRP. En otras palabras, es una molécula que tiene una afinidad de enlace con la familia del receptor GRP. En una modalidad especialmente preferida, la molécula de dirección es un péptido de dirección del receptor GRP (por ejemplo, un péptido, equivalente, análogo o derivado del mismo, con una actividad de enlace para uno o más miembros de la familia del receptor GRP). La molécula de dirección del receptor GRP puede tomar la forma de un agonista o un antagonista. Se sabe que un agonista de la molécula de dirección del receptor GRP "activa" las células después de enlazar con alta afinidad y puede internarse a través de la célula. En forma inversa, los antagonistas de la molécula de dirección del receptor GRP son conocidos por enlazar únicamente al receptor GRP en las células sin estimular la internalización a través de la célula, y sin "activar" la célula. En una modalidad preferida, la molécula de dirección del receptor GRP es un agonista y más preferentemente es un agonista de péptido. En una modalidad más preferida de la presente invención, el agonista GRP es un análogo de bombesina (BBN) y/o derivado del mismo. El derivado BBN o análogo del mismo, contiene preferentemente ya sea la misma estructura primaria de la región de enlace BBN (por ejemplo, BBN(7-14) [SEQ ID NO:1]) o estructuras primarias similares, con substituciones de aminoácido específicas que enlazarán en forma específica a los receptores GRP con afinidades de enlace mejores o similares que BBN solo (es decir, Kd <25nM). Los compuestos adecuados incluyen péptidos, peptidomiméticos, análogos y derivados de los mismos. La presencia de L-metionina (Met) en la posición BBN-14, generalmente conferirá propiedades agonísticas en tanto que la ausencia de este residuo en BBN-14 generalmente confiere propiedades antagonísticas [Hoffken, 1994]. Está bien documentado en la técnica, que existen pocos y selectivos números de substituciones de aminoácido específicas en la región de enlace BBN (8-14) (por ejemplo, D-Ala11 para L-Gly11 ó D-Trp8 para L-Trp8), lo cual se puede realizar sin disminuir la afinidad de enlace [Leban y Asociados, 1994; Qin y Asociados, 1994; Jensen y Asociados, 1993]. Además, la adhesión de algunas cadenas de aminoácidos u otros grupos al grupo de amina de termina-N en la posición BBN-8 (por ejemplo, el residuo Trp8) pueden disminuir en forma dramática la afinidad de enlace de los análogos BBN a los receptores GRP [Davis y Asociados, 1992; Hoffken, 1994; Moody y Asociados, 1996; Coy y Asociados, 1988; Cai y Asociados, 1994]. En algunos casos, es posible anexar aminoácidos o porciones químicas adicionales, sin disminuir la afinidad de enlace. Los análogos de las moléculas de dirección del receptor BBN incluyen moléculas que dirigen a los receptores GRP con avidez que es mayor o igual a BBN, así como muteínas, retropéptidos y retro-inverso-péptidos de GRP ó BBN. Los expertos en la técnica podrán apreciar que estos análogos pueden contener modificaciones que incluyen substituciones y/o eliminaciones y/o adiciones de uno o varios aminoácidos, siempre que estas modificaciones no alteren en forma negativa la actividad biológica de los péptidos descritos. Estas substituciones pueden llevarse a cabo reemplazando uno o más aminoácidos por sus aminoácidos sinónimos. Los estabilizadores e la presente invención también se pueden utilizar para compuestos que no tienen un grupo de dirección o enlace distinto, y en donde la combinación de metal/quelador proporciona la dirección al órgano o sistema de órganos deseado. Por ejemplo, los estabilizadores aquí descritos, tienen utilidad potencial en la estabilización de compuestos tales como 166Ho-DOTMP, 188Re-HEDTMP, 53Sm-EDTMP, 99mTc-MDP, y similares, los cuales todos se dirigen a huesos. 5. Etiquetación v administración de compuestos La incorporación del radioisótopo dentro de los conjugados estabilizados de la presente invención, se puede lograr a través de diversos métodos comúnmente conocidos en la técnica de la química de coordinación. Cuando se desea la incorporación, de por ejemplo 11ln ó 177Lu, se pueden utilizar los métodos establecidos en los ejemplos. Cuando el metal es 99mTc, un radionúclido para generación de imágenes de diagnóstico, se puede utilizar el procedimiento general que se encuentra más adelante para formar un complejo tecnecio. Se forma una solución de conjugado de quelador-péptido disolviendo inicialmente el conjugado en una solución acuosa de ácido diluido, base, sal o regulador o en una solución acuosa de un alcohol tal como etanol. Posteriormente se extraen los gases de la solución para eliminar el oxígeno disuelto. Cuando se encuentra en el péptido un grupo -SH, se puede utilizar un grupo de protección de tiol tal como Acm (acetamidometilo), grupo de protección tri ti I o u otro grupo de protección de tiol para proteger de oxidación al tiol. El grupo(s) de protección de tiol se elimina con un reactivo adecuado, por ejemplo con hidróxido de sodio, y posteriormente se neutraliza con un ácido orgánico tal como ácido acético. Como alternativa, el grupo de protección de tiol puede ser eliminado in situ durante la quelación de tecnecio. En el paso de etiquetación, el pertecnetato de sodio obtenido de un generador de molibdeno, se agrega una solución del conjugado con una cantidad suficiente de un agente de reducción, tal como cloruro de estaño, para reducir el tecnecio y ya sea dejarse asentar a temperatura ambiente o calentarse. El conjugado etiquetado puede ser separado cromatográficamente de los contaminantes 99mTcO4" y 99mTcO2 coloidal, por ejemplo con cartucho C-18 Sep Pak [Millipore Corporation] o mediante HPLC utilizando métodos conocidos para los expertos en la técnica. En un método alternativo, la etiquetación se puede lograr mediante una reacción de transquelación. En este método, la fuente de tecnecio es una solución de tecnecio que se reduce y se hace complejo con los ligandos lábiles antes de la reacción con el quelador seleccionado, facilitando de esta forma el intercambio de ligando con el quelador seleccionado. Los ejemplos de ligandos adecuados para transquelación incluyen tartrato, citrato, gluconato y heptagluconato. Se podrá apreciar que el conjugado puede ser etiquetado utilizando las técnicas descritas anteriormente, o como alternativa, el propio quelador puede ser etiquetado y subsecuentemente acoplado al péptido para formar el conjugado; un proceso referido como el método de "quelado etiquetado previamente". Re y Te ambos está en la fila VI I B de la Tabla Periódica, y con congéneros químicos. Por lo tanto, para la mayor parte, la química de elaboración de complejos de estos dos metales con las estructuras de ligando que exhiben altas estabilidades in vitro e in vivo son las mismas [Eckelman, 1995] y se pueden utilizar queladores y procedimientos similares para la etiquetación con Re. Muchos de los complejos 99mTc ó 186 88RT, los cuales se emplean para formar complejos de radiometales tales como péptidos y proteínas, quelan estos materiales en su estado de oxidación +5 [Lister-James y Asociados, 1997]. Este estado de oxidación hace posible colocar en forma selectiva 99mTc- 186/188 Re en las estructuras de ligando ya conjugadas para la biomolécula, construidas a partir de una variedad de quelados débiles 99mTc(V) ó 186/188Re(V) (por ejemplo 99mTc-glucoheptonato, citrato, gluconato, etcétera) [Eckelman, 1995; Lister-James y Asociados, 1997; Pollak y Asociados, 1996]. 6. Usos de diagnóstico v terapéuticos Las formulaciones radiofarmacéuticas y los radiofarmacéutícos estabilizados de la presente invención, pueden ser utilizados para generar imágenes o administrar radioterapia a tejidos seleccionados. En una modalidad preferida, pueden utilizarse para tratar y/o detectar cánceres, incluyendo tumores, a través de procedimientos establecidos en la técnica de radiodiagnóstico y radioterapéuticos [Bushming y Asociados, 1994]. De hecho las formulaciones radiofarmacéuticas estabilizadas de los ejemplos, tienen la capacidad de dirigirse a tejidos que expresan el receptor GRP, incluyendo tumores y por lo tanto generar imágenes o administrar radioterapia a estos tejidos. Ya que los receptores GRP están bien documentados como sobre-expresados en un número de tipos de cánceres, tales como de próstata, seno y cáncer de pulmón de célula pequeña, o un agente de radiodiagnóstico radioterapéutico que se dirige a dicho receptor y tiene el potencial de ser ampliamente útil para el diagnóstico o tratamiento de dichos cánceres. La aplicación de diagnóstico de los radiofarmacéuticos de la presente invención puede ser como una primera pantalla de diagnóstico en línea para la presencia de un estado de enfermedad, por ejemplo, células neoplásticas utilizando generación de imagen cintigráfica, en la forma de un agente para dirigirse a tejidos particulares (por ejemplo, tejido neoplástico) utilizando instrumentación de detección de radiación portátil en el campo de la cirugía guiada por radio (RIGS), como un medio para obtener datos de dosimetría antes de la administración del compuesto radioterapéutico con pares de correspondencia, y como un medio para evaluar, por ejemplo, la población de receptor como una función del tratamiento con el tiempo. La aplicación terapéutica de los radiofarmacéuticos estabilizados de la presente invención, puede ser en la forma de un agente que será utilizado como una monoterapia en el tratamiento de una enfermedad, tal como cáncer, en la forma de una terapia de combinación en donde estos agentes radioetiquetados podrían ser utilizados junto con quimioterapia adyuvante, y en la forma de un agente terapéutico con pares en correspondencia. El concepto pares en correspondencia se refiere a un solo compuesto no etiquetado el cual puede ser tanto como agente de diagnóstico como terapéutico dependiendo del radioisótopo que ha sido seleccionado para enlazar al quelado adecuado. Si el quelador no puede acomodar los metales deseados se pueden realizar substituciones adecuadas para acomodar el metal diferente, y al mismo tiempo mantener la farmacología de modo que se pueda utilizar el comportamiento del compuesto de diagnóstico in vivo para anticipar el comportamiento del compuesto radioterapéutico. Los compuestos y formulaciones estabilizados de la presente invención, pueden administrarse a un paciente solo o como parte de una composición que contiene otros componentes tales como excipientes, diluyentes y vehículos, los cuales todos son bien conocidos en la técnica. Los compuestos pueden ser administrados a pacientes en forma intravenosa, subcutánea, intra-arterial, intraperitoneal, intratumoral o mediante inhalación o recepción de cavidades en, por ejemplo, el cerebro. Los agentes de generación de imágenes cintigráficas radioetiquetados estabilizados proporcionados a través de la presente invención, tienen una cantidad adecuada de radioactividad. En la formación de los complejos radioactivos 99mTc, se prefiere generalmente formar complejos radioactivos en soluciones que contienen radioactividad en concentraciones desde aproximadamente 0.01 millicurie (mCi) a 100 mCi por ml. Generalmente, la dosis por unidad que será administrado tiene una reactividad de aproximadamente 0.01 mCi y hasta aproximadamente 100 mCi, preferentemente 1 mCi a 30 mCi. La solución que será inyectada en la dosificación por unidad es desde aproximadamente 0.01 ml hasta aproximadamente 10 ml. Para complejos etiquetados-111ln, la dosis por unidad que será administrada normalmente fluctúa de aproximadamente 0.01 mCi hasta aproximadamente 10 mCi, preferentemente de 3 a 6 mCi para aplicaciones de diagnóstico, y desde 10 mCi hasta aproximadamente 2 Curies para aplicaciones radioterapéuticas, preferentemente 30 mCi a 800 mCi. Para complejos etiquetados-177Lu, la dosis por unidad que será administrada normalmente fluctúa de aproximadamente 10 mCi hasta aproximadamente 200 mCi, preferentemente de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 200 mCi. La cantidad de conjugado etiquetado adecuada para administración, depende del perfil de distribución del conjugado elegido en el sentido en el que puede ser necesario administrar un conjugado que se despeja rápidamente en dosis mayores a las de uno que se despeja en forma menos rápida. La distribución y localización in vivo puede rastrearse mediante técnicas cintigráficas estándar en un tiempo adecuado subsecuente a la administración; normalmente entre 30 minutos y 180 minutos dependiendo del rango de acumulación en el sitio objetivo con respecto al rango de despeje en el tejido no objetivo. Por ejemplo, después de la inyección de ios compuestos etiquetados con radionúclido de diagnóstico estabilizado de la presente invención a un paciente, se puede utilizar una cámara de rayos gamma calibrada para la energía de rayos gamma del núclido incorporado en el agente de generación de imágenes, para generar imágenes de áreas de captación del agente y cuantificar la cantidad de radioactividad que se encuentra en el sitio. La generación de imágenes el sitio in vivo, puede tener lugar en pocos minutos. Sin embargo, la generación de imágenes puede tener lugar, si se desea, en horas o días después de que el compuesto radioetiquetado se ha inyectado en el paciente. En la mayor parte de los casos, una cantidad suficiente de la dosis administrada será acumulada en el área de la que se generará la imagen en aproximadamente 0.1 horas, para permitir tomar las cintifotos. Con anticuerpos y fragmentos de anticuerpo radioetiquetados, los tiempos de generación de imágenes adecuados pueden ser de hasta aproximadamente una semana después de la administración. Existen numerosas ventajas asociadas con la presente invención. Los compuestos elaborados de acuerdo con la presente invención forman compuestos etiquetados 11 ln ó 77Lu bien definidos. Los compuestos y formulaciones estabilizadas similares de la presente invención, también pueden ser elaboradas utilizando estructuras de quelador adecuadas para los radiometales respectivos, para formar productos estables, bien definidos etiquetados con 153Sm, 90Y, 166Ho, 105Rh, 199Au, 149Pm, 99mTc, 86/ 8Re u otro radiometal. Los péptidos de dirección del receptor GRP radioetiquetado estabilizados, enlazan en forma selectiva a receptores GRP que expresan células neoplástica, y si se utiliza un agonista, se interna y se retienen las células de tumor durante períodos de tiempo prolongados. Debido a la alta radioestabilidad obtenida, las formulaciones radioactivas no pasan por una descomposición significativa, y por lo tanto pueden ser preparados, por ejemplo, en una instalación de radioetiquetación central y posteriormente ser enviados a sitios distantes sin una descomposición y pérdida de capacidad de dirección significativa. 7. Radioterapia La terapia de radioisótopos comprende la administración de un compuesto radioetiquetado en una cantidad suficiente para dañar o destruir el tejido objetivo.

Después de la administración del compuesto (por ejemplo, a través de inyección intravenosa, subcutánea o intraperitoneal), el farmacéutico radioetiquetado estabilizado se localiza preferentemente en el sitio enfermo (por ejemplo, tejido de tumor que expresa un miembro de la familia del receptor GRP). Una vez localizado, el compuesto radioetiquetado, posteriormente daña o destruye el tejido enfermo con la energía que se libera durante la disminución radioactiva del isótopo que se administra. El diseño de un radioterapéutico exitoso comprende varios factores importantes: 1. la selección de un grupo de dirección adecuado para administrar la radioactividad al sitio enfermo; 2. la selección de un radionúclido adecuado que libere suficiente energía para dañar el sitio enfermo, sin dañar substancialmente los tejidos normales adyacentes; 3. la selección de una combinación adecuada del grupo de dirección y el radionúclido sin afectar en forma adversa la capacidad de este conjugado para localizarse en el sitio enfermo. Para radiometales, esto con frecuencia comprende un grupo de quelación que se coordina fuertemente con el radionúclido, combinado con un enlazador que acopla dicho quelado con el grupo de dirección, y que afecta la biodistribución general del compuesto, para maximizar la captación en los tejidos objetivo y minimizar la captación en los órganos no objetivo, normales. 4. La selección de radioestabilizadores adecuados, de modo que una vez formado, el compuesto radioterapéutico no pase por descomposición radiolítica significativa antes de la administración. La presente invención proporciona agentes radioterapéuticos estabilizados que satisfacen todos los criterios anteriores, a través de la selección adecuada del estabilizador o estabilizadores, el grupo de dirección, el radionúclido, el quelado de metal [si se encuentra] y el enlazador opcional. Para aplicaciones de radioterapia, se pueden utilizar cualesquiera de los queladores para los radionúclidos terapéuticos aquí descritos. Sin embargo, las formas del quelado DOTA [Tweedle MF, Gaughan GT, Hagan JT, "1-Substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs". Patente Norteamericana No. 4,885,363, presentada el 5 de diciembre de 1989], son las particularmente preferidas, ya que se espera que el quelado DOTA suelte menos radionúclido enlazado en el cuerpo que el DTPA u otros quelados lineales. Los métodos generales para acoplar los macrociclos tipo DOTA a los grupos de dirección a través de un enlazador (por ejemplo, mediante la activación de uno de los carboxilados del DOTA para formar un éster activo, el cual posteriormente reacciona con un grupo amino en el enlazador para formar un enlace de amida estable), son conocidos para los expertos en la técnica. (Ver por ejemplo la Publicación de Tweedle y Asociados, Patente Norteamericana No. 4,885,363; Current and potential therapeutic uses of lanthanide radioisotopes, Cutler, C. y Asociados, Cáncer Biotheraphy & Radiopharmaceuticals (2000), 15(6), 531-545; Receptor targeting for tumor localisation and therapy with radiopeptides, Heppeler, A. y Asociados, Current Medicinal Chemistry (2000), 7(9), 971-994; Preparation methods for biofunctional chelatones for conjugation with antibodies, Budsky, F. y Asociados, Radioisotopy (1990), 31(4), 70-80)). El acoplamiento también se puede llevar a cabo en macrociclos tipo DOTA que están modificados en el esqueleto del anillo de poliaza.

