ES2562709T3 - Envase de ajuste de dosis para 1-amino-alquilciclohexanos - Google Patents

Abstract

Neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un trastornos del oído interno, en donde dicho neramexano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en un esquema de ajuste de dosis que comprende el ajuste ascendente de dicho neramexano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dosis crecientes de pasos 25 mg o 12,5 mg a intervalos semanales.

Description

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DESCRIPCION

Envase de ajuste de dosis para 1-amino-alquilciclohexanos Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un esquema de ajuste de la dosis para la administracion de un derivado 1-amino- alquilciclohexano que es neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que permite la obtencion rapida y segura de una dosis eficaz de dicho derivado 1-amino-alquilciclohexano al tiempo que minimiza los efectos secundarios. La presente invencion se refiere ademas a un esquema de ajuste de la dosis que permite el ajuste ascendente de la dosis rapido y seguro hasta al menos dos dosis de mantenimiento diferentes y adaptadas al peso. La presente invencion se refiere ademas a un envase de ajuste de la dosis para proporcionar neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en al menos dos dosis diferentes. El presente esquema de ajuste de dosis/envase de ajuste de dosis se espera que sea util en el tratamiento de varios trastornos del ofdo interno, incluyendo acufenos.

Antecedentes de la invencion

Los trastornos del ofdo interno son un problema creciente en la sociedad actual. El mas comun de estos trastornos, acufenos comunmente se denomina “zumbido en los ofdos” - la percepcion de sonidos en ausencia de una fuente externa de senales acusticas. Los acufenos se han definido como “la percepcion de un sonido que resulta exclusivamente de la actividad en el sistema nervioso sin ninguna actividad mecanica, vibratoria correspondiente en la coclea, es decir, los acufenos son una percepcion fantasma auditiva” (Jastreboff et al., J Am Acad Audiol 2000; 11(3): 162-177). Para el paciente individual los acufenos pueden ser tolerables o puede representar una enfermedad debilitante que previene que los que la padecen duerman o trabajen. Con frecuencia los acufenos se asocian con una tolerancia al sonido disminuida (es decir, hiperacusia).

La patofisiologfa de los acufenos subjetivos se entiende mal y se desconoce una patogenesis definitiva de los acufenos. Muchos factores medioambientales e inducidos por sustancias pueden producir acufenos. Entre los factores mas frecuentemente citados estan traumatismo acustico agudo, ruido profesional, y musica recreativa. En general, los acufenos parecen ser el resultado de disfuncion neuronal en la ruta auditiva. Esta disfuncion se percibe de forma enganosa como sonido por los centros auditivos superiores y puede producir alteraciones funcionales en el sistema nervioso auditivo. Los cambios funcionales enganosos en las estructuras corticales podnan producir un equilibrio alterado entre neurotransmision excitatoria e inhibidora y puede conducir a acufenos mas graves. En todos los casos, un potencial mal funcionamiento en las rutas auditivas y corteza auditiva se relaciona con la actividad de la corteza prefrontal y el sistema lfmbico.

En la mayona de los casos (95%), los acufenos percibidos son de naturaleza puramente subjetiva, por ejemplo, no se puede identificar fuente ffsica de senales acusticas y, por tanto, no se puede ofr externamente. Se realiza un examen ffsico para excluir acufenos objetivos, por ejemplo la percepcion de sonido del paciente esta causada por una fuente real de ondas sonoras, por ejemplo, el sonido de flujo turbulento en los vasos sangumeos que alcanza la coclea. Los acufenos se pueden clasificar segun la duracion de los acufenos y el grado de expresion de los acufenos (por ejemplo, gravedad o molestia de los acufenos) (McCombe et al., Clin Otolaryngol 2001; 26(5): 388-393 y Davis et al., Epidemiology of Tinnitus. En: Tyler R, editor. Tinnitus Handbook. San Diego: Singular Publishing Group; 2000. p. 1-23). Respecto al impacto de los acufenos, los acufenos pueden ser gravemente molestos para el paciente y pueden estar acompanados por complicaciones sociales y psicologicas.

Actualmente no hay tratamientos medicos espedficos, bien establecidos para acufenos que proporcionen reduccion replicable de acufenos y molestias debido a acufenos, que superen el efecto placebo (Dobie, Laryngoscope 1999; 109(8): 1202-1211; Eggermont et al., Trends Neurosci 2004; 27(11): 676-682; y Patterson et al., Int Tinnitus J 2006; 12(2): 149-159).

Se ha encontrado que los 1-amino-alquilciclohexanos tal como neramexano (tambien conocido como 1-amino- 1,3,3,5,5-pentametilciclohexano) son utiles en la terapia de varias enfermedades especialmente en ciertas enfermedades neurologicas, incluyendo enfermedad de Alzheimer y dolor neuropatico. Los 1-amino- alquilciclohexanos tal como neramexano se divulgan, por ejemplo, en detalle en las patentes en EE UU No. 6.034.134 y 6.071.966. Se cree que la accion terapeutica de los 1-amino-alquilciclohexanos tal como neramexano se relaciona con la inhibicion de los efectos de excesivo glutamato en los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) de celulas nerviosas, razon por la cual los compuestos tambien se categorizan como antagonistas de NMDA, o antagonistas del receptor de NMDA. Tambien se ha divulgado que neramexano muestra actividad en los receptores nicotmicos a 9/ a 10 (Plazas, et al., Eur J Pharmacol., 2 Jul. 2007;566(1-3):11-19) y 5-HT3).

