TW200918042A - 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of cochlear tinnitus - Google Patents

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200918042 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於被耳蝸耳鳴所苦之個體的治療，包括將 有效S的〗-胺基-烷基環己烷衍生物投予至個體。 【先前技術】 耳鳴通常被稱爲‘耳朵內的鈴聲，一聲音在無聽覺信號 的外部來源時的感覺。耳鳴已被定義爲"聲音的感覺，該 聲音在耳禍內無任何相對應的機械、振動活動性時，排除 來自神經系統內的活動性，那就是，耳鳴作爲聽覺錯覺„ (Jastreboff et al., J Am Acad Audiol 2000; 11(3): 162- 1 7 7 )。耳鳴常常與經减低的聲音耐受性有關（即，聽覺 過敏）。 自覺性耳鳴的病理生理學是不易了解，且耳鳴的明確 病理生理學是未知的。許多環境和物質引起的因子可造成 耳鳴。急性聽覺傷害、職業噪音、和休閒音樂爲最常被舉 出的因子。一般地，耳鳴似乎是在聽覺傳導路徑內神經功 能障礙的結果。此功能障礙經由較高聽覺中心而被誤導理 解爲聲音，和可在聽覺神經系統內導致功能改變。在皮質 結構內的適應不良功能改變可導致在興奮性和抑制性神經 傳遞之間的改變平衡，和可導致更嚴重的耳鳴。於所有案 例中，在聽覺傳導路徑和腦皮質聽覺區內的電位失靈係與 前額葉皮質區和邊緣系統的活動性有關。 於大部分的案例（9 5 % )中’感覺性耳鳴於本質上爲 200918042 純粹地自覺性，例如’無聽覺信號的物質來源可被確認， 且因此不可能在外部聽到。進行身體檢查以排除他覺性耳 鳴，’例如’病患的聲音感覺是由聲波的真實來源引起的 ’例如’來自到達耳姆的血管渦流的聲音。依據耳鳴的持 續時間和耳鳴的表現程度，耳鳴可被分類（例如，耳鳴的 嚴重性或困惱性）（McCombe et al.，Clin Otolaryngol 200 1; 26(5 ): 3 88-3 93 and Davis et al·，Epidemiology 0f

Tinnitus. In: Tyler R, editor. Tinnitus Handbook. San

Diego. Singular Publishing Group; 2000. p. 1-23)。關於 耳鳴的損傷’耳鳴可嚴重地困惱病患，和可伴隨著社會和 心理倂發症。 已建議’耳鳴可基於察覺受影響個體的耳鳴程度上的 不同而進一步被分類成2群組，周圍性耳鳴和中心性耳鳴 。周圍性（或耳蝸）耳鳴被假設源自周圍神經系統和耳蝸 ’和中心性耳鳴被假設在腦皮質聽覺區產生。 耳禍的生理學提供一些與耳蝸有關的疾病的形成的來 源的理。在耳蝸內發現2列毛細胞。外毛細胞（〇Hc )於 聲音存在下積極地收縮，且因此擴大進入的低頻震盪信號 和§周整內毛細胞（；[H c )的反應。暴露於噪音，包括固定 、重複或甚至一個單—”blast trauma”，可損害耳蝸毛細胞 ’特別是其易損壞的纖毛。因爲〇HC實質上要求比IHC 更多的氧’其對噪音、耳毒性藥物、創傷等等更敏感。由 於失去有效的擴大，對OHC的損傷可導致聽覺系統的機 能範圍和受損頻率選擇性的減低。損傷的0HC的未經控 200918042 制收縮可導致IHC的剌激作用，和被大腦解讀爲聲音的神 經作用電位。對IHC的損傷可導致纖毛的異常撓曲，造成 細胞去極化，導致神經傳導物的未經控制的釋出，該神經 傳導物可在無真實聲音時再次引起聲音的感覺（Baguley， Br Med Bull. 2002; 63:195 -2 12)。 通過時間，可涉及聽覺傳導路徑的較高水平，和耳鳴 的感覺可不再取決於耳蝸的病理學。發生大量的中心擴大 ，係由病理學的認知聚焦而引起的。可能地，建立介於邊 緣系統和 CNS的認知區域之間的放大的回饋機制（ Zenner, Ziel. Dtsch Arztebl. 200 1; 37:2361-2365 )。 當大量的傳入，在 IHC產生主要穀氨酸能（ glutamatergic)神經纖維（Furness, et al·，J Neurosci. 2003 Dec 10;23(36):11296-11304) ，OHC 爲傳出神經纖維 的目標，乙醯膽鹼爲耳蝸內的主要傳出神經傳導物（ Dallos et al, J Neurosci. 1 997 Mar 1 5 ; 1 7 ( 6 ) : 2 2 1 2 - 2 2 2 6 ) 。咸信於耳蝸神經元內過量的穀氨酸鹽對耳鳴有貢獻。因 此’對於耳鳴治療的數種方法已藉由使用NMDA受體-阻 斷物質，例如，阿坎酸（acamprosate)或卡羅維林（ caroverine ) ’予以進行。以這些物質進行的硏究已顯示 有限的成功’可能因爲治療目標主要爲聽覺系統的傳入部 分，當只最低限度地影響傳出神經傳導物。