La selección y cantidad del estabilizador o combinación de estabilizadores adecuados utilizada para estabilizar el radionúclido seleccionado, también dependerá de las propiedades del isótopo seleccionado, ya que en general, los núclidos que emiten alta radiación de energía alfa ó beta tendrán el requerimiento de más radioestabilizador que aquéllos que emiten radiación de baja energía. Muchas de las lantánidas y lantanoides ¡ncluyen radioisótopos que tienen propiedades nucleares que los hacen adecuados para utilizarse como agentes radioterapéuticos, ya que emiten partículas beta. Algunos de estos se enlistan en la tabla que se encuentra a continuación. pm: Prometió, Sm: Samario, Dy: Disprosio, Ho: Holmio, Yb: Iterbio, Lu: Lutecio, Y: itrio, In: Indio. Los métodos para la preparación de radiometales, tales como radioisótopos de lantánido que emiten rayos beta, son conocidos por los expertos en la técnica y han sido descritos en muchas partes [por ejemplo, Cutler C. S., Smith CJ, Ehrhardt GJ; Tyler TT, Jurisson SS, Deutsch E. "Current and potential therapeutic uses of lanthanide radioisotopes". Cáncer Biother. Radiopharm. 2000; 15(6): 531-545]. Muchos de estos isótopos pueden ser producir con un alto rendimiento con un costo relativamente bajo, y muchos (por ejemplo, 90 ?v 149 Pm, 177 Lu) pueden ser producidos cerca de las actividades específicas libres de transportadores (por ejemplo la gran mayoría de átomos son radioactivos). Ya que los átomos no radioactivos pueden competir con sus análogos radioactivos en cuanto al enlace a los receptores en el sitio objetivo, es conveniente que los isótopos que son esencialmente isotópicamente puros (es decir, libres de sus congéneros no radioactivos) sean utilizados para permitir el suministro de una dosis de radioactividad al tejido objetivo tan alta como sea posible. Los derivados radioterapéuticos estabilizados de la presente invención que contienen isótopos de emisión beta de lutecio e itrio ( 77Lu y 90Y) son los particularmente preferidos. 8. Dosis v aditivos Los programas de dosis adecuados para los compuestos radiofarmacéuticos estabilizados de la presente invención, son conocidos para los expertos en la técnica. Los compuestos estabilizados pueden administrarse utilizando muchos métodos que incluyen, pero no se limitan a, una sola inyección o múltiples inyecciones IV ó IP, utilizando una cantidad de radioactividad que sea suficiente para permitir la generación de imágenes, o en el caso de radioterapia, para originar daño o ablación del tejido objetivo, pero no tanto que sea un daño substancial para el tejido no objetivo (tejido normal). La cantidad y dosis requerida para generar imágenes cintigráficas se describe supra. La cantidad y dosis requerida para radioterapia también es diferente para diferentes construcciones, dependiendo de la energía y vida promedio del isótopo utilizado, el grado de captación y despeje del agente del cuerpo y la masa del tumor. En general, las dosis pueden fluctuar una dosis simple de aproximadamente 30-200 mCi a una dosis acumulativa de hasta aproximadamente 3 Curies. Además de los estabilizadores descritos en la presente solicitud, las composiciones radiofarmacéuticas de la presente invención pueden incluir moduladores fisiológicamente aceptables, solventes no acuosos, agentes de volumen y otros auxiliares de liofilización o agentes de solubilización. Pueden estar en una formulación líquida (ya sea congelados o a temperatura ambiente, o pueden ser liofilizados (secados por congelación). Un equipo de un solo frasco o de múltiples frascos que contiene todos los compuestos necesarios para preparar los radiofarmacéuticos estabilizados de la presente ¡nvención, además del radionúclido, es parte integral de la presente invención. En una modalidad preferida, un equipo en un solo frasco para la preparación de los compuestos estabilizados contiene preferentemente un quelador/enlazador opcional/molécula de objetivo de dirección, una fuente opcional de sal estanosa u otro agente de reducción farmacéuticamente aceptable (si se requiere la reducción, por ejemplo, cuando se utiliza tecnecio o renio) y se regula en forma adecuada con ácido o base farmacéuticamente aceptable para ajustar el pH a un valor de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 9. La cantidad y tipo de agente de reducción utilizada dependerá en gran parte de la naturaleza del complejo de intercambio que será formada. Las condiciones adecuadas son bien conocidas para los expertos en la técnica. En una modalidad, el contenido del equipo está en forma liofilizada. Dependiendo del radioisótopo utilizado, el equipo de un solo frasco puede contener opcionalmente ligandos lábiles o de intercambio, tales como acetato, glicoheptonato, gluconato, manitol, maleato, ácido cítrico o tartárico y también puede contener modificadores de reacción tales como ácido dietilenotriamina-penta-acético (DPTA), ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTA), ó a, ß, ó y-ciclodextrinas y derivados que sirven para mejorar la pureza y estabilidad radioquímica del producto final. El equipo también puede contener agentes de volumen tales como manitol, que están diseñados para ayudar al proceso de secado por congelación, y otros aditivos conocidos para los expertos en la técnica. El estabilizador o combinación de estabilizadores seleccionados deben contener suficiente estabilizador para prevenir la descomposición significativa del producto a través de la vida en anaquel útil del producto reconstituido. Un equipo de frascos múltiples, contienen preferentemente los mismos componentes generales aunque emplea más de un frasco para reconstituir el radiofarmacéutico. Por ejemplo, un frasco puede contener todos los ingredientes que se requieren para formar un complejo Tc(V) ó Re(V) lábil al momento de la adición de pertecnetato (por ejemplo, la fuente estanosa u otro agente de reducción). El pertecnetato se agrega a este frasco, y después de esperar un período de tiempo adecuado, los contenidos del frasco se agregan a un segundo frasco que contiene el quelador y el péptido de dirección, así como reguladores adecuados para ajustar el pH a su valor óptimo, y estabilizadores suficientes para prevenir el daño radiolítico. Después de un tiempo de reacción de aproximadamente 5 a 60 minutos, los complejos de la presente invención quedan formados. Es conveniente que los contenidos de ambos frascos de este equipo de frascos múltiples, sean liofilizados. Tal como se manifestó anteriormente, los modificadores de reacción, ligandos de intercambio, estabilizadores, agentes de volumen, etcétera, se pueden encontrar en cualquiera de o en ambos de los frascos. 9. Radioestabilizadores La presencia de uno o más radioestabilizadores aquí descritos, es un requerimiento en las formulaciones estabilizadas de la presente invención. El propósito de estos estabilizadores es hacer más lento o prevenir el daño radiolítico a ambos de los radiofarmacéuticos no etiquetados y radioetiquetados. Aunque se conocen algunos radioestabilizadores, no hay literatura que revele la necesidad de radioestabilizadores para compuestos de enlace del receptor GRP de radiodiagnóstico o radioterapéuticos. Sin embargo, se ha descubierto que se requieren estabilizadores, especialmente conforme incrementa la cantidad de radioactividad en la formulación, y cuando se utilizan isótopos radioterapéuticos de emisión de rayos beta. Tal como se describe a través de los ejemplos que se encuentran más adelante, se han identificado muchos estabilizadores que, solos o en combinación, inhiben el daño radiolítico a los compuestos radioetiquetados. En este momento, se prefieren cuatro métodos para las soluciones más preferidas para el problema. En el primer método, se agrega una solución de estabilización de radiolisis que contiene una mezcla de los siguientes ingredientes, al compuesto radioetiquetado inmediatamente después de la reacción de radioetiquetación: ácido gentísico, ácido ascórbico, albúmina de suero humano, alcohol bencílico, un regulador o solución de sal farmacéuticamente aceptable en un pH de aproximadamente 4.5 hasta aproximadamente 8.5, y en una modalidad preferida, uno o más aminoácidos seleccionados de metionina, selenometionina, seienocisteína o cisteína. El regulador o solución de sal fisiológicamente aceptable se selecciona preferentemente de fosfato, citrato, o reguladores de acetato o soluciones de cloruro de sodio fisiológicamente aceptables o una mezcla de los mismos, con una molaridad de desde 0.2 M hasta aproximadamente 0.2M. En una modalidad preferida, se utilizan las siguientes concentraciones: ácido gentísico (2-20 mg/ml, más preferentemente aproximadamente 10 mg/ml), ácido ascórbico (10 a 100 mg/ml, más preferentemente desde aproximadamente 50 mg/ml), albúmina de suero humano (de 0.1 a 0.5%, más preferentemente aproximadamente 0.2% (p/v)), alcohol bencílico (20 a 100 µl/ml, más preferentemente aproximadamente 90 µl/ml), regulador de citrato con pH 4.5 a 8.0, más preferentemente pH de aproximadamente 5.0 (0.05 molar), y D- ó L-metionina, L-selenometionina ó L-cisteína (2 mg/ml). Las sales fisiológicamente aceptables de los reactivos también pueden ser utilizadas (por ejemplo, ascorbato o gentistato de sodio), formas D, L, y DL de los aminoácidos pueden ser utilizadas. De hecho, se pretende que la referencia a un aminoácido en particular comprende el uso de las formas D, L, y DL de dicho aminoácido. El alcohol bencílico reactivo es un componente clave en esta formulación y sirve para dos propósitos. Para compuestos que tienen solubilidad limitada, uno de sus propósitos es solubilizar el compuesto dirigido de radiodiagnóstico o radioterapéutico en la solución de reacción, sin la necesidad de agregar solventes orgánicos. El segundo propósito es proporcionar un efecto bacteriostático. Esto es importante, ya que se espera que las soluciones que contienen los radioestabilizadores de la presente invención tengan larga estabilidad postreconstitución, es deseable por lo tanto la presencia de un bacteriostato con el objeto de mantener la estabilidad. En una modalidad preferida, los aminoácidos de metionina, selenometionina, cisteína y selenocisteína son también los componentes clave en esta formulación y juegan un papel especial en la prevención de daño radiolítico a los residuos de metionilo en moléculas dirigidas que son estabilizadas con esta combinación de radioestabilización. En un segundo método, la estabilización se logra a través del uso de compuestos de ditiocarbamato que tienen la siguiente fórmula general: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H; C1-C8 alquilo; -OR3, en donde R2 es C1-C8 alquilo; o bencilo (Bn) (ya sea no substituido u opcionalmente substituido con grupos de solubilización en agua), o en donde R1R2N combinados son 1 -pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo, y M puede ser H + , Na+, K+, NH + , N-metilglucamina u otro ion +1 farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, los compuestos de la forma que se muestra más adelante pueden ser utilizados, en donde M es un metal fisiológicamente aceptable en el estado de oxidación +2, tal como Mg2+ ó Ca2+, y R1 y R2 tienen la misma definición que se describió anteriormente.

Estos reactivos pueden ser ya sea agregados directamente a las mezclas de reacción durante la preparación del complejo radioetiquetado, o agregados después de que se termina la elaboración de complejos, o ambos. El compuesto Sal de Amonio de Ácido 1 -Pirrolidina Ditiocarbámico (PDTC) probó ser el más eficaz como un estabilizador, cuando ya sea se agrega directamente a la mezcla de reacción o se agrega después de la formación del complejo. El uso de este compuesto en la forma de un reactivo simple fue efectivo en la radioprotección de 177Lu-A y 177Lu-B (a diferencia que en muchos de los estudios anteriores, en donde se tenía que utilizar una combinación de reactivos). Estos resultados fueron inesperados, ya que el compuesto no había sido reportado para utilizarse como un estabilizador para radiofarmacéuticos antes de estos estudios. Tal como se muestra en el ejemplo 20, los ditiocarbamatos tales como PDTC proporcionan el beneficio adicional de prevenir la contaminación de los metales por la interferencia con la reacción de etiquetación. En el tercer método, las formulaciones contienen estabilizadores que son compuestos de selenio orgánico solubles en agua, en donde el selenio está en el estado de oxidación +2. Especialmente preferidos son los compuestos de aminoácido de selenometionina, y selenocisteína y sus esteres y derivados de amida y dipéptidos y tripéptidos de los mismos, los cuales pueden ser ya sea agregados directamente a la mezcla de reacción antes o durante la preparación del complejo radioetiquetado, o después de la preparación del complejo. La flexibilidad de tener estos estabilizadores en el frasco al momento de la etiquetación o en un frasco por separado, prolonga la utilidad de la presente invención para fabricar equipos de radiodiagnóstico o radioterapéuticos. Con estos compuestos de selenio, es altamente eficaz utilizar estos reactivos en combinación con ascorbato de sodio u otras formas farmacéuticas aceptables de ácido ascórbico y sus derivados. El ascorbato se agrega más preferentemente después de que se completa la elaboración de complejos. El ejemplo 22, describe la radioestabilización con esta combinación de reactivos. Como alternativa, se puede utilizar como un componente de la formulación de estabilización descrita anteriormente. Si el compuesto de selenio es un derivado de aminoácido tal como selenometionina o selenocisteína, entonces se puede utilizar los isómeros D, L, y DL de este derivado de aminoácido. Un cuarto método comprende el uso de compuestos que contienen azufre soluble en agua, en donde el azufre está en el estado de oxidación +2. Los compuestos de tiol preferidos incluyen derivados de cisteína, mercaptoetanol y d iti oltreito I . Estos reactivos son particularmente preferidos debido a su capacidad para reducir las formas oxidadas de residuos de metionina (por ejemplo residuos de óxido de metionina) nuevamente a residuos de metionilo, restaurando de esta forma el daño oxidativo que ha ocurrido como resultado de la radiolisis. Con estos compuestos de tiol, es altamente eficaz utilizar estos reactivos de estabilización en combinación con ascorbato de sodio u otras formas de ácido ascórbico farmacéuticamente aceptables y sus derivados. El ascorbato, se agrega más preferentemente después de que se compleja la elaboración de complejos. Si el compuesto de tiol es un derivado de aminoácido tal como cisteína o éster etílico de cisteína, entonces se pueden utilizar los isómeros D, L, y DL de este derivado de aminoácido. En los ejemplos que se encuentran más adelante, se describe el uso de las formulaciones de estabilización que contienen los ejemplos de las cuatro clases de reactivos. Deberá quedar entendido que las cuatro clases de agentes pueden ser utilizadas por separado o en combinación, según se requiera para proporcionar una radioestabilidad adecuada al compuesto de radiodiagnóstico o radioterapéutico que está siendo estabilizado. Aunque los ejemplos proporcionan enfoque principalmente en la estabilización de compuestos que contienen metionina, los cuales se dirigen a la familia del receptor GRP, se considera que la presente invención tiene un alcance mucho más amplio. Estos métodos de estabilización oxidativa, pueden ser utilizados para proteger otros derivados de radiodiagnóstico o radioterapéuticos de, por ejemplo, péptidos, anticuerpos monoclonales, fragmentos de anticuerpo monoclonal, aptámeros, oligonucleótidos y moléculas pequeñas de la degradación oxidativa (no necesariamente solo oxidación por metionina). Se evaluaron estabilizadores potenciales con respecto, a su capacidad para prevenir o hacer más lenta la composición de los complejos 177Lu del Compuesto A, referidos como complejos 177Lu-A, y 177Lu del Compuesto B, referidos como 177Lu-B, sus análogos radioetiquetados-indio 11 ln-A y 111ln-B, y otros compuestos dentro de esta clase. Se evaluaron depuradores potenciales en diferentes formas. A través ya sea de agregarlos ya sea directamente a la mezcla de reacción utilizada para formar los complejos 177Lu ó 11 ln, o agregando los estabilizadores después de que se formó el complejo de radiometal (o ambos). Se han identificado varios estabilizadores y combinaciones de estabilizadores eficaces.

Tabla 1 : Compuestos probados como estabilizadores y sus estructuras L-Glutationa, reducida ácido 3-hidroxicinámico 2-Etil-4-piridinacarbot¡oamida (Etionamida) 4-Hidroxianti?irina Se llevaron a cabo diversos estudios. La meta de estos estudios fue encontrar las combinaciones de complejo-Lu estabilizadas/dirigidas que no mostraron una radiodegradación detectable importante en una concentración de radioactividad de >20 mCi/ml con el tiempo y en una modalidad preferida, encontrar estabilizadores y combinaciones de estabilizadores que tuvieran la capacidad de proporcionar cinco días de almacenamiento a temperatura ambiente (un período razonable sí se tiene que preparar y enviar el radiofarmacéutico) sin una radiodegradación detectable importante. Aquéllos compuestos que proporcionaron dicha estabilidad, fueron seleccionados para evaluación adicional. De los compuestos probados, L-cisteína y el éster etílico de L-cisteína de derivados de cisteína o éster metílico de L- cisteína, D, L, y DL-metionina, L-selenometionina, ácido gentísico (sal de sodio), ácido ascórbico (sal de sodio) y sal de amonio de ácido ditiocarbámico 1 -pirrolidina (PDTC), mostraron ser los más eficaces en este respecto cuando fueron utilizados en la forma de estabilizadores individuales. En la práctica, una solución de protección de radiolisis que contenía una mezcla de estabilizadores probó ser especialmente útil. Las formulaciones estabilizadas, tales como cócteles mantuvieron excelentes valores de pureza radioquímica (RCP) (>95% RCP) durante un tiempo de 5 días a temperatura ambiente. Este cóctel de estabilización se agrega inmediatamente después de la formación del complejo radioactivo, que podría ser el segundo frasco de un equipo de dos frascos. Los reactivos en esta solución de protección de radiolisis se muestran en la tabla 2: Tabla 2: Solución de protección de radiolisis Estabilidad en la solución de protección de radiolisis: La figura 4 muestra los resultados obtenidos cuando se incuba 1 ml de una mezcla de reacción que contiene 104 mCi de 177Lu-B a temperatura ambiente con 1 ml de la solución de protección de radíoiisis anterior que contenía 2 mg/ml de DL-metionina, 10 mg/ml de ácido gentísico, 50 mg/ml de ácido ascórbico, 0.2& HSA y 90 µl de alcohol bencílico en regulador de citrato de 0.05M, pH 5.3.

