KR102429935B1 - 귀 장애의 치료에 사용하기 위한 (+)-아자세트론 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 귀 장애를 치료하기 위한, (+)-아자세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다.

Description

귀 장애의 치료에 사용하기 위한 (+)-아자세트론
본 발명은 귀 장애(ear disorder)의 분야, 특히 귀 장애의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 귀 장애의 치료에 사용하기 위한, (+)-아자세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다.
2013년에, 세계보건기구는 약 3억 6천만명의 사람들(세계 인구의 5% 이상)이 다양한 원인: 귀, 유전자 상태, 출생시 합병증, 특정한 감염성 질환, 만성 귀 감염, 특별한 약물의 사용, 및 노화로 인한 귀 질환에 의해 영향을 받았다고 추정하였다. 이러한 수치는 안전하지 않은 수준의 소음에 대한 증가된 노출하에 서구 국가들 및 청소년들 또는 청년들의 노령화에 따라 증가할 것이다.
귀는 3개의 주요한 구조적 요소인 외이, 중이 및 내이로 구성되며, 이들은 함께 음파를 뇌로 전달하는 신경 자극(nerve impulse) 내로 전환하는 기능을 하며, 여기서 이들은 소리로서 감지된다. 내이는 또한 균형을 유지하는 데 도움을 준다.
중이는 고막과, 이러한 고막을 내이에 연결시키는 뼈대(ossicle)로 알려진 3개의 작은 뼈의 연속을 포함하는 작은 공기-충전된 체임버(air-filled chamber)로 이루어진다. 내이(inner ear; labyrinth)는 청력 기관이며 평형 기관인 전정계인 달팽이관(cochlea)으로 이루어진 복잡한 구조이다. 전정계는 소낭, 소실 및 반원형 관으로 이루어지며, 이들 모두는 공간 내의 머리의 위치 및 가속도를 결정하고 이에 따라 균형을 유지하는 데 도움을 준다.
달팽이관은 부분적으로 약 20,000개의 특수한 감각 세포로 이루어진 코르티(Corti) 기관을 내장하고 있는 데, 이 세포는 "내이 유모 세포(inner ear hair cell)" 또는 "유모 세포"로 불린다. 이들 세포는 달팽이 유액으로 확장되는 작은 선 모양의 돌출부(섬모)를 갖는다. 중이의 소골(ossicle)로부터 내이의 난원창으로 전달되는 소리 진동은 유체와 섬모를 진동시킨다. 달팽이관의 다른 부분에 있는 유모 세포는 다른 소리 주파수에 반응하여 진동하고 진동을 가공 및 해석을 위해 뇌에 전달되는 신경 자극으로 변환한다. 내이 유모 세포는 내이 지지 세포에 의해 둘러싸여 있다. 지지 세포는 내이 내부의 감각 유모 세포를 받쳐주고, 적어도 부분적으로 둘러싸며 물리적으로 지지한다. 세포를 지지하는 대표적인 예는 내부 봉(기둥 세포), 외부 봉(기둥 세포), 내부 지골 세포, 외부 지골 세포(신경교세포(Deiters)의), 보유 세포, 헨센(Hensen) 세포, 클라우디우스(Claudius) 세포, 보엣처(Boettcher) 세포, 간세포 및 청각 치아(Huschke의)를 포함한다.
나선 신경절은 달팽이관으로부터의 소리의 표시를 뇌로 전달하는 신경 세포의 그룹이다. 나선 신경절 뉴우런의 세포체(cell body)는 달팽이관의 나선 구조에서 발견되며 중추 신경계의 일부이다. 이들의 수상돌기는 유모 세포의 기저부(base)와 시냅스 접촉을 이루며, 이들의 축색돌기는 함께 다발로 묶여 청신경(eighth cranial nerve)(내이신경)의 청각 부분을 형성한다.
유사하게, 전정기관 속의 감각 유모 세포(sensory hair cell)는 머리 운동에 의해 유도된 내이 유액 속의 움직임에 반응한다. 감각 유모 세포 반응은 뉴우런으로부터 전정 유모 세포의 기저까지의 수상돌기 시냅스 접촉을 통해 전정 신경절 뉴우런에서 신경 자극(nerve impulse)으로 변환된다. 전정 뉴우런은 내이신경의 전정 부분을 형성하는 이들의 축색돌기 다발을 통해 머리 위치와 머리에 대한 공간내 운동의 표시를 뇌로 보낸다.
다양한 조건이 귀의 이러한 구조들 중 하나에 특별하게 영향을 미쳐서 청각 또는 균형을 손상시킬 수 있다: 귀 감염은 영아 및 유아에서 가장 흔한 질병이다; 이명, 귀 속의 울음(roaring)은 시끄러운 소음, 의약 또는 다양한 다른 원인의 결과일 수 있으며; 메니에르 병(Meniere's disease)은 내이 속의 유액 문제의 결과일 수 있고, 이의 증상으로는 이명 및 현기증을 포함하며; 귀 기압장애(ear barotrauma)는 기압(공기) 또는 수압에 있어서의 변화가 원인인 귀에 대한 손상이다. 또한, 청력 손실 및 현기증은 약물-기반 내이독성, 감염, 외상, 허혈증 또는 선천성 원인에 의해 유발될 수 있다. 이러한 상태는 귀의 상이한 부분에 영향을 미칠 수 있다.
다양한 약제학적 화합물이 귀 질환(ear disease)의 치료용으로 이미 시험되어 왔다: 예를 들면, 항생제, 소염제, 또는 NMDA 길항제. 시험된 모든 화합물에도 불구하고, 이들 약물은 강한 부작용을 나타내거나, 효능을 결여하거나, 초기 증상에서만 효능을 나타내고 만성 기준으로는 효능이 없거나 작은 집단의 환자에서만 효능을 나타낸다. 따라서, 광범위한 환자에 대해 사용될 수 있는 귀 질환에 대한 신규 치료를 개발하는 것이 요구되고 있다.
특히, 특허원 제WO2010/133663호는 병변성 전정 장애의 치료를 위한, 아자세트론을 포함하는 세트론 계열로부터의 화합물의 증거를 제공한다.
본 출원은 거울상이성체 (+)-아자세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 라세미 아자세트론 또는 거울상이성체 (-)-아자세트론과 비교하여, 놀랄만하게 양호한 국소 약물 노출 및 귀 장애의 치료 결과를 제공함을 입증한다.
요약
본 발명의 하나의 목적은 귀 장애(ear disorder)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (R)-I의 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이다:
[화학식 (R)-I]
Figure 112018111025621-pct00001
본 발명의 다른 목적은 화학식 (R)-I의 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 귀 장애(ear disorder)의 치료에 사용하기 위한 조성물이다:
[화학식 (R)-I]
Figure 112018111025621-pct00002
일 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 말레이트 및 (+)-아자세트론 하이드로클로라이드로부터 선택되고, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트이다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 (+)-아자세트론이 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 범위의 용량으로 투여되어야 한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 (+)-아자세트론의 범위의 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 전신계로 또는 국소로, 바람직하게는 전신계로, 보다 바람직하게는 경구로 투여되어야 한다.
일 구현예에서, 상기 귀 장애는 내이 장애, 중이 장애, 외이 장애, 귀의 감염, 귀의 염증 또는 귀의 자가면역 장애를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 귀 장애는 청력 손실, 이명 및 전정 장애로부터 선택된다.
일 구현예에서, 상기 청력 손실은 감각신경 청력 손실이다.
일 구현예에서, 상기 감각신경 청력 손실은 내이독성 화합물-유도된 청력 손실, 바람직하게는 백금-유도된 청력 손실, 보다 바람직하게는 시스플라틴-유도된 청력 손실이다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 암으로 진단된 대상체에게 투여되어야 한다. 일 구현예에서, 상기 암으로 진단된 대상체는 백금-기반 화학치료요법, 바람직하게는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 또는 이의 조합물의 복용을 기다리거나 복용하고 있다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 백금-기반 화학치료요법, 바람직하게는 시스플라틴-, 카르보플라틴- 또는 옥살리플라틴-기반 화학치료요법 또는 이의 조합 전, 동안 및/또는 후에 투여되어야 한다.
일 구현예에서, 상기 감각신경 청력 손실은 갑작스러운 감각신경 청력 손실 또는 소음-유도된 청력 손실이다.
일 구현예에서, 상기 전정 장애는 병변성 전정 장애이다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 즉시 방출성(immediate release) 조성물 또는 서방성(sustained release) 조성물이다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 경구분해성(orodispersible) 조성물이다.
정의
본 발명에서, 다음의 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
- 수치 앞의 "약"은 상기 수치의 값의 ± 10%를 의미한다.
- "약제학적으로 허용되는 부형제"는 동물, 바람직하게는 사람에게 투여되는 경우, 어떠한 부작용, 알레르기 또는 다른 원치않는 반응을 생성하지 않는 부형제를 지칭한다. 이는 어떠한 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제, 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 사람 투여의 경우, 제제는 예를 들면, FDA 사무국 또는 EMA와 같은 규제 기관에 의해 요구되는 바와 같은 멸균성, 발열원성, 일반적인 안전성, 품질 및 순도 기준을 충족하여야 한다.
- "대상체"는 포유동물, 바람직하게는 사람을 지칭한다. 일 구현예에서, 대상체는 개, 고양이, 기니 피그(ginea pig), 햄스터, 랫트, 마우스, 페렛(ferret), 토끼, 조류 또는 양서류를 포함하나, 이에 한정되지 않는 애완동물이다. 일 구현예에서, 대상체는 "환자", 즉, 의학적으로 보호받기를 기다리거나, 의학적으로 보호받고 있거나, 귀 질환, 장애 또는 상태의 진전에 대해 모니터링되고 있는 여성 또는 남성, 성인 또는 어린이이었고/이고/일 것이다.
- "치료학적 유효량"은 표적에 대해 유의적인 부정적 또는 부작용 효과를 유발하지 않고, (1) 귀 질환, 장애 또는 상태의 발생을 지연시키거나 예방하거나; (2) 귀 질환, 장애, 또는 상태 중 하나 이상의 증상의 진행, 악화, 또는 퇴화(deterioration)를 늦추거나 정지시키거나; (3) 귀 질환, 장애, 또는 상태의 증상의 완화를 가져오거나; (4) 귀 질환, 장애, 또는 상태의 중증도 또는 발생정도를 감소시키거나; (5) 귀 질환, 장애, 또는 상태를 치유하는 것을 목표로 하는 제제의 수준 또는 양을 지칭한다. 치료학적 유효량은 귀 질환, 장애, 또는 상태의 발생 이전에, 예방 또는 방지 작용을 위해 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 치료학적 유효량은 귀 질환, 장애, 또는 상태의 발생 후에 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 조성물의 치료학적 유효량은 귀 질환, 장애 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 감소시키는데 효과적인 양이다.
- "치료하는" 또는 "치료" 또는 "완화"는 치료학적 치료 및 예방 또는 방지 조처(measure) 둘 다를 지칭하며; 여기서 이의 목적은 표적화된 병리학적 상태 또는 장애를 예방하거나 늦추기 위한 것이다. 치료가 필요한 것들은 이미 장애를 지닌 것들 뿐만 아니라 장애 또는 장애가 예방되어야 하는 것들을 가지기 쉬운 것들을 포함한다. 대상체 또는 포유동물은, 치료학적 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 복용한 후, 환자가 다음 중 하나 이상에 대하여 관찰할 수 있는 효과를 나타내는 경우 표적화된 병리학적 장애에 대해 성공적으로 "치료된다": (i) 귀 기능화의 촉진; (ii) 청력 손실의 감소; (iii) 현기증, 어지러움증 및 이명과 같은 특수한 장애 또는 상태와 관련된 증상들 중 하나 이상의 어느 정도까지의 완화; (iv) 감소된 이환율 및 사망률, 및 (v) 삶의 질 논쟁에 있어서의 개선. 장애에 있어서 성공적인 치료 및 개선을 평가하기 위한 상기 매개변수는 주치의에게 친숙한 통상의 과정으로 용이하게 측정될 수 있다.
- "전구약물(Prodrug)"은 예를 들면, 이의 생체내(in vivo) 생물변환 생성물이 생물학적으로 활성인 약물을 생성하는, 에스테르와 같은, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 약리학적으로 허용되는 유도체를 지칭한다. 전구약물은 일반적으로 증가된 생체-이용률(bio-availability)에 의해 특성화되며 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 용이하게 대사된다.
- "프리드럭(Predrug)"은 약물 종(drug species)을 형성하기 위해 개질될 어떠한 화합물도 지칭하며, 여기서 상기 개질은 신체의 내부 또는 외부에서, 및 프레드럭이 약물의 투여가 나타나는 신체의 부위에 도달하기 전 또는 후에 일어날 수 있다.
- "용매화물"은 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하기 위해 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
- "생체이용률"은 투여 후 표적 조직, 예컨대 내이에 대해 이용가능하게 되는(즉, 표적 조직에 도달하는) 약물 또는 다른 물질에 대한 속도 및 정도를 지칭한다.
- "전정 질환"은 전정 기관이 관련된 상태의 방대한 계열을 지칭한다. 이들 장애는 이들의 추정되는 기원에 의해 구별될 수 있으므로, (1) 병변적 전정 장애 및 (2) 비 병변적 전정 장애를 확인할 수 있다.