Maison et al ( J Neurosci. 2002 D e c 1 5 ; 2 2 ( 2 4 ): 1 〇 8 3 8 -1 0 8 4 6 )亦描述傳出神經免於α 9 / α i 〇乙醯膽鹼受體錯合物 的過度表現所引起的聽覺傷害。 200918042 然而，迄今對耳鳴並無已爲大家接受的具體醫學治療 ，該治療於過量的安慰劑效果中，提供耳鳴的複製減低和 因耳鳴的困惱（〇〇1?丨6，1^^11§〇3(：〇卩6 199_9;109(8):1202-1211； Eggermont et al., Trends Neurosci 2004; 27(11): 676-682; and Patterson et al., Int Tinnitus J 2 006; 12(2): 1 49- 1 5 9 )。因此，存有對治療或預防耳鳴有效的醫藥產 品和治療之需要。 已發現1 -胺基-烷基環己烷類，例如，奈美胺（ neramexane)(亦稱爲1-胺基-1,3,3,5,5-五甲基環己烷） 用於治療各種疾病，特別是某些神經性疾病，包括阿茲海 莫症和神經痛。1 -胺基-烷基環己烷類，例如，奈美胺被詳 細地揭示於美國專利案案號6，0 3 4,1 3 4和6，0 7 1,9 6 6中， 該專利案的內容藉由引用藉此被倂入。咸信，1 _胺基-烷基 環己烷類，例如，奈美胺，的治療功用係與抑制過量的麩 胺酸酯在神經細胞的N_甲基-D-天冬胺酸酯（NMDA)受 體的作用有關，爲此理由，該化合物亦被分類爲NMDA拮 抗劑、或NMD A受體拮抗劑。亦已揭示奈美胺的活性爲 α9/α10 薛驗受體·诘抗劑（Plazas, et al·, Eur J Pharmacol.， 2007 Jul2;5 66 ( 1 -3 ): 1 1 - 1 9 )。 美國專利案案號6,034,134揭示，1-胺基-烷基環己烷 類可由於其作爲受體拮抗劑的活性而用於治療。 本案發明者已發現，1 -胺基-烷基環己烷類，例如，奈 美胺，對治療耳蝸耳鳴有效。 200918042 【發明內容】 [發明槪述] 本發明係關於用於治療或預防有此需要的患者之耳禍 耳鳴之1 -胺基-烷基環己烷衍生物。 於另外方面中’本發明係關於丨_胺基-烷基環己烷衍 生物用於製備藥物之用途，該藥物係用於治療或預防有此 需要的患者之耳蝸耳鳴。胺基-烷基環己烷衍生物可爲奈 美te：或其藥學上可接受之鹽，例如，奈美胺甲磺酸鹽。 於本發明的另外方面中，此治療發生在開始耳鳴之3 至12個月內（例如’在耳鳴第一次出現之後，治療在3 至1 2個月內開始（包括3至8個月））。1 -胺基-烷基環 己院衍生物可爲奈美胺或其藥學上可接受之鹽，例如，奈 美胺甲磺酸鹽。 於本發明的另外方面中，在此治療內，個體爲與聽力 損失有關的耳鳴或與輕度聽力損失有關的耳鳴所苦。 於另外方面中，本發明係關於用於治療或預防與聽力 損失或輕度聽力損失有關的耳鳴之丨_胺基-烷基環己烷衍 生物’和1 -胺基-烷基環己烷衍生物用於製備藥物之用途 ’該藥物係用於治療或預防有此需要的患者之與聽力損失 或輕度聽力損失有關的耳鳴。 於另外方面中’本發明係關於用於治療或預防耳鳴之 1 -胺基-烷基環己烷衍生物，其中治療發生在開始耳鳴之3 至1 2個月內（亞-急性耳鳴），或其中治療發生在開始耳 鳴之3至8個月內’和關於丨_胺基-烷基環己烷衍生物用 -9 - 200918042 於製備治療或預防耳鳴之藥物之用途，其中治療發生在開 始耳鳴之3至12個月內，或其中治療發生在開始耳鳴之3 至8個月內。 本發明的另外方面係關於用於治療耳蝸耳鳴且爲立即 或修飾釋出調合物形式之1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例 如’奈美胺或其藥學上可接受之鹽’例如，奈美胺甲磺酸 鹽）。 本發明的另外方面係關於上面定義的衍生物或用途， 其中1 -胺基-院基環己院衍生物（例如，奈美胺或其藥學 上可接受之鹽’例如’奈美胺甲磺酸鹽）和已顯示對治療 耳鳴有效之至少一種額外藥劑被投予至個體。 本發明的另外方面係關於上面定義的衍生物或用途， 其中1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈美胺或其藥學 上可接受之鹽’例如，奈美胺甲磺酸鹽）和至少一種額外 藥劑被投予至個體’該額外藥劑係選自抗抑鬱劑或抗焦慮 藥物（例如’選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIS )、 5-羥色胺-正腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs )、正腎上腺 素能和特異的5-羥色胺素能抗抑鬱劑（NASSAs )、正腎 上腺素（去甲腎上腺素）再攝取抑制劑（NRIs )、正腎上 腺素-多巴胺再攝取抑制劑、或5 -羥色胺1 A激動劑）、 多巴胺拮抗劑、α2δ配體、和NK1拮抗劑。 本發明的另外方面係關於與耳鳴其它治療劑和隨意地 至少一種藥學上可接受之載劑或賦型劑組合之1 -胺基-烷 基環己烷衍生物（例如，奈美胺或其藥學上可接受之鹽’ -10- 200918042 例如，奈美胺甲磺酸鹽）。 本發明的另外方面係關於與額外藥劑和隨意地至少一 種藥學上可接受之載劑或賦型劑組合之丨_胺基-烷基環己 烷衍生物（例如，奈美胺或其藥學上可接受之鹽，例如， 奈美胺甲磺酸鹽），該額外藥劑係選自抗抑鬱劑或抗焦慮 藥物（例如，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs )、 5 -羥色胺-正腎上腺素再攝取抑制劑（s NR I s )、正腎上腺 素能和特異的5 -羥色胺素能抗抑鬱劑（N A S S A s )、正腎 上腺素（去甲腎上腺素）再攝取抑制劑（NRIs )、正腎上 腺素-多巴胺再攝取抑制劑、或5 -羥色胺1 A激動劑）、 多巴胺拮抗劑、α 2 δ配體、和N K 1拮抗劑。 本發明的另外方面係關於用於治療或預防耳鳴且與額 外藥劑和隨意地至少一種藥學上可接受之載劑或賦型劑組 合之1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈美胺或其藥學 上可接受之鹽，例如，奈美胺甲磺酸鹽），該額外藥劑係 選自抗抑鬱劑或抗焦慮藥物（例如，選擇性5-羥色胺再攝 取抑制劑（SSRIs )、5-羥色胺-正腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRIs )、正腎上腺素能和特異的5-羥色胺素能抗抑鬱 劑（NASSAs)、正腎上腺素（去甲腎上腺素）再攝取抑 制劑（NRIs )、正腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑、或5_ 羥色胺1 A激動劑）、多巴胺拮抗劑、α 2 δ配體、和n K1 拮抗劑。 本發明進一步關於治療或預防有此需要的患者之耳蝴 耳鳴之方法，包括投予在藥學上可接受之載劑內之有效量 -11 - 200918042 之1 -胺基-烷基環己烷衍生物、或其藥學上可接受之鹽（ 例如，奈美胺或其藥學上可接受之鹽，例如，奈美胺甲磺 酸鹽）。 本發明的另外方面係關於此一方法，其中治療發生在 開始耳鳴之3至1 2個月內。 本發明的另外方面係關於此一方法，其中治療發生在 開始耳鳴之3至8個月內 本發明的另外方面係關於此一方法，其中該耳鳴係與 聽力損失有關，包括輕度聽力損失。 本發明的另外方面係關於此一方法，其中1 -胺基-烷 基環己烷衍生物（例如，奈美胺或其藥學上可接受之鹽， 例如，奈美胺甲磺酸鹽）係以從約5 mg至約1 50 mg/天範 圍內投予，或其中1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈 美胺或其藥學上可接受之鹽，例如，奈美胺甲磺酸鹽）係 以從約5 mg至約100 mg/天範圍內投予，或其中1-胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈美胺或其藥學上可接受之鹽 ，例如，奈美胺甲磺酸鹽）係以從約5 mg至約75 mg/天 範圍內投予，或其中1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如， 奈美胺或其藥學上可接受之鹽，例如，奈美胺甲磺酸鹽） 係在約50 mg/天投予，或其中1-胺基-烷基環己烷衍生物 (例如，奈美胺或其藥學上可接受之鹽，例如，奈美胺甲 磺酸鹽）係在約75 mg/天投予。 本發明的另外方面係關於此一方法，其中：1 -胺基-烷 基環己烷衍生物（例如，奈美胺或其藥學上可接受之鹽， -12- 200918042 例如，奈美胺甲磺酸鹽）係以一天一次、一天二次（ b.i.d.)、或一天三次方式投予。 本發明的另外方面係關於此一方法，其中1 -胺基-烷 基環己烷衍生物（例如，奈美胺或其藥學上可接受之鹽， 例如，奈美胺甲磺酸鹽）係以一天二次（b.i.d.)方式投 予。 本發明的另外方面係關於此一方法，其中1 -胺基-烷 基環己烷衍生物（例如，奈美胺或其藥學上可接受之鹽， 例如，奈美胺甲磺酸鹽）係以立即釋出調合物方式投予。 本發明的另外方面係關於此一方法，其中1 -胺基-烷 基環己烷衍生物（例如，奈美胺或其藥學上可接受之鹽， 例如，奈美胺甲磺酸鹽）係以修飾釋出調合物方式投予。 本發明進一步關於治療或預防有此需要的患者之耳蝸 耳鳴之方法，包括投予有效量的1 -胺基·烷基環己烷衍生 物、或其藥學上可接受之鹽（例如，奈美胺或其藥學上可 接受之鹽，例如，奈美胺甲磺酸鹽），和已顯示對治療或 預防耳鳴有效之額外藥劑。 本發明的另外方面係關於治療或預防有此需要的患者 之耳鳴（例如，耳蝸耳鳴）之方法，包括投予有效量的1 -胺基-烷基環己烷衍生物、或其藥學上可接受之鹽（例如 ，奈美胺或其藥學上可接受之鹽，例如，奈美胺甲磺酸鹽 )，和額外藥劑，其中該額外藥劑係選自抗抑鬱劑或抗焦 慮藥物（例如，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs ) 、5-羥色胺-正腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs )、正腎上 -13- 200918042 腺素能和特異的5-羥色胺素能抗抑鬱劑（NASSAs )、正 腎上腺素（去甲腎上腺素）再攝取抑制劑（NRIs )、正腎 上腺素-多巴胺再攝取抑制劑、或5 -羥色胺1 A激動劑） 、多巴胺拮抗劑、α2δ配體、和NK1拮抗劑。 本發明的另外方面係關於此一方法，其中1 -胺基-烷 基環己烷衍生物（例如，奈美胺或其藥學上可接受之鹽， 例如，奈美胺甲磺酸鹽）和額外藥劑被共同投予。 本發明的另外方面係關於此一方法，其中1 -胺基-烷 基環己烷衍生物（例如，奈美胺或其藥學上可接受之鹽， 例如，奈美胺甲磺酸鹽）和額外藥劑係以單一調合物方式 被投予。 本發明進一步關於治療有此需要的患者之耳鳴之方法 ，包括投予在藥學上可接受之載劑內之有效暈的1 -胺基-烷基環己烷衍生物、或其藥學上可接受之鹽（例如，奈美 胺或其藥學上可接受之鹽，例如，奈美胺甲磺酸鹽），其 中治療發生在開始耳鳴之3至1 2個月內。 本發明的另外方面係關於此一方法，其中治療發生在 開始耳鳴之3至8個月內。 本發明進一步關於治療或預防有此需要的患者之與聽 力損失（包括輕度聽力損失）有關之耳鳴之方法，包括投 予在藥學上可接受之載劑內之有效量的1-胺基-烷基環己 烷衍生物、或其藥學上可接受之鹽（例如，奈美胺或其藥 學上可接受之鹽，例如，奈美胺甲磺酸鹽）。 本發明進一步關於用於治療或預防耳蝸耳鳴之醫藥組 -14 - 200918042 成物’包括治療有效量的1 -胺基-烷基環己烷衍生物、或 其藥學上可接受之鹽（例如’奈美胺或其藥學上可接受之 鹽’例如’奈美胺甲磺酸鹽），和至少一種藥學上可接受 之載劑或賦型劑。 本發明進一步關於醫藥組成物，包括與已顯示對治療 或預防耳鳴有效之額外藥劑，和隨意地至少一種藥學上可 接受之載劑或賦型劑組合之治療有效量的丨_胺基-烷基環 己院衍生物、或其藥學上可接受之鹽（例如，奈美胺或其 藥學上可接受之鹽’例如’奈美胺甲擴酸鹽）。 發明詳述 如文中所使用，術語”耳鳴”包括但不限於自覺性和他 覺性耳鳴，及所有急性、次急性和慢性形式耳鳴的所有表 現。亦包括耳蝸耳鳴，及與聽力損失或輕微聽力損失有關 的。 如文中所使用，術語”耳蝸耳鳴"意指在聽力損失的頻 率範圍內的耳鳴。術語耳蝸耳鳴包括運動性耳鳴（ tinnitus )、耳鍋運動性耳鳴或毛細胞耳鳴。耳蜗耳鳴可 因毒性藥物（例如，亨利氏環利尿劑如frusemide，氨醣 苷（Amin〇glycosides)如建它黴素（gentamicin))或噪 音暴露（例如，聽覺傷害、慢性職業噪聲）引起。 如文中所使用，術語，，亞-急性耳鳴，，包括3至丨2個月 期間的耳鳴。 如文中所使用，術語”聽力損失，，（或"聽力損傷"）爲 -15- 200918042 偵測生音或區別不同聲音能力的完全或部分損失。聽力損 失用聽力閾級在純音聽力圖中的增加予以臨床診斷。左/ 右耳在分貝（dB)的聽力閾級可以在純音聽力圖的不同頻 率上的實際數目的平均方式予以計算，即，當平均聽力閾 級在〇·25、0.5、1、2和4 kHz。有不同程度的聽力損失 。聽力損失再此被定義爲"輕度聽力損失"（或"輕度聽力 損傷"），若聽力閾級在2 0 - 4 0分貝（d B )。與聽力損失 有關的噪音引起耳鳴可因急性或慢性引起。長期暴露於過 大噪音是與聽力損失有關的噪音引起耳鳴的較普遍原因； 然而此與聽力損失有關的耳鳴亦可因極大聲音而引起的。 與聽力損失有關的感音神經性耳鳴是由於內耳不靈敏或聽 覺神經系統中功能損傷。與聽力損失有關的感音神經性耳 鳴可因耳蝸中的內耳柯氏器的毛細胞異常而引起的。 在本發明內，術語"患者，，包括含有動物和人類之哺乳 動物。 術語1 -胺基-烷基環己烷衍生物於文中用於描述^胺 基-烷基環己烷或衍生自1 -胺基·烷基環己烷的化合物，例 如’ I-胺基-烷基環己烷類的藥學上可接受的鹽類。本發明 的卜胺基·烷基環己烷衍生物亦可以” -胺基環己烷衍生物 類”描述。 本發明的1 -胺基-烷基環己烷衍生物類可以通式（I ) 表示： -16- 200918042