En un estudio similar, se logró la radioestabilización efectiva (RCP >95%) para 177Lu-A si la concentración de metionina en la solución de protección de radiolísis fue incrementada a 3 mg/ml y todos los reactivos se mantuvieron en sus niveles anteriores. 77Lu-A también fue estable durante 5 días, cuando se reemplazó metionina en el cóctel de estabilización por metionina, L-cisteína ó L-selenometionina. Los datos en la figura 5, muestran los resultados obtenidos cuando se incubaron 55 mCi de 177Lu-A durante 5 días a temperatura ambiente con la siguiente mezcla: 1.5 mg/ml de L-cisteína; 5 mg/ml de ácido gentísico; 25 mg/ml de ácido ascórbico; 1 mg/ml de HSA, 45 µl de alcohol bencílico y 0.05M de regulador de citrato, pH 5.3. También se pueden obtener resultados similares a los que se encuentran utilizando L-cisteína, utilizando una solución de protección de radiolisis que contiene L- selenometionina ó L- ó D-metionina en el lugar de cisteína. Los estudios de tolerancia preliminares en las soluciones de estabilización que contienen estos ingredientes, se llevaron a cabo en ratones - no se observaron efectos adversos agudos. Papel de los reactivos en la solución de protección de radiolisis: Los estudios han indicado que la metionina, L-selenometionina, L-selenocisteína ó L-cisteína en este cóctel de estabilización, juega un papel especial en la formulación, ya que estos reactivos parecen ayudar a prevenir la oxidación del residuo de metionina que se encuentra en los péptidos de enlace-receptor GRP para formar análogos que contienen un residuo de sulfóxido de metionina (ver por ejemplo la figura 6A ó figura 6B). Ya que la forma de metionina oxidada de estos péptidos (Met = O derivado) es biológicamente inactiva y tiene una capacidad de dirección substancialmente reducida, es importante la prevención de dicha oxidación. La metionina ha sido reportada recientemente como un estabilizador para compuestos de radiodiagnóstico. Sin embargo, en la presente solicitud (ver a continuación), se determinó que la metionina sola fue insuficiente para proteger los compuestos de daño radiolítico, cuando se utilizan altos niveles de radioactividad, aunque se observó cierta radioestabilización (ver por ejemplo la figura 3). Sin embargo, la adición de la solución de protección de radiolisis que contiene metionina descrito anteriormente, proporcionó un fuerte efecto protector que no se encuentra cuando se utiliza únicamente metionina. Compuestos orgánicos que contienen selenio en el estado de oxidación +2: Los compuestos orgánicos que contienen selenio en el estado de oxidación +2, incluyendo selenometionina y selenocisteína, no han sido reportados como un radioprotector para radiofarmacéuticos, ni tienen cisteína u otros compuestos orgánicos que contengan tioles en el estado de oxidación +3. Ambos de estos compuestos fueron descubiertos como radioprotectores por su propio derecho, y tienen propiedades valiosas y se agregan a una solución de estabilización de radiolisis como la que se describe en la presente descripción. Derivados de cisteína: L-cisteína, cuando se agrega en una solución de estabilización de radiolisis parece ayudar a prevenir la oxidación del residuo de metionina que se encuentra en los péptidos de enlace-receptor GRP. La capacidad de la L-cisteína y de diversos derivados de cisteína (por sí mismos, en lugar de como parte de un cóctel de estabilización) para llevar a cabo dicha estabilización han sido evaluados. Todos proporcionan radioprotección hasta cierto punto, de modo que se espera que los compuestos de dicloruro de cistamina, monohidrato de clorhidrato de L-cisteína, clorhidrato de éster etílico de L-cisteína, diclorhidrato de éster dietílico de L-cisteína, clorhidrato de éster metílico de L-cisteína, diclorhidrato de éster dimetílico de L-cisteína, monohidrato de ácido L-cisteinosulfónico, tengan utilidad tanto como estabilizadores individuales y como componentes en las mezclas de estabilización, tales como las que aquí se describen. De igual forma, se determinó que ciertos compuestos que contienen tiol, es decir, cisteína, 2-mercaptoetanol y ditiotreitol (DTT), pueden no únicamente prevenir radiolíticamente la oxidación inducida del residuo de metionina que se encuentra en los péptidos GRP, sino que también de hecho, pueden invertir el proceso. Ya que la forma de metionina oxidada de estos péptidos es biológicamente inactiva, y no tiene capacidad de dirección, este es un descubrimiento útil (que no había sido descrito en la literatura de la radioprotección de radiodiagnósticos o radioterapéuticos). Estos reactivos también son compuestos potenciales en las mezclas de estabilización, tales como las que aquí se describen. Ditiocarbamatos: Los ejemplos proporcionan evidencia de que los ditiocarbamatos, en particular la sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico, proporcionan excelente estabilidad en la forma de un reactivo simple sin adición alguna de estabilizadores adicionales, cuando se agregan a un péptido radioetiquetado después de la formación del complejo (equipo de dos frascos). No se han reportado el ácido 1 -pírrolidina ditiocarbámico (PDTC) y otros ditiocarbamatos, como radioprotectores para las aplicaciones ya sea de radiodiagnóstico o radioterapéuticas. La estructura de PDTC se muestra a continuación. Estructura de sal de amonio de ácido 1-pirrolidinocarboditióico (PDTC) Los otros dos ditiocarbamatos, esa decir sales de sodio de ditiocarbamato N,N-dimetilo y ditiocarbamato, N-dietilo, también fueron evaluadas y se descubrió que tienen efecto de radioestabilización, aunque el Compuesto Anterior fue superior. Este compuesto también es extremadamente efectivo si se agrega directamente a la formulación durante la formación del complejo. En concentraciones en donde se encuentra un radioestabilizador efectivo, este no interfiere con la formación del complejo. Esta es una clara ventaja, ya que esto permite una formulación de un solo frasco, con todos los componentes en un frasco. Los ditiocarbamatos tales como PDTC, también tienen la ventaja adicional de servir para depurar los oligometales adventicios en la mezcla de reacción. Es bien sabido que muchos radioisótopos (por ejemplo, 90Y, 11ln) pueden contener metales no radioactivos de contaminación, tales como Fe, Zn ó Cu que pueden competir con el radiometal para el quelado. Ya que con frecuencia es muy baja la concentración molar de los radiometales utilizados para terapia, incluso una pequeña cantidad de metal contaminante puede ser altamente perjudicial para una reacción de etiquetación. Esto es especialmente cierto en formulaciones en donde la concentración del ligando tiene que mantenerse hasta un mínimo con el objeto de obtener una actividad específica tan alta como sea posible [por ejemplo, mCi de radioactividad/mmol del ligando]. Por ejemplo, si se agrega PDTC a las mezclas de reacción, éste inhibe la interferencia de los metales adventicios, incluso si se agregan en gran cantidad metales contaminantes. Este resultado es sorpresivo e inesperado. Se espera que cualquier compuesto de la fórmula general mostrada a continuación, obtenga una utilidad potencial. en donde R1 y R2 son cada uno independientemente -H, -C1-C8 alquilo, -OR, fenilo, ó bencilo (Bn) (ya sea substituido u opcionalmente substituido con grupos de solubilización de agua) o en donde R1R2N combinado = 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1 -piperazinilo [opcionalmente substituido con grupos de solubilización de agua] y M = H + , Na\ K+, NH4+ u otras formas de sal farmacéuticamente aceptable. Las combinaciones R1, R2 preferidas son: -Me, -Me; -Me, -OMe; -Et, -Et; -Et, -OEt; -Et, -n-Bu; -Me, -CH2CH2NMe2; -Me, -CH2CH2NMe2+; -Me, -CH2COOMe, -Bn, -Bn. Se espera que los dímeros oxidados de los compuestos anteriores [R1 R2NC(S)S]2 también sean útiles.

El uso de los compuestos de meglumina y glucamina que se encuentran más adelante, también está considerado. Tienen la ventaja de ser solubles en agua.

Como alternativa, los compuestos de la fórmula que se muestra más adelante pueden ser utilizados, en donde M es un metal fisiológicamente aceptable en el estado de oxidación +2, tal como Mg2+ ó Ca2+, y R1 y R2 tienen las mismas definiciones como se describieron anteriormente.

Estos reactivos pueden ser ya sea agregados directamente a las mezclas de reacción durante la preparación del compuesto radioetiquetado, o ser agregados después de que se completa la elaboración del complejo, o ambos. El compuesto PDTC, y las sales farmacológicamente aceptables del mismo, son particularmente preferidos. Formulaciones con estabilizadores agregados directamente a la mezcla de reacción: En la mayor parte del trabajo descrito anteriormente, el estabilizador fue agregado después de la formación del complejo radioactivo. Se llevó a cabo una serie de estudios en donde se agregaron directamente a la mezcla de reacción durante la quelación diferentes estabilizadores potenciales. Dicho método es altamente preferible, si se puede encontrar un Compuesto Adecuado. Se evaluaron los siguientes estabilizadores utilizando este método: sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico, 2-hidroxibenzotiazol, 2,1 ,3-benzotiadiazol, 5-tio-D-glucosa, diclorhidrato de cistamina, monohidrato de clorhidrato de L-cisteína, clorhidrato de éster etílico de L-cisteína, diclorhidrato de éster etílico de L-cisteína, clorhidrato de éster metílico de L-cisteína, diclorhidrato de éster dimetílico de L-cisteína, monohidrato de ácido L-cisteinosulfónico, L-ascorbato de sodio (ácido ascórbico), hidrato de sal de sodio de ácido 2,5-dihidroxibenzoico (ácido gentísico), clorhidrato de tiamina, L-glutationa reducida, 2-etil-4-piridinocarbotiamida (etionamida), nonahidrato de sal de trisodio de ácido tritiocianúrico, hidrato de dimetilditiocarbamato de sodio, trihidrato de dietilditiocarbamato de sodio, ácido 3-hidroxicinámico, 4-hidroxiantipirina y ácido acetilsalicílico. Se descubrió que los mejores estabilizadores para dirigir la adición a la formulación, son los siguientes: sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico, D, L, ó DL-metionina, sal de trisodio de ácido tritiocianúrico, L-cisteína ó L-selenometionina. De estos, los más preferidos son L-selenometionina y ácido 1 -pirrolidinoditiocarbámico (sal de amonio) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ya que la estereoquímica del aminoácido no es importante para la estabilización, son útiles las mezclas D, L, y D,L de todos los aminoácidos anteriormente mencionados, ya que son sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados simples de estos aminoácidos incluyendo pero sin limitarse a, N-alquilación, N-acetilación, amidación o esterificación de término-C también son útiles. Se anticipa que los dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos y pentapéptidos simples que contienen uno o más de estos aminoácidos, también pueden ser utilizados para estabilizar las formulaciones de radiodiagnóstico o radioterapéuticas. Se utilizan en la descripción de la presente invención las siguientes abreviaturas: Acetonitrilo (ACN) Etanol (EtOH) Ácido gentísico (GA) Glicina (Gly) Cromatografía líquida de alta presión (HPLC) Histidina (His) Albúmina de suero humano (HSA) Ácido hipofosforoso (HPA) Indio (In) Lutecio (Lu) Mercaptoetanol (ME) L- ó D-metionina (Met) Regulador de fosfosalina (PBS) Ácido 3,4-piridinodicarboxílico (sal de sodio) (PDCA) Sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico (PDTC) Pureza radioquímica (RCP) L-selenometionina (Se-Met) Tecnecio (Te) Ácido tricloroacético (TFA) Tris(carboxietil)fosfina (TCEP) Trifilo (Trt) Triptofan (Trp).

EJEMPLOS Materiales: Se compraron en Sigma-Aldrich Chemical Company, ácido trifluoroacético (TFA), sal de amonio de ácido 1-pirrolidina ditiocarbámico (PDTC), 2-hidroxibenzotiazol, 2, 1 ,3-benzotiadiazol, 5-tio-D-glucosa, diclorhidrato de cistamina, monohidrato de clorhidrato de L-cisteína, clorhidrato de éster etílico de L-cisteína, diclorhidrato de éster etílico de L-cisteína, clorhidrato de éster metílico de L-cisteína, diclorhidrato de éster dimetílico de L-cisteína, monohidrato de ácido L-cisteinosulfónico, L-ascorbato de sodio (ácido ascórbico), hidrato de sal de sodio de ácido 2,5-dihidroxibenzoico (ácido gentísico), clorhidrato de tiamina, L-glutationa reducida, 2-etil-4-piridinocarbotiamida (etionamida), nonahidrato de sal de trisodio de ácido tritiocianúrico, hidrato de dimetilditiocarbamato de sodio, trihidrato de dietilditiocarbamato de sodio, ácido 3-hidroxicinámico, 4-hidroxiantipirina y ácido acetilsalicílico. El ácido acético, glacial (ultra-puro) fueron comprados en J. T. Baker. El acetonitrilo y acetato de sodio, anhidroso (ultra-puro) fueron comprados en EM Science. D-metionina se compró en Avocado Research Chemicals Ltd. La L-selenometionina se compró en Calbiochem. Metanol, ácido cítrico, citrato de sodio y anhidroso se compraron en Fisher Scientific Company. La albúmina de suero humano (HSA) se compró en Sigma. Todos los reactivos se utilizaron tal como se recibieron. Se obtuvo la actividad específica superior de 177LuCI3 (en 0.05 N HCl) de la Universidad de Reactor de Investigación de Missouri, Columbia, Missouri. 111lnCI3 (en 0.05N HCl) se obtuvo ya sea en Perkin-Elmer o en Mallinckrodt. El COMPUESTO A (o Compuesto A) es el ligando no metalizado DOTA-Gly-ACA-GIn-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu- Met-NH2 (ACÁ = ácido 3-amino-3-desoxicólico). El COMPUESTO B (o Compuesto B) es el ligando no metalizado DOTA-Gly-Abz4-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu- Met-NH2 (Abz4 = ácido 4-aminobenzoico). Los compuestos radioetiquetados preparados a partir de estos compuestos son designados en la presente invención a través de la letra del compuesto-isótopo, es decir 177Lu-A es el complejo 177Lu de DOTA-Gly-ACA-Gln-Trp-Ala-Val-Giy-His-Leu-Met-NH2, y 177-Lu-B es el complejo 177Lu de DOTA-Gly-Abz4-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2. La síntesis de los Compuestos A y B se describe en la solicitud de patente también pendiente de los solicitantes Serie No. 10/341,577, presentada el 13 de Enero del 2003, la cual esta incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Métodos Analíticos: El método HPLC 1, utilizó un sistema HP-1100 (Agilent) con un detector de longitud de onda variable (? = 280 nm) y un radio-detector Canberra, una columna YMC Basic S-5 (4.6 mm x 150 mm, 5 µm) y fases móviles A: Citrato de sodio en agua (0.02 M, pH 3.0), y B: 20% de metanol en acetonitrilo. El rango de flujo de la fase móvil fue de 1 mL/min con un gradiente de partida a 32% B a 34% B durante 30 minutos, 34% a 40% B en 5 minutos, de regreso a 32% B en 5 minutos, posteriormente se mantuvo durante 5 minutos para un re-equilibrio. El volumen de inyección fue de 20 µL. El método HPLC 2 comprendió el uso de un sistema HPLC HP-1100 con un detector de longitud de onda variable (? = 280 nm) y un radio-detector Canberra, una columna YMC Basic S-5 (4.6 mm x 150 mm, 5 µm) y fases móviles A: 0.1% TFA y 0.1% acetonitrilo en agua, y B: 0.1% TFA en acetonitrilo. El rango de flujo de fase móvil fue de 1 mL/min con un gradiente de partida a 29% B a 32% B durante 20 minutos, de regreso a 29% B en 2 minutos, posteriormente se mantuvo durante 5 minutos para un re-equilibrio. El volumen de inyección fue de 20 µL. El método HPLC 3 comprendió el uso de un sistema HPLC HP-1100 con un detector de longitud de onda variable (? = 280 nm) y un radio-detector Canberra, una columna C18 (4.6 mm x 250 mm, 5 µm, VYDAC, cat#218TP) y fases móviles A: 0.1% TFA y 0.1% acetonitrilo en agua, y B: 0.1% TFA en acetonitrilo. El rango de flujo de fase móvil fue de 1 mL/min con un gradiente de partida a 29% B a 32% B durante 20 minutos, de regreso a 29% B en 2 minutos, posteriormente se mantuvo durante 5 minutos para un re-equilibrio. El volumen de inyección fue de 20 µL. El método HPLC 4 comprendió el uso de un sistema HPLC HP-1100 con un detector de longitud de onda variable (? = 280 nm) y un radio-detector Canberra, una columna C18 (4.6 mm x 250 mm, 5 µm, VYDAC, cat#218TP54) y fases móviles A: 0.1% TFA en agua, y B: 0.1% TFA en acetonitrilo. El rango de flujo de fase móvil fue de 1 mL/min con un gradiente de partida a 21% B a 24% B durante 20 minutos, de regreso a 21% B en 3 minutos, posteriormente se mantuvo durante 8 minutos para un re-equilibrio. El volumen de inyección fue de 20 µL. El método HPLC 5 comprendió el uso de un sistema HPLC HP-1100 con un detector de longitud de onda variable (? = 280 nm) y un radio-detector Canberra, una columna C18 Stellar Phases (4.6 mm x 150 mm, 5 µm) y fases móviles A: 0.1% TFA y 0.1% ACN en agua, y B: 0.1% TFA en ACN. El rango de flujo de fase móvil fue de 1 mL/min con un gradiente de partida a 20% B elevándose a 24% B durante 20 minutos, de regreso a 20% B en 2 minutos, posteriormente se mantuvo durante 3 minutos para un re-equilibrio. El volumen de inyección fue de 10 µL.

EJEMPLO 1 Comparación de efectos radioprotectores de varios aminoácidos cuando se agregan a compuestos de enlace 177Lu-GRP formados 177Lu-A ó 177Lu-B El EJEMPLO 1, muestra los resultados obtenidos de una serie de aminoácidos que fueron agregados individualmente a una solución de 177Lu-A o 177Lu-B y posteriormente incubados a temperatura ambiente durante 48 horas, así como resultados para control no estabilizado. En estas reacciones, la concentración de aminoácidos fue de 6.6 mg/mL, 177Lu-A o 177Lu-B tubo una concentración de -20 mCi/mL, y se utilizó en cada reacción 3.5 mCi de 177Lu.

Las soluciones de los aminoácidos individuales L-Metionina, L-Selenometionina, L-cisteína HCI.H2O, L-Triptofan, L-Histidina, y Glicina se prepararon en una concentración de 10 mg/mL en una solución salina regulada por fosfato de Dulbecco 10 mM, pH 7.9 [PBS]. Se prepararon 177Lu-A o 177Lu-B 300 µL de 0.2 M de NaOAc (pH 5.0), 40 µg de Compuesto A ó B y 20 mCi de 177LuCI3 en un frasco de reacción. La mezcla se incubó a una temperatura de 100°C durante cinco minutos, posteriormente se enfrío a temperatura ambiente. 177Lu libre (no hecho compuesto) en la solución de reacción, se depuró (queló) posteriormente agregando 10 µL de una solución al 10% de Na2EDTA.2H2O en agua. Se mezcló una alícuota de 50 µL de la solución de reacción (-3.5 mCi) con 100 µL de una de las soluciones de aminoácidos anteriores o un control PBS en un frasco de automuestras de 2-mL. La concentración radioactiva final de cada muestra fue de -20 mCi/mL. Las muestras fueron almacenadas en la cámara de automuestreo, y se analizó su estabilidad durante 48 horas, utilizando el Método HPLC 3 (177Lu-A) ó Método HPCL 4 (177Lu-B). En la figura 7 se muestran los cromatogramas de este estudio en un punto de tiempo de 48 horas. En la reacción de control sin estabilizador, la pureza radioquímica (RCP) cayó del >95% a 1.3% en 24 horas a temperatura ambiente. En contraste, cuando se agregó Metionina, L-selenometionina o cisteína, el RCP permaneció mayor al 90% durante 48 horas. La tabla 3 que se encuentra a continuación, muestra los valores RCP obtenidos en este estudio de todas las muestras de 177Lu-A en t=0, 24 y 48 horas. Tabla 3: Evaluación de aminoácidos en la forma de radioprotectores para 77Lu-A. La comparación de estabilidad se realiza agregando diferentes aminoácidos individuales a (6.6 mg/mL) a 177Lu-A en una concentración radioactiva de -20 mCi/mL, seguido de almacenamiento a temperatura ambiente durante hasta 48 horas. (3.5 mCi total) * Únicamente se describen RCP y el porcentaje de la forma de Metionina oxidada (Met = O) 177Lu-A; la actividad restante está en la forma de degradantes no identificados. Estos resultados demuestran que los aminoácidos probados variaron ampliamente con respecto a su capacidad para estabilizar 177Lu-A y 177Lu-B. De los aminoácidos probados en este estudio, Metionina, L-selenometionina o L-cisteína proporcionaron el mayor grado de protección contra descomposición radiolítica de los péptidos etiquetados 177Lu. En este estudio, se descubrió que el triptofan, un compuesto previamente reportado como un estabilizador efectivo, sorpresivamente no protegió contra oxidación del residuo de Metionina presentes en los péptidos de dirección, aunque la cisteína, Metionina y selenometionina fueron efectivas.