- "병변적 전정 장애"는 내이 세포 및/또는 전정 신경의 병변이 존재하거나 장애 기간 동안 나타날 전정 장애를 지칭한다. 이러한 경우, 전정기관의 기능성은 손상된다. 그러나, 전정 말단기관의 형태기능적 변경은 직접적으로 평가될 수 없다(MRI에 의해 검출될 수 있는 큰 병변은 제외한다). 역으로, 간접적인 평가 방법은 현재 전정기관의 기능성의 손실을 평가하기 위해 사용된다. 이러한 시험 방법은 일반적으로 ENT 클리닉/병원에서 수행된다. 이들 중에서, 본 발명자들은 열량 또는 회전 시험을 사용하는 비디오안진검사(videonystagmography: VNG) 및 전정-안구 반사(vestibulo-ocular reflex: VOR)의 평가, 비디오 두부 자극 시험(video head impulse testing: vHIT) 및 전정 유발 근 전위(vestibular evoked myogenic potentials: VEMP)를 인용할 수 있다. 병변적 전정 장애는:
- 내이 및/또는 전정 신경의 염증이 가역적 및/또는 비가역적 손상을 유도하는 전정 장애. 이러한 그룹으로부터의 상태의 예는 전정 신경통(vestibular neuritis), 급성 한쪽 말초성 전정장애 및 전정 신경염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다;
- 내이 유액이 영향받는 전정 장애(내림프의 양, 조성 및 압력에 있어서의 비정상). 이들 장애는 일반적으로 질환 기간 동안에 병변으로 진행된다. 이러한 그룹으로부터의 상태의 예는 메니에르병 및 2차 내림프수종이다. 이들은 이명 및 청력 손실과 관련된다;
- 전정 말단기관의 손상 또는 병변에 의해 유도된 전정 장애. 이러한 상태의 예는 국소 허혈에 의해 유발된 현기증, 흥분독성, 측두골에 영향을 미치는 외상 또는 겐타마이신 및 시스플라틴과 같은 약물에 의한 전정 유모 세포에 대한 내이독성 손상이다;
- 영구적인 전정 부족으로 이끌지만, 이명 또는 청력 손실은 없는 기원이 알려지지 않은 반복된 전정 장애. 이러한 그룹으로부터의 상태의 예는 전정 편두통(또는 편두통성 현기증)이다.
- "비-병변성 전정 장애"는 내이 세포 및/또는 전정 신경에 병변이 관찰될 수 없는 일시적이고 흔한 반복적인 현기증 위기에 의해 지지되는 전정 장애를 지칭한다. 이 경우, 기능 시험(VOR, VNG)을 사용하여 현기증 위기 사이에서 평가된 전정기관의 기능성은 건강한 전정기관과 상이하지 않다. 비-병변 전정 장애는 다음을 포함한다:
- 부스러기가 내이의 부분 속에서 수집된 전정 장애. 평형모래라고 불리는 이러한 부스러기는 탄산칼슘의 작은 결정으로 이루어져 있으며 이들이 이동하는 경우, 이들은 뇌에 거짓 시그날을 전달한다. 상기 상태의 예는 체위성 현기증 및 특히 양성 발작 체위성 현기증(BPPV)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다;
- 이명, 청력 손실 또는 영구적인 전정 부족이 없는 기원이 알려지지 않은 반복된 전정 장애.
상세한 설명
본 발명의 하나의 목적은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이다:
[화학식 I]
Figure 112018111025621-pct00003
상기 화학식 I에서,
*는 (R)-거울상이성체((+)-거울상이성체에 상응함), (S)-거울상이성체 ((-)-거울상이성체에 상응함), (R) 및 (S) 거울상이성체의 라세메이트(racemate) 또는 비-라세미 혼합물(racemic mixture)((+)- 및 (-)-거울상이성체의 혼합물에 상응함)을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 "아자세트론"으로 불리며 6-클로로-3,4-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로-[3.2.1]-옥트-3-일)-2,4-디메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-8-카복스아미드에 상응하고, 이는 또한 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제US 4,892,872호에 기술된 바와 같이, N-(1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-8-일)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-1,4-벤족사진-8-카복스아미드로 지칭될 수 있다.
아자세트론은 2개의 입체이성체를 생성할 수 있는 하나의 키랄 중심(chiral center)을 갖는다.
일 구현예에서, 본 발명은 라세미 아자세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 지칭한다.
일 구현예에서, 본 발명은 아자세트론의 (R)-거울상이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 지칭한다. 아자세트론의 (R)-거울상이성체는 화학식 (R)-I에 상응하는 (R)-아자세트론 또는 (+)-아자세트론으로 불린다:
[화학식 (R)-I]
Figure 112018111025621-pct00004
일 구현예에서, 본 발명은 아자세트론의 (S)-거울상이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 지칭한다. 아자세트론의 (S)-거울상이성체는 화학식 (S)-I에 상응하는 (S)-아자세트론 또는 (-)-아자세트론으로 불린다:
[화학식 (S)-I]
Figure 112018111025621-pct00005
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 (+)-아자세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다. 실제로, 본 출원인은 놀랍게도 (+)-아자세트론의 투여가 라세미 아자세트론 또는 (-)-아자세트론보다 내이에서 더 높은 국소 노출을 생성함을 입증한다. 따라서, (+)-아자세트론의 귀 속에서의 생체이용률은 라세미 아자세트론의 것보다 더 크다. 일 구현예에서, (+)-아자세트론의 귀 속에서의 생체이용률은 라세미 아자세트론 및/또는 (-)-아자세트론의 것보다 적어도 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0배 더 크다.
본 발명의 화합물은 이의 다형체(polymorph) 및 결정상(crystal habit) 모두를 포함하는, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I, 바람직하게는 화학식 (R)-I의 화합물, 이의 프레드럭 및 전구약물 및 화학식 I, 바람직하게는 화학식 (R)-I의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 이의 산 부가 염을 포함한다. 적합한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 산 부가 염의 예는 베실레이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 말레이트, 벤조에이트, 에탄-1,2-디설포네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 비카보네이트/카보네이트, 비설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/인산수소/인산이수소, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 탄네이트, p-톨루엔설포네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함한다.
일 구현예에서, 바람직한 산 부가 염은 베실레이트, 하이드로클로라이드, 말레이트, 벤조에이트, 에탄-1,2-디설포네이트, 푸마레이트 및 타르트레이트 염을 포함하고; 보다 바람직하게는 베실레이트, 하이드로클로라이드, 말레이트 및 벤조에이트 염을 포함하며; 심지어 보다 바람직하게는 베실레이트, 하이드로클로라이드 또는 말레이트 염을 포함한다.
특수한 구현예에 따라서, 본 발명은 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트, (+)-아자세트론 벤조에이트, (+)-아자세트론 에탄-1,2-디설포네이트, (+)-아자세트론 푸마레이트 및 (+)-아자세트론 타르트레이트에 관한 것이다. 바람직한 구현예에 따라서, 본 발명은 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트, (+)-아자세트론 벤조에이트에 관한 것이며; 보다 바람직하게는 본 발명은 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물을 바람직한 산과 반응시키거나, 화학식 I의 화합물의 하나의 염을 적절한 산과의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼을 이용하여 다른 것으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 이들 반응 모두는 전형적으로 용액 속에서 수행된다.
염은 용액으로부터 침전시킬 수 있으며 여과에 의해 수집될 수 있거나 용매를 증발시켜 회수할 수 있다. 염 속에서의 이온화 정도는 완전하게 이온화되는 것으로부터 이온화되지 않아 공-결정을 생성하는 것으로 다양할 수 있다.
(+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 합성하기 위해 사용될 수 있는 공정의 예는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 유의적인 문헌 및 배경 정보는 아자세트론의 합성에 이용가능하다. 참고는 예를 들면, 중국 특허 제CN101786963호 및 제CN104557906호를 참고할 수 있다.
일 구현예에서, (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 합성은 최초 합성(ab initio synthesis) 및/또는 키랄 분해(chiral resolution)를 포함한다.
일 구현예에서, (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 최초 합성이 시행될 때, 적어도 하나의 라세미 출발 화합물 및/또는 중간체 화합물은 키랄 화합물에 의해 치환된다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 조성물이다.
본 발명의 다른 목적은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 다른 목적은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 의약이다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진다.
조성물, 약제학적 조성물 또는 의약과 관련하여, 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "~로 필수적으로 이루어진"은 본 발명의 적어도 하나의 화합물이 상기 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약 속에서 생물학적 활성을 지닌 단 하나의 치료제 또는 제제임을 의미한다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 (-)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 아자세트론의 총 중량에 대해 중량당 약 40% w/w, 30% w/w, 20% w/w 또는 10% w/w 미만의 (-)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 아자세트론의 총 중량에 대해 중량당 약 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% w/w 미만의 (-)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 보다 바람직하게는 아자세트론의 총 중량에 대해 중량당 약 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.25%, 0.2%, 0.15%, 0.1% w/w 미만의 (-)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 (+)-아자세트론 및 (-)-아자세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 혼합물을 포함하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 (+)-아자세트론:(-)-아자세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 적어도 60:40 w/w의 혼합물, 바람직하게는 적어도 70:30, 80:20 또는 90:10 w/w의 혼합물, 바람직하게는 (+)-아자세트론:(-)-아자세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 적어도 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 w/w의 혼합물, 보다 바람직하게는 (+)-아자세트론:(-)-아자세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 99.5:0.5, 99.6:0.4, 99.7:0.3, 99.75:0.25, 99.8:0.2, 99.85:0.15, 99.9:0.1　w/w의 혼합물을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부형제의 예는 물, 염수, 링거액(Ringer's solution), 덱스트로즈 용액, 및 에탄올 용액, 전분, 글루코즈, 슈크로즈, 덱스트란, 만노즈, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 포스페이트, 아세테이트, 젤라틴, 콜라겐, Carbopol®, 야채 오일 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이는 또한 적합한 방부제, 안정화제, 항산화제, 항미생물제, 및 예를 들면, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 시트르산, 아스코르브산, 테트라사이클린 등과 같은 완충제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
Carbopol® 또는 "카보머"는 알릴 슈크로즈 또는 펜타에리트리톨 알릴 에테르와 가교결합된 폴리아크릴산의 고 분자량 중합체를 지칭하며, 상기 중합체는 단독중합체 및 공중합체를 포함한다. Carbopol®의 예는 Carbopol® 910, Carbopol® 934, Carbopol® 940, Carbopol® 941, Carbopol® 974, Carbopol® 981, Carbopol® Ultrez 및 폴리카보필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제의 다른 예는 이온 교환체(ion exchanger), 알루미나, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충제 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-차단 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 약제학적으로 허용되는 부형제는 또한 제한없이, 계면활성제(예컨대, 하이드록시프로필셀룰로즈); 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물을 함유하는 예를 들면, 용매 및 분산 매질과 같은, 적합한 담체, 및 예를 들면, 땅콩 오일 및 참깨 오일과 같은 식물성 오일; 예를 들면, 당 또는 염화나트륨과 같은 등장성 제제; 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리소르베이트 80, 이산화티탄 및 레시틴과 같은 코팅제; 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제; 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 클로로부탄, 티메로살 등과 같은 방부제; 예를 들면, 붕산, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 붕산나트륨, 붕산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 이인산나트륨 등과 같은 완충제; 예를 들면, 덱스트로즈, 염화칼륨, 프로필렌 글리콜, 염화나트륨과 같은 강직성 제제(tonicity agent); 예를 들면, 황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오아황산나트륨, 티오우레아 등과 같은 항산화제 및 안정화제; 예를 들면, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 282 및 틸록사폴과 같은 비이온성 습윤제 또는 정화제; 예를 들면, 덱스트란 40, 덱스트란 70, 젤라틴, 글리세린, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시메틸프로필셀룰로즈, 라놀린, 메틸셀룰로즈, 바셀린(petrolatum), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로즈와 같은 점도 개질제; 희석제, 부형제 등을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 귀 질환, 장애 또는 상태를 치료하거나 이의 치료시 사용하기 위한, 상기한 바와 같은 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약이다.
따라서, 본 발명은 귀 질환, 장애 또는 상태를 치료하거나 이의 치료에 사용하기 위한, 상기한 바와 같은 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(특히 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)에 관한 것이다.
일 구현예에서, (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(특히 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)은 귀 질환, 장애 또는 상태를 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(특히 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)은 증상을 완화시키거나 귀 질환, 장애 또는 상태를 치유하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(특히 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)을 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진, 귀 질환, 장애 또는 상태 치료용 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 귀 질환, 장애 또는 상태를 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 귀 질환, 장애 또는 상태의 증상을 완화시키거나 귀 질환, 장애 또는 상태를 치유하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(특히 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진, 귀 질환, 장애 또는 상태 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 귀 질환, 장애 또는 상태를 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 귀 질환, 장애 또는 상태의 증상을 완화시키거나 귀 질환, 장애 또는 상태를 치유하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(특히, (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진, 귀 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 의약에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 의약은 귀 질환, 장애 또는 상태를 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 의약은 귀 질환, 장애 또는 상태의 증상을 완화하거나 귀 질환, 장애 또는 상태를 치유하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 달팽이관 질환, 장애 또는 상태; 전정 질환, 장애 또는 상태; 내이 질환, 장애 또는 상태; 중이 질환, 장애 또는 상태; 외이 질환, 장애 또는 상태; 귀의 감염; 및 귀의 염증을 포함하나, 이에 한정되지 않는 그룹으로부터 선택된 귀 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위함이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 청력 손실, 이명, 달팽이관 내이독성(즉, 달팽이관의 손상을 유도하는 독성), 달팽이관 흥분독성-유도된 발생, 달팽이관 병변, 달팽이관 청각과민증, 및 달팽이관 이명을 지닌 두부 외상을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 감각신경 청력 손실, 전도성 청력 손실 및 혼합된 청력 손실(여기서 혼합된 청력 손실은 감각신경 및 전도성 청력 손실 둘 다의 조합이다)을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 청력 손실을 치료하기 위한 것이다.
감각신경 청력 손실 및 전도성 청력 손실은 웨버 및 린 시험(Weber and Rinne test), 이경검사법, 청력도(audiogram), 청력검사, 청각성 뇌간 기록, 광음향 방출 기록(optoacoustic emissions recording), 단어 인지 시험 및 소음 속 발언 시험(speech-in-noise test)을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 시험에 따라 구별될 수 있다.
