JP2010539116A - 難聴を処置又は予防するための1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R*は-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9であり、
n+m=0、1、又は2であり、
R1〜R7は、水素及びC1-6アルキルからなる群より独立して選択され、R8及びR9は、水素及びC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、又は全体として、低級アルキレン-(CH2)x-(式中、xは2〜5(両端を含む)である)を表す]
並びにその光学異性体、エナンチオマー、水和物、及び薬学的に許容できる塩によって表すことができる。
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1(トランス),3(トランス),5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1(シス),3(シス),5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン(ネラメキサン)、
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-シス-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-(1S,5S)シス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-トランス-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-(1R,5S)トランス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、
N-メチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
N-エチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサン、
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン、
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン、
1-アミノ-1,3,3,5(トランス)-テトラメチルシクロヘキサン(アキシアルアミノ基)、
3-プロピル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物、
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-プロピルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチル-3(シス)-プロピルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン、
シス-3-エチル-1(トランス)-3(トランス)-5-トリメチルシクロヘキサミン、
1-アミノ-1,3(トランス)-ジメチルシクロヘキサン、
1,3,3-トリメチル-5,5-ジプロピルシクロヘキシルアミン、
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-プロピルシクロヘキサン、
1-メチル-3(シス)-プロピルシクロヘキシルアミン、
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(シス)-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(トランス)-エチルシクロヘキサン、
シス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン、
トランス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン、
N-エチル-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルアミン、
N-メチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1-メチルシクロヘキサン、
N,N-ジメチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルアミン、
2-メチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)プロピル-2-アミン、
2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-エチルアミン半水和物、
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-ピロリジン、
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-(1R,5S)トランス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-(1S,5S)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3(シス)-イソプロピル-シクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3(トランス)-イソプロピル-シクロヘキサン、
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-エチル-シクロヘキサン、
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-メチル-シクロヘキサン、
1-アミノ-5,5-ジエチル-1,3,3-トリメチル-シクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、
N-エチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