EJEMPLO 2 Evaluación adicional del efecto radioprotector de L-metionina para radioprotección de 177Lu-A (50 mCi/2mL) Con base en los resultados observados en el EJEMPLO 1, se estudió la capacidad de L-metionina para proteger 177Lu-A cuando se agrega después de la formación del complejo. En contraste con el EJEMPLO 1 anterior, en esta reacción, se utilizaron 50 mCi de 177Lu-A, en lugar de 3.5 mCi. 177Lu-A se formó agregando -70 µg del Compuesto A y 50 mCi de 177LuCI3 (proporción molar de péptido a Lutecio de 3:1) a 1 mL de 0.2M NaOAc, pH 5.0. La mezcla se calentó a una temperatura de 100°C durante 5 minutos, se enfrió a temperatura ambiente en un baño de agua, y se agregó al frasco de reacción 1 mL de 5 mg/mL de una solución de L-metionina en agua y 1 mg de Na2EDTA.2H2O. Los cromatogramas en la figura 8 y los datos en la tabla 4 que se encuentra más adelante, demuestra los cambios en pureza radioquímica observada durante 5 días a temperatura ambiente, cuando se analizan mediante HPCL de fase inversa utilizando el Método HPLC 3. La tabla 4 resume los resultados que se muestran en la figura 8. Tabla 4: 177Lu-A (50 mCi en 2 mL) estabilizado a través de la adición de 2.5 mg/mL de L-metionina [Met] durante 5 días de incubación a temperatura ambiente (% RCP): En el EJEMPLO 1, la metionina a una concentración de 2.5 mg/mL tubo la capacidad de estabilizar 3.5 mCi de 77Lu-A contra radiolisis durante 5 días. Sin embargo, los resultados observados en el EJEMPLO 2 muestran que la metionina no tiene la capacidad de estabilizar el mismo complejo cuando se incrementa la cantidad de radioactividad a 50 mCi. Se observó una composición casi completa del complejo a los cinco días, cuando se utilizó únicamente L-metionina como el estabilizador. Ya que la práctica normal dicta el uso de 100 mCi o más de un péptido radioetiquetado, para aplicaciones radioterapéuticas, queda claro que se requiere un estabilizador o combinación de estabilizadores más eficaz. Se llevaron a cabo estudios similares con L-cisteína, selenometionina, ascorbato de sodio, ácido gentísico y HSA. Ninguno de ellos proporcionó suficiente estabilización para utilizarse solo con los niveles de alta radioactividad probados. EJEMPLO 3 Evaluación del Efecto Radioprotector de Varios Reactivos cuando se Agregaron a 177Lu-A (3.5 mCi) Formado Previamente La lista de los agentes de protección de radiolisis potenciales probados en este experimento se encuentra a continuación: 1. Ácido ascórbico (forma de sal de Sodio) 2. Ácido gentísico (forma de sal de Sodio) 3. Albúmina de Suero Humano (HSA) 4. 3,4-piridinodicarboxílico (sal de Sodio) (PDCA) 5. Solución acuosa de etanol al 10% 6. Ácido Hipofosforoso al 2% (HPA) 7. Mercaptoetanol al 2% (ME) 8. Tris(carboxietil)fosfina (TCEP) 9. Control (regulador de Fosfosalina, pH Los reactivos del 1 al 5 han sido reportados previamente para ser potencialmente útiles como estabilizadores para radiofarmacéuticos. Los reactivos del 6 al 8 son compuestos que fueron probados para determinar su capacidad para servir como agentes de reducción para cualesquiera residuos de sulfóxido de metionina que se formen como resultado de radiolisis. El reactivo 9 se utilizó en el control no estabilizado. Se preparó 177Lu-A agregando 300 µL de 0.2 M NaOAc (pH 5.00), 40 µg del Compuesto A y 20 mCi de 177LuCI3 en un frasco de reacción. La mezcla se incubó a una temperatura de 100°C durante cinco minutos, y posteriormente se enfrío a temperatura ambiente. Se depuró 177Lu libre agregando 10 µL de 10% de Na2EDTA-2H2O. Se agregaron a un frasco de automuestras de 2 mL, una alícuota de 50 µL de la solución de reacción (-3.5 mCi) y 100 µL de una solución de 10 mg/mL de uno de los reactivos anteriores en 10 mM, pH 7.0 PBS. Como alternativa, para los reactivos 5 a 7, la solución se ajustó para contener 10% de Etanol, 2% de ácido Hipofosforoso o 2% de Mercaptoetanol. La concentración de radioactividad final fue de aproximadamente 20 mCi/mL. Las muestras fueron almacenadas en la cámara de automuestras, y se analizó su estabilidad con el tiempo. Los resultados obtenidos se muestra en la Tabla 5 que se encuentra a continuación. Tabla 5: Estabilidad de 177Lu-A a una concentración de radiactividad de ~20 mCi/mL, cuando se incuba a temperatura ambiente con el tiempo con agentes de protección de radiolisis sin aminoácidos potenciales a una concentración de 6.6 mg/mL, o como se mencione de otra forma*.

* Etanol, Ácido Hipofosforoso (HPA) y Mercaptoetanol (ME) están en forma líquida. ** TCEP = fosfina de tris-carboxietilo ** Se preparó una solución de Ácido Hipofosforoso en 0.1 M, pH 7.8 de regulador fosforoso para obtener un pH de 5.5. PBS = regulador de Fosfosalina, pH 7.0 La tabla 5 anterior muestra los resultados de un estudio comparativo para determinar el efecto de radioestabilización de varios compuestos cuando se agregan a 177Lu-A después de la formación del complejo. Se estudió tanto la capacidad de estos aditivos para prevenir una disminución en RCP como su capacidad para inhibir la oxidación del residuo de metionina en 77Lu-A. Se descubrió que bajo las condiciones de prueba utilizadas, ninguno de los ocho reactivos probados [Ácido ascórbico (sal de sodio), ácido gentísico (sal de sodio), Albúmina de Suero Humano (HSA), Tris(carboxietil)fosfina (TCEP), ácido 3,4-piridinodicarboxílico (sal de sodio) (PDCA), ácido hipofosforoso al 2% (HPA), Mercaptoetanol al 2% (ME), o solución acuosa de etanol al 10%] proporcionaron radioestabilidad adecuada (RCP>90%) durante 48 horas. Este resultado fue inesperado, ya que el ácido gentísico, ácido ascórbico, HSA y ácido 3,4-piridinodicarboxílico han sido reportados todos por otros, como que proporcionan protección satisfactoria contra radiolisis para otros radiofarmacéuticos. Aunque se observó cierta radioprotección cuando se compara con el control en PBS, los estabilizadores reportados previamente de ácido ascórbico, ácido gentísico y HSA fueron insuficientes para mantener estabilidad durante 48 horas en un valor RCP mayor al 90%. El reactivo ácido 3,4-piridinodicarboxílico, reportado previamente como un radioestabilizador efectivo, fue descubierto como que interfiere en forma perjudicial con la reacción de etiquetación. El mercaptoetanol y el etanol proporcionan cierto grado de radioestabilización, aunque nuevamente, se encontraron valores RCP <90% después de 48 horas. TCEP y HPA fueron inefectivos bajo las condiciones utilizadas. EJEMPLO 4 Efecto de una Solución de Protección de Radiolisis gue contiene metionina en RCP de Lu-A y 17777 iLu-B (50 mCi) En los estudios descritos en los EJEMPLOS del 1 al 3, se descubrió que no fue completamente efectivo el reactivo simple probado como un radioprotector que pudiera proporcionar protección contra descomposición radiolítica de los péptidos de enlace 177Lu-GRP en niveles de alta radioactividad, especialmente con respecto a la oxidación del residuo de Metionina terminal. Se preparó una Solución de Protección de Radiolisis que contiene 10 mg/mL de ácido gentísico; 50 mg/mL de sal de sodio de ácido ascórbico; 2 mg/mL de HSA; 2.98 mg/mL de L-metionina, 0.9% (v/v) de alcohol bencílico y 1 mg/mL de Na2EDTA.2H2O en 0.05 M, pH 5.3 regulador de citrato. A un frasco de 7 mL se le agregaron 0.2M de regulador NaOAc (1.0 mL, pH 5.0), el Compuesto A y Compuesto B (-70 µg) y 50 mCi de 177LuCI3. La mezcla se incubó a una temperatura de 100°C durante 5 minutos y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente con un baño de agua. Se agregó inmediatamente una alícuota de 1 mL de la Solución de Protección de Radiolisis. El frasco de reacción se almacenó en una cámara de automuestras, y se analizó la estabilidad mediante HPLC de Fase Inversa con el tiempo, utilizando los Métodos HPLC 3 y 4. Los resultados obtenidos para 177Lu-B se muestran en los cromatogramas de la figura 9. Se obtuvieron resultados similares para 177Lu-A (ver tabla 6 que se encuentra a continuación). Tabla 6: Comparación de estabilidad de 177Lu-A ó 177Lu-B (50 mCi/2 mL) en una Solución de Protección de Radiolisis que contiene L-metionina durante 5 días de incubación a temperatura ambiente (% RCP).

Estos resultados demuestran que cuando se agrega una solución de protección de radiolisis que contiene ácido gentísico, ácido ascórbico, alcohol bencílico, metionina y HSA en regulador de citrato a 177Lu-A ó 177Lu-B, tal como se indica a través de la disminución no significativa en el RCP durante cinco días. Este resultado fue inesperado, ya que ninguno de los reactivos por sí mismos tenían la capacidad de proporcionar estabilidad durante al menos 5 días a temperatura ambiente, tal como se indica a través de una pureza radioquímica de >90% después de 120 horas. La radioestabilidad proporcionada por las Soluciones de Protección de Radiolisis que contienen metionina podría no haber sido anticipadas con base en la eficacia de los reactivos individuales. EJEMPLO 5 Efecto de la Solución de Protección de Radiolisis gue contiene L-selenometionina en RCP de 177Lu-A y 177Lu-B (50 mCi/2 mL) Se prepararon 177Lu-A y 177Lu-B en un nivel de 50 mCi tal como se describe en el EJEMPLO 4. Inmediatamente después del enfriamiento de las mezclas de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 1 mL de una solución de Protección de Radiolisis que contiene 10 mg/mL de ácido gentísico; 50 mg/mL de sal de sodio de ácido ascórbico; 2 mg/mL HSA; 3.92 mg/mL de L-selenometionina, 0.9% (v/v) de alcohol bencílico y 1 mg/mL de Na2EDTA.2H2O en 0.05 M, pH 5.3 de regulador de citrato. Los frascos de reacción fueron almacenados en la cámara de automuestras y se analizó la estabilidad mediante RP-HPLC con el tiempo utilizando los Métodos HPCL 3 [177Lu-A] ó 4 [ 77Lu-B]. Los resultados se muestran en la tabla 7 que se encuentra a continuación. Tabla 7: Estabilidad de 177Lu-A y 77Lu-B en una Solución de Protección de Radiolisis que contiene L-selenometionina durante 5 días de incubación a temperatura ambiente (% RCP).

Estos resultados fueron inesperados ya que ninguno de los reactivos por sí mismo tenían la capacidad de proporcionar estabilidad durante al menos 5 días a temperatura ambiente, tal como se indica a través de una pureza radioquímica >98% después de 120 horas. La radioestabilidad proporcionada por las Soluciones de Protección de Radiolisis que contienen selenometionina no podría haber sido anticipada con base en la eficacia de los reactivos individuales. EJEMPLO 6 Efecto de Solución de Protección de Radiolisis gue contiene L-Cisteína en RCP de 177Lu-A v 177Lu-B (50 mCi/2 mL) Se prepararon 77Lu-A y 177Lu-B en un nivel de 50 mCi tal como se escribe en el EJEMPLO 4. Inmediatamente después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó 1 mL de la Solución de Protección de Radiolisis, que contiene 10 mg/mL de ácido gentísico; 50 mg/mL de sal de sodio de ácido ascórbico; 2 mg/mL HSA; (2 mg/,mL o 3.52 mg/mL), L-cisteína, 0.9% (v/v) de alcohol bencílico y 1 mg/mL de Na2EDTA.2H2O en 0.05 M, pH 5.3 de regulador de citrato. Los frascos de reacción fueron almacenados en la cámara de automuestras y se analizó la estabilidad mediante RP-HPLC con el tiempo utilizando los Métodos HPCL 3 [177Lu-A] ó 4 [177Lu-B]. Los resultados obtenidos para 77Lu-A se muestran en la tabla 8 que se encuentra a continuación. Se obtuvieron resultados similares para 177Lu-B. Tabla 8: Estabilidad de 177Lu-A (50 mCi/2 mL) en una Solución de Protección de Radiolisis que contiene L-cisteína a 1.0 o 1.75 mg/mL durante 5 días de incubación a temperatura ambiente (% RCP).

Estos resultados fueron inesperados ya que ninguno de los reactivos por sí mismo tenían la capacidad de proporcionar estabilidad durante al menos 5 días a temperatura ambiente, tal como se indica a través de una pureza radioquímica >93% después de 120 horas. La radioestabilidad proporcionada por las Soluciones de Protección de Radiolisis que contienen cisteína, no podría haber sido anticipada con base en la eficacia de los reactivos individuales. EJEMPLO 7 Efecto de Solución de Protección de Radiolisis en RCP de 177Lu-A (50 mCi/2 mL) Se preparó 177Lu-A en un nivel de 50 mCi tal como se escribe en el EJEMPLO 4. Inmediatamente después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó 1 mL de la Solución de Protección de Radiolisis, que contiene 10 mg/mL de ácido gentísico; 50 mg/mL de sal de sodio de ácido ascórbico; 2 mg/mL HSA; 0.9% (v/v) de alcohol bencílico y 1 mg/mL de Na2EDTA.2H2O en 0.05 M, pH 5.3 de regulador de citrato. El frasco de reacción se almacenó en una cámara de automuestras y se analizó la estabilidad mediante RP-HPLC con el tiempo. Los resultados se muestran en la tabla 9 que se encuentra a continuación. Tabla 9: Estabilidad de 177Lu-A (50 mCi/2 mL) en una Solución de Protección de Radiolisis durante 5 días de incubación a temperatura ambiente (% RCP).

ND = no determinado Los resultados mostrados en los EJEMPLOS del 4 al 7 demuestran que la adición de metionina (Ejemplo 4), selenometionina (Ejemplo 5) o cisteína (Ejemplo 6) a la Solución de Protección de Radiolisis descrita en el EJEMPLO 7, proporciona un beneficio adicional más allá del de la Solución de Protección de Radiolisis preparada sin estos aminoácidos agregados. EJEMPLO 8 Efecto de HSA ó AA en la Radioestabilidad de 177Lu-B cuando se agrega después de la radioetiguetación: En este ejemplo, se probó el efecto de los reactivos en la Solución de Protección de Radiolisis, HSA y ácido ascórbico; ambos conocidos por su habilidad de radioprotección, en concentraciones muy altas (50-100 mg/mL). Como reactivos individuales, nuevamente se encontraron como insuficientes para mantener 177Lu-B en valores RCP >95% por más de 24 horas. Se formuló 177Lu-B tal como se indica a continuación: A un frasco de 5-mL, se le agregaron 1 mL de regulador 0.2 M NaOAc (pH 4.8), 12 µL (50 mCi) de 177LuCI3 y 30 µL de 5 mg/mL de solución de COMPUESTO B en 0.01N HCl, y se calentó el frasco a una temperatura de 100°C durante 5 minutos. Después de enfriarse en un baño de agua, la mezcla de reacción se diluyó 1:1 mediante la adición de 1 mL de una de las soluciones de estabilización que se encuentran a continuación. Las muestras se almacenaron posteriormente en un automuestreador (el cual se mantuvo en una temperatura promedio que fue de ~6°C mayor a la temperatura ambiente) y se analizó mediante RP-HPCL durante hasta 120 horas. Estudios con HSA y Ácido Ascórbico: En este estudio, se evaluaron y compararon tres diferentes soluciones de estabilización (a, b, ó c). a) Se disolvió Albúmina de Suero Humano (HSA) a una concentración de 100 mg/mL en N2-purgado 0.05 M, pH 5.0 regulador de citrato que contiene 1 mg/mL Na2EDTA-2H2O. b) Se disolvió ascorbato de sodio (AA) 99 + % a una concentración de 100 mg/mL en N2-purgado 0.05 M, pH 5.0 regulador de citrato que contiene 1 mg/mL Na2EDTA-2H2O. c) Se disolvió Ascorbato de Sodio 99 + % a una concentración de 50 mg/mL en N2-purgado 0.05 M, pH 5.0 regulador de citrato que contiene 0.9 de alcohol bencílico y 1 mg/mL de Na2EDTA 2H2O. Los resultados RCP obtenidos se muestran en la tabla 10. Tabla 10: Estabilidad de 177Lu-B 1:1 con soluciones de estabilización a-c para proporcionar a) HSA con una concentración final de 50 mg/mL, b) AA con concentración final ya sea de 50 mg/mL o c) concentración 177Lu-B Final es de 25 mCi/mL: Los resultados del Ejemplo 8 anterior indican que ya sea HSA solo o ácido ascórbico solo no podrían mantener un RCP >95% durante tiempos mayores a 24 horas. Los resultados de los Ejemplos del 1 al 8 indican que las Solución de Protección de Radiolisis que contienen ácido gentísico, ácido ascórbico, Albúmina de Suero Humano, alcohol bencílico, y ya sea cisteína, selenometionina, o metionina y (etanol en regulador citrato 0.05 M) estabilizarán 177Lu-A ó 177Lu-B, si se agregan después de la etiquetación, y que dicha mezcla proporcionará una mejor radioestabilidad que cualesquiera de los reactivos cuando se agregan aislados. Dicho método podría requerir un equipo de dos frascos, conteniendo un frasco los reactivos requeridos para preparar el producto radioetiquetado; conteniendo el otro la Solución de Protección de Radiolisis, la cual se agrega después de la formación del complejo. Por consiguiente se llevaron a cabo diversos estudios para tratar y encontrar un equipo de un solo frasco, en donde ambos reactivos necesarios para formar 177Lu-A ó 177Lu-B y los reactivos necesarios para estabilizar el complejo resultante contra radiolisis, se combinaron en un solo frasco. EJEMPLO 9 Preparación, Eficiencia de Etiquetación y Estabilidad de 177Lu-A cuando se prepara en la Presencia de monohidrato de clorhidrato de L-cisteína, ácido gentísico, ácido ascórbico, L-selenometionina o D-metionina (1 mq/ mL), Individualmente en la forma de Estabilizadores En este estudio, cada uno de los reactivos en el regulador de estabilización (cisteína, ácido gentísico, ácido ascórbico, selenometionina y metionina se probaron en forma individual agregando 1.0 mg/mL del reactivo individual directamente a las reacciones de radioetiquetación que contienen una pequeña cantidad de radioactividad (3.5 mCi). Ninguno interfirió con la reacción de etiquetación, sino únicamente la selenometionina y metionina mostraron buena protección con el tiempo en los niveles de baja reactividad utilizados. Cada estabilizador individual preparó a una concentración de 1 mg/mL en regulador de acetato de sodio (NaOAc) (0.2 M, pH 4.8). A los frascos de 4 mL protegidos con plomo se les agregaron 200 µL de las soluciones de estabilización-NaOAc individuales, 2.72-3.64 mCi 177LuCI3 y 4.6 - 6 µg COMPUESTO A (disuelto en agua). La proporción del COMPUESTO A a Lutecio fue de 3:1 para todas las muestras. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 100°C durante 5 minutos, y posteriormente se enfrió durante 5 minutos en un baño de agua a temperatura ambiente. A cada muestra, se le agregaron 10 µL de 2% de Na2EDTA.2H2O en agua, y posteriormente cada una se dividió en dos alícuotas de 100 µL. Se analizó una alícuota a través de HPLC (Método 1) y se almacenó a temperatura ambiente en un contenedor sellado con plomo durante 24 horas. La otra alícuota fue almacenada congelada (-10°C) durante 24 horas. Se analizó cada muestra en t = 24 horas. Los datos del porcentaje de pureza radioquímica (RCP) obtenidos se describen en la tabla 11. Tabla 11: Datos RCP de 177Lu-A (2.7-3.7 mCi) cuando se Preparó en la Presencia de Monohidrato de Clorhidrato de L-Cisteína, Ácido Gentísico, Ácido Ascórbico, L-Selenometionina o D-Metionina (1 mg/mL), en forma Individual como Estabilizadores.