청력 손실을 측정하는 방법은 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 이러한 방법의 예는 고실측정법, 청각 반사 시험, 음차 검사(tuning fork test), 골 전도 검사, 순음청력도, 행동 관찰 청력검사, 시력 강화 청력검사, 조건 놀이 청력검사(conditioned play audiometry), ABR(청각성 뇌간 반응) 측정, DPOAE(변조이음향방사: distortion product otoacoustic emissions) 측정, TEOAE(일과성 이 음향 방사: transiently evoked otoacoustic emissions) 측정, 소음 속 발언 시험, 단어 이해 시험 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 갑작스런 감각신경 청력 손실(예컨대, 특발성의 갑작스런 청력 손실), 소음-유도된 감각신경 청력 손실, 약물-유도된 감각신경 청력 손실(예컨대, 내이독성 화합물-유도된 청력 손실), 후천성 감각신경 청력 손실, 노화-관련 청력 손실, 선천성, 유전성 및 유전자 감각신경 청력 손실(예를 들면, 어셔 증후군(Usher syndrome), 펜드레드 증후군(Pendred syndrome), 제벨 랑쥐-닐슨 증후군(Jervell and Lange-Nielsen syndrome), 알포트 증후군(Alport syndrome), 모어-트라네자에그 증후군(Mohr-Tranebjaerg syndrome) 및 코간 증후군(Cogan syndrome))(즉, 감각 유모 세포, 뉴우런 및 달팽이관 또는 청각 신경의 지지 세포가 출생시 비정상이었거나 발달 동안에 비정상으로 된다) 및 바이러스 또는 세균 감염(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, CMV)에 의해 유도된 감각신경 청력 손실을 포함하나, 이에 한정되지 않는 감각신경 청력 손실 치료용이다.
감각신경 청력 손실의 원인의 예는 내이독성 화합물, 과도한 소음 노출(예를 들면, 약 70 dB, 80　dB, 90 dB, 100 dB, 110 dB, 120 dB, 130 dB 이상의 소음에 대한 노출), 노화, 염증, 감염성 제제(예를 들면, 바이러스 및 세균 감염과 같음), 자가면역성(예를 들면, 자가면역 내이 질환과 같음) 또는 혈관병, 질병(혈압 및 당뇨병을 포함하나 이에 한정되지 않음), 두부 외상, 종양 또는 폭발 노출(blast exposure)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
감각신경 청력 손실을 유발할 수 있는 내이독성 화합물의 예는 화학치료제(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 테트라플라틴, 트랜스플라틴, 네다플라틴, 오르마플라틴, PtCl2[R,RDACH], 피리플라틴, ZD0473, BBR3464 및 Pt-1C3를 포함하나, 이에 한정되지 않는 백금 약물), 아미노글리코시드(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 네오마이신, 겐타마이신, 가나마이신, 아미카신 및 토브라마이신), 고리작용 이뇨제(loop diuretic)(예를 들면, 이에 한정되지 않는 푸로세미드, 토르세미드 및 부메타니드), 마크롤라이드(예를 들면, 이에 한정되지 않는 에리트로마이신 및 아지트로마이신), 글리코펩타이드(예를 들면, 이에 한정되지 않는 반코마이신), 항대사산물(예를 들면, 이에 한정되지 않는 메토트렉세이트), 항말라리아제(예를 들면, 이에 한정되지 않는 퀴닌), 항레트로바이러스 약물(예를 들면, 이에 한정되지 않는 아바카비르, AZT, 델라비르딘, 디데노신, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 인디나비르, 라미부딘, 네피나비르, 네비라핀, 테노포비르, 리토나비르, 스타부딘 및 잘시타빈) 및 살리사이클레이트(예를 들면, 이에 한정되지 않는 아스피린)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 내이독성 화합물-유도된 감각신경 청력 손실을 치료하기 위한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 화학치료제-유도된 감각신경 청력 손실의 치료용이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 예를 들면, 이에 한정되지 않는, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 테트라플라틴, 트랜스플라틴, 네다플라틴, 오르마플라틴, PtCl2[R,RDACH], 피리플라틴, ZD0473, BBR3464 및/또는 Pt-1C3, 바람직하게는 시스플라틴에 의해 유도된 감각신경 청력 손실과 같은, 이에 한정되지 않는 백금-유도된 감각신경 청력 손실 치료용이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 화학치료제(예를 들면, 이에 한정되지 않는, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 테트라플라틴, 트랜스플라틴, 네다플라틴, 오르마플라틴, PtCl2[R,RDACH], 피리플라틴, ZD0473, BBR3464 및 Pt-1C3를 포함하나, 이에 한정되지 않는 백금 약물), 아미노글리코시드(예를 들면, 이에 한정되지 않는, 네오마이신, 겐타마이신, 가나마이신, 아미카신 및 토브라마이신), 고리작용 이뇨제(예를 들면, 이에 한정되지 않는, 푸로세미드, 토르세미드 및 부메타니드), 마크롤라이드(예를 들면, 이에 한정되지 않는, 에리트로마이신 및 아지트로마이신), 글리코펩타이드(예를 들면, 이에 한정되지 않는, 반코마이신), 항대사산물(예를 들면, 이에 한정되지 않는, 메토트렉세이트), 항말라리아제(예를 들면, 이에 한정되지 않는, 퀴닌 및 이의 유사체), 살리실레이트 및 이의 유사체(예를 들면, 이에 한정되지 않는, 아스피린), 방사선 치료, 항생제, 흥분 신경독소, 면역억제제, β-차단제, 혈관확장제, 항-레트로바이러스 약물(예를 들면, 이에 한정되지 않는, 아바카비르, AZT, 델라비르딘, 디데노신, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 인디나비르, 라미부딘, 네피나비르, 네비라핀, 테노포비르, 리토나비르, 스타부딘 및 잘시타빈), 심혈관제(예를 들면, ACE 억제제), 항혈소판 제제, 방사선 대조 매체, 면역글로불린, 만니톨, NSAID, 중금속, 리튬 염, 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제, 항간질 약물, 양성자 펌프 억제제, 항우울제, 항히스타민제(예컨대, 디페닐하이드라민, 독실라민), 항세균 설폰아미드, 벤조디아제핀, 살충제, 신경독성제(예컨대, 글루타메이트, 비쿠쿨린, 보툴리늄 독소), 알코올, 중금속, 및 남용 약물(예컨대, 코카인, 헤로인, 케타민)에 의해 유도된 내이독성을 포함하는, 화합물-유도된 내이독성 치료용이다.
감각신경 청력 손실의 염증 원인의 예는 자가면역 질환(예를 들면, 머클-웰 증후군(Muckle-Wells Syndrome)), 화농성 내이염, 뇌수막염, 볼거리 또는 홍역을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
감각신경 청력 손실의 바이러스 원인의 예는 매독, 볼거리 또는 홍역을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 갑작스런 청력 손실, 바람직하게는 갑작스런 감각신경 청력 손실(SSNHL) 치료용이다.
갑작스런 청력 손실은 다음의 청력검사 기준에 의해 정의될 수 있다: 3일 이하 이내에 진전되는, 적어도 3회의 연속적인 빈도에 걸쳐 적어도 약 10 dB, 20 dB, 30 dB 이상의 청력 감소. 질병발생전 청력검사는 일반적으로 이용불가능하므로, 일방적 청력 손실의 경우, 청력 손실은 반대쪽 귀의 한계치에 대해 또는 집단 평균에 대해 정의될 수 있다.
갑작스런 청력 손실, 바람직하게는 갑작스런 감각신경 청력 손실(SSNHL)은 전정 슈반세포종(청각 신경집종), 뇌졸중, 악성종양, 내이의 혈관 허혈, 외림프루(외림프액 fistula) 또는 자가면역 원인(예를 들면, 이에 한정되지 않는 IgE 또는 IgG 알레르기) 또는 다른 원인(예를 들면, 상기 나열된 원인과 같음)으로부터 초래될 수 있다(이에 제한되지는 않는다). 그러나, SSNHL의 원인은 표시 시기에 환자중 단지 10 내지 15%에서만 확인된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 후천성 감각신경 청력 손실, 즉, 감각 유모 세포, 시냅스 및 달팽이관의 뉴우런의 치료용이거나, 청각 신경은 출생시 정상이지만, 후속적으로 손상되었다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 선천성 청력 손실, 바람직하게는 달팽이관의 발달 결여(형성부전), 염색체 증후군, 선천성 청력 손실(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 어셔 증후군(Usher syndrome), 펜드레드 증후군(Pendred syndrome), 제벨 랑쥐-닐슨 증후군, 알포트 증후군, 모어-트라네자에그 증후군(Mohr-Tranebjaerg syndrome) 및 코간 증후군), 선천성 담지종, 지연된 가족형 진행성의, 선천성 루벨라 증후군(delayed familial progressive, congenital rubella syndrome), 및 임신 동안 발달하는 태아로 사람 사이토메갈로바이러스(HCMV) 전파를 포함하나, 이에 한정되지 않는 선천성 감각신경 청력 손실의 치료용이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 외이의 비정상, 고막, 중이 공간 또는 소골편으로부터 생성되는, 전도성 청력 손실의 치료용이다. 이는 귀지 밀착, 중이 유액, 중이염, 이물질, 천공된 고막, 외이염으로부터의 관 부종(canal edema), 이경화증, 외상(예를 들면, 달팽이관 이식 수술시 전극 삽입 외상으로부터 잔류 청력 손실 또는 수술-유도된 청력 손실) 또는 진주종(cholesteatoma)(이들 상태 모두는 이경검사법으로 진단될 수 있다)으로부터 야기될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 이명 치료용이다. 일 구현예에서, 이명은 청력 손실의 증상이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 병변성 전정 장애 및 비-병변성 전정 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 전정 질환, 장애 또는 상태의 치료용이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 전정 편두통, 전정 신경염(예를 들면, 한정되지 않는, 전정 신경염, 바이러스성 신경염, 내이염, 바이러스성 내림프 내이염, 장액 내이염, 화농성 내이염), 급성 한쪽 말초성 전정장애, 현기증 및 어지러움증(예를 들면, 한정되지 않는, 편두통-관련된 현기증, 자발적 에피소드성 현기증(spontaneous episodic vertigo), 양성 체위성 발작성 현기증, 가족성 에피소드성 현기증, 노화-관련 어지러움증 및 불균형, 멀미, 밀 데 디바크먼트 증후군(mal de d
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barquement), 전정 내이독성(예를 들면, 한정되지 않는, 화합물-유도된 및 약물-유도된 내이독성, 즉 전정 결손을 초래하는 전정기관 기능의 손상을 유도하고, 상기에 한정되지 않는 나열된 화합물로 유도됨), 전정기관-독성 손상, 수종(예를 들면, 한정되지 않는, 내림프 수종, 2차 내림프 수종), 메니에르 질환(예를 들면, 한정되지 않는, 메니에르 질환의 발작(spell), 만성 메니에르 질환), 누공(예를 들면, 한정되지 않는, 림프관주위 누공, 미로 누공), 외상(예를 들면, 한정되지 않는, 미로 출혈이 있는 두부 외상, 기압상해), 감염(예를 들면, 한정되지 않는, 만성 또는 급성 미로 감염), 자가면역 내이 질환, 양성 또는 악성 종양(예를 들면, 한정되지 않는, 전정 신경초종, 청각 신경집종), 프레스바이베스티불라(presbyvestibula), 중이의 외과 치료 후 전정 증후군, 채널병증(channelopathies), 앞반 고리관 결손 증후군(superior semicircular canal dehiscence), 내림프낭 또는 교소뇌 각(pontocerebellar angle), 운동실조(예를 들면, 한정되지 않는, 에피소드성 운동실조), 확장된 전정 수도관, 양쪽 전정 기능부전, 신경독성 전정장애, 소아 전정 장애, 코간 증후군, 전정 청각과민증, 척추뇌저동맥부전을 포함하나, 이에 한정되지 않는 전정 질환, 장애 또는 상태 치료용이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 전정 편두통, 전정 신경염(예를 들면, 한정되지 않는, 전정 신경염, 바이러스성 신경염, 내이염, 바이러스성 내림프 내이염, 심각한 내이염, 화농성 내이염), 급성 한쪽 말초성 전정 장애, 현기증 및 어지러움증(예를 들면, 한정되지 않는, 편두통-관련된 현기증, 자발적 에피소드성 현기증, 가족성 에피소드성 현기증, 노화-관련 어지러움증 및 불균형), 전정 내이독성(예를 들면, 한정되지 않는, 화합물-유도된 및 약물-유도된 내이독성, 즉 전정 결손을 초래하는 전정기관 기능의 손상을 유도하고, 상기에 한정되지 않는 나열된 화합물로 유도됨), 전정기관-독성 손상, 수종(예를 들면, 한정되지 않는, 내림프 수종, 2차 내림프 수종), 메니에르 질환(예를 들면, 한정되지 않는, 메니에르 질환의 발작, 만성 메니에르 질환), 누공(예를 들면, 한정되지 않는, 림프관주위 누공, 미로 누공), 외상(예를 들면, 한정되지 않는, 미로 출혈이 있는 두부 외상, 기압상해), 감염(예를 들면, 한정되지 않는, 만성 또는 급성 미로 감염), 자가면역 내이 질환, 양성 또는 악성 종양(예를 들면, 한정되지 않는, 전정 신경초종, 청각 신경집종), 프레스바이베스티불라(presbyvestibula), 중이의 외과 치료 후 전정 증후군, 채널병증(channelopathies), 앞반 고리관 결손 증후군(superior semicircular canal dehiscence), 내림프낭 또는 교소뇌 각(pontocerebellar angle), 운동실조(예를 들면, 한정되지 않는, 에피소드성 운동실조), 확장된 전정 수도관, 양쪽 전정 기능부전, 신경독성 전정장애, 소아 전정 장애, 코간 증후군, 전정 청각과민증, 척추뇌저동맥부전을 포함하나, 이에 한정되지 않는 병변성 전정 질환, 장애 또는 상태 치료용이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 양성 체위성 발작성 현기증, 멀미, 밀 데 디바크먼트 증후군을 포함하나 한정되지 않는, 비-병변성 전정 질환, 장애 또는 상태의 치료용이다.