rW4^^4-^R4 (I) R R3 其中 R* 爲-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 其中n + m = 〇、i、或2 其中R1至R7獨立地選自氫和C】-6烷基，其中R8和 R9獨立地選自氫和C , _6烷基，或一起表示低級-伸烷基’-(CH2)X- ’其中\爲2至5(二端値皆被包括），和光學異 構物、鏡像異構物、水合物、和其藥學上可接受之鹽類。 依據本發明，所使用的卜胺基-烷基環己烷類的非限 制性實例包括： 1-胺基-I，3,5-三甲基環己烷， 1-胺基-1(反式），3(反式），5 -三甲基環己烷’ h胺基-1 (順式），3 (順式），5-三甲基環己烷， b胺基-1，3,3,5-四甲基環己烷， 胺基-1，3,3,5,5-四甲基環己烷（奈美胺） (neramexane) > K胺基- I，3,5,5-四甲基-3_乙基環己烷， ^胺基-I,5,5-三甲基-3,3_二乙基環己烷， 1·胺基-1，5,5-三甲基-順式-3-乙基環己烷， !·胺基-(1S，5S)順式-3_乙基-：ι，5,5-三甲基環己烷， 胺基-1,5,5-三甲基-反式-3_乙基環己烷， 1-胺基-(111,58)反式-3_乙基-1，5,5-三甲基環己烷’ -17- 200918042 1-胺基-1-乙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， 1-胺基-1-丙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， N-甲基-1-胺基-1,3,3,5,5-五甲基環己烷， N-乙基-1-胺基-1,3,3,5,5-五甲基-環己烷， 1(1，3,3,5,5-五甲基環己基）吡咯啶， 3,3,5,5-四甲基環己基甲基胺， 1 -胺基-1，3，3 , 5 (反式）-四甲基環己烷（軸的胺基） 3 -丙基-1，3，5，5 -四甲基環己基胺半水合物， 1-胺基-1,3,5,5-四甲基-3-乙基環己烷， 1-胺基-1,3,5-三甲基環己烷， 1-胺基-1，3-二甲基-3-丙基環己烷， 1-胺基-1,3 (反式），5 (反式）-三甲基-3 (順式）-丙 基環己烷， 卜胺基-1,3-二甲基-3-乙基環己烷， 1 -胺基-1，3，3 -三甲基環己烷， 順式-3 -乙基-1 (反式）-3 (反式5 -三甲基環己胺 1-胺基-1，3 (反式）-二甲基環己烷， 1,3,3-三甲基-5,5-二丙基環己基胺， 1-胺基-1-甲基-3(反式）-丙基環己烷， 1 -甲基-3 (順式）-丙基環己基胺， 1-胺基-1-甲基-3 (反式）-乙基環己烷， 1 -胺基-1 , 3 , 3 -三甲基-5 (順式）-乙基環己烷， -18 - 200918042 1-胺基-1,3，3-三甲基-5 (反式）-乙基環己烷， 順式-3-丙基-1,5,5-三甲基環己基胺， 反式-3-丙基-1，5,5-三甲基環己基胺， N-乙基-1，3,3,5,5-五甲基環己基胺， N-甲基-1-胺基-1，3,3,5.5-五甲基環己烷， 1- 胺基-1-甲基環己烷， N,N-二甲基-1-胺基-1,3, 3,5,5-五甲基環己烷， 2- (3,3,5,5-四甲基環己基）乙基胺， 2-甲基-1-(3，3，5,5-四甲基環己基）丙基-2-胺， 2- ( 1,3,3,5,5-五甲基環己基）-乙基胺半水合物， 1(1，3,3,5,5-五甲基環己基）-吡咯啶， 1-胺基-1,3(反式），5 (反式）-三甲基環己烷， 卜胺基-1，3 (順式5 (順式）-三甲基環己烷， 1-胺基-(1R,5S)反式-5-乙基-1,3 ,3-三甲基環己烷， 1-胺基-(1 S,5S )順式-5-乙基-1 ,3,3-三甲基環己烷， 1-胺基-1，5,5-三甲基-3 (順式）-異丙基-環己烷， 1-胺基-1,5 ,5-三甲基-3 (反式）-異丙基-環己烷， 1-胺基-1-甲基-3(順式）-乙基-¾己院' 1-胺基-1-甲基-3 (順式）-甲基-環己烷， 1-胺基-5,5-二乙基-1,3,3-三甲基-環己烷， 1-胺基-1,3,3,5,5-五甲基環己烷， 1-胺基-1,5,5-三甲基-3,3-二乙基環己烷， 1-胺基-1-乙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， N-乙基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， -19 - 200918042 N- ( 1,3，5-三甲基環己基）吡咯啶或哌啶， N-[l，3(反式），5(反式）-三甲基環己基]吡咯啶或 哌D定， N-[l,3 (順式），5 (順式）-三甲基環己基]吡咯啶或 哌D定， N- ( 1,3,3,5-四甲基環己基）吡咯啶或哌啶， N- ( 1,3,3,5,5-五甲基環己基）吡咯啶或哌啶， N- ( 1，3,5,5-四甲基-3-乙基環己基）吡咯啶或哌啶， N- ( 1,5,5-三甲基- 3,3-二乙基環己基）吡咯啶或哌啶 N- ( 1,3,3-三甲基-順式-5-乙基環己基）吡咯啶或哌啶 N-〖（1S,5S )順式-5-乙基三甲基環己基〗吡咯 陡或暖U定， N- ( 1,3,3-二甲基-反式-5-乙基ί哀己基）卩比略卩定或喊Π疋 N-[ ( 1R,5S )反式-5-乙基，3,3-三甲基環己基]吡咯啶 或哌啶， N - ( 1 -乙基-3,3 , 5 , 5 -四甲基環己基）吡咯啶或哌啶， N- ( 1-丙基- 3,3,5,5-四甲基環己基）吡咯啶或哌啶， N- ( 1 ,3,3,5,5-五甲基環己基）吡咯啶， 和光學異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、水合物 、其藥學上可接受之鹽類、和其混合物。 1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈美胺，1 -胺基- -20- 200918042 1,3,3,5,5-五甲基環己烷）被描述於美國專利案案號 6,0 3 4，1 3 4和6，0 7 1,9 6 6。1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如 ，奈美胺）依據本發明可以任何藥學上可接受之鹽類、溶 劑化物、異構物、共軛物、和前驅藥之形式使用，任何意 指1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈美胺），於此說 明書中，將被理解爲亦意指該等鹽類、溶劑化物' 異構物 、共軛物、和前驅藥。 如文中所使用，術語抗抑鬱劑或抗焦慮藥物（例如， 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs)、5-羥色胺-正腎上 腺素再攝取抑制劑（SNRIs)、正腎上腺素能和特異的5-羥 色胺素能抗抑鬱劑（NASSAs)、正腎上腺素（去甲腎上腺素） 再攝取抑制劑（NRIs)、正腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑 、或5 -經色胺1 A激動劑）包括：氟西汀（f 1 u ο X e t i n e )、氟伏 沙明（fluvoxamine)、帕羅西汀（paroxetine)、西駄普蘭 (citalopram) 依地普盡（escitalopram)、舍曲林 (sertraline)、bupropion、地昔帕明（desipramine) ' 瑞波西 汀（reboxetine)、維洛沙曉（viloxazine)、amirtazapine、米 那普盡（milnacipran)、萘法哩酮（nefazodone)、文拉法辛 (venlafaxine) 去甲文拉法辛（desvenlafaxine)、 (duloxetine)、米氮平（mirtazapine)、托莫西汀 (atomoxetine)、丁螺環酮（buspirone)，和其藥學上可接受 之鹽類。 如文中所使用，術語多巴胺拮抗劑包括反式-l-{4-[2-[4- ( 2,3-二氯苯基）-piperazin-l-yl]_ 乙基]-環己基}-3,3- -21 - 200918042 二甲基-脲，和其藥學上可接受之鹽類。 如文中所使用，術語α2δ配體包括加巴噴丁 （ gabapentin)、普瑞巴林（pregabalin) 、4-氨基-3-苯基酸 鹽酸（phenibut) 、 PF-2393296、和 PF-293765，和其藥 學上可接受之鹽類。 如文中所使用，術語N K1拮抗劑包括阿瑞匹坦（ aprepitant )、福沙吡坦（f〇 saprepitant )、維替匹坦（ vestipitant ) 、casopitant、AV-608、dilopetine、和 LY- 686017，和其藥學上可接受之鹽類。 藥學上可接受的鹽類，包括但不受限於，酸加成鹽類 ’例如，與下述酸所製得者：氫氯酸、甲磺酸、氫溴酸、 氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇 酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸 、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己烷 磺胺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、和 2_以醯氧基苯甲酸。所有這些鹽類（或其他類似鹽類）可 以慣用方法製備。該鹽類的本質不重要，先決條件爲其爲 無毒性且實質上不會干擾所欲之藥理活性。 文中所使用之術語”類似物”或”衍生物”，就慣用製藥 意義而言，意指結構上類似參考分子（例如，奈美胺）但 已修飾之分子，係以標靶和經控制方式用供選擇之取代基 替代參考分子的一或多個具體取代基藉此產生結構上類似 參考分子之分子。爲了確認已知化合物的稍微修飾版本， -22- 200918042 可具有改良或偏愛的特性（例如，在特異標靶受體類型上 較高效力和/或選擇性、更佳的穿透哺乳動物的血-腦障 壁能力、較少副作用等等）之類似物的合成和篩選（例如 ，使用結構和/或生化分析）爲製藥化學所周知之藥物設 計方法。 文中所使用之術語術語"治療”意指免除或減輕患者疾 病的至少一個徵兆。在本發明意義內，術語”治療”亦表示 阻止、延遲開始發作（即，在疾病的臨床表現之前的期間 )和/或減低疾病發展或惡化的風險。 應用至劑量或含量之術語"治療有效”意指化合物或醫 藥組成物的適當數量以致使在投予有此需要哺乳動物之後 立即改善既有的耳鳴或與耳鳴有關的徵兆。 措辭”藥學上可接受的”，如本發明組成物中所使用， 意指分子實體或該等組成物的其它成分，該組成物爲生理 上可忍受的且典型地不會產生不適的反應，當投予至哺乳 動物（例如，人類）。典型地，術語”藥學上可接受的”意 指經聯邦或州政府的管理局’或例示於美國藥典或其他一 般認可的藥典檢驗過的，以用於哺乳動物且更特別地用於 人類。 應用至本發明之醫藥組成物之術語”載劑”意指稀釋劑 、賦型劑、或媒液’活性化合物（例如，奈美胺）用其投 予。此藥學載劑可爲無菌液體’例如，水、食鹽水溶液、 水性葡萄糖溶液、水性甘油溶液、和油狀物，包括石油、 動物蔬菜或合成來源者，例如，花生油、大豆油、礦物油 -23- 200918042 、芝麻油和諸如此類者。適當的藥學載劑被描述於 "Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R. Gennaro, 20th Edition。 術語’’約”或”近乎”通常意指在特定値或範圍的20%內 ’或者在1 0 %內’包括在5 %內。或者，特別在生物系統 ’術語”約”意指在約對數內（即，數量級），包括在給定 値的平方內（within a factor of two of a given value)。 關於本發明方法，亦提供醫藥組成物，包括治療有效 里的1_肢基-丨兀基运己院衍生物（例如，奈美胺）。本發 明組成物可進一步包括載劑或賦型劑（所有皆爲藥學上可 接受的）。組成物可被調配以供一天一次投予，一天二次 投予、或一天三次投予。 可使用本發明之活性成分（例如，奈美胺，例如，奈 美胺甲磺酸鹽）或組成物，以製備用於治療至少一種所提 及之病況，其中該藥物被調整或適當地製備，以供特定的 ί又予’如文中所揭示（例如’間隔治療、維持治療 '一天 一次投予、一天二次投予、或—天三次投予）。爲此目的 ，包裝紙張和/或病患資訊包括相對應的資訊。 可使用本發明之活性成分（例如，奈美胺，例如，奈 美胺甲磺酸鹽）或組成物，以用於製備用於治療至少一種 所提及之病況之藥物，其中該藥物被調整或適當地製備， 以供特定的投予，如文中所揭示（例如，間隔治療、維持 治療、一天—次投予、一天二次投予、或一天三次投予） 。爲此目的’包裝紙張和/或病患資訊包括相對應的資訊 -24 - 200918042 依據本發明，卜胺基·烷基環己烷衍生物 胺）的劑型依據下面可爲固態、半固態、或 本發明的1 -胺基-烷基環己烷衍生物（