ND = no determinado Los resultados demuestran que ninguno de los cinco estabilizadores, interfieren con la reacción de etiquetación y que cada uno proporciona estabilidad durante la reacción en la concentración de 1 mg/mL utilizada. Sin embargo, L-selenometionina y D-metionina son mejores estabilizadores que los otros probados, en esta concentración, durante 24 horas de almacenamiento, tanto a temperatura ambiente como congelados. No se recolectaron datos para las muestras almacenadas utilizando ácido ascórbico. EJEMPLO 10 Preparación, Efic lencia de Etiguetacion v Estabiln dad de 177Lu-A cuando se Prepara en la Presencia de Monohidrato de Clorhidrato de L-cisteína, ácido Gentísico, ácido Ascórbico, L-Selenometionina o D- Metionina (2.5 mg/mL), en forma Individual como Estabilizadores. En el ejemplo 10 y 11, los reactivos en el regulador de estabilización (cisteína, ácido gentísico, ácido ascórbico, selenometionina o metionina se probaron individualmente agregando 2.5 mg/mL (Ejemplo 10) o 5.0 mg/mL (Ejemplo 11) de los reactivos individuales directamente a las reacciones de radioetiquetación que contienen una pequeña cantidad de radioactividad (3.5 mCi). Cuando incremento la cantidad de estabilizadores a 2.5 mg/mL y 5 mg/mL para disminuir el potencial de daño radiolítico en altos niveles de actividad, se descubrió nuevamente que el ácido gentísico, ácido ascórbico y cisteína no podrían proporcionar una adecuada radioprotección durante 24 horas, incluso en cantidades de radioactividad menores a 5 mCi. Cada estabilizador se preparó a una concentración de 2.5 mg/mL en regulador de acetato de sodio (NaOAc) (0.2 M, pH 4.8). A los frascos de 4 mL protegidos con plomo se les agregó 200 µL de las soluciones de estabilizador NaOAc individuales, 3.58 mCi 177LuCI3 (promedio) y 5.08 µg COMPUESTO A (disuelto en agua). La proporción del COMPUESTO A a Lutecio fue de 3:1 para todas las muestras. Las mezclas de reacción se calentaron a 100°C durante 5 minutos, posteriormente se enfriaron, se trataron con Na2EDTA 2H2O, se subdividieron y almacenaron tal como se describe en el Ejemplo 9. Los datos del porcentaje de pureza radioquímica (RCP) se describen en la tabla 12. Tabla 12: Datos RCP de 177Lu-A cuando se Prepara en la Presencia de Monohidrato de Clorhidrato de L-Cisteína, Ácido Gentísico, ácido Ascórbico, L-Selenometionina o D-metionina (2.5 mg/mL) como Estabilizadores.

ND = no determinado Los resultados demuestran que en la concentración de 2.5 mg/mL, L-cisteína, ácido gentísico y D-metionina no interfieren con la reacción de etiquetación y proporcionan estabilidad durante la reacción. L-Selenometionina ya sea interfiere hasta cierto punto o proporciona menos estabilidad durante la reacción. L-Selenometionina y D-metionina son mejores estabilizadores, en esta concentración, durante 24 horas de almacenamiento tanto a temperatura ambiente como congelados. No se recolectaron los datos para la muestra t = 0 h utilizando Ácido Ascórbico. EJEMPLO 11 Preparación, Eficiencia de Etiquetación y Estabilidad de 177Lu-A Cuando se Prepara en la Presencia de Monohidrato de Clorhidrato de L-Cisteína, Ácido Gentísico, ácido Ascórbico, L-Selenometionina o D- Metionina (5 mg/mL) como Estabilizadores Se preparó cada estabilizador a una concentración de 5 mg/mL en regulador de acetato de sodio (NaOAc) (0.2 M, pH 4.8). A los frascos de 4 mL protegidos con plomo se les agregó 200 µL de las soluciones estabilizadoras individuales, 3.55 mCi 177LuCI3 (promedio) y 5.44 µg COMPUESTO A (disuelto en agua). Se preparó un segundo grupo de réplicas de cada muestra utilizando los estabilizadores individuales. A éstos se les agregó 4.37 mCi 177LuCI3 (promedio) y 6.7 µg (promedio) COMPUESTO A (disuelto en agua). La proporción del COMPUESTO A a Lutecio fue de 3:1 para todas las muestras. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 5 minutos, posteriormente se enfrió durante 5 minutos en un baño de agua a temperatura ambiente. A cada muestra, se le agregó 10 µL de 2% de Na2EDTA 2H2O en agua, posteriormente se analizó cada una mediante HPLC (Método 1 para el primer grupo de réplicas; Método 2 para el segundo grupo de réplicas). El segundo grupo de réplicas fue almacenado y analizado nuevamente a t = 24 h. En la tabla 13 que se encuentra a continuación, se proporcionan los datos obtenidos del porcentaje de pureza radioquímica (RCP). Tabla 13: Datos RCP para 177Lu-A cuando se Prepara en la Presencia de Monohidrato de Clorhidrato de L-Cisteína, ácido Gentísico, ácido Ascórbico, L-Selenometionina o D-Metionina (5 mg/mL) como Estabilizadores Los resultados demuestran que en la concentración de 5 mg/mL, D-metionina no interfiere con la reacción de etiquetación y proporciona estabilidad durante la reacción. L-cisteína, ácido gentísico, ácido ascórbico y L-selenometionina, ya sea que interfieran con la reacción de etiquetación o proporcionan menos estabilidad durante la reacción. La capacidad de reproducción entre las réplicas en el punto de tiempo t = 0 h fue adecuada para cada estabilizador excepto ácido ascórbico. El ácido ascórbico y L-selenometionina proporcionan mejor estabilidad durante 24 horas de almacenamiento (en comparación con sus valores de % RCP t = 0 h) que L-cisteína, ácido gentísico o D-metionina. EJEMPLO 12 Estabilidad de 77LU-A Cuando se Estabiliza Después de la Preparación del Complejo Utilizando 2-Etil-4-piridinocarbodioamida (Etionamida), nonahidrato de sal trisódica de ácido Tritiocianúrico, hidrato de dimetilditiocarbamato de Sodio o trihidrato de dietilditiocarbamato de Sodio como Estabilizadores. Los compuestos que contienen la porción-C = S [ditiocarbamatos y etionamidas] fueron examinados en este estudio. Cuando se agregaron después de la preparación del complejo, los compuestos de etionamida, ácido tricianúrico, y ácido dimetilditiocarbámico y su análogo de dietilo, todos proporcionaron una buena radio estabilidad.

Cada estabilizador individual se preparó en una concentración de 10 mg/mL en agua. Se disolvió etionamida en EtOH. A un frasco de 4 mL protegido con plomo se le agregaron 500 µL de regulador NaOAc (0.2M, pH 4.8), 19.6 mCi 177LuCI3 y 30 µg de COMPUESTO A (disuelto en agua). La proporción del COMPUESTO A a Lutecio fue de 3:1. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 100°C durante 5 minutos, posteriormente se enfrió durante 5 minutos en un baño de agua a temperatura ambiente. Después de enfriarse, se agregaron 20 µL de 2% de Na2EDTA 2H2O en agua, y posteriormente cuatro alícuotas de 100 µL de la muestra (2.78 mCi 77Lu promedio cada uno), se transfirieron a frascos de automuestreo individuales. A una alícuota, se le agregaron 100 µL de una de las soluciones de estabilización (1 mg de estabilizador). Cada alícuota fue analizada (t = Oh) mediante HPLC (Método 2) y almacenadas a temperatura ambiente durante 48 horas. Todas las muestras fueron analizadas nuevamente en t = 24 h y 48 h. En la tabla 14 se describen los datos del porcentaje de pureza radioquímica (RCP) obtenidos. Tabla 14: Datos RCP de 177Lu-A Cuando se Estabilizó Después de la Preparación del Complejo Utilizando 2-Etil-4-piridinocarbotionamida (Etionamida), nonahidrato de sal trisódica de ácido Tritiocianúrico, hidrato de dimetilditiocarbamato de Sodio o trihidrato de dietilditiocarbamato de Sodio como Estabilizadores (13.9 mCi/mL) Los resultados demuestran, que a una concentración de 5 mg/mL, cada uno de los estabilizadores proporcionó estabilidad para 177Lu-A a una radioconcentración de 13.9 mCi/mL durante hasta 48 horas de almacenamiento. EJEMPLO 13 Preparación, Eficiencia de Etiquetación y Estabilidad de 177Lu-A Cuando se Prepara en la Presencia de 2-Etil-4-piridinocarbotioamida (Etionamida), nonahidrato de sal trisódica de ácido Tritiocianúrico, hidrato de dimetilditiocarbamato de Sodio, o trihidrato de dietilditiocarbamato de Sodio como Estabilizadores. En el Ejemplo 12, los compuestos que contienen la porción -C = S [ditiocarbamatos y etionamida] fueron agregados después de la radioetiquetación y se descubrieron como radioestabilizadores efectivos. En el Ejemplo 13, estos compuestos se agregaron directamente a la mezcla de reacción antes o al momento de la radioetiquetación. Se prepararon, disolviéndolos en agua, 10 mg/mL de soluciones de nonahidrato de sal trisódica de ácido tritiocianúrico, hidrato de dimetilditiocarbamato de sodio, y trihidrato de dietilditiocarbamato de sodio. Se preparó etionamida en una concentración de 10 mg/mL disolviéndolo en EtOH. A frascos de 4 mL, protegidos con plomo individuales se les agregaron 200 µL de regulador NaOAc (0.2M, pH 4.8), 100 µL de solución estabilizadora (1 mg de estabilizador), 5.25 mCi177LuCI3 (promedio) y 8.7 µg (promedio) COMPUESTO A (disuelto en agua). Se preparó otra muestra a la cual se le agregaron 100 µL de etanol únicamente (no estabilizador), para utilizarse como una muestra de control. La proporción del COMPUESTO A a Lutecio fue de 3:1 para todas las muestras. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 100°C durante 5 minutos, posteriormente se enfrió durante 5 minutos a temperatura ambiente en un baño de agua. A cada muestra, se le agregaron 10 µL de 2% de Na2EDTA 2H2O en agua, y posteriormente se analizó cada uno mediante HPCL (Método 2) y se almacenó a temperatura ambiente durante hasta 96 horas. En la tabla 15 se describen los datos del porcentaje de pureza radioquímica (RCP) obtenidos. Tabla 15: Datos RCP de 177Lu-A Cuando se Estabilizó Cuando se Preparó en la Presencia de 2-Eti I -4-piridinocarbotionamida (Etionamida), nonahidrato de sal trisódica de ácido Tritiocianúrico, hidrato de dimetilditiocarbamato de Sodio o trihidrato de dietilditiocarbamato de Sodio como Estabilizadores.

Los resultados demuestran que, en una concentración de estabilizador de 3.33 mg/mL, el etanol, etionamida y el nonahidrato de sal trisódica de ácido tritiocianúrico no interfirieron con la reacción de etiquetación, y cada uno proporcionó estabilidad durante la reacción. El hidrato de dimetilditiocarbamato de Sodio y el trihidrato de dietilditiocarbamato de sodio interfirieron con la reacción, o proporcionaron menos estabilidad durante la reacción. La etionamida y el nonahidrato de sal trisódica de ácido tritiocianúrico proporcionaron estabilidad hasta durante 24 y 96 horas de almacenamiento, respectivamente. En el caso del nonahidrato de sal trisódica de ácido tritiocianúrico, la caída en estabilidad observada entre las 24 y 96 horas, se debió probablemente a una cantidad insuficiente del compuesto para mantener la estabilidad. En el Ejemplo 12, una mayor concentración de este compuesto mantuvo la estabilidad durante 48 horas. EJEMPLO 14 Preparación, Eficiencia de Etiquetación y Estabilidad de Solución de 177Lu-A Cuando se Prepara en la Presencia de Clorhidrato de tiamina, L-Glutationa, Ácido 3-Hidroxicinnámico, 4-Hidroxiantipirina, Ácido Acetilsalicílico, 2-Hidroxibenzotiazole ó 2,1,3- Benzotiadiazole como Estabilizadores. Se prepararon disolviéndolos en agua 10 mg/mL de soluciones de clorhidrato de tiamina y L-glutationa. Se prepararon disolviéndolos en 50% EtOH/agua 10 mg/mL de soluciones de ácido 3-hidroxicinnámico, 4-hidroxiantipirina y ácido acetilsalicílico. Se prepararon disolviéndolos en EtOH. 10 mg/mL de soluciones de 2-hidroxibenzotiazoIe y 2, 1 ,3-benzotiadiazole. Se agregaron a frascos de 4 mL protegidos con plomo individuales, 200 µL de regulador NaOAc (0.2M, pH 4.8), 100 µL de solución estabilizadora (1mg de estabilizador), 5.28 mCi 177LuCI3 (promedio) y 9.6 µg (promedio) COMPUESTO A (disuelto en agua). La proporción del COMPUSTO A a Lutecio fue de 3:1 para todas las muestras. Las mezclas de reacción fueron calentadas, enfriadas, tratadas con Na2EDTA 2H2O y analizadas mediante HPLC tal como se describe en el Ejemplo 13, posteriormente fueron almacenadas a temperatura ambiente durante 72 horas, tiempo en el cual todas las muestras se almacenaron nuevamente. En la tabla 16 se describen los datos del porcentaje de pureza radioquímica (RCP) obtenidos. Tabla 16: Datos RCP de 177Lu-A Cuando se Prepara y Almacena en la Presencia de Clorhidrato de Tiamina, L-Glutationa, ácido 3-Hidroxicinnámico, ácido 4-Hidroxiantipirina, ácido Acetilsalicílico, 2- Hidroxibenzotiazole o 2,1 ,3-Benzotiadiazole como Estabilizadores.

Los resultados demuestran que, en la concentración de 3.33 mg/mL, el clorhidrato de tiamina, ácido 3-hidroxicinnámico, 4-hidroxiantipirina, 2-hidroxibenzotiazole y 2, 1 ,3-benzotiadiazole no interfirieron en forma significativa con la reacción de etiquetación 177Lu-A, y que proporcionan radioestabilidad efectiva durante la reacción de etiquetación. L-Glutationa y el ácido acetilsalicílico, ya sea que interfieren con la reacción de etiquetación o proporcionan menos estabilidad durante la reacción bajo las condiciones probadas. Ningunos de los estabilizadores probados, proporcionó estabilidad significativa durante hasta 72 horas de almacenamiento. EJEMPLO 15 En un experimento posterior, el ditiocarbamato, ha sido 1 -pirrolidina ditiocarbámico, sal de amonio, la cual no había sido evaluada previamente como un radioestabilizador para compuestos de radiodiagnóstico radioterapéuticos, se agregaron directamente a la mezcla de radioetiquetación. En forma sorprendente, a diferencia de los ditiocarbamatos probados en los Ejemplos 12 y 13, PDTC proporcionó excelentes tanto RCP iniciales como estabilidad post-etiquetación. Este resultado fue muy inesperado. El estudio de este compuesto se extendió (en el Ejemplo 18), en donde se descubrió que en una concentración de 20 mg/mL, se podría obtener un 100% de RCP durante hasta 48 horas. Preparación, Determinación de Eficiencia de.

Eti gue tación Y Estabi i) i dad de Soluc ion de 177Lu -A Uti lizando 2- Etil -4-piri dinocarbotioamid a (Etionamid< a), sal I de amonio • de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbám ico y 5- Tio-D-glucosa (5mg/mL) como Estabilizadores Se prepararon en regulador de acetato de sodio (0.2 M, pH 4.8) 5 mg/mL de soluciones de sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico (PDTC) y 5-tio-D-glucosa. Se preparó en un regulador de EtOH/NaOAc al 25% 5 mg/mL de solución de etionamida. A frascos de 4 mL protegidos con plomo se les agregaron 200 µL de las soluciones de estabilizador NaOAc individuales, 4.65-5.64 mCi 177LuCI3 y 7.1 - 8.5 µg del COMPUESTO A (disuelto en agua). La proporción del COMPUESTO A a Lutecio fue de 3:1 para todas las muestras. Las mezclas de reacción se calentaron, enfriaron, y trataron con Na2EDTA 2H2O y se analizaron mediante HPLC tal como se describe en el Ejemplo 13, y posteriormente se almacenaron a temperatura ambiente durante 24 horas, tiempo en el cual todas las muestras fueron analizadas nuevamente. En la tabla 17 se describen los datos RCP obtenidos. Tabla 17: Datos RCP de 177Lu-A Cuando se Prepara en la Presencia de 2-Etil-4-piridinocarbotioamida (Etionamida), sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico (PDTC) o 5-Tio-D-Glucosa (5 mg/mL) como Estabilizadores Los resultados demuestran que, PDTC no interfiere con la reacción de etiquetación de 177Lu-A y proporciona estabilidad durante la reacción en la concentración de 5 mg/mL. En contraste, el etionamida (en 25% de EtOH/NaOAc) y 5-tio-D-glucosa ya sea que interfieren con la reacción de etiquetación o proporcionan menos estabilidad durante la reacción bajo las condiciones probadas. Etionamida y PDTC son mejores estabilizadores de 5-tio-D-glucosa (tal como se compara con sus valores de % RCP t = 0 h) durante 24 horas de almacenamiento. EJEMPLO 16 Estabilidad de 77Lu-A Cuando se Estabiliza Después de la Preparación del C omplei o Uti lizando Clorh idrato de Cis tamina, Clorhid rat o de éster etílico de L -Cisteína, dic lorhidrato d e és ter d etíli co de L-Ciste ína, cl orhidrato de éster metíl ico de L- -Cist ei na, diclorh dra to de éster dimetílico de L-C isteína o monohidrato d e ácido L- Cisteinosulfónico (5 mg/mL) como Estabilizadores En este estudio, se probaron compuestos que contiene azufre. La cisteína había sido utilizada como un antioxidante para muchos fármacos que contiene residuos oxidables. Sin embargo, se descubrió que la cisteína sola interfiere con la radioetiquetación, si se agrega directamente a las mezclas de reacción para la preparación de 177Lu-A (Ejemplo 11), y para ser parcialmente efectivos si se agrega después de que se forma el complejo 177Lu-A. En forma sorprendente, los esteres metílicos y etílicos de cisteína, los cuales no habían sido reportados previamente como estabilizadores en radiofarmacéuticos, proporcionaron una mejor radioestabilización bajo las condiciones probadas. Las soluciones de cada estabilizador individual (10 mg/mL) se prepararon en agua. A un frasco de 4 mL protegidos con plomo se le agregaron 300 µL de regulador NaOAc (0.2 M, pH 4.8), 29.6 mCi 177Lu-CI3 y 41.4 µg del COMPUESTO A (disueltos en agua). La proporción del COMPUESTO A al Lutecio fue de 3:1. La mezcla de reacción fue calentada, enfriada, tratada con Na2EDTA 2H2O y analizada mediante HPLC tal como se describe en el Ejemplo 13. Se transfirieron siete alícuotas de 50 µL (3.34 mCi 177Lu de promedio cada una) a frascos HPLC individuales. A una alícuota, se le agregaron 50 µL de agua para utilizarse como una muestra de control (no estabilizador). A las otras seis alícuotas, se le agregaron 50 µL de una solución estabilizadora (0.5 mg de estabilizador) y posteriormente se analizó cada una mediante HPLC (Método 2). La muestra de control, y el clorhidrato de éster etílico de L-cisteína y clorhidrato de éster metílico de L-cisteína fueron analizados nuevamente después de 24 horas de almacenamiento a temperatura ambiente. Los datos RCP obtenidos se describen en la tabla 18. Tabla 18: Datos RCP de 77Lu-A Cuando se Estabiliza Después de la Preparación del Complejo Utilizando Diclorhidrato de Cistamina, Clorhidrato de éster etílico de L-Cisteína, diclorhidrato de éster dietílico de L-Cisteína, clorhidrato de éster metílico de L-Cisteína, diclorhidrato de éster dimetílico de L-Cisteína o monohidrato de ácido L-Cisteinosulfónico (5 mg/mL) como Estabilizadores Los resultados demuestran que en la concentración de 5 mg/mL, el clorhidrato de éster etílico de L-cisteína y clorhidrato de éster metílico de L-cisteína proporcionan mejor radioestabilidad para 177Lu-A que las otras soluciones estabilizadoras probadas. EJEMPLO 17 Preparación , de Eficiencia de Etiquetación y Estabilidad de Solución de 177Lu-A, Utilizando clorhidrato de éster etílico de L-cisteína v clorhidrato de éster metílico de L-cisteína (5 mg/mL) como Estabilizadores Las soluciones del clorhidrato de éster etílico de L-cisteína y clorhidrato de éster metílico de L-cisteína (5 mg/mL) fueron preparadas disolviéndolas en regulador NaOAc (0.2 M, pH 4.8). A frascos de 4 mL protegidos con plomo se les agregaron 200 µL de las soluciones estabilizadoras NaOAc individuales, 4.80 mCi 177LuCI3 y 7.26 µg del COMPUESTO A (disuelto en agua). La proporción del COMPUESTO A a Lutecio fue de 3:1 para todas las muestras. Las mezclas de reacción fueron calentadas, enfriadas, tratadas con Na2EDTA 2H2O y analizadas mediante HPLC tal como se describe en el Ejemplo 13, y posteriormente se almacenó cada una a temperatura ambiente durante 72 horas. Cada muestra fue analizada mediante HPLC (Método 2) en t=0, 24, 48 y 72 h. Los datos RCP obtenidos se describen en la tabla 19. Tabla 19: Datos RCP para 177Lu-A Cuando se Preparó en la Presencia de Clorhidrato de éster etílico de L-Cisteína o clorhidrato de éster metílico de L-Cisteína ( 5 mg/mL) como Estabilizadores Los resultados demuestran que, en la concentración de mg/mL, ambos estabilizadores proporcionan estabilidad de 77Lu-A adecuada durante hasta 24 horas. EJEMPLO 18 Preparación, Eficiencia de Etiquetación y Estabilidad de Solución de 177Lu-A Preparado en la presencia de sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico (0-20 mg/mL) Se prepararon las soluciones de sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico (PDTC) en concentraciones de 20-, 10-, 5- y 1 mg/mL disolviéndolas en una solución de regulador de acetato de sodio (NaOAc) (0.2 M, pH 4.8). A frascos de muestras de 300-µL protegidos con plomo, se les agregaron en forma individual alícuotas de 50 µL de las soluciones reguladores PDTC-NaOAc, incluyendo una alícuota únicamente de regulador NaOAc que sirve como una muestra de control. A cada alícuota del regulador, se le agregaron 9.95 mCi 177LuCI3 (promedio) y 17.2 µg del COMPUESTO A (disuelto en agua). La proporción del COMPUESTO A:Lu (Lu total) de cada muestra, fue de 3:1. Durante la reacción, en cada muestra, la concentración del COMPUESTO A fue de 287 µg/mL y la concentración de actividad fue de 167-mCi/mL. Las muestras fueron calentadas a una temperatura de 100°C durante 5 minutos, posteriormente enfriadas durante 5 minutos en un baño de agua a temperatura ambiente. A cada muestra, se le agregó 10 µL de 2% de EDTA y posteriormente cada una fue analizada mediante HPCL (Método 3) durante 48 horas. En el t = 0, la concentración de radioactividad fue de 143 mCi/mL. La tabla que se encuentra a continuación muestra los resultados obtenidos. Tabla 20: Datos RCP para 177Lu-A Cuando se Prepara en la Presencia de sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico (PDTC) en 0-20 mg/mL Estos resultados fueron obtenidos en la ausencia de cualquier otro estabilizador, e indican que PDTC puede proporcionar una radioestabilización excepcional. Ya que el estabilizador estuvo presente durante la reacción de etiquetación, esto indica que la formulación de un solo frasco utilizando este reactivo, debe ser factible. Además, este experimento demuestra que una cantidad incrementada de estabilizador prolonga la duración de la estabilidad. EJEMPLO 19 Preparación, Eficiencia de Etiguetación v Estabilidad de Solución de 177Lu -B Pre parado en la Presencia de sal de amonio de ácid o 1-p¡ ¡rrolidi na carbodi ¡tioico ÍPDTC).