질환, 장애 또는 상태가 병변성 전정 질환, 장애 또는 상태인지, 즉, 전정의 기능성이 손상되어 있는지의 여부를 측정하는 방법은 큰 병변을 확인하기 위한 MRI 또는 전정기관의 기능성의 손실의 평가를 허용하는 간접적인 평가 방법을 포함한다. 이들 방법은 일반적으로 ENT 클리닉/병원에서 수행되며 비디오안진검사(videonystagmography: VNG), 및 열량 또는 회전 시험을 사용하는 전정안구반사(VOR)의 평가를 포함한다. 전정-안구 반사(VOR)의 기능은 교체 동안 망막 위의 가시적 영상을 안정화시키기 위한 것이다. 이러한 VOR의 측정은 전정계의 기능성을 시험하는 편리한 방법을 제공한다. 기본적으로, 패러다임은 적외선 투사 기술(Sergi et al., "Cisplatin ototoxicity in the guinea pig: vestibular and cochlear damage". Hear Res. 2003 Aug;182(1-2):56-64)에 의한 눈 운동을 모니터링하는 것을 기반으로 한다. 환자는 이들의 수직 및 종축 주변의 암실에서 사인곡선으로 진동됨으로써 수평 및 수직적인 눈 반응을 재현시킨다. 전정기관의 어떠한 기능적 손상도 재현된 VNG의 획득에 있어서 변경과 관련되어 있다. VOR 및 VNG 외에도, 체위기록법을 사용하여 전정기관의 손상과 또한 관련된 신체의 자세 편차를 검출한다. 기능적 영상(MRI 또는 CAT(컴퓨터보조된 축 단층촬영) 및 유도체)과 같은 형태학적 시험을 사용하여 전정 말단기관내 깊은 병변을 검출할 수 있다. 구체적으로 적당한 VNG, VOR 및 자세 시험을 전정 결손의 동물 모델에서 사용하여 전정기관내 상해 또는 병변성 정도를 평가한다. 조직학적 연구는 또한 고정된 조직((전정 신경절 및 전정 말단기관)에서 통상의 광 또는 전자 현미경을 사용하여 가능하다. 이러한 연구는 설치류에서 가장 흔하게 수행된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 내이독성(예를 들면, 한정되지 않는, 화합물-유도된 내이독성), 내이의 감염, 외상(예를 들면, 한정되지 않는, 내이의 외상, 내이 손상을 초래하는 바늘 또는 폭발-유도된 두부 손상), 내이의 종양, 내이 염증, 내이 세포 퇴화 또는 노화-유도된 내이 퇴화, 자가면역 귀 장애, 달팽이관 장애, 전정 장애, 메니에르 질환(예를 들면, 한정되지 않는, 메니에르 질환의 발작, 만성 메니에르 질환), 신경염 (예를 들면, 한정되지 않는, 전정 신경염, 전정 신경염, 내이염), 급성 한쪽 말초성 전정장애, 전정 편두통, 편두통성 현기증, 중이염(예를 들면, 한정되지 않는, 만성 중이염, 급성 중이염, 장액 중이염(유출물이 있는 중이염), 급성 및 만성 화농성 중이염), 유양돌기염(예를 들면, 한정되지 않는, 급성 및 만성 돌기염), 고막(dardrum, tympanic membrane)의 천공, 이경화증, 앞반 고리관 결손 증후군, 이통(otalgia), 이명, 간대성근경련, 및 밀 데 디바크먼트 증후군을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 내이 질환, 장애 또는 상태 치료용이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 청력 손실, 이명, 중이의 감염, 메니에르 질환(예를 들면, 한정되지 않는, 메니에르 질환의 발작, 만성 메니에르 질환), 중이염(예를 들면, 한정되지 않는, 만성 중이염, 급성 중이염, 장액 중이염(유출물이 있는 중이염), 급성 및 만성 화농성 중이염), 유양돌기염(예를 들면, 한정되지 않는, 급성 및 만성 돌기염), 선양 비대(adenoid hypertrophy), 종양형성, 관내 폐쇄(intratubal obstruction), 중이 폐쇄, 고막(tympanic membrane; eardrum)의 천공, 진주종(선천성, 1차 획득, 2차 획득), 칸바스 증후군(CANVAS syndrome), 고실경화증, 외상(예를 들면, 한정되지 않는, 중이의 외상, 일시적인 골절, 기압상해, 두부 외상, 폭발-유도된 외상), 양성 및 악성 종양(예를 들면, 한정되지 않는, 중이의 종양, 사구 종양, 청각 신경 종양(즉, 청각 신경종, 청각 신경집종, 전정 슈반세포종, 8번 신경 종양), 편평 세포 암종을 포함하는 악성 종양형성), 및 이통을 포함하나, 한정되지 않는 중이 질환, 장애 또는 상태 치료용이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 외이의 감염, 외이의 알레르기, 외이의 외상, 낭종, 종양, 외이염("수영자 외이염(swimmer's ear)"), 급성 외이염, 만성 외이염, 화농성 외이염, 귀곰팡이증, 연골막염, 수포성고막염, 과립성 고막염(granular myringitis), 귀띠헤르페스(herpes zoster oticus)(램지 헌트 증후군(Ramsey Hunt syndrome)), 접촉 피부염, 귀 습진, 외부 관의 열상(laceration), 이물질의 존재, 털(피지) 낭종, 표피낭종, 외골증을 포함하는 양성 병변 및 기저 세포 상피종을 포함하는 악성 병변, 편평 세포 암종 및 이통을 포함하나 한정되지 않는 외이 질환, 장애 또는 상태의 치료용이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 내이 염증, 자가면역 귀 장애, 중이의 염증, 중이염(예를 들면, 한정되지 않는, 만성 중이염, 급성 중이염, 장액 중이염(유출물이 있는 중이염), 급성 및 만성 화농성 중이염), 머클-웰 증후군(Muckle-Wells Syndrome), 화농성 내이염, 수막염, 볼거리 또는 홍역을 포함하나, 한정되지 않는 귀의 염증의 치료용이다.
일 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 일 구현예에서, 대상체는 개, 고양이, 기니 피그, 햄스터, 랫트, 마우스, 페렛, 토끼, 조류 또는 양서류와 같은 애완동물이다. 일 구현예에서, 대상체는 사람이다.
일 구현예에서, 대상체는 남성이다. 일 구현예에서, 대상체는 여성이다.
일 구현예에서, 대상체는 성인, 즉, 18세 이상(사람 나이)이다. 일 구현예에서, 대상체는 십대이며, 즉 대상체는 12 내지 18세(사람 나이)이고, 예를 들면, 대상체는 12, 13, 14, 15, 16, 17세(사람 나이)이다. 일 구현예에서, 대상체는 어린이이고, 즉, 대상체는 12세(사람 나이) 미만이고, 예를 들면, 대상체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11세(사람 나이)이다.
일 구현예에서, 대상체는 체중이 약 40 내지 약 100 kg 이상인 성인이다. 일 구현예에서, 대상체는 체중이 약 20 내지 약 80　kg 이상인 십대이다. 일 구현예에서, 대상체는 체중이 약 1 내지 약 40　kg 이상인 어린이이다.
일 구현예에서, 대상체는 의료의 제공을 기다리고 있거나, 의료를 제공받고 있거나 의학적 수술의 대상이었거나/대상일 것이거나, 귀 질환, 장애 또는 상태의 진전에 대해 모니터링된다.
일 구현예에서, 대상체는 암으로 진단되거나/진단되었다.
암의 예는 신경모세포종, 간모세포종, 속질모세포종, 골육종, 악성 생식 세포 종양, 비인두 암종, 폐암, 결장 암, 유방 암, 난소 암, 전립샘 암, 고환 암, 위 암, 신장 암, 간 암, 방광 암, 식도 암, 뇌 암, 두경부 암, 골 암, 및 백혈병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 대상체는 화학치료요법을 제공받기를 기다리고 있거나 받는 중이다.
화학치료요법은 화학치료제가 암으로 진단된 개인에게 투여되는 치료 과정을 지칭한다. 화학치료제는 암을 지닌 개인에게 유리하게 투여되어 상기 암을 치료하는 제제를 포함한다. 화학치료요법의 예는 백금-기반 화학치료요법 및 비-백금-기반 치료요법을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
백금-기반 화학치료요법의 예는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 테트라플라틴, 트랜스플라틴, 네다플라틴, 오르마플라틴, PtCl2[R,RDACH], 피리플라틴, ZD0473, BBR3464 및 Pt-1C3을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
비-백금-기반 화학치료요법의 예는 뉴클레오사이드 유사체, 항엽산제, 토포이소머라제 I 억제제, 안트라사이클린, 포도필로톡신, 탁산, 빈카 알칼로이드, 알킬라제, 모노클로날 항체, 타이로신 키나제 억제제, mTOR 억제제, 레티노이드, 면역조절제, 히스톤 데아세틸라제 억제제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 대상체는 암으로 진단되고/되었고 백금-기반 화학치료요법, 바람직하게는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 또는 이의 조합의 제공을 기다리고 있거나 제공받는 중이다.
일 구현예에서, 대상체는 아미노글리코시드(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 네오마이신, 겐타마이신, 가나마이신, 아미카신 및 토브라마이신), 고리작용 이뇨제(예를 들면, 이에 한정되지 않는, 푸로세미드, 토르세미드 및 부메타니드), 마크롤라이드(예를 들면, 이에 한정되지 않는, 에리트로마이신 및 아지트로마이신), 글리코펩타이드(예를 들면, 이에 한정되지 않는 반코마이신), 항대사산물(예를 들면, 이에 한정되지 않는 메토트렉세이트), 항말라리아제(예를 들면, 이에 한정되지 않는, 퀴닌 및 이의 유사체), 살리실레이트 및 이의 유사체(예를 들면, 이에 한정되지 않는, 아스피린), 방사선 치료, 항생제, 흥분성 신경독소, 면역억제제, β-차단제, 혈관확장제, 항-레트로바이러스 약물(예를 들면, 이에 한정되지 않는, 아바카비르, AZT, 델라비르딘, 디데노신, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 인디나비르, 라미부딘, 네피나비르, 네비라핀, 테노포비르, 리토나비르, 스타부딘 및 잘시타빈), 심혈관제(예를 들면, ACE 억제제), 항혈소판 제제, 방사선대조 매체, 면역글로불린, 만니톨, NSAID, 중금속, 리튬 염, 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제, 항간질 약물, 양성자 펌프 억제제, 항우울제, 항히스타민제(예컨대, 디페닐하이드라민, 독실라민), 항세균 설폰아미드, 벤조디아제핀, 살충제, 신경독성제(예컨대, 글루타메이트, 비쿠쿨린, 보툴리늄 독소) 또는 이의 조합물의 제공을 기다리고 있거나 제공받는 중이다.
일 구현예에서, 대상체는 알코올, 중금속, 및 약물(예컨대, 코카인, 헤로인, 케타민) 또는 이의 조합물에 노출되거나 노출된 위험이 있다
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트; 또는 이를 포함하는 조성물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 이를 포함하는 의약은 기술자에 의해 결정되고 각각의 대상체에 대해 개인적으로 적당한 용량으로 투여되어야 한다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트; 또는 이를 포함하는 조성물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 또는 이를 포함하는 의약은 치료학적 유효량으로 투여되어야 한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트; 또는 이를 포함하는 조성물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 또는 이를 포함하는 의약의 총 1일 사용량은 주치의에 의해 타당한 의학적 판단 영역내에서 결정될 것이다. 어떠한 특수 환자에 대한 구체적인 치료학적 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 구체적인 화합물의 배출율; 치료 기간; 사용된 구체적인 조성물과 함께 또는 일치하여 사용된 약물; 및 의학 분야에 잘 공지된 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것임은 이해될 것이다. 예를 들면, 화합물의 용량을 목적한 치료학적 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여 목적한 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 분야의 기술 내에 있다. 그러나, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트의 1일 투여량은 1일당 성인당 약 0.1 내지 약 10000 mg, 1일당 성인당 바람직하게는 0.1 내지 약 2000 mg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500　mg, 보다 바람직하게는 1일당 성인당 약 0.1 내지 약 100 mg의 광범위한 범위에서 변할 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 치료될 환자에 대해 투여량의 증상적 조절(symptomatic adjustment)을 위해, 0.1, 0.5, 1, 10, 20, 50, 100, 250, 500, 1000 또는 2,000　mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트를 함유한다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 (+)-아자세트론의 양은 유리-염기 당량으로 표시된다. 따라서, 일 구현예에서, 조성물은 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 mg의 화학식 I의 유리-염기 화합물, 바람직하게는 유리-염기 (+)-아자세트론을 함유한다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 (+)-아자세트론의 양은 염 및/또는 용매화물 당량으로 표시된다. 따라서, 일 구현예에서, 조성물은 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120 또는 125 mg의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 함유한다.
의약은 전형적으로 약 0.1 내지 약 10000　mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2000 mg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트을 함유한다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 (+)-아자세트론의 양은 유리-염기 당량으로 표시된다. 따라서, 일 구현예에서, 의약은 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 mg의 화학식 I의 유리-염기 화합물, 바람직하게는 유리-염기 (+)-아자세트론을 함유한다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 (+)-아자세트론의 양은 염 및/또는 용매화물 당량으로 표시된다. 따라서, 일 구현예에서, 의약은 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120 또는 125 mg의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 함유한다.