)可以劑量單位調合物而口服、局部、非胃 例如，頰，藉由吸入，或直腸）投予，該調 的無毒性藥學上可接受的載劑。於投予至小 一具體例中，1 -胺基-烷基環己烷衍生物可被 味的液體（例如，薄荷風味）。本發明的： 己烷衍生物可以膠囊、片劑、或諸如此類者 固態、或液態調合物而口服投予（參見 Pharmaceutical Sciences, 2 0th Edition, by A o 關於以片劑或膠囊形式之口服投予，2 棊-烷基環己烷衍生物（例如，奈美胺）可 學上可接受的賦型劑組合，例如，結合劑（ 的玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮或羥基丙基 ;塡充劑（例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘 和其它還原和非還原糖、微結晶纖維素、硫 氫鈣）；潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、滑石、 酸、硬脂醯基反丁烯二酸鈉、山嵛酸甘油酯 和諸如此類者）；崩解劑（例如，馬鈴薯澱 粉鈉）：或潤濕劑（例如，硫酸月桂酯鈉） 劑、明膠、甜味劑、天然和合成膠（例如， (例如，奈美 液態調合物。 例如，奈美胺 腸、或黏膜（ 合物包括慣用 兒科患者之另 調配成具有風 I-胺基-烷基環 之形式，或半 , Remington's •R. Gennaro) P發明的1 -胺 與無毒性、藥 例如，預糊化 甲基纖維素） 露醇、山梨醇 酸鈣、或磷酸 或砂石、硬脂 、硬脂酸鈣、 粉或乙醇酸澱 、著色和風味 阿拉伯膠、黃 -25- 200918042 蓍樹膠或褐藻酸鹽）、緩衝鹽類、羧基甲基纖維素、聚乙 二醇、石躐、和諸如此類者。 片劑可用濃糖漿塗覆’該糖漿包括，例如，阿拉伯膠 、明膠、滑石、二氧化鈦、和諸如此類者。或者，片劑可 用聚合物塗覆’該聚合物溶於輕易揮發的有機溶劑或有機 溶劑類的混合物中。於特定具體例中，奈美胺被調配成立 即釋出（IR )或修飾釋出（M R )片劑。立即釋出固態劑 型容許大部分或所有活性成分的釋出，歷經一短暫期間， 例如’ ό 0分鐘或更少’且可能使得藥物快速吸收（丨_胺 基-烷基環己烷類的立即釋出調合物，例如奈美胺，被揭 示於美國公開專利申請案案號 2006/0002999和 2006/0 1 9 8 8 84中’其內容藉由引用藉此被倂入）。修飾釋 出固態口服劑型容許活性成分隨著一延長的期間持續釋出 ’以努力維持隨著類似地延長時間間隔的治療有效血漿濃 度’和/或修飾活性成分的其它藥物動物性質（奈美胺修 飾釋出調合物被描述於美國公開專利申請案案號 2007/0 1 4 1 1 48，其內容藉由引用藉此被倂入）。例如，奈 美胺甲磺酸鹽可被調配成修飾釋出劑型（包括修飾釋出片 劑），以提供5 0 mg劑量的奈美胺甲磺酸鹽。 關於軟明膠膠囊調合物，本發明的；1 -胺基-烷基環己 烷衍生物（例如，奈美胺）可與，例如，蔬菜油或聚乙二 醇，摻合。硬明膠膠囊可包括活性物質的顆粒，使用上述 賦型劑，以成片劑，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇 、澱粉（例如，馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉）、纖 -26- 200918042 維素衍生物或明膠。亦可將藥物的液體或半固體塡充至硬 明膠膠囊。 亦可將本發明的1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如， 奈美胺）引入至微球體或微膠囊，例如，從聚乙醇酸/乳 酸（PGLA )製造（參見，例如，美國專利申請案案號 5,814,344、5，100,669 和 4,849,222; PCT 公開案號 WO 95/11010和WO 93 /0 7861)。可使用生物可相容的聚合物 ，以達到藥物的控制釋出，包括，例如，聚乳酸、聚乙醇 酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁 酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和 水凝膠的交聯或兩親性的嵌段共聚物。 亦可使用半固態或液態形式的本發明的1 -胺基-烷基 環己烷衍生物的調合物。調合物可包括介於0 . 1重量％和 99重量％之間的1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈美 胺），更具體地，欲用於注射的調合物可包括介於0 · 5重 量％和20重量％之間的1-胺基-烷基環己烷衍生物，和適 於口服投予之調合物可包括介於〇 _ 2重量％和5 0 %之間的 卜胺基-烷基環己烷衍生物。 於一具體例中，卜胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈 美胺）係以修飾釋出調合物投予。修飾釋出劑型提供一方 式，以改善病患依從性，及藉由減少不良藥物反應的發生 率以保證有效和安全的治療。與立即釋出劑型相比，可使 用修飾釋出劑型以延長在投予之後的藥物作，和減低藥物 的血漿濃度在整個給藥間隔期間的變異性，藉此消除或減 -27 - 200918042 小尖峰。 修飾釋出劑型可包括核，該核用藥物 。核之後用釋出修飾聚合物塗覆，用釋出 物分散。釋出修飾聚合物逐漸崩解，隨著 因此，組成物的最外層有效地減速，和藉 散穿過塗層，當組成物暴露於水性環境時 藥物擴散的淨速率主要取決於胃液貫穿塗 ，和藥物本身的溶解度。 於另一具體例中，1-胺基-烷基環己烷 奈美胺）被調配成口服、液態調合物。用 態製劑可爲，例如，溶液、糖漿、乳液或 其可以乾燥產物形式呈現，以在使用之前 媒液重組。用於口服投予之製劑可被適當 活性化合物的控制或延遲釋出。1 -胺基-烷 服液態調合物，例如，奈美胺，被描述於 請案案號 PCT/US2004/037026，其內容藉 入。 關於液態形式之口服投予，本發明的 己烷衍生物（例如，奈美胺）可與下述者 藥學上可接受的惰性載劑（例如，乙醇、 浮劑（例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物 肪）、乳化劑（例如，卵磷脂或阿拉伯膠 (例如，杏仁油、油性酯類、乙醇或經分 防腐劑（例如，甲基或丙基-對一羥基苯 塗覆或包括藥物 修飾聚合物將藥 時間釋出藥物。 此調節藥物的擴 ，即，胃腸道。 層或基質的能力 衍生物（例如， 於口服投予之液 懸浮液形式，或 與水或其他適當 地調配，以提供 基環己烷類的口 PCT國際專利申 由引用藉此被倂 1 -胺基-烷基環 組合：無毒性、 甘油、水）、懸 或氫化的食用脂 )、非水性媒液 餾的蔬菜油）、 甲酸酯、或山梨 -28- 200918042 酸）、和諸如此類者。亦可加入安定劑，例如，抗氧化劑 (BHA、BHT、五倍子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸）， 以安定劑型。例如，溶液可包括從約0.2重量％至約20重 量％的奈美胺，剩餘者爲糖和乙醇 '水、甘油和丙二醇的 混合物。隨意地，此液態調合物可包括著色劑、風味劑、 甜精和作爲增稠劑之羧基甲基-纖維素、或其它賦型劑。 於其它具體例中，治療有效量的1 -胺基-烷基環己烷 衍生物（例如，奈美胺）以口服溶液投予，該溶液包括防 腐劑、甜味劑、增溶劑、和溶劑。口服溶液可包括一或多 個緩衝劑、風味劑、或額外的賦型劑。於另外具體例中， 將薄荷油或其它風味劑加到奈美胺衍生物口服液態調合物 中。 關於吸入投予，本發明的1 -胺基-烷基環己烷衍牛物 (例如，奈美胺）可從經加壓的包裝或噴霧器’使用適當 的推進器，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟 乙烷、二氧化碳 '或其他適當的氣體’而以氣溶膠噴霧呈 現形式方便地輸送。於經加壓的氣溶膠案例中’單位劑量 可藉由提供閥而測定，以輸送經計算的數量。用於吸入器 或吹藥器，例如，明膠的膠囊和匣可被調配’以含有化合 物和適當的粉末基質（例如’乳糖或澱粉）的粉末混合物 〇 用於經由注射之非胃腸施用之溶液可被製備成活性物 質的水可溶藥學上可接受的鹽的水性溶液’例如’濃度從 約〇 · 5重量％至約1 〇重量％。這些溶液亦可包括安定劑和’ -29- 200918042 或緩衝劑，和可以各種劑量單位安剖方式而方便地提供。 本發明的調合物可非腸胃地輸送，即，藉由靜脈內（ i.v·)—、側腦室注射（intracerebroventricular) (i.c.v.) 、皮下（s.c.)