Selenometionina (Se-Me t), Cis teína (Cis) ó ést er etíli ico de Cisteína (CEE): PDTC: En este estudio, se formuló 177Lu-B tal como se indica a continuación: A un frasco de vidrio de 5-mL se le agregó 5 mg de PDTC disuelto en 1 mL 0.2 M de regulador NaOAc (pH 4.8), 15 µL (44 mCi) de 177LuCI3 y 30 µL de una solución de 5 mg/mL del COMPUESTO B en 0.01N HCl. El frasco de reacción fue sellado-rizado y calentado a una temperatura de 100°C durante 5 minutos. Después de enfriar con un baño de agua, se agregaron 1 mL de NaCI al 0.9% de Bacterioestático, inyección que contiene Alcohol Bencílico al 0.9% y 1 mg/mL de Na2EDTA 2H2O. La muestra fue almacenada en un automuestreador, en el cual la temperatura es ~6°C mayor a temperatura ambiente, y fue analizada mediante RP-HPLC durante hasta 24 horas. La tabla que se encuentra más adelante muestra los resultados obtenidos. L-Selenometionina: Se preparó 77Lu-B, diluyó y analizó tal como se describe anteriormente, aunque se utilizaron 5 mg de L-Se-Met en lugar de PDTC, el tiempo de calentamiento fue de 10 minutos y la cantidad de radioactividad fue de 52 mCi. Éster etílico de L-cisteína, HCl: Se preparó 177Lu-B, se diluyó y analizó tal como se describió anteriormente, aunque se utilizaron 5 mg de L-CEE, sal de clorhidrato en lugar de PDTC, el tiempo de calentamiento fue de 8 minutos y la cantidad de radioactividad utilizada fue de 50 mCi. L-cisteína. HCl. H2O: Se preparó 177Lu-B, se diluyó y analizó tal como se describió anteriormente, pero se utilizaron 5 mg de L-Cis HCI.H2O en lugar de PDTC, el tiempo de calentamiento fue de 8 minutos y la cantidad de radioactividad utilizada fue de 53 mCi. Tabla 21: Datos RCP para 177Lu-A Cuando se Prepara en la Presencia de PDTC, L-Selenometionina, éster etílico de L-Cisteína o L-Cisteína. HCl. H2O Estos datos indican que bajo las condiciones probadas, todos los compuestos proporcionaron cierta radioestabilización, en comparación con controles históricos sin estabilizador agregado, y que PDTC y L-Selenometionina fueron los más eficaces de los compuestos probados. El hecho de que PDTC pueda ser agregado directamente a las mezclas de reacción para la preparación de Lu y complejos de Indio [datos no mostrados] sin inhibir la formación del complejo, fue inesperado. Los compuestos tales como ditiocarbamato de dietilo, ditiocarbamato de dimetilo y otros, cuando se agregan a formulaciones Te, se ha descubierto que forman complejos (por ejemplo, Te NOEt) en donde el radiometal se coordina con el ligando de ditiocarbamato. De igual manera, se han publicado varios reportes de complejos de Indio de ligandos de ditiocarbamato. EJEMPLO 20 Determinación de los Efectos de un Metal Contaminante (Zinc) Durante la Reacción de 177Lu-B Con y Sin sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico en el Regulador de Reacción Durante las investigaciones con PDTC, se descubrió que su adición a las mezclas de reacción que proporcionan 177LuCI3, proporcionó un beneficio muy inesperado. Algunas veces, las soluciones de isótopos 177LuCI3 están contaminadas con metales no radioactivos que pueden interferir con la radioetiquetación. Estos metales (los cuales pueden incluir, por ejemplo Zn, Cu, Ca y Fe entre otros), pueden competir con 177Lu para el quelador, disminuyendo de esta forma los rendimientos de la reacción al consumir el ligando de modo que no queda disponible para la quelación a 177Lu. Los estudios del rendimiento de etiquetación de 177Lu A en la presencia de PDTC con o sin Zinc agregado, mostraron claramente que la adición de PDTC a las mezclas de reacción que contienen Zn agregado, previene la interferencia de este metal contaminante. Se preparó una solución de 10 mg/mL de sal de amonio de ácido 1-pirrolidina ditiocarbámico, disolviéndolo en regulador de acetato de sodio (0.2 M, pH 4.8). A un frasco de muestras de 300 µL protegido con plomo se le agregaron 86.5 µL de solución reguladora NaOAc, 13.7 mCi 177LuCI3, 0.6525 µg de zinc (6.52 µL de una solución estándar de plasma de zinc de 100 µg/mL) y 15 µg del COMPUESTO B (disuelto en agua). Esto se etiquetó como la 'Muestra 1'. A otro frasco de muestras de 300 µL protegido con plomo se le agregaron 86.5 µL de la solución de sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico/regulador NaOAc; 13.8 mCi 177LuCI3, 0.6525 µg de zinc y 15 µg del COMPUESTO B. Esto se etiquetó como la 'Muestra 2'. La concentración del COMPUESTO B en cada muestra fue de 150 µg/mL y la proporción molar del COMPUESTO B: 177Lu:Zinc para cada muestra fue de 3:1:3. Las muestras se calentaron a una temperatura de 100°C durante 5 minutos, y posteriormente se enfriaron durante 5 minutos en un baño de agua a temperatura ambiente. A cada muestra, se le agregaron 10 µL de Na2EDTA-2H2O al 2%, y posteriormente se analizó cada una mediante HPCL, utilizando el Método 5. La figura 10, muestra los resultados obtenidos. La figura 10A muestra un cromatograma del COMPUESTO B (UV) , el cual tiene un tiempo de retención de 15.4 minutos, en el sistema utilizado. La figura 10B muestra un radiocromatograma (superior) y cromatograma UV (inferior) de la Muestra 1 (reacción de control; sin PDTC); el cual fue obtenido después de la reacción del COMPUESTO B con 177Lu en la presencia de zinc. El RCP resultante fue de 0%. El producto primario formado fue el complejo de zinc del COMPUESTO B, el cual tiene un tiempo de retención de 17.3 minutos. Permaneció muy poco COMPUESTO B, y se formó muy poco 177Lu-B. La figura 10C muestra un radiocromatograma (superior) y cromatograma UV (inferior) de la Muestra 2, el cual se obtuvo después de la reacción del COMPUESTO B con 177 Lu en la presencia de zinc y PDTC. RCP resultante = 100%. Los resultados ilustrados en las figuras 10A-10C demuestran que la sal de amonio de ácido 1-pirrolidina ditiocarbamato es efectiva para depurar los oligometales adventicios en la mezcla de reacción, ya que la pureza radioquímica obtenida se mejora en forma dramática cuando se agrega PDTC a las reacciones de etiquetación que contienen zinc sin exceso. EJEMPLO 21 Preparación, Determinación de Eficiencia de Etiquetación y Estabilidad de Solución de 11ln-B Utilizando Selenometionina (2.5 mg/mL) como Estabilizador Se preparó una solución de L-selenometionina (20 mg/mL) disolviéndolo en regulador NaOAc (0.2 M, pH 4.0). A un frasco de 2-mL protegido con cromo se le agregaron 111 µL de regulador NaOAc (0.2 M, pH 4.0), 25 µL de solución de selenometionina (0.5 mg de Se-Met), 4 µL del COMPUESTO B (20 µg en 0.01 N HCl) y 1.0 mCi 111lnCI3 en 60 µL de 0.05 N HCl. Se corrió una reacción de control que contiene todos los reactivos anteriores, pero sustituyendo el regulador NaOAc por la solución Se-Met. Las mezclas de reacción se calentaron a una temperatura de 100°C durante 15 minutos, y posteriormente se enfrío durante 1 minutos en un baño de agua a temperatura ambiente. A cada muestra, se le agregaron 200 µL de solución de estabilización (0.2% HSA, 5% ácido ascórbico, 0.9% alcohol bencílico, 20 mM Se-Met en 50 mM regulador de citrato, pH 5.3) y se agregaron 2 µL de Na2EDTA-2H2O al 1% en agua, y posteriormente cada muestra fue analizada y almacenada a temperatura ambiente durante 6 horas y analizada mediante HPLC tal como se describirá más adelante. Los datos RCP obtenidos se describen en la tabla 21. Condiciones HPLC: columna Vydac C18, 4.6 x 250 mm, 5 µM, 1.5 mL/min rango de flujo a 30°C. Solvente A: 0.1% TFA en agua; Solvente B: 0.085% TFA en acetonitrilo. Gradiente: 80%A/20%B isocrático durante 20 minutos, elevada al 40%A/60%B en 5 minutos, regresando a 80%A/20%B en 5 minutos. Tabla 22: Datos RCP para 111ln-B Cuando se Preparó en la Presencia de Selenometionina (2.5 mg/mL) Estos resultados demuestran que la selenometionina pueden utilizarse para la radioestabilización de 1 1In B, ya que la pureza radioquímica en la mezcla de reacción, en donde se agregó selenometionina fue mayor a la que se obtuvo en la reacción de control sin estabilizador. EJEMPLO 22 Preparación, determinación de eficiencia de etiguetación y estabilidad de solución de 177Lu-B utilizando selenometionina v ascorbato de sodio como estabilizadore En este estudio, se formuló 177Lu-B tal como se indica a continuación: A un frasco de vidrio de 5 ml se le agregaron 2.94 mg de L-selenometionina disuelto en 1 ml de regulador 0.2 M NaOAc (pH 4.8), 25 µl (110.5 mCi) de 177LuCI3 y 30 µl de una solución de 5 mg/ml del COMPUESTO B en 0.01N HCl. El frasco de reacción se selló mediante rizado y se calentó a una temperatura de 100°C durante 10 minutos. Después de que el frasco de reacción se enfrió a temperatura ambiente en un baño de agua, se agregaron 4 mi de NaCI al 0.9% bacteriostático, inyección que contiene alcohol bencílico al 0.9%, 50 mg/ml de ascorbato de sodio y 1 mg/ml de Na2EDTA»2H2O. La muestra se almacenó en un automuestreador en el cual la temperatura es ~6°C mayor a temperatura ambiente, y se analizó mediante RP-HPLC durante hasta 120 horas. La tabla 23 que se encuentra a continuación muestra los resultados obtenidos. Tabla 23: Datos RCP para 177Lu-B cuando se prepara en la presencia de L-selenometionina (2.94 mg/ml).

Estos resultados indican que se pueden obtener tanto una eficiencia de etiquetación excelente como una estabilidad post-reconstitución excelentes utilizando las condiciones antes descritas, es decir agregar 2.94 mg de Se-Met a la mezcla de reacción durante la formación del complejo, seguido de 4 mi de solución salina que contiene ascorbato de sodio y alcohol bencílico inmediatamente después de la formación del complejo. No se observó degradación en 5 días de almacenamiento a temperatura ambiente. Se obtuvieron resultados similares cuando se redujo la cantidad de selenometionina a 1.0 mg. EJEMPLO 23 Determinación del efecto de alcohol bencílico en la recuperación de 177Lu-B Se prepararon dos soluciones de protección de radiolisis tal como se indica a continuación: Solución estabilizadora: Una parte de 500 mg/ml de ácido L-ascórbico, pH 5.7 que contiene 0.25 mg/ml Na2-EDTA, fue diluida con 9 partes de solución salina normal [no alcohol bencílico]. Solución estabilizadora B: Una parte de 500 mg/ml de ácido L-ascórbico, pH 5.7 que contiene 0.25 mg/ml Na2-EDTA, fue diluida con 9 partes de solución salina bacteriostática, la cual contenía alcohol bencílico al 0.9% (p/v). Se agregó una alícuota de 100 µl de regulador 0.2M NaOAc, pH 4.8 que contiene 1 mg/ml de L-selenometionina y 13 µg del Compuesto B, cada uno de los dos frascos de muestras de 2 ml, designados como Muestra 1 y Muestra 2, respectivamente. Se agregaron aproximadamente 10 mCi de 177LuCI3 a cada frasco y las muestras se calentaron a una temperatura de 100°C durante 10 minutos en un bloque de calentamiento con temperatura controlada. Posteriormente se eliminaron y enfriaron en un baño de agua a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de enfriarse, se agregaron 400 µl de la Solución A a la Muestra 1, y 400 µl de Solución B a la Muestra 2. Se analizaron ambas muestras mediante HPLC utilizando el Método 3, y se dejaron asentar a temperatura ambiente durante 24 horas. Al final de este tiempo, se repitió el análisis RCP, y posteriormente se eliminó toda la solución de cada frasco. La cantidad de radioactividad que permanece en cada frasco y la cantidad de radioactividad eliminada se determinaron utilizando el calibrador de dosis. El porcentaje de radioactividad recuperado de cada frasco, fue calculado como el mCi y recuperado de la actividad del frasco/total [solución y frasco] x 100. Los resultados observados se muestran en la tabla 24. Tabla 24: Comparación de RCP y % de recuperación de 177Lu-B en la presencia y ausencia de alcohol bencílico. *% de la radioactividad que permanece en el frasco de vidrio, no removible.

Estos resultados demuestran que la adición de alcohol bencílico a la solución estabilizadora mejoró significativamente la recuperación de radioactividad del frasco. Esto es importante, ya que si una cantidad significativa de la radioactividad no puede ser eliminada del frasco, entonces se debe agregar extrarradioactividad para compensar esta pérdida. Es altamente conveniente tener tanta recuperación como sea posible. EJEMPLO 24 Evaluación del uso de complejos de azufre + 2 para convertir residuos de óxido de metionina a residuos de metionilo en péptidos radioetiquetados Se evaluaron compuestos de azufre, particularmente tioles, en el estado de oxidación +2 con respecto a la capacidad de convertir los residuos de óxido de metionina en la forma de metionilo reducida. Para llevar a cabo este estudio, se sintetizó la forma del Compuesto B oxidado por metionina. Este compuesto oxidado se refiere como el Compuesto C. El Compuesto C fue radioetiquetado para formar 77Lu-B, el cual se mezcló con varios derivados de azufre +2, se almacenó a temperatura ambiente y se analizó con el tiempo para determinar qué tanto óxido de metionina en el péptido se había convertido a metionina. Las soluciones probadas fueron: 1. 2% mercaptoetanol [ME] en 0.1 M, pH 5.0 de regulador de citrato. 2. 20 mg/ml L-cisteína?CI?2O [Cys], en 0.1 M, pH de regulador de citrato; pH final de -3.5. 3. 20 mg/ml DL-ditiotreitol [DTT] en 0.1 M, pH 5.0 de regulador de citrato; pH final de -5.0. 4. 20 mg/ml L-metionina [Met] en 0.1M, pH 5.0 de regulador de citrato. 5. 20 mg/ml L-selenometionina [Se-Met] en 0.1 M, pH 5.0 de regulador de citrato. El mercaptoetanol, cisteína y ditiotreitol son tioles, metionina es un tioéter, y selenometionina es un compuesto orgánico de selenio 2 + . Las últimas dos soluciones fueron utilizadas en la forma de controles. Preparación de 177Lu-C: en un frasco de vidrio de 2 ml, se agregaron 200 µl de 0.2M, pH 4.8 de regulador NaOAc, 30 µg de Compuesto C [en 30 µl de 0.01 N HCl] y 5.6 mCi 177LuCI3. Después de la incubación a una temperatura de 85°C durante 10 minutos, el frasco de reacción se enfrió a temperatura ambiente con un baño de agua, y posteriormente se agregaron 20 µl de EDTA al 2% para estimular cualquier Lu-177 libre que hubiera permanecido. Preparación de la muestra: se mezclaron alícuotas [40 µl, 0.75 mCi] de esta solución de reacción con una alícuota de 100 µl de una de las soluciones anteriores, por ejemplo 20 mg/ml Cys; DTT; Met; Se-Met; ó 2% ME. Las soluciones se almacenaron a temperatura ambiente con el tiempo y se analizaron mediante RP-HPLC en los días 1 y 3. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 25 que se encuentra más adelante. Tabla 25: Porcentaje (%) de 177Lu-C convertido [reducido] a 177Lu-B, seguido de almacenamiento a temperatura ambiente en la presencia de Cys, DTT, ME, Met, ó Se-Met durante 1 a 3 días.