화학식 I의 유리-염기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 유리-염기 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트의 유효량은 통상적으로 1일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 체중, 바람직하게는 1일당 약 0.02 mg/kg 내지 20 mg/kg의 체중, 보다 바람직하게는 1일 당 약 0.05　mg/kg 내지 5 mg/kg의 체중, 보다 바람직하게는 1일당 약 0.1　mg/kg 내지 2 mg/kg의 체중, 보다 바람직하게는 1일당 약 0.5　mg/kg의 체중의 투여량 수준에서 공급될 수 있다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 (+)-아자세트론의 유효량은 유리-염기 당량으로 표시된다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 (+)-아자세트론의 유효량은 염 및/또는 용매화물 당량으로 표시된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 유리-염기 화합물, 바람직하게는 유리-염기 (+)-아자세트론의 투여량은 1일당 성인당 약 0.1 내지 약 500 mg의 유리-염기 당량, 바람직하게는 1일당 성인당 약 1 내지 약 200 mg, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 60 mg의 유리-염기 당량이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량은 1일당 성인당 약 0.1 내지 약 500 mg의 염 및/또는 용매화물 당량, 바람직하게는 1일당 성인당 약 1 내지 약 200 mg, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 약 43 내지 약 87 mg의 염 및/또는 용매화물 당량이다.
일 구현예에서, 대상체는 조산 신생아, 신생아, 어린이 및/또는 십대이다. 일 구현예에서, 대상체는 암으로 진단된다/되었다. 일 구현예에서, 대상체는 화학치료요법, 바람직하게는 백금-기반 화학치료요법, 보다 바람직하게는 시스플라틴-기반 화학치료요법의 제공을 기다리고 있거나 제공받는 중이다. 이후에, 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트의 유효량은 통상적으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg/kg의 투여량 수준에서 공급될 수 있다. 일 구현예에서, 화학식 I의 유리-염기 화합물, 바람직하게는 유리-염기 (+)-아자세트론의 최대 1일 투여량은 1일당 약 0.1 내지 약 500 mg의 유리-염기 당량, 바람직하게는 1일당 약 1 내지 약 200 mg, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 100　mg, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 60 mg의 유리-염기 당량의 범위이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 최대 1일 투여량은 1일당 약 0.1 내지 약 500 mg의 염 및/또는 용매화물 당량, 바람직하게는 1일당 약 1 내지 약 200 mg, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 약 43 내지 약 87 mg의 염 및/또는 용매화물 당량의 범위이다.
일 구현예에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 1일에 적어도 1회, 1일에 2회, 또는 1일에 적어도 3회 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 1일 2회, 각각의 용량당 약 10 mg 내지 약 50 mg의 범위, 각각의 용량당 바람직하게는 약 20 mg 내지 약 40 mg, 보다 바람직하게는 각각의 용량당 약 30 mg의 유리-염기 당량으로 투여된다. 일 구현예에서, 각각의 용량은 예를 들면 1회 이상의 경구 단위형과 같이, 1회 이상(특히 2, 3, 4 또는 5회) 단위형에 상응할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 1일 2회, 약 20 mg 내지 약 100 mg의 범위, 바람직하게는 약 40 mg 내지 약 80 mg, 보다 바람직하게는 약 60 mg의 유리-염기 당량으로 투여된다. 일 구현예에서, 각각의 용량은 예를 들면, 1회 이상의 경구 단위형과 같은, 1회 이상(특히 2, 3, 4 또는 5회) 단위형에 상응할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 1일 1회, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 40 mg 내지 약 80 mg의 범위, 보다 바람직하게는 약 60 mg의 유리-염기 당량의 투여량으로 투여된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 치료학적 유효량의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 또는 의약은 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 또는 6일마다 투여된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 치료학적 유효량의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 또는 의약은 주당 2회, 주당 1회, 격주, 또는 월당 1회 투여된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약의 치료학적 유효량은 적절한 의학적 판단의 범위내에서 주치의에 의해 결정된 기간 동안 또는 대상체의 남은 삶 동안 투여된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약의 치료학적 유효량은 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 15회, 16회, 17회, 18회, 19회, 20회, 21회, 22회, 23회, 24회, 25회, 26회, 27회, 28회, 29회, 30회 이상 투여된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약의 치료학적 유효량은 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 또는 대상체의 남은 삶 동안 투여된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약의 치료학적 유효량은 적어도 2; 3; 4; 5; 6개월 동안 또는 대상체의 남은 삶 동안 매달 투여된다.
일 구현예에서, 대상체가 감각신경 청력 손실, 바람직하게는 갑작스런 감각신경 청력 손실로 진단된/진단되었던 경우, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 또는 의약의 치료학적 유효량은 증상이 나타난 후 또는 사례 관리의 초기 단계 후 적어도 2, 3, 4, 5주 이상, 바람직하게는 적어도 3, 4 또는 5주의 기간 동안, 보다 바람직하게는 4주의 기간 동안 투여된다. 일 구현예에서, 대상체가 감각신경 청력 손실, 바람직하게는 갑작스런 감각신경 청력 손실로 진단된/진단되었던 경우, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 또는 의약의 치료학적 유효량은 증상이 나타난 후 또는 사례 관리의 초기 단계 후 적어도 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35일 이상 동안, 바람직하게는 적어도 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일 이상 동안, 보다 바람직하게는 28일의 기간 동안 투여된다.
일 구현예에서, 대상체는 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 또는 의약의 첫번째 투여를 증상, 예를 들면, 한정되지 않는, 청력 손실 또는 이명이 나타난 후 최대 1주, 바람직하게는 최대 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 동안 제공받는다.
일 구현예에서, 대상체가 암으로 진단된/진단되었던 경우, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 또는 의약의 치료학적 유효량은 화학치료요법, 바람직하게는 백금-기반 화학치료요법, 보다 바람직하게는 시스플라틴-, 카르보플라틴- 또는 옥살리플라틴-기반 화학치료요법 또는 이의 조합 전에, 동안에 및/또는 후에 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 또는 의약의 치료학적 유효량은 백금-기반 화학치료요법, 바람직하게는 시스플라틴-, 카르보플라틴- 또는 옥살리플라틴-기반 화학치료요법 또는 이의 조합 이전에, 예를 들면, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 전에 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 또는 의약의 치료학적 유효량은 백금-기반 화학치료요법, 바람직하게는 시스플라틴-, 카르보플라틴- 또는 옥살리플라틴-기반 화학치료요법 또는 이의 조합 후에, 예를 들면, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일 이상 후에 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 또는 의약의 치료학적 유효량은 백금-기반 화학치료요법, 바람직하게는 시스플라틴-, 카르보플라틴- 또는 옥살리플라틴-기반 화학치료요법 또는 이의 조합 직전 및/또는 직후에 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 또는 의약의 치료학적 유효량은 백금-기반 화학치료요법, 바람직하게는 시스플라틴-, 카르보플라틴- 또는 옥살리플라틴-기반 화학치료요법 또는 이의 조합 전에 1일, 2일, 3일, 4일 이상 동안 또는 후에 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주 이상 동안 투여된다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 또는 의약의 치료학적 유효량은 백금-기반 화학치료요법 전에 적어도 1일 동안 및 후에 적어도 14일 동안 투여된다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 또는 의약의 치료학적 유효량은 백금-기반 화학치료요법 전에 1일 동안 및 후에 14일 동안 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 또는 의약의 치료학적 유효량은 예를 들면, 백금-기반 화학치료요법의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 이상의 주기 각각에서, 바람직하게는 백금-기반 화학치료요법의 6회 주기 각각에서와 같이, 백금-기반 화학치료요법의 각각의 주기에서 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 전신계적으로 또는 국소적으로 투여되어야 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 주사에 의해, 경구적으로, 국소적으로, 비강으로, 흡입에 의해, 볼내로, 직장으로, 기관내로, 경점막으로, 경고막으로, 경피 투여에 의해, 근육내로 또는 비경구 투여에 의해 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 주사에 의해 투여되어야 하며, 바람직하게는 전신계적으로 주사되어야 한다. 전신계 주사에 적합한 제형의 예는: 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전의 액체 중 용액 또는 현탁액으로 적합한 고체 형태를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 전신계 주사의 예는 정맥내, 피하, 근육내, 피내, 유리체내, 및 복강내 주사, 또는 주입을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다른 구현예에서, 주사되는 경우, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 멸균성이다. 멸균 약제학적 조성물을 수득하는 방법은 멸균 여과, 말기 멸균(건열, 방사선, 습열, 가스, 감마 방사선) 또는 무균 가공을 통한 멸균을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 전신계적으로 투여되어야 하며, 바람직하게는 경구적으로 투여되어야 한다. 경구 투여에 적합한 제형의 예는: 고체 형, 액체형 및 겔을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 경구 투여에 적합한 고체 형의 예는: 환제(pill), 정제, 캅셀제, 연질 젤라틴 캅셀제, 경질 젤라틴 캅셀제, 당의정(caplet), 압착 정제, 카시에(cachet), 웨이퍼(wafer), 당-코팅된 환제, 당 코팅된 정제, 또는 분산 및/또는 붕해 정제, 산제, 경구 투여 전의 액체중 용액 또는 현탁액으로 적합한 고체 형 및 발포정(effervescent tablet)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 경구 투여에 적합한 액체형의 예는 용액, 현탁액, 마실 수 있는 용액, 엘릭서르(elixir), 밀봉된 유리병(sealed phial), 물약(potion), 드렌치(drench), 시럽 및 액제(liquor)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 국소 투여되어야 한다. 국소 투여로 적합한 제형의 예는 스틱(stick), 왁스, 크림, 로션, 연고, 밤(balm), 겔, 마스크, 리브-온 워시(leave-on wash) 및/또는 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 경고막 또는 고실내 투여에 의해 귀, 특히 내이, 중이, 외이, 달팽이관, 또는 전정기관에 직접 투여되어야 한다. 이러한 투여 경로는 귀에 대한 직접적이고 긴 기간 효과를 위해 바람직할 수 있다. 상기 투여는 국소적으로 또는 주사에 의해 달성될 수 있다. 이러한 투여를 위한 전달 기술은 활성 주성분을 귀에 수송하고/하거나 전달하기 위한 장치 또는 약물 담체의 사용을 포함할 수 있으며, 여기서 이는 귀속으로 확산되거나, 활성적으로 주입되거나 주사된다. 이러한 투여에 적합한 제형의 예는 오토윅(otowick), 둥근 창 카테터(round window catheter), 다양한 유형의 겔, 발포체, 피브린, 유액, 용액, 패치 또는 다른 약물 담체를 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이는 귀 속에 위치하여, 지속적인 방출을 위해 본 발명의 화합물과 함께 로딩된다. 이는 또한 달팽이관 관 또는 달팽이관의 어떠한 다른 부위내로 삽입된 장치를 포함할 수 있다.
중이-내이 계면 조직 구조, 특히 둥근창 막을 따른 조성물의 확산은 분자량, 농도, 지용성(liposolubility), 전하, 및 막의 두께와 같은 다양한 인자에 의존한다(Goycoolea M. and Lundman L., Microscopy Research and Technique 36: 201-211 (1997).
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 즉시 방출성 형태로 투여되어야 한다.
일 구현예에서, 상기한 화합물은 서방성 형태로 투여되어야 한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 보다 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물의 방출을 조절하는 전달 시스템을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 생분해성 중합체와 같은, 서방성 약물 전달제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 서방성 약물 전달제는 조성물, 예컨대, 중합체성 매트릭스이며, 이는 대상체, 예를 들면, 대상체의 외이도에서 연장된 시간에 걸쳐 치료제의 방출을 위한 저장기(reservoir) 또는 비히클(vehicle)을 제공한다.
일부 구현예에서, 서방성 약물 전달제는 대상체에게 투여된 후, 예컨대, 대상체의 외이도내로 투여된 후 점도 증가를 겪는, 예를 들면, 다가전해질 또는 열-반응성 중합체와 같은 물질이다.
서방성 약물 전달제는 온도 변화(예컨대, 폴록사머), 다가전해질 복합체(예컨대, 키토산/콘드로이틴 설페이트), 중합체 가교-결합(예컨대, 각각 유동학적 상승작용 또는 하이알루론산 유도체를 갖는 물리적 및 화학적 둘 다), 또는 광 또는 전자기 파장에 대한 민감성(예컨대, UV 또는 극초단파), 용매 교환, 또는 pH에 대해 반응하여 형성하는 중합체 물질을 포함하나, 한정되지 않는, 다양한 물질을 포함한다. 특정의 구현예에서, 서방성 약물 전달제는 친수성 물질이다.
일부 구현예에서, 서방성 약물 전달제는 매트릭스-형성제이다. 매트릭스-형성제는 일반적으로 주위 조건에서 액체이나, 일단 대상체에게 투여되면, 매트릭스 형성제는 겔화된다(즉, 보다 점성으로 된다). 다양한 국면에서, 예를 들면, 매트릭스-형성제는 일단 환자의 외이도내로 투여되면 점도를 변화시켜 고막과 또는 고막 근처에서 접촉시 제자리에서(in situ) 저장기를 형성한다. 고막과 접촉되는 저장기는 고막의 표면에서 치료제의 노출 및 농도를 극대화함으로써, 고막을 거쳐서 및 중이 및/또는 내이내로 제제의 흐름을 증가시킨다. 예시적인 매트릭스-형성제는 다가전해질 복합체(예컨대, 키토산-콘드로이틴 복합체), 열-반응성 겔화제(예컨대, 폴록사머), 예비-중합체, 알기네이트, 가교결합되지 않은 중합체, 및 단량체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물에서, 활성 주성분은 단독으로 또는 다른 활성 주성분과 함께 통상의 약제학적 지지체와의 혼합물로서, 단위 투여형으로 동물 및 사람에게 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여형은 정제, 겔 캅셀제, 산제, 과립제 및 경구 현탁제 또는 액제, 설하 및 볼내 투여형, 잇몸 또는 점막 또는 점막부착성 제형과 같은 경구-경로형, 에어로졸, 스프레이, 경고막, 임플란트, 피하, 경피, 국소, 복강내, 근육내, 정맥내, 피내, 경피, 척추강내 및 비강내 투여형 및 직장 투여형을 포함한다.