N-(1,3,5-トリメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-[1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N-[1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3-トリメチル-シス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-[(1S,5S)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3-トリメチル-トランス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-[(1R,5S)トランス-5-エチル-3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N-(1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン、
並びにその光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの薬学的に許容できる塩、及び混合物。
以下に、実施例を挙げて本発明を例示するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
このパイロットプロジェクトの目的は、難聴の処置としてのネラメキサンの有効性を評価するために臨床治験を行うことである。さまざまな程度の難聴に悩まされる患者は、ネラメキサンで処置されると、プラセボ処置患者と比較して、主要アウトカム(例えば聴覚閾値レベルのベースラインからの変化)及び副次アウトカム(例えば純音オージオグラム上の異なる周波数におけるベースラインからの変化)に改善を示すと予想することができる。聴覚閾値レベルは、0.25、0.5、1、2及び4kHzの試験周波数における純音聴覚閾値レベルの平均と定義することができる。
この試験の主目的は、難聴の処置における75mgまでの1日量でのメシル酸ネラメキサンの安全性及び有効性を、プラセボと比較して調べることである。
試験への参加資格を持つために、患者は、次の基準を満たさなければならない。
・少なくとも軽度の難聴と診断された18歳〜80歳の男性又は女性被験者、
・署名入りの文書によるインフォームドコンセント、
・女性被験者は閉経後少なくとも2年であるか、又は手術により妊孕力を喪失していなければならない。妊娠の可能性がある女性は少なくとも一つの効果的な避妊方法を使用することに同意する必要がある。
・発作障害の病歴を持つか、抗てんかん薬の投与を受けたことがある被験者、
・伝音障害(試験した少なくとも2つの周波数において骨導の場合よりも20dB以上悪い気導閾値)に関係する聴力障害、
・メマンチン、ネラメキサン、アマンタジンによる処置を過去に受けたことがあるか、又はNMDAアンタゴニストに対する過敏症若しくは不耐性の病歴が記録されている、
・治験を妨害する可能性のある、管理されていない全身性疾患(例えば心疾患、腎疾患、肺疾患、肝疾患、又は胃腸疾患)を持つ被験者、
・過去6ヶ月以内に心筋虚血/梗塞の病歴を持つか、又は心不全(NYHA II〜IV))の病歴を持つ患者、
・HIV、C型肝炎又はB型肝炎陽性の被験者、
・臨床検査、ECG検査又は理学的検査所見に異常がある被験者、
・中断することができない向精神薬を服用している被験者、
・スクリーニング前の6ヶ月以内に典型的デポー神経遮断薬で処置された被験者、
・治験中に局所麻酔下又は全身麻酔下での待機手術を受ける予定がある被験者、
・アルコール又は薬物乱用の病歴を持っていた被験者、
・現時点でアルコール依存症、又はニコチン若しくはカフェインを除く他の薬物乱用/依存、又は尿物質検査で非認可薬若しくは非認可物質について陽性反応を示す被験者、
・授乳婦、
・オージオグラムに欠陥がなく、正常聴力を持つ被験者、
・ネラメキサンの薬物動態を妨害する可能性のある何らかの外科的又は内科的状態の存在、
・甲状腺機能正常でない被験者、
・肝臓、心臓、腎臓、神経、脳血管、代謝又は肺疾患の病歴を持つ被験者、
・がんの病歴を持つ被験者、
・薬物又は他のアレルギーの病歴を持つ被験者、
・治験薬を最近使用したか治験に最近参加した被験者、
・妊娠検査陽性の女性、
・治験期間内に妊娠するつもりである女性被験者又は子供をもうけるつもりである男性被験者。
メシル酸ネラメキサン25mg放出調節錠剤及び対応するプラセボ錠剤を、フィルムコート錠として投与する。
表1−メシル酸ネラメキサンの投与
主要アウトカム
・0.25、0.5、1、2及び4kHzにおける純音聴力レベル閾値レベルの平均として算出される左/右耳の聴覚閾値レベル(dB)のベースラインからの変化。
・4、6、8及び10kHzにおける純音聴覚閾値レベルの平均として算出される左/右耳の高周波聴覚閾値(dB)のベースラインからの変化。
・純音オージオグラム(気導)上の個々の周波数におけるベースラインからの変化(聴覚閾値)。
・応答者の数
・11段階のリッカート尺度(0=聞き取りに問題なし、10=聞き取りが極めて困難)での患者報告アウトカム。
・聴覚閾値レベルに基づく聴力障害の変化:
-周波数難聴なし:<20dB
-軽度難聴:20〜40dB
-中等度難聴:>40〜70dB
-重度難聴:>70〜95dB
-最重度難聴:>95dB
有効性解析は全てITT集団に基づく。主要有効性(検証的試験)及び副次有効性基準を検定するために使用する全ての統計的検定、並びに探索的解析に使用する全ての統計的検定は、5%有意水準で行なわれる両側仮説検定である。
ネラメキサン処置群は、主要アウトカム及び副次アウトカムに、プラセボ群と比較して改善を示す。
二重盲検、多施設、ランダム化、プラセボ対照、並行群間試験で、持続的な主観的片側又は両側耳鳴を患っている患者におけるネラメキサンの有効性を評価した。参加者には、メシル酸ネラメキサン(例えば1日2回投与される25mg即時放出錠剤として50mg)又はプラセボのどちらかを、16週間にわたって毎日2回投与した。12週間の固定用量処置期間に先立つ4週間のアップタイトレーション期間中に、メシル酸ネラメキサンを、週に12.5又は25mgずつ、アップタイトレーションした。4週間の経過観察期間で処置を追跡した。
Claims (33)
- 難聴を予防及び/又は処置するための医薬の製造における1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体又は薬学的に許容できるその塩の使用。
- 難聴が軽度難聴、中等度難聴、重度難聴、最重度難聴、及び聾から選択される、請求項1に記載の使用。
- 難聴が音響性外傷、騒音性難聴、感音性難聴、混合性難聴、非特定難聴、聴器毒性難聴、薬物性難聴、環境化学物質誘発性難聴、がん誘発性難聴、手術誘発性難聴、放射線誘発性難聴、感染誘発性難聴、突発性(特発性)難聴、聴覚処理障害、及び老人性難聴から選択される、上記請求項のいずれかに記載の使用。
- 1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体がネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩である、上記請求項のいずれかに記載の使用。