Este resultado es significativo, ya que indica que Cys, DTT, y ME, todos compuestos que contienen tiol, tienen la capacidad de reducir un residuo de metionilo oxidado en un péptido radioetiquetado nuevamente a su forma reducida [metionilo]. En formulaciones para la preparación de 177Lu-A ó 177Lu-B, queda claro que la adición de Cys, DTT, ó ME (u otro tiol) puede servir para proteger estos compuestos de oxidación, invirtiendo cualquier oxidación de metionina que pudiera ocurrir.

Claims (156)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un radionúclido de diagnóstico terapéutico, elaborado en complejos opcionalmente para un quelador; y (b) un estabilizador que comprende un compuesto orgánico soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2.
2. 2. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2, es selenometionina o un derivado de los mismos.
3. 3. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2, es selenocisteína o un derivado de los mismos.
4. 4. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un quelador de metal elaborado en complejo con un radionúclido; (b) un grupo de enlace opcional y una molécula de dirección; y (c) un estabilizador que comprende un compuesto orgánico soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2.
5. 5. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el grupo de enlace es un grupo de enlace de hidrocarburo.
6. 6. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el grupo de enlace es ácido aminovalérico.
7. 7. Una composición radiofarmacéutica estabilidad, caracterizada porque comprende: (a) un compuesto de la fórmula general: M-N-Q en donde: M es un quelador de metal elaborado en complejo con un radionúclido; N es un enlazador opcional, y Q es una molécula de dirección; y (b) un estabilizador que comprende un compuesto orgánico que contiene selenio en el estado de oxidación +2.
8. 8. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2, es selenometionina o un derivado del mismo.
9. 9. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2, es selenocisteína o un derivado del mismo.
10. 10. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un compuesto de la fórmula general: M-N-O-P-Q en donde: M es un quelador de metal elaborado en complejo con un radionúclido; N es 0, un aminoácido alfa, un aminoácido no alfa, u otro grupo de enlace; O es un aminoácido alfa, o un aminoácido no alfa; P es 0, un aminoácido alfa, un amino no alfa, u otro grupo de enlace; Q es una molécula de dirección; en donde al menos uno de N, O, ó P es un aminoácido no alfa; (b) un estabilizador que comprende un compuesto orgánico soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2.
11. 11. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el compuesto soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2, es selenometionina o un derivado del mismo.
12. 12. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el compuesto soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2, es selenocisteína o un derivado del mismo.
13. 13. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un compuesto de la fórmula general: M-N-O-P-Q en donde: M es un quelador de metal elaborado en complejo con un radionúclido; N es 0, un aminoácido alfa, un ácido biliar substituido, u otro grupo de enlace; O es un aminoácido alfa, o un ácido biliar substituido; P es 0, un aminoácido alfa, un ácido biliar substituido u otro grupo de enlace; y Q es una molécula de dirección; en donde al menos uno de N, O, ó P es un ácido biliar substituido; y (b) un estabilizador que comprende un compuesto orgánico soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2.
14. 14. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el compuesto soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2, es selenometionina o un derivado del mismo.
15. 15. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el compuesto soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2, es selenocisteína o un derivado del mismo.
16. 16. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque el quelador de metal se selecciona del grupo que consiste en DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, PA-DOTA, MeO-DOTA, MX-DTPA, EDTA, TETA, EHPG, HBED, NOTA, DOTMA, TETMA, PDTA, TTHA, LICAM, MECAM, CMDOTA, PnAO, oxa-PnAO, N, N-dimetilGIy-Ser-Cys; N,N-dimetilGIy-Thr-Cys; N,N-dietilGly-Ser-Cys; N,N-dibencilGly-Ser-Cys; N,N-dimetilGly-Ser-Cys-Gly; N,N-dimetilGly-Thr-Cys-Gly; N,N-dietilGly-Ser-Cys-Gly; y N,N-dibenciIGIy-Ser-Cys-Gly.
17. 17. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque la molécula de dirección es un péptido de dirección.
18. 18. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el péptido de dirección es seleccionado del grupo que consiste en LHRH, insulina, oxitocina, somatostatina, NK-1, VIP, Substancia P, NPY, endotelina A, endotelina B, bradiquinina, interleucina-1 , EGF, CCK, galanina, MSH, lanreótica, octeótrica, maltosa, arginina-vasopresina y análogos y derivados de los mismos.
19. 19. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el péptido de dirección es LHRH o un análogo del mismo.
20. 20. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la molécula de dirección es una molécula de dirección del receptor GRP o un análogo de la misma.
21. 21. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la molécula de dirección del receptor GRP es un agonista o péptido que confiere actividad agonista.
22. 22. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la molécula de dirección del receptor GRP es una bombesina o un análogo de la misma.
23. 23. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque el radionúclido es seleccionado del grupo que consiste en 99mTc, 51Cr, 67Ga, 68Ga, 47Sc, 167Tm, 141Ce, 23l, 125l, 131l, 18F, 11C, 15N, 111ln, 168Yb, 75Yb, 140La, 90Y? 88?¡ 86Y ? 153S m_ 166^ 165Dy? 166Dy? 62^ 6 ^ 67^ 97Ru, 103Ru, 186Re, 188Re, 203Pb, 211Bi, 212Bi, 213Bi, 214B¡, 225Ac, 211At, 105Rh, 109Pd, 117mSn, 149Pm, 6 Tb, 177Lu, 198Au, y 199Au, y óxidos o nitruros de los mismos.
24. 24. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un radionúclido de diagnóstico terapéutico, opcionalmente elaborado en complejos con un quelador; y (b) una composición estabilizadora que comprende ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido gentísico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, albúmina de suero humano y alcohol bencílico.
25. 25. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un quelador de metal elaborado en complejo con un radionúclido; (b) un grupo de enlace opcional y una molécula de dirección; y (c) una composición estabilizadora que comprende ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido gentísico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, albúmina de suero humano y alcohol bencílico.
26. 26. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un compuesto de la fórmula general: M-N-Q en donde: M es un quelador de metal elaborado en complejo con un radionúclido; N es un enlazador opcional; y Q es una molécula de dirección; y (b) una composición estabilizadora que comprende ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido gentísico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, albúmina de suero humano y alcohol bencílico.
27. 27. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de la reivindicación 26, caracterizada porque el grupo de enlace es un grupo de enlace de hidrocarburo.
28. 28. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de la reivindicación 26, caracterizada porque el grupo de enlace es ácido aminovalérico.
29. 29. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un compuesto de la fórmula general: M-N-O-P-Q en donde: M es un quelador de metal elaborado en complejo con un radionúclido; N es 0, un aminoácido alfa, un amino no alfa, u otro grupo de enlace; O es un aminoácido alfa, o un aminoácido no alfa; P es 0, un aminoácido alfa, un aminoácido no alta, u otro grupo de enlace; y Q es una molécula de dirección; en donde al menos uno de N, O, ó P es un aminoácido no alfa; (b) una composición estabilizadora que comprende ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido gentísico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, albúmina de suero humano y alcohol bencílico.
30. 30. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un compuesto de la fórmula general: M-N-O-P-Q en donde: M es un quelador de metal elaborado en complejos con un radionúclido; N es 0, un aminoácido, un ácido biliar sustituido u otro grupo de enlaces; O es un aminoácido alfa o un ácido biliar substituido; P es 0, un aminoácido alfa, un ácido biliar substituido u otro grupo de enlace; y Q es una molécula de dirección; en donde al menos uno de N, O, ó P es un ácido biliar substituido; y (b) una composición estabilizadora que comprende ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido gentísico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, albúmina de suero humano y alcohol bencílico.
31. 31. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 30, caracterizada porque la composición estabilizadora comprende además selenometionina o un derivado del mismo.
32. 32. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 30, caracterizada porque la composición estabilizadora comprende además selenocisteína o un derivado del mismo.
33. 33. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 30, caracterizada porque la composición estabilizadora comprende además metionina o un derivado del mismo.
34. 34. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 30, caracterizada porque la composición estabilizadora comprende además cisteína o un derivado del mismo.
35. 35. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 35, caracterizada porque el quelador de metal es seleccionado del grupo que consiste en DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, PA-DOTA, MeO-DOTA, MX-DTPA, EDTA, TETA, EHPG, HBED, NOTA, DOTMA, TETMA, PDTA, TTHA, LICAM, MECAM, CMDOTA, PnAO, oxa-PnAO, N,N-dimet¡IGIy-Ser-Cys; N,N-dimetilGly-Thr-Cys; N, N-dietilGIy-Ser-Cys; N,N-dibencilGly-Ser-Cys; N,N-dimetilGly-Ser-Cys-Gly; N,N-d¡metilGly-Thr-Cys-GIy; N,N-dietilGly-Ser-Cys-Gly; y N,N-dibencilGly-Ser-Cys-Gly.
36. 36. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con las reivindicaciones 24 a 35, caracterizada porque la molécula de dirección es un péptido de dirección.
37. 37. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el péptido de dirección se selecciona del grupo que consiste en LHRH, insulina, oxitocina, somatostatina, NK-1, VIP, Substancia P, NPY, endotelina A, endotelina B, bradiquinina, interleucina-1 , EGF, CCK, galanina, MSH, lanreótica, octeótrica, maltosa, arginina-vasopresina y análogos y derivados de los mismos.
38. 38. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el péptido de dirección es LHRH o un análogo del mismo.
39. 39. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque la molécula de dirección es una molécula de dirección de receptor GRP o un análogo del mismo.
40. 40. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque GRP es un agonista o péptido que confiere actividad agonista.
41. 41. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque la molécula de dirección de receptor GRP es bombesina o un análogo del mismo.
42. 42. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con las reivindicaciones 24 a 41, caracterizada porque el radionúclido es seleccionado del grupo que consiste en 9 a9amm?Tc„, 5 °1'Cr, 6 °7',Ga, aoGa, 447'Sc~, 167- Tm, 141 Ce, 123 i 125? 131 ? I, 1 ?8erF-, 1 n1?C, 1153 MN, 1 p1?1l|l,n, 116b8BVYkb, 17,5üVYb, 11440ULa, TO Y, 8 ß8bvY, 8 b6bvY, 11S53iS, m, lbbHo, 116Ü5OpD„y, 116b6bnD„y, 6 "2/C"»,u,, 6 b4/Cu, 6 b7/,Cu, 97 Ru, 103 Ru, 186Re, 188Re, 203Pb, 211Bi, 212B¡, 213Bi, 214l 225Ac, 211At, 105Rh, 109Pd, 117mSn, 149Pm, 161Tb, 177Lu, 98 !Ay u, y 199Au, y óxidos o nitruros de los mismos.
43. 43. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un radionúclido de diagnóstico terapéutico, elaborado en complejo opcionalmente con un quelador; y (b) un estabilizador que comprende un compuesto de ditiocarbamato.
44. 44. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un compuesto que comprende un quelador de metal, elaborado en complejo con un radionúclido; (b) un grupo de enlace opcional y una molécula de dirección; y (c) un estabilizador que comprende un compuesto de ditiocarbamato.
45. 45. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque el grupo de enlace es un grupo de enlace de hidrocarburo.
46. 46. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque el grupo de enlace es ácido aminovalérico.
47. 47. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 ó 44, caracterizada porque el compuesto de ditiocarbamato tiene la fórmula: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H; C?-C8 alquilo; -OR3, en donde R3 es C-?-C8 alquilo; o bencilo, ya sea no substituido o substituido opcionalmente con grupos de solubilización en agua; o en donde R1, R2, y N combinados forman, 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1 -piperazinilo; y M es H + , Na+, K+, NH4+, N-metilglucamina u otro ion +1 farmacéuticamente aceptable.
48. 48. Una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el compuesto estabilizador es seleccionado del grupo que consiste en sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico, trihidrato de dietilditiocarbamato de sodio, hidrato de dimetilditiocarbamato de sodio, y combinaciones de los mismos.
49. 49. Una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el compuesto es sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico.
50. 50. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un compuesto de la fórmula general: M-N-O-P-Q en donde: M es un quelador de metal elaborado en complejo con un radionúclido; N es 0, un aminoácido alfa, un aminoácido no alfa, u otro grupo de enlace; O es un aminoácido alfa, o un aminoácido no alfa; P es 0, un aminoácido alfa, un aminoácido no alfa u otro grupo de enlace; y Q es una molécula de dirección; en donde al menos uno de N, O, ó P es un aminoácido no alfa; y (b) un estabilizador que comprende un compuesto de ditiocarbamato.
51. 51. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el compuesto de ditiocarbamato tiene la fórmula: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H; C?-C8 alquilo; -OR3; en donde R3 es C-|-C8 alquilo; o bencilo, ya sea no substituido u opcionalmente substituido con grupos de solubilización en agua; o en donde R1, R2 y N combinados forman, 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo; y M es H + , Na+, K+, NH +, N-metilglucamina u otro ion +1 farmacéuticamente aceptable.
52. 52. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el compuesto de ditiocarbamato tiene la fórmula: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H; C?-C8 alquilo; -OR3, en donde R3 es C?-C8 alquilo; o bencilo, ya sea no substituido o substituido opcionalmente con grupos de solubilización en agua; o en donde R1, R2, y N combinados forman, 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1 -piperazinilo; y M es Mg2+ ó Ca2+, u otro metal fisiológicamente aceptable en el estado de oxidación +2.
53. 53. Una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque el compuesto estabilizador es seleccionado del grupo que consiste en sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico, trihidrato de dietilditiocarbamato de sodio, hidrato de dimetilditiocarbamato de sodio, y combinaciones de los mismos.
54. 54. Una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque el compuesto estabilizador es sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico.
55. 55. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un compuesto de la fórmula general: M-N-O-P-Q en donde: M es un quelador de metal elaborado en complejo con un radionúclido; N es 0, un aminoácido alfa, un ácido biliar substituido u otro grupo de enlace; O es un aminoácido alfa, o un ácido biliar substituido; P es 0, un aminoácido alfa, un ácido biliar substituido u otro grupo de enlace; y Q es una molécula de dirección; en donde al menos uno de N, O, ó P es ácido biliar substituido; y (b) un estabilizador que comprende un compuesto de ditiocarbamato.
56. 56. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque el compuesto de ditiocarbamato tiene la fórmula: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H; C?-C8 alquilo; -OR3, en donde R3 es C-|-C8 alquilo; o bencilo, ya sea no substituido o substituido opcionalmente con grupos de solubilización en agua; o en donde R1, R2, y N combinados forman, 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1 -piperazinilo; y M es H + , Na+, K+, NH4+, N-metilglucamina u otro ion +1 farmacéuticamente aceptable.
57. 57. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque el compuesto de ditiocarbamato tiene la fórmula: M en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H; C^Cs alquilo; -OR3, en donde R3 es C?-C8 alquilo; o bencilo, ya sea no substituido o substituido opcionalmente con grupos de solubilización en agua; o en donde R1, R2, y N combinados forman, 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1 -piperazinilo; y M es Mg2+ ó Ca2+, u otro metal fisiológicamente aceptable en el estado de oxidación +2.
58. 58. Una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque el compuesto estabilizador se selecciona del grupo que consiste en sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico, trihidrato de dietilditiocarbamato de sodio, hidrato de dimetilditiocarbamato de sodio, y combinaciones de los mismos.
59. 59. Una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque el compuesto estabilizador es sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico.
60. 60. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con las reivindicaciones 43 a 59, caracterizada porque el quelador de metal se selecciona del grupo que consiste en DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, PA- DOTA, MeO-DOTA, MX-DTPA, EDTA, TETA, EHPG, HBED, NOTA, DOTMA, TETMA, PDTA, TTHA, LICAM, MECAM, CMDOTA, PnAO, oxa-PnAO, N,N-dimetilGly-Ser-Cys; N,N-dimetilGIy-Thr-Cys; N,N-dietilGly-Ser-Cys; N,N-dibenc¡IGIy-Ser-Cys; N,N-dimetilGly-Ser-Cys-Gly; N,N-dimetilGly-Thr-Cys-Gly; N,N-dietilGly-Ser-Cys-Gly; y N,N-dibenciiGly-Ser-Cys-Gly.
61. 61. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con las reivindicaciones 43 a 59, caracterizada porque la molécula de dirección es un péptido de dirección.
62. 62. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque el péptido de dirección se selecciona del grupo que consiste en LHRH, insulina, oxitocina, somatostatina, NK-1, VIP, Substancia P, NPY, endotelina A, endotelina B, bradiquinina, interleucina-1 , EGF, CCK, galanina, MSH, lanreótica, octeótrica, maltosa, arginina-vasopresina y análogos y derivados de los mismos.
63. 63. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque el péptido de dirección es LHRH ó un análogo de los mismos.
64. 64. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque la molécula de dirección es una molécula de dirección del receptor GRP ó un análogo de la misma.
65. 65. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque la molécula de dirección del receptor es un agonista de péptido que confiere actividad agonista.
66. 66. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque la molécula de dirección de receptor es bombesina o un análogo de la misma.
67. 67. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con las reivindicaciones 43 a 59, caracterizada porque el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en 99mTc, 51Cr, 67Ga, 68Ga, 47Sc, 167Tm, 141Ce, 3l, 125l, 131l, 18F, 11C, 15N, 111ln, 168Yb, 175Yb, 140La, 90Y? 8ß?> 86Y? 153Sm j Ißß^ 165^ 166^ 62^ 64^ 67^ 97Ru, 103Ru, 186Re, 188Re, 203Pb, 211Bi, 212Bi, 213Bi, 214Bi, 225Ac, 211At, 105Rh, 109Pd, 117mSn, 149Pm, 161Tb, 177Lu, 198Au, y 199Au, y óxidos o nitruros de los mismos.
68. 68. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un radionúclido de diagnóstico terapéutico, opcionalmente elaborado en complejo con un quelador; y (b) un estabilizador que comprende un compuesto soluble en agua que contiene azufre en el estado de oxidación +2.
69. 69. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un quelador de metal elaborado en complejo con un radionúclido; (b) un grupo de enlace opcional y una molécula de dirección; y (c) un estabilizador que comprende un compuesto soluble en agua que contiene azufre en el estado de oxidación +2.
70. 70. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque el grupo de enlace es un grupo de enlace de hidrocarburo.
71. 71. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada porque el grupo de enlace es ácido aminovalérico.
72. 72. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque el estabilizador comprende cisteína o un derivado del mismo, mercaptoetanol, o ditioltreitol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
73. 73. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porque el estabilizador comprende un derivado de cisteína seleccionado del grupo que consiste en diclorhidrato de cistamina, monohidrato de clorhidrato de cisteína, clorhidrato de éster etílico de cisteína, diclorhidrato de' éster etílico de cisteína, clorhidrato de éster metílico de cisteína, diclorhidrato de éster dimetílico de cisteína, monohidrato de ácido cisteinosulfínico, 5-tio-d-gIucosa, 1-glutationa reducida y combinaciones de los mismos.
74. 74. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un compuesto de la fórmula general: M-N-O-P-Q en donde: M es un quelador de metal elaborado en complejo con un radionúclido; N es 0, un aminoácido alfa, un aminoácido no alfa, u otro grupo de enlace; O es un aminoácido alfa o un aminoácido no alfa; P es 0, un aminoácido alfa, un aminoácido no alfa u otro grupo de enlace; y Q es una molécula de dirección; en donde al menos uno de N, O, ó P es un aminoácido no alfa; y (b) un estabilizador que comprende un compuesto soluble en agua que contiene azufre en el estado de oxidación +2.
75. 75. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada porque el estabilizador comprende cisteína o un derivado del mismo, mercaptoetanol o ditioltreitol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
76. 76. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 75, caracterizada porque el estabilizador comprende un derivado de cisteína seleccionado del grupo que consiste en diclorhidrato de cistamina, monohidrato de clorhidrato de cisteína, clorhidrato de éster etílico de cisteína, diclorhidrato de éster etílico de cisteína, clorhidrato de éster metílico de cisteína, diclorhidrato de éster dimetílico de cisteína, monohidrato de ácido cisteinosulfínico, 5-tio-d-glucosa, 1-glutationa reducida y combinaciones de los mismos.