、腹膜內（i_p.)、肌肉內（i.m.)、皮下 (s.d.) '或皮內（i.d.)投予，藉由直接注射，經由，例 如，快速濃注或連續灌注。用於注射之調合物可以單位劑 量形式呈現，例如，以安剖或以多次劑量容器，有加入防 腐劑。或者，活性成分可爲粉末形式，以在使用之前，與 適當的媒液，例如，無菌無熱源的水，重組。 本發明亦提供醫藥包裝或套組，包括一或多個容器， 該容器包括：1 -胺基·烷基環己烷衍生物（例如，奈美胺） 和，隨意地，調合物的多種成分。於特定的具體例中，奈 美胺以口服溶液（2 mg/ml )提供，以供投予，使用2茶 匙容量的注射器（dosage KORC® )。每一口服注射器有藍 色影線標示以供測量，在注射器右側的線（尖端朝下）表 示茶匙單位，和在左邊者表示ml單位。 最理想的治療有效量可根據實驗地予以測定，需考慮 到投予的確切模式、於該模式中投予藥物、與該投予有關 的、所涉及的患者（例如，體重、健康、年紀、性別等等 )、和負責的醫師或獸醫的偏愛和經驗。 用於直腸施用的劑量單位可爲溶液或懸浮液’可以栓 劑或滯留灌腸劑（包括奈美胺和中性脂肪基質）、或明膠 直腸膠囊（包括活性物質和蔬菜油或石鱲油）形式，予以 製備。 -30 - 200918042 本發明組成物的毒性和治療功效可藉由於實驗動物中 的標準醫藥程序予以測定，例如，藉由測定LD5〇 (使50% 的總數致死的劑量）和ED5Q (使50%的總數治療有效的劑 量）。介於治療效果和毒性效應之間的劑量比爲治療指數 ，且其可以比LD5Q/ED5()表示。顯示較大的治療指數之組 成物爲較佳者。 本發明活性化合物於治療人類時的適當每日劑量爲約 0.01-10 mg/kg 體重，以口 服投予，和 0.001-10 mg/kg 體 重’以非胃腸投予。例如，關於成人，奈美胺甲磺酸鹽的 適當每曰劑量爲在每天從約5 mg至約150 mg之範圍內， 例如’每天從約5 m g至約1 2 0 m g，從約5 m g至約1 0 0 mg，或從約5 mg至約75 mg，或從約5 mg至約50 mg， 例如’ 2 5 m g或3 7 · 5 m g或5 0 m g。例如，每曰劑量可依 體重調整，例如病患體重最重9〇kg時50mg/天，病患體 重2 90kg時則75mg /天。等莫耳量的另外的藥學上可接受 的鹽類、溶劑化物、異構物、共軛物、前驅藥、或其衍生 物’例如’奈美胺鹽酸鹽，亦是適當的。關於年紀4-14 的小兒科患者’奈美胺（例如，奈美胺甲磺酸鹽）可以口 服、液態劑型在約0.5 mg/天，至多最大劑量10 mg/天， 投予。 文中所指之每曰用量可被投予，例如，關於一或兩種 劑量單位，每天一次、二次或三次。每一劑量單位的適當 用量可因此爲介於每天所投予之劑量單位的數目之間所分 割的每曰劑量（例如，相同地），和將因此典型地爲約等 -31 - 200918042 於每日用量或其一半、三分之一、四分之一或六分之一。 劑量/劑量單位可因此從文中所指明之每一個每日劑量予 以計算。每日用量5 m g，例如，可被理解，當提供例如， 約 5 mg、2_5 mg、1.67 mg、1.25 mg 和 0.83 mg 的用量 / 劑 量單位，取決於所選擇的給藥方案。相對應地，關於相對 應的用量方案，劑量150 mg/天相對應至，例如，約1 5〇 mg、75 mg、50 mg、37.5 mg、和 25 mg 的劑量/用量單位 〇 治療期間可爲短期，例如’數週（例如，8 - 14週）、 或長期直到主治醫師認爲不再需要投予。 本發明的1 -胺基-院基環己院衍生物（例如，奈美胺 )可以單一治療劑’或與用於治療耳鳴所用的另外試劑組 合，投予。 應用至活性成分之術語"組合”在此用於定義含有2種 活性試劑之單一醫藥組成物（調合物）（例如，醫藥組成 物包括1 -胺基-烷基環己烷衍生物’例如，奈美胺，和用 於治療耳鳴所用的另外試劑），或2種個別的醫藥組成物 ’各自包括活性試劑（例如，醫藥組成物包括1 -胺基-烷 基環己烷衍生物’例如’奈美胺，或用於治療耳鳴所用的 另外試劑），以共同投予。 在本發明的意義內，術語”共同投予”用於意指1 -胺 基-烷基環己烷衍生物’例如，奈美胺，和第二種活性試 劑（例如，用於治療耳蝸耳鳴所用之另外試劑）於一種組 成物中同時投予’或在不同的組成物中同時投予，或相繼 -32- 200918042 地投予。然而，1 -胺基-烷基環己烷衍生物，例如，奈美胺 ’和第二種活性試劑必須以時間間隔方式個別投予，以供 視爲”共同''之湘繼投予，其仍允許組合的有益效果，以治 療哺乳動物的。 代表性調合物的實例 經慣用的溶劑、輔劑和載劑的幫助’活性成分可被加 工成片劑、經塗覆的片劑、膠囊、滴劑溶液、栓劑、注射 和灌注製劑、和諸如此類者’和可藉由口服、直腸、非胃 腸、和額外的途徑治療性施用。適於口服投予之片劑可藉 由慣用的片劑技術予以製備。下面實例僅經由說明予以提 供和不構成限制。 調合物實例1 : 奈美胺甲磺酸鹽e即釋出片劑 下面片劑提供奈美胺立即釋出片劑在1 2 _ 5、2 5 · 0、 37.5、和50.0 mg劑量的組成’包括活性成分、塗覆劑、 和其它賦型劑。 -33- 200918042 表1 -奈美胺甲磺酸鹽，1 2.5 mg膜塗覆的片劑 成分 含量[mg] 功用 奈美胺甲磺酸鹽 12.50 活性醫藥成分 纖維素微結晶 103.25 黏著劑 交聯羧甲纖維素鈉 6.25 崩解劑 二氧化矽，膠狀 1.25 流動促進劑 滑石 1.25 滑動劑(Glident) 硬脂酸鎂 0.50 潤滑劑 核重量 125.00 塗料(HPMC),Opadry 或 Sepifilm 5.00 塗料 塗層重量 5.00 經塗覆的片劑的總重 130.00 表2 -奈美胺甲磺酸鹽 ，2 5.0 m g膜塗覆的片劑 成分 含量[mg] 功用 奈美胺甲磺酸鹽 25.00 活性醫藥成分 纖維素微結晶 206.50 黏著劑 交聯羧甲纖維素鈉 12.5 崩解劑 二氧化矽，膠狀 2.50 流動促進劑 滑石 2.50 滑動劑 硬脂酸鎂 1.00 潤滑劑 核重量 250.00 塗料(HPMC)，Opadry 或 Sepifilm 10.00 塗料 塗層重量 10.00 經塗覆的片劑的總重 260.00 -34- 200918042 表3 -奈美胺甲磺酸鹽 '3 7.5 mg 膜塗覆的片劑 成分 含量[mg] 功用 奈美胺甲磺酸鹽 37.50 活性醫藥成分 纖維素微結晶 309.75 黏著劑 交聯羧甲纖維素鈉 18.75 崩解劑 二氧化矽，膠狀 3.75 流動促進劑 滑石 3.75 滑動劑 硬脂酸鎂 1.50 潤滑劑 核重量 375.00 塗料(HPMC),Opadry 或 Sepifilm 15.00 塗料 塗層重量 15.00 經塗覆的片劑的總重 390.00 表4 -奈美胺甲磺酸鹽 ，50.0 mg膜塗覆的片劑 成分 含量[mg] 功用 奈美胺甲磺酸鹽 50.00 活性醫藥成分 纖維素微結晶 413.00 黏著劑 交聯羧甲纖維素鈉 25.00 崩解劑 二氧化矽，膠狀 5.00 流動促進劑 滑石 5.00 滑動劑 硬脂酸鎂 2.00 潤滑劑 核重量 500.00 塗料(HPMC)，Opadry 或 Sepifilm 20.00 塗料 塗層重量 20.00 經塗覆的片劑的總重 520.00 【實施方式】 下面實例說明本發明不會限制其範圍。 實例1 :奈美胺用於治療耳鳴的雙盲安慰劑對照的飛行員 -35- 200918042 試驗 此飛行員企畫案的目的是進行臨床試驗，以評估奈美 胺治療耳鳴的功效。此硏究的主要目的是對至少中度嚴重 性的自覺性耳鳴患者比較在3種不同劑量（25、50或75 mg/d )的奈美胺甲磺酸鹽與安慰劑的功效、耐受性和安全 性。 硏究設計 於雙盲、多中心、隨機、安慰劑-對照、平行團體硏 究中’評估奈美胺對至少中度嚴重性的耳鳴患者的功效。 近乎1 0 0位病患’其達到特殊納入標準和未符合特殊排除 標準’被任意安排至4個雙盲治療群組（奈美胺甲磺酸鹽 25、50、75 mg/d或安慰劑）的每一群組中，導致總共近 乎400位病患。 雙盲、1 6 -週治療期間係由4 _週向上增加期間和在未 改變的維持b.i.d·用量的12-週固定-用量治療期間。然而 ’於差的耐受性案例中，硏究者可考慮以2 5 mg/d方式用 量減少（或安慰劑’分別地）。治療階段之後，有4 -週後 續期間’無活性治療和同步治療限制。總結，此硏究涉及 7種硏究階段·飾、基礎値、和在4、8、12、16、和2 0 週結束時。 用於評估每一位病患的計畫階段如下： 階段1 (篩選）：簽署同意書之後，患者進行身體檢 查和臨床實驗試驗。經由檢查納入/排除標準而評估病患 -36 - 200918042 以供合格硏究。進行最始的耳鳴面談。患者易完成

Tinnnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen(TBF - 1 2) ( IP ， 12-item German modified and validated version ( Greimel K V et al.，Tinnnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12). Manual. Frankfurt am Main: Swets & Zeitlinger B. V.; 2 0 0 0 ) of the 25-item Tinnnitus Handicap Inventory or T ΗI (Newman CW， et a 1.. Development of the Tinnnitus Handicap Inven-tory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1 9 9 6; 1 22 (2): 1 43 - 1 48; Newman CW，et al.. Psychometric adequacy of the Tinnnitus Handicap Inventory (THI) for evaluating treatment outcome. J Am Acad Audiol 1 998; 9(2): 1 5 3 - 1 6 0.) ) , a Hospital Anxiety and Depression

Scale-Depression Subscale (HADS-D) Questionnaire and a Hyperacusis ( Gerauschuberempfindlichkeit-Fragenbogen (GtiF)) Questionnaire (若施用）。

階段2 (基礎値）：詢問患者有關在合倂用藥/疾病上 的不良事件和改變’證明該事件/改變。基於納入/排除標 準的再檢查，評估患者以合格硏究。對患者再檢查試驗程 序及認可的和禁止的合倂用藥。進行最初的耳鳴面談患者 亦完成 TBF-12， HADS-D Questionnaire and G ϋ F

Questionnaire (若施用）。患者註冊硏究，和分配硏究藥 物（安慰劑或奈美胺），如下述。 階段3 ( 4週）：此階段發生在4-週向上增加順序結 束時。詢問患者有關在合倂用藥/疾病上的不良事件和改 -37- 200918042 變，證明該事件/改變。進行後續的耳鳴面談。患者亦完 成 TBF-12, HADS-D Questionnaire and GtJF Questionnaire (若施用）。評估用藥順從性，和分配用於下面4週的藥 物，如下述。 階段4(8週）：此階段發生在第一個4-週固定劑量 雙盲治療期間結束時。詢問患者有關在合倂用藥/疾病上 的不良事件和改變，證明該事件/改變。收集血液樣品， 以測量奈美胺前用量濃度。進行後續的耳鳴面談。患者亦 完 成 TBF-12， HADS-D Questionnaire and G ϋ F Questionnaire (若施用）。評估用藥順從性，和分配用於 下面4週的藥物，如下述。 階段5 ( 1 2週）：此階段發生在第二個4-週固定劑量 雙盲治療期間結束時。詢問患者有關在合倂用藥/疾病上 的不良事件和改變’證明該事件/改變。進行後續的耳鳴 面談。患者亦元成 TBF-12, HADS-D Questionnaire and G〇F Questionnaire (若施用）。評估用藥順從性，和分配 用於下面4週的藥物，如下述。 階段6 ( 1 6週’治療結束）：此階段發生在1 2 -週固 定劑量雙盲治療期間結束時。詢問患者有關在合倂用藥/ 疾病上的不良事件和改變，證明該事件/改變。進行臨床 實驗評估。進行後續的耳鳴面談，和患者亦完成T B F _ i 2， HADS-D Questionnaire and G〇F Questionnaire (若施用） 。亦進行純音聽力測驗（空氣傳導）。 階段7 ( 20週）：此階段發生在最後硏究用藥用量之 -38- 200918042

後的4 -週後續期間結束時。再檢查合倂用藥及不良事件的 發生，因爲對患者進行最後階段。進行後續的耳鳴面談， 和患者亦完成 TBF-12，HADS-D Questionnaire and GtTF