El documento WO 2006/069294 A se refiere al tratamiento de individuos diagnosticados con esclerosis multiple, inestabilidad afectiva o afeccion pseudobulbar que comprende administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de un derivado de 1-aminociclohexano, es decir memantina o neramexano.

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El documento WO 2007/062815 A proporciona formas farmaceuticas orales de liberacion modificada de neramexano que son utiles para la terapia continua de pacientes que padecen enfermedades y afecciones tales como demencia de Alzheimer o dolor neuropatico. Las composiciones tienen perfiles de liberacion de farmaco que son adecuados para alcanzar concentraciones en plasma de estado estacionario de neramexano que tienen fluctuacion relativamente pequena cuando se administran en una pauta de dos veces al dfa o incluso una vez al dfa. Las formas farmaceuticas se pueden disenar como comprimidos de matriz de liberacion modificada, que estan opcionalmente recubiertos para enmascarar el sabor. La invencion proporciona ademas metodos terapeuticos de tratar afecciones tales como demencia de Alzheimer y dolor neuropatico que implican la administracion de tales formas farmaceuticas.

Se pueden evitar o minimizar sucesos adversos relacionados con farmacos usando un periodo de ajuste ascendente de la dosis adecuado. Por tanto, existe una necesidad para un esquema de ajuste de la dosis que permita que una dosis eficaz se alcance rapidamente al tiempo que se minimizan los efectos secundarios. Ademas, tambien existe una necesidad para un envase de ajuste de dosis que permita el cumplimiento con una pauta de cambio de la dosis de derivados 1-amino-alquilciclohexano a lo largo del tiempo. Tales envases de ajuste de la dosis tambien se conocen como “envases de cumplimiento’’ ya que ayudan al paciente en el cumplimiento con la pauta posologica terapeuticamente indicada.

Los presentes inventores han encontrado que neramexano puede ser util en tratar acufenos. Los presentes inventores tambien han desarrollado un esquema de ajuste de la dosis para la administracion de un derivado 1- amino-alquilciclohexano que permite una obtencion rapida de una dosis eficaz de una composicion que comprende un derivado 1-amino-alquilciclohexano al tiempo que se minimizan los efectos secundarios.

Ademas, los presentes inventores han desarrollado un esquema de ajuste de la dosis que permite un ajuste ascendente de la dosis rapido y seguro hasta al menos dos dosis de mantenimiento diferentes y adaptadas al peso. Ademas, los presentes inventores han desarrollado un envase de ajuste de la dosis que comprende al menos dos dosis diferentes de derivado 1-amino-alquilciclohexano, por ejemplo, neramexano, que permite un periodo de ajuste ascendente de la dosis adecuado para producir un numero aceptable de apariciones de sucesos adversos relacionados con el farmaco. Tal esquema/envase de ajuste de la dosis puede ser adecuado para uso en el tratamiento de acufenos.

Compendio de la invencion

La presente invencion se refiere a un derivado 1-amino-alquilciclohexano que es neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano para uso en el tratamiento de un trastorno del ofdo interno, por ejemplo acufenos, en donde dicho derivado se administra en un esquema de ajuste de la dosis como se define en la reivindicacion 1. Dicho esquema de ajuste de la dosis proporciona una obtencion rapida y segura de una dosis eficaz. Mediante este tipo de administracion, se minimizan los efectos secundarios atribuidos a la administracion de dichos derivados 1-amino-alquilciclohexano.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere al uso de un derivado 1-amino-alquilciclohexano que es neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del ofdo interno, por ejemplo acufenos, en donde dicho medicamento se administra en un esquema de ajuste de la dosis que proporciona una obtencion rapida y segura de una dosis eficaz como se define en la reivindicacion 2. Mediante este tipo de administracion, se minimizan los efectos secundarios atribuidos a la administracion de dichos derivados 1-amino-alquilciclohexano. El medicamento especificado en el presente documento es para la administracion segun el esquema de ajuste de la dosis divulgado en el presente documento.

El derivado 1-amino-alquilciclohexano asf como el medicamento especificado en el presente documento son para la administracion segun el anterior esquema de administracion. En una forma de realizacion el derivado/medicamento se adapta espedficamente para proporcionar la informacion respectiva respecto al esquema de ajuste de la dosis al paciente. La informacion respectiva respecto al esquema de ajuste de la dosis espedfico se puede proporcionar a traves, por ejemplo, de la informacion respectiva en o sobre el envase, la forma farmaceutica y/o el prospecto del envase y/o la informacion al paciente. La informacion respectiva respecto al esquema de administracion espedfico se puede proporcionar, por ejemplo, a traves de la informacion respectiva en o sobre el envase, y/o el prospecto del envase y/o la informacion al paciente, asf como segun el aspecto de las formas farmaceuticas proporcionadas, por ejemplo forma de comprimido o color del comprimido.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere al derivado/uso especificado anteriormente en donde dicho esquema de ajuste de la dosis comprende ajuste ascendente de la dosis de neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano durante un periodo desde cuatro a cinco semanas para alcanzar una dosis eficaz.