77. 77. Una composición radiofarmacéutica estabilizada, caracterizada porque comprende: (a) un compuesto de la fórmula general: M-N-O-P-Q en donde: M es un quelador de metal elaborado en complejo con un radionúclido; N es 0, un aminoácido alfa, un aminoácido no alfa, u otro grupo de enlace; O es un aminoácido alfa o un aminoácido no alfa; P es O, un aminoácido alfa, un aminoácido no alfa u otro grupo de enlace; y Q es una molécula de dirección; en donde al menos uno de N, O, ó P es un aminoácido no alfa; y (b) un estabilizador que comprende un compuesto soluble en agua que contiene azufre en el estado de oxidación +2.
78. 78. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 77, caracterizada porque el estabilizador comprende cisteína o un derivado del mismo, mercaptoetanol o ditioltreitol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
79. 79. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque el estabilizador comprende un derivado de cisteína seleccionado del grupo que consiste en diclorhidrato de cistamina, monohidrato de clorhidrato de cisteína, clorhidrato de éster etílico de cisteína, diclorhidrato de éster etílico de cisteína, clorhidrato de éster metílico de cisteína, diclorhidrato de éster dimetílico de cisteína, monohidrato de ácido cisteinosulfínico, 5-tio-d-glucosa, 1-glutationa reducida y combinaciones de los mismos.
80. 80. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con las reivindicaciones 68 a 79, caracterizada porque el quelador de metal se selecciona del grupo que consiste en DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, PA-DOTA, MeO-DOTA, MX-DTPA, EDTA, TETA, EHPG, HBED, NOTA, DOTMA, TETMA, PDTA, TTHA, LICAM, MECAM, CMDOTA, PnAO, oxa-PnAO, N,N-dimetilGly-Ser-Cys; N,N-dimetilGIy-Thr-Cys; N,N-dietilGly-Ser-Cys; N,N-dibenc¡IGIy-Ser-Cys; N,N-dimetilGIy-Ser-Cys-Gly; N,N-dimetilGly-Thr-Cys-Gly; N,N-dietilGly-Ser-Cys-Gly; y N,N-dibencilGly-Ser-Cys-Gly.
81. 81. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con las reivindicaciones 68 a 79, caracterizada porque la molécula de dirección es un péptido de dirección.
82. 82. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque el péptido de dirección se selecciona del grupo que consiste en LHRH, insulina, oxitocina, somatostatina, NK-1, VIP, Substancia P, NPY, endotelina A, endotelina B, bradiquinina, interleucina-1 , EGF, CCK, galanina, MSH, lanreótica, octeótrica, maltosa, arginina-vasopresina y análogos y derivados de los mismos.
83. 83. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque el péptido de dirección es LHRH ó un análogo de los mismos.
84. 84. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque la molécula de dirección es una molécula de dirección del receptor GRP ó un análogo de la misma.
85. 85. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque la molécula de dirección del receptor es un agonista de péptido que confiere actividad agonista.
86. 86. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque la molécula de dirección de receptor es bombesina o un análogo de la misma.
87. 87. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con las reivindicaciones 73 a 86, caracterizada porque el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en 99mTc, 51Cr, 67Ga, 68Ga, 47Sc, 167Tm, 141 Ce, 123 I, 125 I 1d1l 18, 11 C, 15 N 111 n, 168 Yb, 175 Yb, 140 La, 8°8°vY, 8°6°Y, 153 Sm, 1 , 6O6DH i o, nb£>Dy, 1bbDy, "Cu, b4Cu, b Cu, 97RDul., 103Ru > 186Rß j 188R8 ? 203p b ) 211^ 212^ 213^ 214B ¡ 225 A, c, 211At, 1 ? 0u5s iRh, 1 ? 0?9a?Pd 117m Sn, 14aPm 161 Tb, 177 Lu, ?aBAu y 199 A , u, y óxidos o nitruros de los mismos.
88. 88. Un método para estabilizar una composición radiofarmacéutica, en donde el método comprende: (a) combinar un radionúclido con un quelador para formar un complejo radioetiquetado; (b) combinar el complejo con un estabilizador que comprende un compuesto orgánico soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2.
89. 89. Un método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque el compuesto soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2, es selenometionina o un derivado del mismo.
90. 90. Un método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque el compuesto soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2, es selenocisteína o un derivado del mismo.
91. 91. Un método para estabilizar una composición radiofarmacéutica, en donde el método comprende: (a) combinar un radionúclido con un quelador para formar un complejo radioetiquetado; y (b) combinar el complejo con una composición estabilizadora que comprende ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo, ácido gentísico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, albúmina de suero de humano y alcohol bencílico.
92. 92. Un método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque la composición estabilizadora comprende además selenometionina o un derivado del mismo.
93. 93. Un método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque la composición estabilizadora comprende además selenocisteína o un derivado del mismo.
94. 94. Un método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque la composición estabilizadora comprende además metionina o un derivado del mismo.
95. 95. Un método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque la composición estabilizadora comprende además cisteína o un derivado del mismo.
96. 96. Un método para estabilizar una composición radiofarmacéutica, en donde el método comprende: (a) combinar un radionúclido con un quelador para formar un complejo radioetiquetado; y (b) combinar el complejo con un estabilizador que comprende un compuesto de ditiocarbamato.
97. 97. Un método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque el compuesto de ditiocarbamato tiene la fórmula: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H; C-?-C8 alquilo; -OR3, en donde R3 es C-?-C8 alquilo; o bencilo, ya sea no substituido o substituido opcionalmente con grupos de solubilización en agua; o en donde R1, R2, y N combinados forman 1- pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo; y M es H + , Na + , K + , NH4+, u otro ion +1 farmacéuticamente aceptable.
98. 98. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 96, caracterizada porque el compuesto de ditiocarbamato tiene la fórmula: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H; C?-C8 alquilo; -OR3, en donde R3 es C-?-C8 alquilo; o bencilo, ya sea no substituido o substituido opcionalmente con grupos de solubilización en agua; o en donde R1, R2, y N combinados forman 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1 -piperazinilo; y M es Mg2+ ó Ca2+, u otro metal fisiológicamente aceptable en el estado de oxidación +2.
99. 99. Un método de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque el compuesto estabilizador es seleccionado del grupo que consiste en sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico, trihidrato de dietil-Iitio carbamato de sodio e hidrato de dimetilditiocarbamato de sodio y combinaciones de los mismos.
100. 100. Un método para estabilizar una composición radiofarmacéutica, en donde el método comprende: (a) combinar un radionúclido con un quelador para formar un complejo radioetiquetado; y (b) combinar el complejo con un estabilizador que comprende un compuesto soluble en agua que contiene azufre en el estado de oxidación +2.
101. 101. Un método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque el estabilizador comprende cisteína o un derivado del mismo, mercaptoetanol o ditioltreitol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
102. 102. Un método de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque el estabilizador comprende un derivado de cisteína seleccionado del grupo que consiste en diclorhidrato de cistamina, monohidrato de clorhidrato de cisteína, clorhidrato de éster etílico de cisteína, diclorhidrato de éster etílico de cisteína, clorhidrato de éster metílico de cisteína, diclorhidrato de éster dimetílico de cisteína, monohidrato de ácido cisteinosulfínico, 5-tio-d-glucosa, 1-glutationa reducida y combinaciones de los mismos.
103. 103. Un método para estabilizar una composición radiofarmacéutica, en donde el método comprende hacer reaccionar en forma simultánea un radionúclido con un quelador y con un estabilizador que comprende un compuesto soluble en agua que contiene azufre en el estado de oxidación +2.
104. 104. Un método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el compuesto soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2 es selenometionina o un derivado del mismo.
105. 105. Un método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el compuesto soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2 es selenocisteína o un derivado del mismo.
106. 106. Un método para estabilizar una composición radiofarmacéutica, en donde el método comprende hacer reaccionar en forma simultánea un radionúclido con un quelador y con una composición estabilizadora que comprende ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido gentísico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, albúmina de suero humano y alcohol bencílico.
107. 107. Un método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque la composición estabilizadora comprende además selenometionina o un derivado del mismo.
108. 108. Un método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque la composición estabilizadora comprende además selenocisteína o un derivado del mismo.
109. 109. Un método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque la composición estabilizadora comprende además metionina o un derivado del mismo.
110. 110. Un método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque la composición estabilizadora comprende además cisteína o un derivado del mismo.
111. 111. Un método para estabilizar una composición radiofarmacéutica, en donde el método comprende hacer reaccionar en forma simultánea un radionúclido con un quelador y con un estabilizador que comprende un compuesto de ditiocarbamato.
112. 112. Un método de conformidad con la reivindicación 111, caracterizado porque el compuesto de ditiocarbamato tiene la fórmula: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H; alquilo; o bencilo, ya sea no substituido o substituido opcionalmente con grupos de solubilización en agua; o en donde R1, R2, y N combinados forman 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1 -piperazinilo; y M es H + , Na + , K+, NH + , N-metilglucamina u otro ion +1 farmacéuticamente aceptable.
113. 113. Una composición radiofarmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 111, caracterizada porque el compuesto de ditiocarbamato tiene la fórmula: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H; C?-C8 alquilo; -OR3, en donde R3 es C?-C8 alquilo; o bencilo, ya sea no substituido o substituido opcionalmente con grupos de solubilización en agua; o en donde R1, R2, y N combinados forman 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1 -piperazinilo; y M es Mg2+ ó Ca2+, u otro metal fisiológicamente aceptable en el estado de oxidación +2.
114. 114. Un método de conformidad con la reivindicación 112, caracterizado porque el compuesto estabilizador es sal de amonio de ácido 1 -pirrolidina ditiocarbámico.
115. 115. Un método para estabilizar una composición radiofarmacéutica, en donde el método comprende hacer reaccionar en forma simultánea un radionúclido con un quelador y con un estabilizador que comprende un compuesto soluble en agua que contiene azufre en el estado de oxidación +2.
116. 116. Un método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el estabilizador comprende cisteína o un derivado del mismo, mercaptoetanol o ditioltreitol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
117. 117. Un método de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque el estabilizador comprende un derivado de cisteína seleccionado del grupo que consiste en clorhidrato de cistamina, monohidrato de clorhidrato de cisteína, clorhidrato de éster etílico de cisteína, diclorhidrato de éster dietílico de cisteína, clorhidrato de éster metílico de cisteína, diclorhidrato de éster dimetílico de cisteína, monohidrato de ácido cisteinosulfínico, 5-tio-d-glucosa, 1-glutationa reducida y combinaciones de los mismos.
118. 118. Un equipo para la preparación de una composición radiofarmacéutica estabilizada, la cual comprende: (a) un primer reactivo el cual comprende un radionúclido de diagnóstico o terapéutico, opcionalmente elaborado en complejo con un quelador; y (b) un segundo reactivo que comprende un estabilizador que comprende un compuesto orgánico soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2.
119. 119. Un equipo de conformidad con la reivindicación 118, caracterizado porque el compuesto soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2, es selenometionina o un derivado del mismo.
120. 120. Un equipo de conformidad con la reivindicación 118, caracterizado porque el compuesto soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2, es selenocisteína o un derivado del mismo.
121. 121. Un equipo para la preparación de una composición radiofarmacéutica estabilizada, la cual comprende: (a) un primer reactivo el cual comprende un radionúclido de diagnóstico o terapéutico, opcionalmente elaborado en complejo con un quelador; y (b) un segundo reactivo que comprende una composición estabilizadora la cual comprende ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, ácido gentísico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, albúmina de suero humano y alcohol bencílico.
122. 122. Un equipo de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque la composición estabilizadora comprende además selenometionina o un derivado del mismo.
123. 123. Un equipo de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque la composición estabilizadora comprende además selenocisteína o un derivado del mismo.
124. 124. Un equipo de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque la composición estabilizadora comprende además metionina o un derivado del mismo.
125. 125. Un equipo de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque la composición estabilizadora comprende además cisteína o un derivado del mismo.
126. 126. Un equipo para la preparación de una composición radiofarmacéutica estabilizada, la cual comprende: (a) un primer reactivo el cual comprende un radionúclido de diagnóstico o terapéutico, opcionalmente elaborar un complejo con un quelador; y (b) un segundo reactivo que comprende un estabilizador que comprende un compuesto de ditiocarbamato.
127. 127. Un equipo de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado porque comprende un compuesto de ditiocarbamato que tiene la fórmula: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H; C?-C8 alquilo; -OR3, en donde R3 es C-?-C8 alquilo; o bencilo, ya sea no substituido o substituido opcionalmente con grupos de solubilización en agua; o en donde R1, R2, y N combinados forman 1- pirrolidinilo, 1 -pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo; y M es H + , Na + , K+, NH4+, N-metilglucamina u otro ion +1 farmacéuticamente aceptable; ó en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H; C^Cs alquilo; -OR3, en donde R3 es C^Cs alquilo; o bencilo, ya sea no substituido o substituido opcionalmente con grupos de solubilización en agua; o en donde R1, R2, y N combinados forman 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1 -piperazinilo; y M es Mg2+ ó Ca2+, u otro metal fisiológicamente aceptable en el estado de oxidación +2.
128. 128. Un equipo para la preparación de una composición radiofarmacéutica estabilizada la cual comprende: (a) un primer reactivo el cual comprende un radionúclido de diagnóstico o terapéutico, opcionalmente elaborar un complejo con un quelador; y (b) un segundo reactivo que comprende un estabilizador que comprende un compuesto soluble en agua que contiene azufre en el estado de oxidación +2.
129. 129. Un equipo de conformidad con la reivindicación 128, caracterizado porque el estabilizador comprende cisteína o un derivado del mismo, mercaptoetanol o ditioltreitol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
130. 130. Un equipo de conformidad con la reivindicación 129, caracterizado porque el estabilizador comprende un derivado de cisteína seleccionado del grupo que consiste en clorhidrato de cistamina, monohidrato de clorhidrato de cisteína, clorhidrato de éster etílico de cisteína, diclorhidrato de éster dietílico de cisteína, clorhidrato de éster metílico de cisteína, diclorhidrato de éster dimetílico de cisteína, monohidrato de ácido cisteinosulfínico, 5-tio-d-glucosa, 1-glutationa reducida y combinaciones de los mismos.
131. 131. Un equipo para la preparación de una composición radiofarmacéutica estabilizada, la cual comprende: (a) un primer reactivo que comprende un radionúclido de diagnóstico terapéutico, opcionalmente elaborar un complejo con un quelador; y (b) un segundo reactivo que comprende un estabilizador que comprende un compuesto soluble en agua que contiene azufre en el estado de oxidación +2.
132. 132. Una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende un compuesto de la fórmula: y una composición de estabilización que comprende ácido ascórbico, ácido gentísico, albúmina de suero humano, alcohol bencílico y un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en cisteína, metionina, o selenometionina.
133. 133. Una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende un compuesto de la fórmula: y una composición de estabilización que comprende ácido ascórbico, ácido gentísico, albúmina de suero humano, alcohol bencílico y un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en cisteína, metionina, o selenometionina.
134. 134. Una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende un compuesto de la fórmula: (a) un primer reactivo que comprende un compuesto de la fórmula: y un compuesto orgánico soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2; (b) un segundo reactivo que comprende ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cloruro de sodio, EDTA y alcohol bencílico.
135. 135. Un equipo de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque el compuesto que contiene selenio en el estado de oxidación +2 es selenometionina.
136. 136. Un equipo de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque el primer reactivo comprende además un radionúclido.
137. 137. Un equipo de conformidad con la reivindicación 136, caracterizado porque el radionúclido es seleccionado del grupo que consiste en 177Lu, 111ln, y 90Y.
138. 138. Un equipo de conformidad con la reivindicación 137, caracterizado porque el radionúclido es 77Lu.
139. 139. Un equipo para la preparación de una composición radiofarmacéutica estabilizada, la cual comprende: (a) un primer reactivo que comprende un compuesto de la fórmula: y un compuesto orgánico soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2; (b) un segundo reactivo que comprende ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cloruro de sodio, EDTA y alcohol bencílico.
140. 140. Un equipo de conformidad con la reivindicación 139, caracterizado porque el compuesto que contiene selenio en el estado de oxidación +2 es selenometionina.
141. 141. Un equipo de conformidad con la reivindicación 140, caracterizado porque el primer reactivo comprende además un radionúclido.
142. 142. Un equipo de conformidad con la reivindicación 141, caracterizado porque el radionúclido es seleccionado del grupo que consiste en 177Lu, 1 1ln, y 90Y.
143. 143. Un equipo de conformidad con la reivindicación 137, caracterizado porque el radionúclido es 177Lu.
144. 144. Un método para incrementar la recuperación de radioactividad de una reacción que produce una composición radiofarmacéutica, la cual comprende agregar alcohol bencílico a la mezcla de reacción que produce la composición radiofarmacéutica.
145. 145. Un método para incrementar la recuperación de radioactividad de una reacción que produce una composición radiofarmacéutica, la cual comprende: (a) hacer reaccionar un radionúclido con un quelador para formar un quelado radioetiquetado, (b) hacer reaccionar el quelado radioetiquetado con una solución estabilizadora que comprende alcohol bencílico.
146. 146. Un método de conformidad con la reivindicación 145, caracterizado porque la solución estabilizadora comprende además ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
147. 147. Un método de conformidad con la reivindicación 145, caracterizado porque la solución estabilizadora comprende además EDTA.
148. 148. Un método para reducir uno o más residuos de metionina oxidados en una composición radiofarmacéutica, en donde el método comprende hacer reaccionar la composición radiofarmacéutica con cisteína.
149. 149. Un método para reducir uno o más residuos de metionina oxidados en una composición radiofarmacéutica, en donde el método comprende hacer reaccionar la composición radiofarmacéutica con ditioltreitol.
150. 150. Un método para reducir uno o más residuos de metionina oxidados en una composición radiofarmacéutica, en donde el método comprende hacer reaccionar la composición radiofarmacéutica con mercaptoetanol.
151. 151. Un método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 148 a 150, caracterizado porque la composición radiofarmacéutica comprende un compuesto que tiene la fórmula del Compuesto A.
152. 152. Un método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 148 a 150, caracterizado porque la composición radiofarmacéutica comprende un compuesto que tiene la fórmula del Compuesto B.
153. 153. Un método para reducir la interferencia de los contaminantes metálicos en una mezcla de reacción para la preparación de un radiofarmacéutico, en donde el método comprende hacer reaccionar una mezcla con un ditiocarbamato.
154. 154. El método de conformidad con la reivindicación 153, caracterizado porque el ditiocarbamato es PDTC.
155. 155. Un método para mejorar la producción de un radiofarmacéutico deseado, en donde el método comprende agregar un ditiocarbamato a la mezcla de reacción que produce el radiofarmacéutico.
156. 156. El método de conformidad con la reivindicación aracterizado porque el ditiocarbamato es PDTC. R E S U M E N Se describen formulaciones radiofarmacéuticas estabilizadas. También se describen métodos para elaborar y utilizar formulaciones radiofarmacéuticas estabilizadas. La presente invención se refiere a estabilizadores que mejoran la radioestabilidad de compuestos radioterapéuticos y de radiodiagnóstico, y formulaciones que los contienen. En particular, se refiere a estabilizadores útiles en la preparación y estabilización de compuestos de radiodiagnóstico y radioterapéuticos dirigidos, y, en una modalidad preferida, a la preparación y estabilización de compuestos de radiodiagnóstico y radioterapéuticos que se dirigen al Receptor de Péptido de Liberación de Gastrina (Receptor-GRP).