일 구현예에서, 활성 주성분은 단독으로 또는 다른 활성 주성분과 함께, 경구-경로형(즉시 방출성 또는 서방성)으로, 바람직하게는 정제로서 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 경구 경로 투여용 정제는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 보다 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 보다 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물은 용량당 약 0.1 내지 10000　밀리그램, 바람직하게는 약 0.1 내지 1000 밀리그램, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 100 밀리그램, 심지어 보다 바람직하게는 약 1 내지 100 밀리그램 등을 포함하거나 이로 이루어진 경구-경로 투여용 정제로 제형화될 수 있다.
일 구현예에서, 경구-경로 투여용 정제는 적어도 약 0.01 mg, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100　mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 보다 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 (+)-아자세트론의 양은 유리-염기 당량으로 표시된다. 따라서, 일 구현예에서, 경구-경로 투여용 정제는 적어도 약 0.01 mg , 0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30　mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg 이상의 화학식 I의 유리-염기 화합물, 바람직하게는 유리-염기 (+)-아자세트론을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 (+)-아자세트론의 양은 염 및/또는 용매화물 당량으로 표시된다. 따라서, 일 구현예에서, 경구-경로 투여용 정제는 적어도 약 0.01 mg , 0.05 mg, 0.1　mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 2 mg, 3　mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg 이상의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 바람직하게는 (+)-아자세트론, 바람직하게는 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하거나 이로 이루어진다.
일 구현예에서, 경구-경로 투여용 정제는 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 윤활제 및/또는 하나 이상의 코팅제를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 경구-경로 투여용 정제는 적어도 하나의 붕해제를 포함한다. 붕해제의 예는 미세결정성 셀룰로즈(MCC), 카복시메틸전분-나트륨(예를 들면, 피리모젤(Pirimojel) 및 엑스플로탭(Explotab)), 카복시메틸셀룰로즈 칼슘(CMC-Ca), 카복시메틸셀룰로즈 나트륨(CMC-Na), 가교결합된 CMC(예를 들면, Ac-Di-Sol), 가교결합된 PVP(예를 들면, 크로스포비돈, 폴리플라스돈 또는 콜리돈 XL), 알긴산, 알긴산나트륨, 구아 검을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 경구-경로 투여용 정제는 적어도 하나의 결합제를 포함한다. 결합제의 예는 전분, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 경구-경로 투여용 정제는 적어도 하나의 윤활제를 포함한다. 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 4000 내지 8000, 활석, 수소화된 피마자 오일, 이의 스테아르산 및 염, 글리세롤 에스테르, Na-스테아릴푸마레이트, 수소화된 면화씨 오일 등을 포함한다.
일 구현예에서, 경구-경로 투여용 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다. 코팅의 예는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리소르베이트 80, 폴리비닐피롤리돈(PVP), PVP-비닐 아세테이트 공중합체(PVP-VA), 폴리비닐 알코올(PVA), 및 당을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가의 코팅은 안료, 다이스(dies), 레이크(lake), 이산화티탄, 산화철, 점착방지제(anti-tacking agent)(예를 들면, PEG 3350, 4000, 6000, 8000과 같은 활석 및 연화제) 또는 다른 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 경구-경로 투여용 정제는 즉시 방출성 정제이다. 일 구현예에서, 경구-경로 투여용 정제는 구강붕해 정제이다. 일 구현예에서, 경구-경로 투여용 정제는 서방성 정제이다.
본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 또는 의약은 주사될 수 있는 제형에 대해 약제학적으로 허용되는 비히클을 함유할 수 있다. 이들은 특히 등장성, 멸균, 염수 용액(인산일나트륨, 인산이나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 또는 염화마그네슘 등 또는 이러한 염의 혼합물), 또는 무수, 특히 동결-건조된 조성물 또는 경우에 따라, 멸균수 또는 생리학적 염수의 첨가시, 주사가능한 용액의 구성을 허용하는 동결건조물일 수 있다.
주사가능한 용도에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 참깨 오일, 땅콩 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형; 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제제용 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 멸균되어야만 하고 주사기 또는 침을 통해 용이한 투여가 수득될 정도로 유액이어야만 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야만 하며 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야만 한다.
유리-염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 용액은 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 표면활성제와 적합하게 혼합된 물 속에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물 및 오일 속에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상의 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 중성 또는 염 형태로 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 말산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 산 부가염을 포함한다.
담체는 또한 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅을 사용하거나, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용함으로써 유지할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항세균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등으로 유발할 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들면, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들면, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물 속에 흡수 지연제, 예를 들면, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 사용함으로써 유발할 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 본 발명의 화합물을, 필요한 경우, 상기 나열한 다른 성분들 중 하나 또는 몇개가 들어있는 적절한 용매 속에, 필요한 양으로 혼입시킨 후, 멸균 여과 또는 용액을 멸균시킬 수 있는 다른 공정 기술에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클내로 혼입함으로써 제조한다. 멸균 주사가능한 용액의 제조용 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 대량의 용액(bulk solution)의 제형화에 이어, 멸균 여과 및 활성 성분과 이의 먼저 멸균-여과된 용액으로부터의 어떠한 추가의 바람직한 성분의 분말을 생성하는 멸균 여과 및 동결-건조 기술이다.
제형화시, 용액은 투여량 제형과 상용성인 방식으로 및 치료학적으로 효과적인 양으로 투여될 것이다. 제형은 상기한 유형의 주사가능한 용액과 같이, 다양한 투여량 형태로 용이하게 투여되지만, 약물 방출 캅셀 등을 또한 사용할 수 있다.
수용액으로 비경구 투여하기 위해, 예를 들면, 용액은 필요한 경우 적합하게 완충되어야 하고 액체 희석제는 우선 충분한 염수 또는 글루코즈를 사용하여 먼저 등장성이 되도록 한다. 액체 조성물은 유기 공-용매, 수성 또는 유성 현탁액, 식용가능한 오일과의 유화액, 리포좀 또는 나노-유액 및 또한 유사한 약제학적 비히클이 들어있는 및 들어있지 않은 수용액을 포함할 수 있다. 이들 특수한 수용액은 경고막내, 정맥내, 근육내, 피하 및 경피 투여에 특히 적합하다. 유리하게는, 경고막 용액을 위한 제형의 점도는 5000 내지 25000 mPas(밀리-파스칼 초), 바람직하게는 15000 내지 20000 mPas이어서, 활성 주성분의 보다 긴 투여 기간이 달성되도록 한다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 개시내용의 측면에서 당해 분야의 숙련가에게 공지될 것이다. 예를 들면, 하나의 투여량을 1 mL의 등장성 NaCl 용액 속에 용해하고 1000 mL의 대량피하주사 유액에 가하거나 제안된 주입 부위에 주사한다. 투여량, pH(바람직하게는 약 5 내지 9)에 있어서의 일부 변화, 및 제형은 치료될 대상체의 상태, 투여 경로, 사용된 화합물에 따라 필수적으로 일어날 것이다.
투여에 관여하는 사람은 어떠한 경우에도, 개개 대상체에게 적절한 용량을 결정할 것이다. 본 발명의 화합물은 치료학적 혼합물 내에 용량당 약 0.1 내지 10000 밀리그램, 바람직하게는 약 0.2 내지 1000 밀리그램, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 100 밀리그램 등을 포함하도록 제형화될 수 있다. 다중 용량을 또한 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함하거나, 이로 이루어진, 상기 대상체에서 귀 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 귀 질환, 장애 또는 상태를 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 귀 질환, 장애 또는 상태의 증상을 완화시키거나 귀 질환, 장애 또는 상태를 치유하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 유리-염기 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(특히, (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 발명의 다른 목적은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진, 상기 대상체에서 청력 손실, 바람직하게는 감각신경 청력 손실을 치료하는 방법이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 청력 손실, 바람직하게는 감각신경 청력 손실을 예방하는 방법이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 청력 손실, 바람직하게는 감각신경 청력 손실의 증상을 완화시키거나 청력 손실, 바람직하게는 감각신경 청력 손실을 치유하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 유리-염기 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(특히, (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 발명의 다른 목적은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진, 상기 대상체에서 내이독성 화합물-유도된 청력 손실, 바람직하게는 백금-유도된 청력 손실을 치료하는 방법이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 내이독성 화합물-유도된 청력 손실, 바람직하게는 백금-유도된 청력 손실을 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 내이독성 화합물-유도된 청력 손실, 바람직하게는 백금-유도된 청력 손실의 증상을 완화시키거나 내이독성 화합물-유도된 청력 손실, 바람직하게는 백금-유도된 청력 손실을 치유하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 유리-염기 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(특히, (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 발명의 다른 목적은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진, 상기 대상체에서 시스플라틴-유도된 청력 손실을 치료하는 방법이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 시스플라틴-유도된 청력 손실을 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 시스플라틴-유도된 청력 손실의 증상을 완화시키거나 시스플라틴-유도된 청력 손실을 치유하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 유리-염기 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(특히, (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)을 투여함을 포함하거나, 이로 이루어진다.
본 발명의 다른 목적은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진, 상기 대상체, 바람직하게는 병변성 전정 질환이 발병된 대상체에서 전정 기능성을 회복시키기 위한 방법이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 병변성 전정 장애를 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 병변성 전정 질환의 증상을 완화시키거나 병변성 전정 질환을 치유하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 유리-염기 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(특히, (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)을 투여함을 포함하거나, 이로 이루어진다.
본 발명의 다른 목적은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진, 상기 대상체에서 청력 및/또는 균형을 회복시키기 위한 방법이다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 유리-염기 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 (특히, (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 발명의 다른 목적은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진, 상기 대상체에서 내이 속의 유모 세포의 손실을 감소시키는 방법이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 내이 속의 유모 세포의 손실을 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 내이 속에서 유모 세포의 손실의 증상을 완화시키거나, 내이 속에서 유모 세포의 손실을 치유하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 유리-염기 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 (특히, (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 발명의 다른 목적은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진, 상기 대상체의 내이 속의 유모 세포와 뉴우런 사이의 시냅스의 손실을 감소시키는 방법이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 내이 속의 유모 세포와 뉴우런 사이의 시냅스의 손실을 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 내이 속의 유모 세포와 뉴우런 사이의 시냅스의 손실의 증상을 완화시키거나 내이 속의 유모 세포와 뉴우런 사이의 시냅스의 손실을 치유하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 유리-염기 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 (특히, (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 발명의 다른 목적은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진, 상기 대상체의 내이 속의 뉴우런의 손실을 감소시키는 방법이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 내이 속의 뉴우런의 손실을 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 내이 속의 뉴우런의 손실의 증상을 완화시키거나 내이 속의 뉴우런의 손실을 치유하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 유리-염기 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 (특히, (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 발명의 다른 목적은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진, 상기 대상체의 내이 속에서 지지 세포의 손실을 감소시키기 위한 방법이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 내이 속에서 지지 세포의 손실을 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 내이 속의 지지 세포의 손실의 증상을 완화시키고 내이 속에서 지지 세포의 손실을 치유하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 유리-염기 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 (특히, (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진다.
일 구현예에서, 유모 세포, 시냅스, 뉴우런 또는 지지 세포의 손실은 예를 들면, 소음 노출, 만성 소음 노출, 노화, 질병(고압 및 당뇨병을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 내이독성 약물, 두부 외상, 종양, 폭발 노출, 자가면역 내이 질환, 특발성 원인, 바이러스 또는 세균 감염과 같은 청각적 외상에 의해 유도될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진, 상기 대상체에서 귀 속의 염증(예를 들면, 한정되지 않는, 내이, 중이, 달팽이관 및/또는 전정기관 속의 염증)을 예방하기 위한 방법이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 귀 속의 염증(예를 들면, 한정되지 않는, 내이, 중이, 달팽이관 및/또는 전정기관 속의 염증)을 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 귀 속의 염증(예를 들면, 한정되지 않는, 내이, 중이, 달팽이관 및/또는 전정기관 속의 염증)의 증상을 완화시키거나 귀 속의 염증(예를 들면, 한정되지 않는, 내이, 중이, 달팽이관 및/또는 전정기관 속의 염증)을 치유하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 유리-염기 (+)-아자세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 (특히, (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 말레이트 또는 이의 혼합물)을 투여함을 포함하거나 이로 이루어진다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 또는 (+)-아자세트론 말레이트를 대상체에게 투여함을 포함하거나 이로 이루어진다.
도 1은 경구 투여 후 종결 시점에 외림프액, 내이, 및 말초 혈장(꼬리 혈장) 속에서 아자세트론의 라세미 및 2개의 거울상이성체의 농도(nM)를 비교하는 3개의 그래프의 세트이다. 치료 그룹내 시점 소그룹당 평균(+/- SE).
도 2는 감각신경 청력 손실(SSNHL) 모델에서 청각성 뇌간 반응(ABR) 한계치 이동(threshold shift)에 대한 아자세트론의 라세미 및 2개의 거울상이성체의 효과를 비교하는 그래프이다.
도 3은 SSNHL 모델에서 청각성 뇌간 반응(ABR) 한계치 이동 및 변조이음향방사(DPOAE) 진폭 손실에 대한 상이한 용량에서 아자세트론의 (+) 거울상이성체의 효과를 나타내는 2개의 그래프의 세트이다. 통계적 분석을 홈-시닥 후시험(Holm-Sidak post-test) 대 비히클 대조군을 사용한 이원배치분석(ANOVA)(치료 그룹, 자극 빈도)을 사용하여 수행하였다. 0.05 이하의 P 값은 통계적으로 유의적이었다.