Questionnaire (若施用）。 奈美胺的投予 奈美胺甲磺酸鹽立即釋出片劑（12.5 mg和25 mg ) 和相稱的安慰劑片劑以膜塗覆的片劑投予。 配藥盒（blister boxes)內供應藥物，該配藥盒被分 配，從階段2至階段5。每一個配藥盒包括4組排藥（ blister cards)以供4週治療，且1組排藥作爲儲備。排 藥用治療週數予以確認。每天確認在排藥內的每日藥物。 每一硏究天的硏究藥物係由4個單獨片劑所組成的。一組 排藥包括32個片劑（7x4片劑，4片齊！1 /天，和針對每天 的4片劑儲備）。每位病患的一包藥物係由5個盒子組成 。加入盒子2作爲盒子1的儲備藥物（向上增加期間）， 且只被分配，若患者失去盒子1或整個盒子的排藥。 硏究藥物在階段2被分配（基礎値，0天）。每位病 患收到1個配藥盒，該配藥盒包括雙盲硏究藥物的5組排 藥（包括1組儲備排藥）（即，3 2片劑）。患者每天二次 投服2片劑（4片劑/d )，從分配硏究藥物之後那天開始 ，直到其回到其下一硏究階段（階段3 )。關於那些被分 派收到活性藥物之患者，一些安慰劑片劑被併到用藥方案 中，以確保在向上增加期間的整個時期爲盲的。雙盲治療 -39- 200918042 的第5週開始投予25、50、或75 mg奈美胺甲磺酸鹽/d 的目標固定-維持劑量，且持續整個硏究。在每一個後續 階段（階段3、4、和5，相對應至4週、8週和12週的結 束），患者收到另一配藥盒，該配藥盒包括5組排藥以供 4週間隔，在下一硏究階段之前插入雙肓藥物。劑量計畫 表顯示於表5。 整個雙盲治療期間，病患繼續每日以1 2小時固定間 隔投服藥物2x2片劑。假使病患在階段4和6 ( 8週和1 6 週）的時期投服硏究藥物的早上劑量，無預定血液取樣被 處理。硏究者必須再分配充足數量的硏究藥物。病患將持 續以12小時固定間隔投服2x2片劑，和回復到階段4和 6的時間視窗內前劑量奈美胺血液取樣。 表5-奈美胺甲磺酸鹽的投予 4-週雙盲 向上增加期間 12-週固定用量 雙肓期間 4-週後續 治療群組 1週 2週 3週 4週 5-16 週 17-20 週 高用量 12.5/0 12.5/12.5 25/12.5 25/25 37.5/37.5 (75 mg/d) - 中用量 12.5/0 12.5/0 12.5/12.5 25/12.5 25/25 (50 mg/d) 低用量 12.5/0 12.5/0 12.5/0 12.5/0 12.5/12.5 (25 mg/d) . 安慰劑 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 - (xx/xx)意指早上/晚上個別用量’以mg表示 於差耐受性的案例中’硏究者可考慮到藉由刪除早上 較大片劑而25 mg/d的劑量減少，其只在75 mg/d和50 m g / d奈美胺甲磺酸鹽群組構成有效劑量減少。在刪除早 上劑量的較大片劑（2 5 mg或安慰劑，分別地）之後，這 -40- 200918042 些病患之後可繼續如計畫表之該硏究方案，當只收到一個 較小片劑作爲早上劑量（1 2 · 5 mg或安慰劑，分別地）和 不同尺寸的2片劑（12.5 mg、25 mg或安慰劑，分別地） 作爲晚上劑量。持續劑量直到硏究結束。 患者總是以個體方便方式投服硏究藥物，但於整個硏 究方案期間內是穩定的時間點和在1 2小時的固定劑量間 隔皆可能（例如’ 6 : 0 0點和1 8 : 0 0點，或8 : 0 0點和2 0 : 0 0 點）。在每一硏究階段，硏究者詢問前一天的投服硏究藥 物的時間點。在4週、8週、12週、和1 6週結束時（或 提早結束）’病患回復到其含有5組排藥之配藥盒之硏究 階段，用其評估用藥順從性。 功效 主要結果 T B F - 1 2總得分從基礎値（階段2)至終點階段（階段 6，即，1 6週）的變化是此硏究的主要功效終點。 第二個結果 在所有基礎値後階段’除了終點階段之外，的TBF_ 1 2總得分（來自基礎値的値和絕對變化）。 T B F -1 2總得分從1 6週至2 0週的變化（値和絕對變 化）。 在所有基礎値後階段的T B F -1 2多因子得分（來自基 礎値的値和絕對變化，包括從1 6週至20週）。 -41 - 200918042 聽覺過敏調查表G〇F ( “Gerauschtiberempfindlichkeits-Fragebogen”），在所有基 礎値後階段來自基礎値的値和絕對變化，包括從丨6週至 2 0週的變化，總得分和多因子得分，若聽覺過敏存在。 臨床總體改變的印象量表：槪述耳鳴後續面談的項目 27，在任何改善的反應（値1、2、3)對無改善（値4、5 、6、7 )，和在顯著改善的反應（値1、2 )對無顯著改善 (値3、4、5、6、7 )的二分化作用之後。 在所有基礎値後階段的HAD S -D的總得分及抑鬱和焦 慮子刻度得分（來自基礎値的値和絕對變化，亦從1 6週 至2 0週的變化）。 在所有基礎値後階段的耳鳴面談値（開始和後續）； 來自基礎値的絕對變化和從1 6週至20週的變化，針對後 續面談的項目 8、9、10、19、20、21、24、25 和 26。 數據分析 使用末次觀察推進法（LOCF)途徑在ITT群體進行 所有功效分析。關於敏感性目的，額外進行符合方案組（ per-protocol set)和觀察案例的分析。用於測試主要功效 (確定檢查）和第二功效標準（硏究的）之所有統計試驗 ，和用於硏究分析之所有其它統計試驗爲在5%重要水平 進行的雙邊假設檢驗。關於所有變數’估計標準敘述統計 〇 從基礎値（階段2 )至16週於TBF-12總得分的變化 -42- 200918042 使用雙向ANC OV A模式予以分析，以治療群組和硏究中 心作爲因子’且基礎値TBF- 1 2總得分作爲共變量。 關於第二功效參數’進行奈美胺和安慰劑的比較，若 適當地’藉由使用雙向ANCOVA之階段，以治療群組和 硏究中心作爲因子’且功效參數的相對應基礎値値作爲共 變量。 此臨床硏究顯示在功效性和安全性方面大有可爲的結 。此外’亞群組分析指出，被各自硏究著分類成耳蝸耳鳴 之患者（即’在病患的知覺神經聽力損失的頻率範圍內的 耳’和知覺水平在3和12dB之間的耳鳴）對用奈美胺的 治療有很好的反應。圖1顯不，關於50 mg劑量群組與安 慰劑相比，/ TBF-1 2得分在治療結束時的變化。於相同的 試驗中，在耳鳴開始3至8個月內被治療的病患（表6 ) 和輕度聽力損失的病患（表7 )顯示對奈美胺有較好的反 應（治療耳鳴的效果），當與總硏究群體相比時（表8 ) 。特別在50 mg劑量群組，病患的改善顯著地較高（當與 安慰劑治療相比），該病患的耳鳴開始是在治療前3至8 個月，或該病患顯示出輕度聽力損失（在每一群組有-1 .9 點差），和達到事後比較分析_( post-hoc analyses )中的 統計顯著性（P = 〇 . 〇 1 9和0.0 2 4 )，然而，在總硏究群體 中與安慰劑的不同只爲0 · 8點，且未達到統計顯著性（p = 0.098 ) 〇 在基礎値上呈現焦慮或抑鬱的臨床徵兆之病患中’如 在醫院焦慮和抑鬱量表（HADS )所測之1 0或更多之總得 -43- 200918042 分所指明，以奈美胺單治療劑的50或75 mg每日劑量治 療產生較差的優點，與在基礎値上得分低於1 〇之病患的 該治療相比（表9 )。音爲焦慮和抑鬱是耳鳴病患普遍的 醫療問題（Reynolds et al·, C7//7. 2004，29, 62 8-63 4 )，抗抑鬱劑和抗焦慮藥物與的組合對此亞群組 的耳鳴病患的治療可提供額外的優點。 表6 耳鳴持續3至<8月的患者 TBF-12總得分從基礎値辛16週的變化(範圍0-24)(ITT-LOCF)_ 某礎値__16ϋ__16调奈美胺-安慰劑 η 平均數± SD 真實平均數 土 SD 變化平均數 士 SD 變化 LSMean LSMean Diff.土 SE 95% CI p-値1 ITT-LOCF 安慰劑 50 14.1 ±3.4 11.8 土 4.6 -2.3 ±3.3 •2.2 n.a. n.a. η.a. 25mg/d奈美胺 45 14.9±3.8 12.3 ±4.9 -2.5 土 3.0 -2.2 0·0 士 0·8 [-1.6, 1.5] 0.983 50mg/d奈美胺 45 14.2 土 3.4 10.0 士 5.1 -4.2 ±3.9 -4.0 -1.9 士 0.8 [-3.4,-0.3] 0.019 75mg/d奈美胺 41 14.0 ±3.3 10.6 ± 5.0 -3.4 土 4.0 -3.3 -1.1 土 0.8 [-2.7, 0.5] 0.173 1 Ρ-値係衍生自ANCOVA模式，包括作爲共變量之基礎値，和作爲因子之治療及共同中心。 CI=信賴區間,Diff.=差，ΙΤΤ=意圖治療,LOCF=末次觀察推進法，LSMean=最小平方平均數（針對共變量 調整的平均數），n=具有數據之病患的數目，n.a.=未施用，SD=標準偏差，SE=標準誤差 -44- 200918042 表7 輕度聽力損失之患者 TBF-12總得分從基礎値至16週的變化(範圍0-24)(ITT-LOCF) (ITT-LOCF) 某礎値 16调 16週奈美胺-安慰劑 η 平均數土 真實平均數變化平均數 變化 LSMean 95% CI P-値1 SD 土 SD 士 SD LSMean Diff.土 SE ITT-LOCF 安慰劑 42 14.8 ±3.9 12.8 ±5.2 -2.0 ± 4.3 -2.0 n.a. n.a. n.a. 25mg/d奈美胺 33 14.6 士 4.2 13.1 ±5.8 -1.5 ±3.4 -1.3 0.7 士 0.9 [-1.2,2.5] 0.474 50mg/d奈美胺 43 15.3 ±3.5 11.5 土 5·2 -3.8 士 3.9 -3.9 1.9 士 0.8 [-3.6,-0.3] 0.024 75mg/d奈美胺 30 13.9±3_1 12.0 土 4.6 -1.9 ±3.2 -1.8 -0.2 土 0.9 卜 1.6,2.11 0.797 1 P-値係衍生自ANCOVA模式，包括作爲共變量之基礎値，和作爲因子之治療及共同中心。 CH§賴區間，Diff.=差，ITT=意圖治療，LOCF=末次觀察推進法，LSMean=最小平方平均數（針對共變量 調整的平均數），n=具有數據之病患的數目，n.a.=未施用,SD=標準偏差，SE=標準誤差 表8 總硏究群體 TBF-12總得分從從基礎値至16週的變化(範圍0-24)(ITT-LOCF) η 某礎値 16 m 16调 奈美胺一安慰劑 平均數± SD 真實平均數 土 SD 變化平均數 土 SD 變化 LSMean LSMean Diff.土 SE 95% CI P-fl1 ITT-LOCF 安慰劑 111 14.4 土 3.7 12.0 ±4.9 -2.4 ±3.6 -2.3 n.a. n.a. n.a. 25mg/d奈美胺 106 14.4 ±3.9 12.4 ±5.3 -2.0 士 3.4 -1.8 0.5 ±0.5 [-0.5, 1.5] 0.359 50mg/d奈美胺 106 14.5 士 3.3 11.2±5.1 -3.2 士 4.1 -3.1 -0·8 士 0.5 [-1.8,0.2] 0.098 75mg/d奈美胺 99 13.9 士 3.7 11.0±5.1 -2.9 ±3.9 2.8 -0.5 士 0.5 Γ-1.6, 0.51 0.289 1P-値係衍生自ANCOVA模式’包括作爲共變量之基礎値’和作爲因子之治療及共同中心。 CI=信賴區間，Diff.=差，ITT=意圖治療，LOCF=末次觀察推進法,LSMean=最小平方平均數（針對共變量 調整的平均數）；n=貝有數據之病患的數目；n.a =未施用，SD=標準偏差，SE=標準誤差 -45- 200918042 表9 TBF-12總得分從基礎値至16週的變化-在基礎値(ITT-LOCF)經分類的HADS-D亞量 表予以分層_ 25mg/d奈美胺 50mg/d奈美胺 75mg/d奈美胺 (N=106)_(N=106)_(N=99)_