En un aspecto adicional de la invencion el esquema de ajuste de la dosis comprende el ajuste ascendente de la dosis de dicho derivado 1-amino-alquilciclohexano durante un periodo desde cuatro a cinco semanas para alcanzar una dosis eficaz de 5 a 150 mg al dfa.

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En un aspecto adicional de la invencion el esquema de ajuste de la dosis comprende el ajuste ascendente de la dosis de dicho derivado 1-amino-alquilciclohexano durante un periodo desde cuatro a cinco semanas para alcanzar una dosis eficaz de 50 a 75 mg al dfa.

En un aspecto adicional de la invencion el esquema de ajuste de la dosis comprende el ajuste ascendente de la dosis de dicho derivado 1-amino-alquilciclohexano en dosis crecientes de pasos de 25 mg o 12,5 mg a intervalos semanales.

El derivado 1-amino-alquilciclohexano es neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, mesilato de neramexano.

En un aspecto adicional de la invencion el esquema de ajuste de la dosis comprende el ajuste ascendente de la dosis de neramexano, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de neramexano), durante un periodo de cuatro semanas para alcanzar una dosis eficaz de 50 mg al dfa al tiempo que se minimizan los efectos secundarios.

En un aspecto adicional de la invencion neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de neramexano) se administra segun el siguiente programa: una vez al dfa en una dosis de 12,5 mg al dfa durante la primera semana, dos veces al dfa, en donde cada dosis es 12,5 mg durante la segunda semana, dos veces al dfa, en donde una dosis es 12,5 mg y la otra dosis es 25 mg durante la tercera semana, y dos veces al dfa en donde cada dosis es 25 mg durante la cuarta semana.

En un aspecto adicional de la invencion se administra mesilato de neramexano segun tal programa. Si se administra otra sal farmaceuticamente aceptable, un solvato, un isomero, un conjugado, un profarmaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano, tambien se pueden usar cantidades equimolares de otra sal farmaceuticamente aceptable, un solvato, un isomero, un conjugado, un profarmaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano.

En un aspecto adicional de la invencion neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de neramexano) se administra segun el siguiente programa: una vez al dfa en una dosis de 12,5 mg al dfa durante la primera semana, dos veces al dfa, en donde cada dosis es 12,5 mg durante la segunda semana, dos veces al dfa, en donde una dosis es 12,5 mg y la otra dosis es 25 mg durante la tercera semana, y dos veces al dfa en donde cada dosis es 25 mg durante la cuarta semana, en donde, en las semanas durante las cuales se administran dosis mezcladas, la dosis que comprende la concentracion mas alta se administra en la segunda dosis diaria.

En un aspecto adicional de la invencion se administra mesilato de neramexano segun tal programa. Si se administra otra sal farmaceuticamente aceptable, un solvato, un isomero, un conjugado, un profarmaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano, tambien pueden ser adecuadas cantidades equimolares de otra sal farmaceuticamente aceptable, un solvato, un isomero, un conjugado, un profarmaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano.

En un aspecto adicional de la invencion el esquema de ajuste de la dosis comprende el tratamiento con neramexano, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de neramexano), esquema de ajuste de la dosis que permite el ajuste ascendente de la dosis de neramexano, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de neramexano), durante un periodo de cinco semanas para alcanzar una dosis eficaz de 75 mg al dfa al tiempo que se minimizan los efectos secundarios.

En un aspecto adicional de la invencion neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de neramexano) se administra segun el siguiente programa: una vez al dfa en una dosis de 12,5 mg al dfa durante la primera semana, dos veces al dfa, en donde cada dosis es 12,5 mg durante la segunda semana, dos veces al dfa, en donde una dosis es 12,5 mg y la otra dosis es 25 mg durante la tercera semana, y dos veces al dfa en donde cada dosis es 25 mg durante la cuarta semana, y dos veces al dfa, en donde cada dosis es 37,5 mg durante la quinta semana.

En un aspecto adicional de la invencion se administra mesilato de neramexano segun tal programa. Si se administra otra sal farmaceuticamente aceptable, un solvato, un isomero, un conjugado, un profarmaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano, tambien se pueden usar cantidades equimolares de otra sal farmaceuticamente aceptable, un solvato, un isomero, un conjugado, un profarmaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano.