도 4는 경구 투여에 의한 음향 외상에 대한 아자세트론 라세메이트 치료의 효과를 나타내는 2개 그래프의 세트이다.
도 5는 위약(n=4) 또는 26.4　mg/kg의 (+)-아자세트론 베실레이트 (n=5)를 사용한 경구 치료 14일 후 시스플라틴 주입에 따른 청각성 뇌간 반응 (ABR) 한계치 이동 (A) 및 변조이음향방사(DPOAE) 진폭 손실 (B)을 나타내는 2개 그래프 세트이다.
도 6은 위약 (n=4) 또는 26.4 mg/kg의 (+)-아자세트론 베실레이트 (n=5)를 사용한 경구 치료 14일 후 시스플라틴 주입에 따른 달팽이관 외부 유모 세포의 생존을 나타내는 그래프이다.
도 7은 위약(n=6), 6.6 mg/kg의 (+)-아자세트론 베실레이트 (n=7) 또는 13.2 mg/kg의 (+)-아자세트론 베실레이트 (n=5)을 사용한 경구 치료 14일 후 시스플라틴 주입에 따른 청각성 뇌간 반응 (ABR) 한계치 이동 (A) 및 변조이음향방사(DPOAE) 진폭 손실 (B)을 나타내는 2개의 그래프의 세트이다.
도 8은 위약 (n=5), 6.6 mg/kg (n=5) 또는 13.2　mg/kg (n=5)의 (+)-아자세트론 베실레이트 치료 후 시스플라틴 주입에 따른 달팽이관 외부 유모 세포의 생존을 나타내는 그래프이다.
도 9는 시간(수시간내)에 따른 고막내 카인산 주사(kainic injection)에 의해 유도된 한쪽 전정 기능장애에 대한 (+)-아자세트론 베실레이트 (5.6 mg/kg; n=16) 대 위약 (n=18)의 효과를 나타내는 2개의 그래프의 세트이다. A, 자발적인 안진증. B, 롤 각 편차(Roll angle deviation).
실시예
본 발명은 다음의 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1: 약동학적 연구
물질 및 방법
연구에 시험 동물 지정
2016년 1월 28일에 Janvier (Janvier, Le Genest-St-Isle)로부터 제공받은 72 마리의 수컷 위스타 랫트(Wistar rat)를 연구에 지정하였다. 이들을 시험 제품당 1개 그룹으로, 각각 24마리의 동물의 3개 그룹으로 나누었다. 각각의 그룹을 6-종결 시점에 따라 7개의 소그룹으로 나누었다.
72마리의 위스타 랫트를 시험 제품인, 라세미 아자세트론 하이드로클로라이드, 아자세트론 하이드로클로라이드 (+) 또는 아자세트론 하이드로클로라이드 (-)의 1회 경구 단일 용량 투여에 적용시키고, 상이한 시점에 희생시켜 내이, 외림프액, 및 혈장 속의 시험 제품의 노출을 평가하였다.
- 라세미 아자세트론 그룹: 24마리의 수컷 위스타, 시점당 4마리 랫트: 10 mg/kg의 아자세트론 HCl을 NaCl 0.9% 속에 용해하였다. 5 mL/kg 경구로 투여하였다;
- 아자세트론 (+) 그룹: 24마리의 수컷 위스타, 시점당 4마리의 랫트: 10 mg/kg의 (+)-아자세트론 HCl을 NaCl 0.9% 속에 용해하였다. 5 mL/kg 경구(p.o.)로 투여하였다;
- 아자세트론 (-) 그룹: 24마리의 수컷 위스타, 시점당 4마리의 랫트: 10 mg/kg의 (-)-아자세트론 HCl을 NaCl 0.9% 속에 용해하였다. 5 mL/kg 경구로 투여하였다.
각각의 시험 제품에 대해 6회의 말기 시점이 존재하였다. 투여 후 15/30/60/120/240/480분의 시점에서: 꼬리로부터의 말초 혈장을 샘플처리하였다. 동물을 0.25 mL/랫트의 160　mg/mL의 펜토바르비탈 용액을 정맥내 투여함으로써 희생시켰다. 희생시킨 후, 심장 혈액 및 양쪽 고막 수포(tympanic bullas)(좌측 및 우측)를 샘플처리하였다.
생물-분석을 위한 샘플 제조
외림프액 및 내이 샘플
양쪽 고막 수포(좌측 및 우측)를 수집하였으나, 좌측 수포 만을 외림프액 및 내이 분석을 위해 사용하였다. 우측 수포는 필요한 경우 미래의 필요성을 위해 -20℃에 저장하였다. 동물 번호(ID) 1 및 4에 대해, 우측 수포를 외림프액 및 내이의 샘플 채취를 위해 사용하였다.
좌측 수포를 새로이 절개하였다. 요약하면, 수포를 청각 개방(auditory opening)을 통해 열어서 달팽이관 주변의 뼈가 드러나도록 한 후 골의 팁(tip)을 핀셋으로 제거하고 10 μL의 피펫 팁을 삽입하여 외림프액을 제거하였다.
달팽이관의 팁의 노출 후, 2 μL의 외림프액(유액)을 수포로부터 회수할 수 있었다. 외림프액은 8 μL의 물을 첨가하여 10 μL가 되도록 한 후, 30 μL의 아세토니트릴을 첨가하여 추출하였다. 이후에, 샘플을 원심분리하고 상층액을 HPLC-MS 자동-샘플러에 적절한 유리 바이알로 이전하였다.
외림프액의 회수에 이어서, 내이의 뼈 및 달팽이관 성분을 미세한 핀셋으로 제거하고 무게를 달은 에펜토르프 튜브(Eppendorf tube)에 가하였다. 수집물을 칭량하고 물을 첨가하여 10 mg이 되도록 하고 추출할 때까지 빙상에 두었다. 30 μL의 아세토니트릴을 가하고 튜브를 초음파욕조 속에서 항온처리한 후, 이들을 원심분리하고 상층액을 HPLC-MS 자동-샘플러에 적절한 유리 바이알로 이전시켰다. 내이의 뼈를 제거하는 공정에서, 이들을 배지 속에 미세하게 분포시키고 핀셋으로 파괴하였다. (매우 적은 용적의 조직 및 이의 미세한 구조로 인하여, 별도의 분쇄는 플라스틱 및 배지로의 잠재적인 손실에 대한 위험성이 있는 것으로 고려된다. 물질은 사실상 매우 미세하고 뼈 입자는 작으므로 배지로 짧은 인터페이스(interface) 만을 제공한다. 지방의 부재 및 용매 속에서의 항온처리는 활성 성분의 충분한 용해도를 제공하기 위해 의도된다).
생물-분석을 위한 샘플 제조에 사용된 아세토니트릴은 HPLC-MS 분석을 위한 내부 표준물을 함유하였다.
꼬리 혈장
내부 표준물을 포함하는 30 μL의 아세토니트릴을 각각 10 μL의 혈장 샘플에 가하였다. 아세토니트릴을 첨가한 후, 샘플을 와동시켜 혼합하고 추가로 원심분리하였다. 상층액을 HPLC-MS 자동-샘플러에 적절한 유리 바이알로 이전하였다.
심장 혈장
심장 혈액으로부터의 혈장 샘플을 필요한 경우 추가의 임의 분석을 위해 -20℃에 저장한다.
LC-MS/MS 장치
LC 시스템은 이원 펌프 및 컬럼 오븐이, PAL HTS-xt 자동-샘플러와 함께 장착된 Agilent 1260 액체 크로마토그래피를 포함하였다. 이는 ESI 인터페이스 및 집적된 스위칭 밸브가 장착된 AB SCIEX TRIPLE QUADTM 4500(3중-4극기구)에 연결되어 있다(질량 분광 분석). 데이타 획득 및 대조군 시스템을 Applied Biosystems Inc.로부터의 분석 소프트웨어(Analyst Software)를 사용하여 생성시켰다.
시험 제품인, 아자세트론 하이드로클로라이드를 스폰서에 의해 제공된 표준 곡선을 위해 사용하였다. 물 및 아세토니트릴은 HPLC 등급이었다. 모든 다른 용매 및 화학물질은 분석 등급 이상이었다.
결과
위스타 랫트에서 아자세트론에 이은 라세미 아자세트론, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 및 (-)-아자세트론 하이드로클로라이드의 단일 경구 용량의 내이에 대한 혈장 역학 및 분포
본 연구는 아자세트론에 이어 단일 경구 용량(10 mg/kg)의 라세미 아자세트론 하이드로클로라이드, (+)-아자세트론 하이드로클로라이드 및 (-)-아자세트론 하이드로클로라이드의 투여에 대한 노출을 비교하기 위해 수행되었다. 내이 샘플 속에서 시험 제품의 농도를 HPLC-MS로 분석하고 공지된 농도 표준 곡선을 사용하여 비교함으로써 정량화하였다(표 1).
Figure 112018111025621-pct00007
종결 시점에서 내이 조직 속의 라세미 아자세트론, (+)-아자세트론 및 (-)-아자세트론의 농도(ng의 아자세트론 유리-염기/g의 조직). 치료 그룹내 소그룹의 시점당 평균, 및 표준 오차(SE)
외림프액, 내이 및 말초 혈장 속의 아자세트론 하이드로클로라이드의 라세미 및 2개의 거울상이성체의 농도는 도 1 및 표　2에 나타낸다.
Figure 112018111025621-pct00008
아자세트론 유리-염기 약동학의 곡선하 영역(nM min)(AUC).
각각의 화합물의 단일의 등가 경구 용량의 투여 후, 아자세트론에 대한 보다 큰 노출(총 AUC)이 라세미 아자세트론 또는 (-)-아자세트론의 투여 후 관찰된 것보다 (+)-아자세트론의 투여 후 외림프액, 내이, 및 혈장에서 관찰되었다.
실시예 2: 소음-유도된 청력 손실에 있어서 (+)-아자세트론 베실레이트의 활성
물질 및 방법
동물
모든 실험을 프랑스 농업부 규정 및 유럽 공동체 평의회 지시사항(French Ministry of Agriculture regulations and European Community Council Directive) 제86/609/EEC, OJL 358호에 따라 7주령 수컷 위스타 랫트(CERJ, 프랑스 르 제네스트 소재)를 사용하여 수행하였다. 랫트에게 표준 식이를 자유로이 공급하고 12시간 명암 주기로 유지하였다.
청력검사
청각성 뇌간 반응(ABR) 및 변조이음향방사(DPOAE)를 RZ6 청각 워크스테이션(Auditory Workstation)(Tucker-Davis Technologies, 미국 플로리다주 알라추아 소재)을 이용하여 90 mg/kg의 케타민 및 10 mg/kg의 크실라진을 사용하여 깊게 마취시키고 실험 전체에서 소리 약화 큐비클(sound attenuating cubicle)(Med Associates Inc., 미국 버몬트주 세인트 알반스 소재) 내부의 35℃의 재순환하는 가열 패드에 두었다.
ABR 기록을 위해, 3개의 스테인레스 강 침 전극을 각각의 동물의 정수리, 우측 유양 돌기 및 우측 뒷다리 위에 피하로 두었다. 8, 16 및 24 kHz에서 톤-핍(Tone-pip)(5 msec 기간은 21/s의 속도에서 나타낸다)을 폐쇄-장 구조(closed-field configuration)로 교정된 MF-1 스피커(Tucker-Davis Technologies, 미국 플로리다주 알라추아 소재)를 사용하여 재생가능한 반응이 기록될 수 없을 때까지 약화된 강도에서 우측 귀로 전달하였다. ABR 한계치에 근접하여, 5 dB 단계로 1000회의 음향 자극에 대한 반응을 평균내었다. 반응은 3 kHz에서 저-패스(low-pass) 여과하였다.
DPOAE를 폐쇄된-장(closed-field) 구조에서 2개의 교정된 MF-1 스피커(Tucker-Davis Technologies, 미국 플로리다주 알라추아 소재)에 의해 전달된 음향 자극을 사용하여 ER10B+ 저 소음 DPOAE 마이크로폰((Etymotic Research, Inc., 미국 일리노이주 엘크 그로브 빌리지 소재) 사용하여 기록하였다. DPOAE는 고정된 자극 수준(L1=L2=70 dB SPL)에서, 1.2의 f2/f1 비를 사용하여 기록하였다. 반응은 4, 8, 16, 24 및 32 kHz에서 기록하였다.
음향 외상
3회 회전/분에서 회전하는 30-cm 직경의 플랫포옴에 놓여 있는 통상의 빌트 원형 우리(cage)(Aqila Innovation, 프랑스 발본네 소재)에 놓인, 4마리의 랫트의 그룹 속에서 120 dB 옥타브 밴드 노이즈(8-16 kHz)에 2시간 동안 동물을 노출시켰다. RZ6 SigGen 소프트웨어로 생성된 교정된 옥타브 밴드 노이즈를 Crown D-75 증폭기에 의해 브릿지 방식(bridge mode)(Crown Audio, 미국 인디애나주 엘카르트 소재)으로 증폭시키고 회전하는 플랫포옴의 39 cm 위에, 플랫포옴 중심으로부터 각각 10 cm 떨어져서 위치한 4개의 Beyma CP16 압축 트위터(Acustica Beyma S.L., 스페인 발렌시아 몬카다 소재)에 의해 전달하였다.