Weekl6奈美胺-安慰劑 η LSMean .P-値 η LSMean P-値 η LSMean P-値 抑鬱亞量表 0-7 69 -0.3 0.634 76 -1.3 0.039 69 -0.9 0.153 8-10 22 0.6 0.600 18 -1.1 0.353 18 0.0 0.984 >10 15 3.9 0.0431 12 3.3 0.155 12 0.4 0.847 焦慮亞量表 0-7 47 0.2 0.835 55 -0.5 0.472 51 0.1 0.892 8-10 30 -2.3 0.022 24 -2.9 0.008 30 -3.1 0.003 >10 29 2.3 0.0201 27 0.6 0.573 18 0.3 0.802 -46- 1 = in favor of 安慰劑 ITT=意圖治療，LOCF=末次觀察推進法，LSMean=最小平方平均數（針對共變量調整 的平均數），N=病患於各自治療群組中的數目,n=具有數據之病患的數目 這些硏究結果證明，奈美胺對治療在耳蝸產生且在集 中化階段之前的耳鳴患者是有效的，且因此，奈美胺可用 於治療耳蝸耳鳴病患。 本發明不會被限制於文中所述之具體實施例範圍內。 更確切地，本發明的各種修飾，除了文中所述者之外，對 熟習該領域者而言從前面說明而將會變成顯而易見。該修 飾欲落在所附之申請專利範圍之範圍內。 文中所引用之所有專利案、申請案、刊物、試驗方法 、文獻、和其它工具藉由引用藉此被倂入。 【圖式簡單說明】 200918042 圖1顯示來自用奈美胺治療耳鳴飛行員硏究之數據， 顯示就與安慰劑相比之50 mg用量群組而言，在Tinnitus_ Beeintrachtigungs-Fragebogen(TBF-12) ( |卩 ’ the German version of the Tinnitus Handicap Inventory or THI)得分 在治療結束時的改變。 -47-

Claims (1)

1. 200918042 十、申請專利範圍 1.—種用於治療或預防㈣耳鳴&，基_㈣環己 烷衍生物。 2· 一種丨-胺基-院基環己院衍生物用於製備藥物之用 途’該藥物係用於治療或預防耳蝸耳鳴。 3·如申請專利範圍第…項之衍生物/用途，其中 治療發生在開始耳鳴之3至12個月內，或治療發生在開 始耳鳴之3至8個月內。 4·如申請專利範圍第丨或2項之衍生物/用途，其中 該耳鳴與聽力損失有關’或其中該耳鳴與輕度聽力損失有 關。 5. 一種用於治療或預防與聽力損失或輕度聽力損失 有關的耳鳴之1 -胺基-烷基環己烷衍生物。 6· 一種1-胺基-烷基環己烷衍生物用於製備藥物之用 途，該藥物係用於治療或預防與聽力損失或輕度聽力損失 有關的耳鳴。 7· 一種用於治療或預防耳鳴之丨_胺基_烷基環己烷衍 生物其中治療發生在開始耳鳴之3至丨2個月內，或治 療發生在開始耳鳴之3至8個月內。 8 · —種1 -胺基-烷基環己烷衍生物用於製備藥物之用 途’該藥物係用於治療或預防耳鳴，其中治療發生在開始 耳鳴之3至丨2個月內，或治療發生在開始耳鳴之3至8 個月內。 9 ’如申BR專利範圍第1或2項之衍生物/用途’其中 -48- 200918042 該1-胺基-垸基環己院衍生物爲奈美胺（neramexane)或 其藥學上可接受之鹽。 10-如申請專利範圍第9項之衍生物/用途，其中該 1 -胺基-烷基環己烷衍生物爲奈美胺甲磺酸鹽。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之衍生物/用途，其中奈 美胺甲磺酸鹽係以從約5 m g至約1 5 0 mg/天之範圍投予 ，或奈美胺甲磺酸鹽係以從約5 mg至約1〇〇 mg/天之範圍 投予，或其中奈美胺甲磺酸鹽係以在約5 mg至約75 mg/ 天投予，或其中奈美胺甲磺酸鹽係以在約50 mg /天投予， 或其中奈美胺甲磺酸鹽係以在約7 5 mg/天投予。 12.如申請專利範圍第9項之衍生物/用途，其中奈 美胺或其藥學上可接受之鹽係以下述方式被投予：每天1 次 '每天2次（b . i · d .)、或每天3次。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之衍生物/用途，其中奈 美胺或其藥學上可接受之鹽每天被投予2次。 14. 如申請專利範圍第9項之衍生物/用途，其中奈 美胺或其藥學上可接受之鹽係以立即釋出調合物方式被投 予，或以修飾釋出調合物方式被投予。 15. 如申請專利範圍第1或2項之衍生物/用途，其 中已顯示對治療或預防耳鳴有效之額外藥劑和隨意地至少 一種藥學上可接受之載劑或賦型劑被投予。 16. 如申請專利範圍第1或2項之衍生物/用途，其 中選自抗抑鬱劑或抗焦慮藥物、多巴胺拮抗劑、α2δ配體 、和Ν Κ 1诘抗劑之額外藥劑，和隨意地至少一種藥學上 -49- 200918042 可接受之載劑或賦型劑被投予。 1 7.如申請專利範圍第1 6項之衍生物/用途，其中抗 抑鬱劑或抗焦慮藥物爲選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑（ S S RI ) 、5 -羥色胺-正腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI )、 正腎上腺素能和特異的5-羥色胺素能抗抑鬱劑（NASSA) 、正腎上腺素（去甲腎上腺素）再攝取抑制劑（NRI )、 正腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑、或5-羥色胺 1 A激動 劑。 18.如申請專利範圍第1 5項之衍生物/用途，其中1- 胺基-烷基環己烷衍生物爲奈美胺或其藥學上可接受之鹽 〇 1 9 ·如申請專利範圍第1 5項之衍生物/用途，其中奈 美胺、或其藥學上可接受之鹽、和額外藥劑被共同投予。 20-如申請專利範圍第1 5項之衍生物/用途，其中奈 美胺、或其藥學上可接受之鹽和額外藥劑係以單一調合物 方式投予。 2 1 · —種醫藥組成物，包括與選自抗抑鬱劑或抗焦慮 藥物、多巴胺拮抗劑、α 2 δ配體 '和N K 1拮抗劑之額外藥 劑組合之1 ·胺基-烷基環己烷衍生物、或其藥學上可接受 之鹽。 22_如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中抗 抑鬱劑或抗焦慮藥物爲選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑（ S S RI ) 、5 -羥色胺-正腎上腺素再攝取抑制劑（s N R〗）、 正腎上腺素能和特異的5_羥色胺素能抗抑鬱劑（NASSA ) -50- 200918042 、正 正腎 劑。 中該 受之 用於 腎上腺素（去甲腎上腺素）再攝取抑制劑（NRI )、 上腺素-多巴胺再攝取抑制劑、或5-羥色胺 1A激動 23. 如申請專利範圍第2 1或22項之醫藥組成物，其 1 -胺基-烷基環己烷衍生物爲奈美胺或其藥學上可接 臨 〇 ΓΤΠ. 24. 如申請專利範圍第2 1或22項之醫藥組成物，其係 治療或預防耳鳴。 -51 - 200918042 七 明 說 0單 圖簡 \»y fccu IX 符 表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表、、 代 Nly 定一二 指 /IV 第 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無