En un aspecto adicional de la invencion neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de neramexano) se administra segun el siguiente programa: una vez al dfa en una dosis de 12,5 mg al dfa durante la primera semana, dos veces al dfa, en donde cada dosis es 12,5 mg durante la segunda semana, dos veces al dfa, en donde una dosis es 12,5 mg y la otra dosis es 25 mg durante la tercera semana, y dos

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veces al dfa en donde cada dosis es 25 mg durante la cuarta semana, y dos veces al dfa, en donde cada dosis es 37,5 mg durante la quinta semana, en donde en las semanas durante las cuales se administran dosis mezcladas, la dosis que comprende la concentracion mas alta se administra en la segunda dosis diaria.

En un aspecto adicional de la invencion se administra mesilato de neramexano segun tal programa. Si se administra otra sal farmaceuticamente aceptable, un solvato, un isomero, un conjugado, un profarmaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano, tambien pueden ser adecuadas cantidades equimolares de otra sal farmaceuticamente aceptable, un solvato, un isomero, un conjugado, un profarmaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano.

En un aspecto adicional de la invencion neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de neramexano) se administra segun el siguiente programa: una vez al dfa en una dosis de 25 mg al dfa durante la primera semana, una vez al dfa a una dosis de 50 mg al dfa durante la segunda semana, y opcionalmente, una vez al dfa a una dosis de 75 mg al dfa durante la tercera semana.

En un aspecto adicional de la invencion neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de neramexano) se administra en forma de una formulacion de liberacion modificada una vez al dfa segun el siguiente programa: una vez al dfa en una dosis de 12,5 mg al dfa durante la primera semana, una vez al dfa en una dosis de 25 mg al dfa durante la segunda semana, una vez al dfa en una dosis de 37,5 mg al dfa durante la tercera semana, una vez al dfa en una dosis de 50 mg durante la cuarta semana, para sujetos con un peso de hasta 90 kg, y -ademas de lo anterior- una vez al dfa en una dosis de 75 mg al dfa para sujetos que tienen un peso de mas de 90 kg.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a tal esquema de ajuste de la dosis, en donde se administra mesilato de neramexano segun tal programa. Si se administra otra sal farmaceuticamente aceptable, un solvato, un isomero, un conjugado, un profarmaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano, tambien pueden ser adecuadas cantidades equimolares de otra sal farmaceuticamente aceptable, un solvato, un isomero, un conjugado, un profarmaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano.

En un aspecto adicional de la invencion la composicion que comprende neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de neramexano) se administra en forma de una formulacion de liberacion modificada una vez al dfa segun el siguiente programa: una vez al dfa en una dosis de 25 mg al dfa durante la primera semana, una vez al dfa en una dosis de 50 mg al dfa durante la segunda semana, para sujetos con un peso de hasta 90 kg, y -ademas de los anterior- una vez al dfa en una dosis de 75 mg para sujetos que tienen un peso de mas de 90 kg.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a tal esquema de ajuste de la dosis, en donde se administra mesilato de neramexano segun tal programa. Si se administra otra sal farmaceuticamente aceptable, un solvato, un isomero, un conjugado, un profarmaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano, tambien pueden ser adecuadas cantidades equimolares de otra sal farmaceuticamente aceptable, un solvato, un isomero, un conjugado, un profarmaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano.

En un aspecto adicional de la invencion el trastorno del ofdo interno es al menos uno seleccionado entre acufenos, vertigo, tal como vertigo posicional paroxfstico (BPPV), perdida auditiva, dolor de ofdos cronico, fistula perilinfatica, edema endolinfatico secundario, laberintitis y neuritis vestibular, neuroma acustico, ototoxicidad, enfermedades autoinmunitarias del ofdo interno (EAOI) y enfermedad de Meniere.

La presente invencion se refiere ademas a un esquema de ajuste de la dosis para el tratamiento de un trastorno del ofdo interno (por ejemplo, acufenos) que proporciona la obtencion rapida de una dosis eficaz de una composicion que comprende un derivado 1-amino-alquilciclohexano que es neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal como mesilato de neramexano como se define en la reivindicacion 1 o 2 al tiempo que se minimizan las efectos secundarios.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a tal esquema de ajuste de la dosis que comprende el ajuste

ascendente de la dosis de una composicion que comprende un derivado 1-amino-alquilciclohexano que es

neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal como mesilato de neramexano durante un periodo de cuatro a cinco semanas para alcanzar una dosis eficaz al tiempo que se minimizan las efectos secundarios.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a tal esquema de ajuste de la dosis que comprende el ajuste

ascendente de la dosis de una composicion que comprende un derivado 1-amino-alquilciclohexano que es

neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal como mesilato de neramexano durante un periodo de cuatro a cinco semanas para alcanzar una dosis eficaz desde 5 a 150 mg al dfa al tiempo que se minimizan las efectos secundarios.