- 1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体がメシル酸ネラメキサンである、請求項4に記載の使用。
- 医薬がメシル酸ネラメキサンに関して約5mg〜約150mg/日の用量で投与するために製造される、請求項5に記載の使用。
- 医薬がメシル酸ネラメキサンに関して約5mg〜約100mg/日の用量で投与するために製造される、請求項6に記載の使用。
- 医薬がメシル酸ネラメキサンに関して約5mg〜約75mg/日の用量で投与するために製造される、請求項7に記載の使用。
- 医薬がメシル酸ネラメキサンに関して約50mg/日の用量で投与するために製造される、請求項8に記載の使用。
- 医薬がメシル酸ネラメキサンに関して約75mg/日の用量で投与するために製造される、請求項8に記載の使用。
- 医薬が1日1回、1日2回(b.i.d.)、又は1日3回のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩の投与のために製造される、請求項4〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 医薬が1日2回のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩の投与のために製造される、請求項11に記載の使用。
- 医薬が即時放出製剤中のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩を提供するために製造される、請求項4〜12のいずれか一項に記載の使用。
- 医薬が放出調節製剤中のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩を提供するために製造される、請求項4〜12のいずれか一項に記載の使用。
- 難聴を予防及び/又は処置するための医薬の製造における、難聴の処置又は予防に有効であることが示されている追加医薬剤と組み合わされた、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体又は薬学的に許容できるその塩の使用。
- 1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体がネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩である、請求項15に記載の使用。
- 1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体又は薬学的に許容できるその塩を含む、難聴を予防及び/又は処置するための医薬組成物。
- 少なくとも一つの薬学的に許容できる担体又は賦形剤をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 難聴が軽度難聴、中等度難聴、重度難聴、最重度難聴、及び聾から選択される、請求項17又は18に記載の医薬組成物。
- 難聴が音響性外傷、騒音性難聴、感音性難聴、混合性難聴、非特定難聴、聴器毒性難聴、薬物性難聴、環境化学物質誘発性難聴、がん誘発性難聴、手術誘発性難聴、放射線誘発性難聴、感染誘発性難聴、突発性(特発性)難聴、聴覚処理障害、及び老人性難聴から選択される、請求項17〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体がネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩である、請求項17〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体がメシル酸ネラメキサンである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 医薬がメシル酸ネラメキサンに関して約5mg〜約150mg/日の用量で投与するために適切にパッケージされる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 医薬がメシル酸ネラメキサンに関して約5mg〜約100mg/日の用量で投与するために適切にパッケージされる、請求項23に記載の医薬組成物。
- 医薬がメシル酸ネラメキサンに関して約5mg〜約75mg/日の用量で投与するために適切にパッケージされる、請求項24に記載の医薬組成物。
- 医薬がメシル酸ネラメキサンに関して約50mg/日の用量で投与するために適切にパッケージされる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 医薬がメシル酸ネラメキサンに関して約75mg/日の用量で投与するために適切にパッケージされる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 医薬が1日1回、1日2回(b.i.d.)、又は1日3回のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩の投与のために適切にパッケージされる、請求項21〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬が即時放出製剤中のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩を提供するために適切にパッケージされる、請求項21〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬が放出調節製剤中のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩を提供するために適切にパッケージされる、請求項21〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 難聴の処置又は予防に有効であることが示されている追加医薬剤と組み合わされる1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体又は薬学的に許容できるその塩と、場合によっては、少なくとも一つの薬学的に許容できる担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体がネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 難聴を予防及び/又は処置するための、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体又は薬学的に許容できるその塩。
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