결과
귀 장애(ear disorder)에 있어서 라세미 아자세트론, (+)-아자세트론 및 (-)-아자세트론의 복강내 투여의 비교 효과
음향 외상 후 SSNHL을 감소시키는 아자세트론 하이드로클로라이드의 라세미 및 2개의 거울상이성체의 능력을 7주령의 수컷 위스타 랫트를 사용하여 무작위처리된, 비히클-조절된 연구에서 평가하였다. 랫트를 무작위처리하여 4.22 mg/kg의 아자세트론의 라세미, 2개의 거울상이성체 또는 비히클 대조군(생리학적 염수)를 음향 외상 직후 복강내 주사에 의해 제공한 후, 총 14일 동안 매일 투여하였다 음향 외상 2일 전에, 청각성 뇌간 반응 (ABR)(8, 16, 및 24 kHz)을 사용하여 기본선 청력계 판독물을 각각의 동물에 대해 기록하였다. 동물을 120-dB 옥타브-밴드 노이즈(8-16 kHz)에 2시간 동안 노출시켜 음향 외상을 유도하였다.
청각 한계치 이동(auditory threshold shift)에 대한 결과를 도 2에 제공한다.
데이타는 (+) 거울상이성체가 비히클 대조군 그룹과 비교하는 경우 시험한 주파수에 걸쳐 라세미 아자세트론 또는 (-)-거울상이성체보다 더 ABR 한계치 이동을 감소시켰음을 나타낸다.
외상 후 (+)-아자세트론의 경구 투여의 보호 효과
음향 외상 후 SSNHL을 감소시키는 아자세트론 하이드로클로라이드의 (+)-거울상이성체의 능력을 7주령의 수컷 위스타 랫트에서 무작위처리된, 비히클-조절된 연구로 평가하였다. 랫트를 무작위 처리하여 5, 10, 또는 20 mg/kg의 아자세트론 하이드로클로라이드의 (+)-거울상이성체 또는 비히클 대조군(생리학적 염수)을 음향 외상 직후 경구 섭식(oral gavage)으로 제공한 후, 총 14일 동안 매일 투여하였다. 음향 외상 2일 전에, 청각성 뇌간 반응(ABR)(8, 16, 및 24 kHz) 및 변조이음향방사(DPOAE)(4, 8, 16, 24, 및 32 kHz)를 사용한 기본선 청력계 판독물을 각각의 동물에 대해 기록하였다. 외상 후 청력계 판독은 14일째에 수행하였다.
청각 한계치 이동의 결과는 도 3에 제공한다.
데이타는 10 및 20 mg/kg의 (+) 거울상이성체가 14일까지 기본선으로부터 각각 35.1% 및 30.5%의 평균으로 ABR 한계치 이동을 유의적으로 감소시켰음을 나타내며, 이는 청력에 있어서 각각 평균 22.3 및 19.4 dB 개선을 나타낸다. 비히클 대조군 그룹과 비교하는 경우, 10- 및 20-mg/kg 용량의 (+) 거울상이성체는 미국 발성 언어 청력 연합회(American Speech Language Hearing Association: ASLHA) 기준(ASLHA, 2015)을 기준으로 하여 중간 중증(56 내지 70 dB) 내지 약한/중간(26 내지 40 dB/41 내지 55 dB)의 청력 손실(평균)을 감소시키는 치료 효과를 입증한다.
귀음향 방사를 평가하여 청력 손실에 대한 (+) 거울상이성체의 효과를 추가로 이해하였다. 청각 외상 연구로부터의 동물을 사용하여, 귀음향 방사를 다음의 5, 10, 또는 20 mg/kg의 (+) 거울상이성체의 투여 후 평가하였다.
(+) 거울상이성체(20 mg/kg)는 기본선으로부터 14일까지 DPOAE 진폭 손실을 평균 51.2%까지 유의적으로 감소시켰으며, 이는 달팽이관내 외부 유모 세포의 유의적으로 감소된 손실을 시사한다(도 3).
라세미 아자세트론의 경구 투여의 효과
음향 외상 후 SSNHL을 감소시키기 위한 경구 투여에 의한 라세미 아자세트론 하이드로클로라이드의 능력을 또한 평가하였다. 10 mg/kg의 아자세트론 또는 비히클 대조군(생리학적 염수)를 랫트에게 음향 외상 직후 경구 섭식(상기와 동일한 프로토콜)에 의해 투여한 후, 총 14일 동안 매일 투여하였다.
라세미 아자세트론 하이드로클로라이드의 보호 효과를 향한 작은 경향성이 ABR 한계치 및 DPOAE 진폭 손실에서 관찰되었으나(도 4), 동일한 용량의 (+)-아자세트론을 사용한 치료와는 달리(도 3), 이는 통계적인 유의성에 도달하지 않았다.
실시예 3: 시스플라틴-유도된 청력 손실 및 내이독성에 있어서 (+)-아자세트론 베실레이트의 활성
시스플라틴 내이독성 유도된 청력 손실에 대해 보호하는 (+)-아자세트론 베실레이트의 활성을 암컷 위스타 랫트(8 mg/kg 시스플라틴, 30분 주입)에서 느린 정맥내 시스플라틴 주입 후 ABR 한계치 이동 및 DPOAE 진폭 손실에 대한 효과를 평가함으로써 평가하였다. 기본선 청력계 후, 랫트를 무작위로 지정하여 매일 위약 또는 (+)-아자세트론 베실레이트 치료를 시스플라틴 투여 15분 전에 개시하여 14일 동안 제공하였다. ABR 한계치 이동 및 DPOAE 진폭 손실을 14일째(D14)에 평가하였다.
초기 연구에서, 동물을 2개 그룹: 위약(n=4) 및 26.4 mg/kg의 (+)-아자세트론 베실레이트(18.2 mg/kg의 (+)-아자세트론 유리-염기에 상응함, n=5)으로 나누고, 둘 다에 총 14일 동안 경구 섭식으로 투여하였다. 기본선 청각계(ABR 및 DPOAE 측정) 후 2일째에, 경구 투여를 이소플루란 마취 하에 30분 동안 8 mg/kg의 시스플라틴 주입 15분전에 그룹 둘 다에서 개시하였다. D14에, ABR 및 DPOAE 측정을 수행하여 기본선에 대한 ABR 한계치 이동 및 DPOAE 진폭 손실을 평가하고 각각의 동물의 일시적인 뼈를 조직학을 위해 PFA 고정을 사용하여 후속적으로 보존하였다(도 5).
26.4 mg/kg을 사용한 1일 경구 치료는 위약 치료된 그룹과 비교하여 시스플라틴 주입 후 D14에서 ABR 한계치 이동(~10-23 dB, 79%까지 감소)(도 5a) 및 DPOAE 진폭 손실(~3.5-15 dB, 78%까지 감소) (도 5b) 둘 다를 유의적으로 감소시켰다.
낮은 투여량의 (+)-아자세트론 베실레이트을 사용한 후속적인 연구에서, 동물을 3개 그룹: 위약(n=6), 6.6 mg/kg의 (+)-아자세트론 베실레이트(5 mg/kg의 (+)-아자세트론 유리-염기에 상응함, n=7) 및 13.2 mg/kg의 (+)-아자세트론 베실레이트(10　mg/kg의 (+)-아자세트론 유리-염기에 상응함, n=5)으로 나누고, 둘 다에 총 14일 동안 경구 섭식으로 투여하였다. 기본선 청력계(ABR 및 DPOAE 측정)후 2일째에, 경구 치료를 이소플루란 마취하에 30분 동안 8 mg/kg의 시스플라틴을 주입하기 15분 전에 그룹 둘 다에서 개시하였다. D14에, ABR 및 DPOAE 측정을 수행하여 기본선에 대해 ABR 한계치 이동 및 DPOAE 진폭 손실을 평가하였다(도 7).
6.6 mg/kg의 (+)-아자세트론 베실레이트(~23-29 dB, 65% 까지 감소) 및 13.2 mg/kg의 (+)-아자세트론 베실레이트 (22-29 dB, 73%까지 감소) 1일 경구 치료는 위약과 비교하여 ABR 한계치 이동을 유의적으로 감소시켰으며(도 7a) 6.6 mg/kg의 (+)-아자세트론 베실레이트에 의한 DPOAE 진폭 손실(1.5-19 dB, 78%까지 감소) 또한 통계적인 유의성에 도달하였다(도 7b).
내이독성 용량에서 시스플라틴 투여 후에 외부 유모 세포(OHC) 생존에 있어서 (+) 아자세트론의 효과를 평가하기 위하여, 살아있는 OHC의 코클레오그램(cochleogram)을 전조직 표본(whole-mount) 고정된 달팽이관으로부터 작제하였다. 위약 처리된 동물에서, 시스플라틴 투여 14일 후, 200 μm 분절(segment)당 생존하는 OHC의 평균 수는 정점으로부터 40 내지 60% 거리로부터 출발하여 유의적으로 감소하여, 기본 회전에서 ~10개 이하의 세포로 떨어졌다. 생존하는 OHC의 수는 (+) 아자세트론 치료 후 14일째에 제공받은 동물에서 유의적으로 더 높았고(p < 0.001; 도 6 및 8) 전체 유모 세포 손실은 여전히 관찰되었으며, 이는 중간(medial) 및 기초 회전을 통해 보다 점진적이어서, 달팽이관의 기초 회전에 있어서 11배 이상까지의 OHC가 보전되었으며, 여기서 세포자멸사 효과가 가장 우세하였다.
이들 데이타는 인식된 임상 결과(순음청력도, 귀음향 방사)에 상응하는 청력의 기능적 청력계 측정(ABR 한계치 이동 감소, DPOAE 진폭 손실 감소)을 사용하여 입증된 바와 같은, 시스플라틴 유도된 내이독성에 대한 치료로서 유의적인 이점을 제공하는 (+)-아자세트론 베실레이트의 능력이 고정된 조직 샘플로부터 작제된 코클레오그램에서 달팽이관 외부의 감각 유모 세포의 개선된 생존의 조직학적 증명에 의해 뒷받침됨을 뒷받침한다.
실시예 4: 전정 기능부전에 대한 (+)-아자세트론 베실레이트의 활성
말초 전정계내 병변에 대해 보호하는 (+)-아자세트론 베실레이트의 능력을 말초 흥분독성 손상의 카이네이트 모델을 사용하여 평가하였다. 전정 감각 유모 세포와 일차 구심성 뉴우런 사이의 시냅스의 팽윤, 수축 및 커플링해제(uncoupling)를 초래하는 흥분독성 카인산의 한쪽, 경고막 주사에 이어서, 자발적인 안진증(전정안구반사(vestibuloculomotor reflex)의 결손에 의해 유발된 병리학적 눈 운동) 및 자세 일탈의 기본선 기록을 치료 그룹에 대한 무작위처리 전에 수행한다. 기록을 3일 동안 및 병변 유도 후 다시 D6 및 D13에 매일 반복하였다.
t=1h에서 병변 유도 및 기본선 기록 후, 암컷 롱-에반스(Long-Evans)를 무작위처리하여 위약(n=18) 또는 5.6 mg/kg의 (+)-아자세트론 베실레이트를 3일 동안 매일 복강내 주사로 제공하였다(t=1/24/25h). 자발적인 안진증 및 자세 일탈의 기록을 2/4/6/24/25/48/49 시간에서 및 초기 병변 유도 후 D6/D13에 반복하였다(도 9).
(+)-아자세트론 베실레이트 치료는 흥분독성 말초 전정 병변 후(p=0.048, 6-48% 개선), 특히 이미 첫번째 투여 후, 전정안구반사 결손의 중심 보상 전의 조기 상에서 자발적인 안진증을 유의적으로 개선시켰다. (+)-아자세트론 베실레이트 투여의 조기 및 또한 지속되는 유의적인 치료 효과(p < 0.001, 30-62% 개선)가 흥분독성 말초 전정 병변 후에 롤 각 편차(머리 자세 기울기)의 감소로 관찰되었다.
이들 데이타는 내이의 말초 전정계의 병변 유도된 결손을 감소시키기 위한 (+)-아자세트론 베실레이트의 치료 이점을 입증한다.

Claims (19)

  1. 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물이 화학식 (R)-I의 (+)-아자세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 상기 달팽이관 질환, 장애 또는 상태가 감각신경 청력 손실이며, 상기 약제학적 조성물이 달팽이관 유모 세포의 손실을 예방 또는 감소시키는 것인, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물:
    [화학식 (R)-I]
    Figure 112022041139444-pct00009
    .
  2. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 적어도 90:10 w/w의 혼합물의 화학식 (R)-I의 (+)-아자세트론:(-)-아자세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물을 포함하는, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, (+)-아자세트론의 약제학적으로 허용되는 염이 (+)-아자세트론 베실레이트, (+)-아자세트론 말레이트 및 (+)-아자세트론 하이드로클로라이드로부터 선택되는 것인, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 0.01 mg 내지 100 mg 범위의 용량으로 투여되는, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 전신적으로 또는 국소적으로 투여되는, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 경구적으로 투여되는, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 귀에 직접 투여되는, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 달팽이관의 관 또는 달팽이관의 어떠한 다른 부위 내로 삽입되는 장치에 로딩되는, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 감각신경 청력 손실이 내이독성 화합물-유도된 감각신경 청력 손실인, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 내이독성 화합물-유도된 감각신경 청력 손실이 백금-유도된 감각신경 청력 손실인, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 백금-유도된 감각신경 청력 손실이 시스플라틴-유도된 감각신경 청력 손실인, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 암으로 진단된 대상체에게 투여되는, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 암으로 진단된 대상체가 백금-기반 화학치료요법을 받는 것을 기다리고 있거나 받고 있는 것인, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 약제학적 조성물이 백금-기반 화학치료요법 전, 동안 및/또는 후에 투여되는, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 백금-기반 화학치료요법이 시스플라틴-, 카르보플라틴-, 또는 옥살리플라틴-기반 화학치료요법 또는 이의 조합인, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 감각신경 청력 손실이 갑작스러운 감각신경 청력 손실 또는 소음-유도된 감각신경 청력 손실인, 달팽이관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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