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Un aspecto adicional de la invencion se refiere a tal esquema de ajuste de la dosis que comprende el ajuste ascendente de la dosis de una composicion que comprende un derivado 1-amino-alquilciclohexano que es neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal como mesilato de neramexano durante un periodo de cuatro a cinco semanas para alcanzar una dosis eficaz desde 50 a 75 mg al dfa al tiempo que se minimizan las efectos secundarios.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a tal esquema de ajuste de la dosis en donde el esquema de ajuste de la dosis comprende el tratamiento con una composicion que comprende neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de neramexano) y esquema de ajuste de la dosis que comprende el ajuste ascendente de la dosis de una composicion que comprende neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, durante un periodo de cuatro semanas para alcanzar una dosis eficaz de 50 mg al dfa al tiempo que se minimizan las efectos secundarios.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a tal esquema de ajuste de la dosis en donde la composicion que comprende neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de neramexano) se administra segun el siguiente programa: una vez al dfa en una dosis de 12,5 mg al dfa durante la primera semana, dos veces al dfa, en donde cada dosis es 12,5 mg durante la segunda semana, dos veces al dfa, en donde una dosis es 12,5 mg y la otra dosis es 25 mg durante la tercera semana, y dos veces al dfa en donde cada dosis es 25 mg durante la cuarta semana.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a tal esquema de ajuste de la dosis en donde en las semanas durante las cuales se administran dosis mezcladas, la dosis que comprende la mayor concentracion se administra en la segunda dosis diaria.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a tal esquema de ajuste de la dosis en donde el esquema de ajuste de la dosis comprende el tratamiento con una composicion que comprende neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de neramexano) y esquema de ajuste de la dosis que comprende el ajuste ascendente de la dosis de una composicion que comprende neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, durante un periodo de cinco semanas para alcanzar una dosis eficaz de 75 mg al dfa al tiempo que se minimizan las efectos secundarios.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a tal esquema de ajuste de la dosis en donde la composicion que comprende neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de neramexano) se administra segun el siguiente programa: una vez al dfa en una dosis de 12,5 mg al dfa durante la primera semana, dos veces al dfa, en donde cada dosis es 12,5 mg durante la segunda semana, dos veces al dfa, en donde una dosis es 12,5 mg y la otra dosis es 25 mg durante la tercera semana, y dos veces al dfa en donde cada dosis es 25 mg durante la cuarta semana, y dos veces al dfa, en donde cada dosis es 37,5 mg durante la quinta semana.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a tal esquema de ajuste de la dosis en donde en las semanas durante las cuales se administran dosis mezcladas, la dosis que comprende la mayor concentracion se administra en la segunda dosis diaria.

La presente invencion se refiere ademas a un envase de ajuste de la dosis para proporcionar un derivado 1-amino- alquilciclohexano que es neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano, en donde el derivado 1-amino-alquilciclohexano esta presente en al menos dos dosis diferentes, en donde dicho envase de ajuste de la dosis se puede usar en el tratamiento de enfermedades del ofdo interno segun el esquema de ajuste de la dosis divulgado en el presente documento.

Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere ademas a un envase de ajuste de la dosis para proporcionar un derivado 1-amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano), en al menos dos dosis diferentes en donde el envase de ajuste de la dosis comprende al menos dos conjuntos o formas farmaceuticas de dosis similares, cada conjunto comprende al menos tres regiones individualmente direccionables, y cada region direccionable comprende o esta representada por un derivado 1-amino-alquilciclohexano que es neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano, que incluye un comprimido.

Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere ademas a un envase de ajuste de la dosis para proporcionar un derivado 1-amino-alquilciclohexano que es neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano, en al menos dos dosis diferentes en donde el envase de ajuste de la dosis comprende al menos dos conjuntos de formas farmaceuticas de dosis similares, cada conjunto comprende al menos tres regiones individualmente direccionables, y cada region direccionable comprende o esta representada por un composicion farmaceutica, incluyendo un comprimido.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a tal envase de ajuste de la dosis en donde las al menos tres regiones individualmente direccionables en cada conjunto estan dispuestas esencialmente a lo largo de un lmea

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horizontal (que define una “fila") o estan dispuestas esencialmente a lo largo de al menos una lmea vertical (que define una “columna").

Una forma de realizacion adicional de la invencion se refiere a tal envase de ajuste de la dosis en donde las al menos tres regiones individualmente direccionables de los al menos dos conjuntos de formas farmaceuticas de dosis similares se diferencian entre sf en al menos un medio seleccionado del siguiente grupo, o cualquier combinacion de los mismos: resaltado por color y/o sombreado y/o impresion, provision de un blister en la posicion de la region direccionable; provision de una muesca/elevacion; provision de un material diferente o un gradiente en material, provision de una bolsa o un alveolo u otro recipiente concebible para el derivado 1-amino-alquilciclohexano (es decir, neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano).

Una forma de realizacion adicional de la invencion se refiere a tal envase de ajuste de la dosis en donde neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano es un solido.

Una forma de realizacion adicional de la invencion se refiere a tal envase de ajuste de la dosis en donde neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano es una forma farmaceutica solida seleccionada de comprimidos, tabloides, pfldoras, pastillas, tabletas, capsulas, granulos, granulos finos, cuerpos con forma o pellets.

Una forma de realizacion adicional de la invencion se refiere a tal envase de ajuste de la dosis en donde se proporcionan tres o mas dosis en tres o mas conjuntos diferentes de formas farmaceuticas de dosis similares, incluyendo cuatro o mas dosis diferentes en cuatro o mas conjuntos diferentes de formas farmaceuticas de dosis similar.

Una forma de realizacion adicional de la invencion se refiere a tal envase de ajuste de la dosis en donde cada conjunto de formas farmaceuticas de dosis similares comprende al menos cinco regiones direccionables (por ejemplo, siete regiones direccionables o catorce regiones direccionables).

Una forma de realizacion adicional de la invencion se refiere a tal envase de ajuste de la dosis que comprende dos o mas dosis/dosificaciones diferentes de neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano, en donde la naturaleza qmmica del derivado es la misma para las al menos dos dosis diferentes, mientras que la cantidad del derivado vana entre las dosis diferentes.

Una forma de realizacion adicional de la invencion se refiere a tal envase de ajuste de la dosis en donde el envase de ajuste de la dosis permite un ajuste ascendente y/o descendente de la dosis de dicho derivado 1-amino- alquilciclohexano, hasta que se alcanza cierto nivel de dosis final.

Una forma de realizacion adicional de la invencion se refiere a tal envase de ajuste de la dosis que comprende al menos un conjunto de formas farmaceuticas de dosis similar que comprenden dicho derivado 1-amino- alquilciclohexano y al menos un segundo conjunto que comprende un placebo.

Breve descripcion de las figuras

Las figuras 1-4 muestran el envase de ajuste de la dosis descrito en el ejemplo 3.

Las figuras 5-6 muestran el envase de ajuste de la dosis descrito en el ejemplo 4.

La figura 7 muestra el envase de ajuste de la dosis descrito en el ejemplo 5.

La figura 8 muestra el envase de ajuste de la dosis descrito en el ejemplo 6.

La figura 9 muestra el envase de ajuste de la dosis descrito en el ejemplo 7.

Descripcion detallada de la invencion

Como se usa en el presente documento, el termino “trastorno del ofdo interno” incluye, pero no esta limitado a, acufenos, vertigo, tal como vertigo posicional paroxfstico (BPPV), perdida auditiva incluyendo subindicacines tales como traumatismo acustico, perdida auditiva inducida por ruido, perdida auditiva neurosensitiva, perdida auditiva mixta, perdida auditiva no especificada, perdida auditiva ototoxica (ototoxicidad), perdida auditiva inducida por farmacos, perdida auditiva inducida por sustancias qrnmicas medioambientales, perdida auditiva inducida por cancer, perdida auditiva inducida por cirugfa, perdida auditiva inducida por radiacion, perdida auditiva inducida por infeccion, perdida auditiva subita (idiopatica), trastorno de procesamiento auditivo, y presbiacusia, fistula perilinfatica, edema endolinfatico secundario, laberintitis y neuritis vestibular, neuroma acustico, enfermedades autoinmunitarias del ofdo interno (EAOI), dolor cronico de ofdo, y enfermedad de Meniere.

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La perdida auditiva inducida por ruido puede estar causada por afecciones agudas o cronicas. La exposicion a largo plazo a ruido excesivo es la causa mas comun de perdida auditiva inducida por ruido; sin embargo, tal perdida auditiva tambien puede estar causada por sonidos extremadamente altos.

La perdida auditiva neurosensitiva se debe a insensibilidad del ofdo interno o alteracion de funcion en el sistema nervioso auditivo. La perdida auditiva neurosensitiva puede estar causada por anomalfas en las celulas pilosas del organo de Corti en la coclea.

La perdida auditiva ototoxica puede estar causada por medicaciones que danan el ofdo (es decir, perdida auditiva inducida por farmacos). Tales medicaciones incluyen agentes quimioterapeuticos (es decir antineoplasicos o anticancerosos) (tal como cisplatino), aminoglucosidos (tal como gentamicina), diureticos (tal como bumetanida), salicilatos (tal como aspirina), quininas, AINE y antibioticos macrolidos.

La perdida auditiva inducida por sustancias qmmicas medioambientales puede estar causada por agentes (es decir, sustancias qmmicas medioambientales) que danan el ofdo (tal como nitrito de butilo, mercurio o tolueno).

La perdida auditiva inducida por cancer puede estar causada por tumores en el ofdo medio asf como por otros canceres que implican el ofdo y/o cerebro.

La perdida auditiva inducida por cirugfa puede ocurrir despues de cirugfa otologica o no otologica; sin embargo, el/los mecanismo(s) asociado(s) con tal perdida auditiva no estan claros.

La perdida auditiva inducida por radiacion puede estar causada por exposicion a radiacion intencionada (por ejemplo, en terapia de radiacion) o inintencionada.

La perdida auditiva inducida por induccion puede estar causada por infecciones que implican el ofdo interno y el nervio auditivo asf como por infecciones que implican el ofdo medio. Ademas, hay un numero de otros tipos de infecciones (por ejemplo, paperas, enfermedad de Lyme, meningitis, infecciones por virus del herpes, infecciones fungicas, infecciones bacterianas, SIDA y tuberculosis) que pueden producir perdida auditiva.

La presbiacusia parece estar relacionada, en parte, a la exposicion al ruido y se caracteriza por una rigidez de la membrana basilar y deterioro de las celulas pilosas, estna vascular, celulas del ganglio, y nucleos cocleares.

Como se usa en el presente documento, el termino “acufenos” incluye, pero no esta limitado a, todas las manifestaciones de acufenos subjetivos y objetivos asf como formas agudas, subagudas y cronicas. Tambien incluye acufenos cocleares asf como acufenos asociados con perdida auditiva o perdida auditiva moderada.

El termino “sujeto” como se usa en el presente documento abarca mairnferos incluyendo animales y seres humanos.

El termino derivado 1-amino-alquilciclohexano se usa en el presente documento para describir un 1-amino- alquilciclohexano o un compuesto derivado de 1-amino-alquilciclohexano, por ejemplo, sales farmaceuticamente aceptables de 1-amino-alquilciclohexanos. Los presentes derivados 1-amino-alquilciclohexano tambien se pueden describir como “derivados de 1-aminociclohexano”.

Los derivados 1-amino-alquilciclohexano pueden estar representados por la formula general (I):

imagen1

en donde R* es -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 en donde n+m = 0, 1 o 2

en donde de R1 a R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo de C1-6, en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo de C1-6 o juntos representan alquileno inferior -(CH2)x- en donde x es de 2 a 5, inclusive, e isomeros opticos, enantiomeros, hidratos, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Los ejemplos de 1-amino-alquilciclohexanos incluyen:

1-amino-1,3,5-trimeticiclohexano,

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1-amino-1(trans),3(trans),5-trimetilciclohexano,

1-amino-1(cis),3(cis), 5-trimetilciclohexano,

1-amino-1,3,3,5-tetrametilciclohexano,

1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano (neramexano),

1-amino-1,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano,

1-amino-1,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexano,

1-amino-1,5,5-trimetil-cis-3-etilciclohexano,

1-amino-(1S,5S)cis-3-etil-1,5,5-trimetilciclohexano,

1-amino-1,5,5-trimetil-trans-3-etilciclohexano,

1-amino-(1R,5S)trans-3-etil-1,5,5-trimetilciclohexano,

1-amino-1-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano,

1-amino-1-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano,

N-metil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,

N-etil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciclohexano,

N-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil) pirrolidina,

3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina,

1-amino-1,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano (grupo amino axial),

3-propil-1,3,5,5-tetrametilciclohexilamina semihidrato,

1-amino-1,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano,

1-amino-1,3,5-trimetilciclohexano,

1-amino-1,3-dimetil-3-propilciclohexano,

1-amino-1,3(trans),5(trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano,

1-amino-1,3-dimetil-3-etilciclohexano,

1-amino-1, 3,3-trimetilciclohexano,

cis-3-etil-1(trans)-3(trans)-5-trimetilciclohexamina,

1-amino-1,3(trans)-dimetilciclohexano,

1,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina,

1-amino-1-metil-3(trans)-propilciclohexano,

1-metil-3(cis)-propilciclohexilamina,

1-amino-1-metil-3(trans)-etilciclohexano,

1-amino-1,3,3-trimetil-5(cis)-etilciclohexano,

1-amino-1,3,3-trimetil-5(trans)-etilciclohexano,

cis-3-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,

trans-3-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,

N-etil-1,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina,

N-metil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,

1- amino-1-metilciclohexano,

N,N-dimetil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,

2- (3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina, 2-metil-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina, 2-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-etilamina semihidrato, N-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-pirrolidina, 1-amino-1,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexano, 1-amino-1,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexano, 1-amino-(1R,5S)trans-5-etil-1,3,3-trimetilciclohexano, 1-amino-(1S,5S)cis-5-etil-1,3,3-trimetilciclohexano, 1-amino-1,5,5-trimetil-3(cis)-isopropil-ciclohexano, 1-amino-1,5,5-trimetil-3(trans)-isopropil-ciclohexano, 1-amino-1-metil-3(cis)-etil-ciclohexano, 1-amino-1-metil-3(cis)-metil-ciclohexano, 1-amino-5,5-dietil-1,3,3-trimetil-ciclohexano, 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano, 1-amino-1,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexano, 1-amino-1-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, N-etil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano, N-(1,3,5-trimetilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[1,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-[l,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(1,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(1,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(1,3,3-trimetil-cis-5-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[(1S,5S)cis-5-etil-1,3,3-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3-trimetil-trans-5-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[(1R,5S)trans-5-etil,3,3-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina,

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N-(1-etil-3,3,5,5-tetrametililclohexil)pirrolidina o piperidina,

N-(1-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina,

N-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina,

e isomeros opticos, diastereomeros, enantiomeros, hidratos, sus sales farmaceuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

Los derivados 1-amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano, 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano) se divulgan en las patentes en EE UU No. 6.03.134 y 6.071.966. Neramexano se puede usar segun la invencion en forma de cualquier sal farmaceuticamente aceptable.

Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adicion acida, tales como las hechas de acido clortudrico, metilsulfonico, bromlddrico, yodtudrico, perclorico, sulfurico, mtrico, fosforico, acetico, propionico, glicolico, lactico, piruvico, malonico, sucdnico, fumarico, tartarico, dtrico, benzoico, carbonico, cinamico, mandelico, metanosulfonico, etanosulfonico, hidroxietanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclohexanosulfonico, salidclico, p-aminosalidclico, 2-fenoxibenzoico, y 2-acetobenzoico. Todas estas sales (u otras sales similares) se pueden preparar por medios convencionales. La naturaleza de la sal no es cntica, siempre que sea no toxica y no interfiera sustancialmente con la actividad farmacologica deseada.

El termino “analogo” o “derivado” se usa en el presente documento en el sentido farmaceuticamente convencional, para referirse a una molecula que estructuralmente se parece a una molecula de referencia (tal como neramexano), pero que se ha modificado de una manera dirigida y controlada para sustituir uno o mas sustituyentes espedficos de la molecula referente con un sustituyente alternativo, generando de esta manera una molecula que es estructuralmente similar a la molecula de referencia. La smtesis y cribado de analogos (por ejemplo, usando analisis estructurales y/o bioqmmicos), para identificar versiones ligeramente modificadas de un compuesto conocido que pueden tener rasgos mejorados o sesgados (tal como mayor potencia y/o selectividad en un tipo de receptor dirigido espedfico, mayor capacidad de penetrar las barreras hematoencefalicas de mairnferos, menores efectos secundarios, etc.) es un enfoque de diseno de farmacos que se conoce bien en qmmica farmaceutica.

El termino “tratar” se usa en el presente documento para querer decir mitigar o aliviar al menos un smtoma de una enfermedad o una afeccion en un sujeto. Dentro del significado de la presente invencion, el termino “tratar” tambien indica detener, retrasar el inicio (es decir, el periodo anterior a la manifestacion clmica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar una enfermedad.

El termino “terapeuticamente eficaz” aplicado a dosis o cantidad se refiere a esa cantidad de un compuesto o composicion farmaceutica que es suficiente para producir una actividad deseada tras la administracion a un marnffero en necesidad de ello.

La frase “farmaceuticamente aceptable”, como se usa en relacion con neramexano, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de, por ejemplo, composiciones farmaceuticas que son fisiologicamente tolerables y tfpicamente no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamffero (por ejemplo, ser humano). Tfpicamente, como se usa en el presente documento, el termino “farmaceuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora o enumerado en un farmacopea generalmente reconocida para uso en mamfferos, y mas particularmente en seres humanos.

El termino “soporte” aplicado a composiciones farmaceuticas de la invencion se refiere a un diluyente, excipiente, o vetuculo con el que se administra un principio activo (por ejemplo, neramexano). Tales soportes farmaceuticos pueden ser lfquidos esteriles, tal como agua, soluciones salinas, soluciones acuosas de dextrosa, soluciones acuosas de glicerol, y aceites, incluyendo los de origen de petroleo, animal, vegetal o sintetico, tal como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de vaselina, aceite de sesamo. Tales soportes tambien pueden ser solidos, por ejemplo, excipientes como se describen posteriormente en [0066]. Los soportes farmaceuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por A.R. Gennaro, 20a Edicion.

El termino “alrededor” o “aproximadamente” significa habitualmente dentro del 20%, alternativamente dentro del 10%, incluyendo dentro del 5% de un valor o intervalo determinado.

El termino “esquema de ajuste de dosis” se pretende que sea un metodo de tratamiento como se discute en el presente documento, en donde los pacientes son tratados para una enfermedad o afeccion en donde al menos dos dosis diferentes de uno o mas derivados 1-amino-alquilciclohexano, por ejemplo, en la forma de una composicion farmaceutica util en tratar tal afeccion se administran de una manera escalonada de una forma de una vez al dfa o en multiples veces al dfa y en donde las dosis menores se administran antes en el tratamiento y las dosis mayores se administran durante semanas de tratamiento posteriores. Opcionalmente, en esas semanas de tratamiento en donde se administran diferentes dosis el mismo dfa, el esquema de ajuste de la dosis puede proporcionar la administracion de una dosis menor por la manana y una dosis mayor por la tarde, minimizando de esta manera los efectos secundarios inducidos por el farmaco durante las horas mas productivas del dfa.

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El derivado 1-amino-alquilciclohexano que es neramexano, tal como mesilato de neramexano o una composicion farmaceutica que comprende el mismo se puede usar para el tratamiento de un trastorno del ofdo interno segun el esquema de ajuste de la dosis segun la invencion. En una forma de realizacion el derivado y/o composicion farmaceutica (medicamento) se adaptan a o se preparan apropiadamente para un esquema de administracion espedfico como se divulga en el presente documento. Para este fin el envase y/o el prospecto del envase y/o la informacion al paciente y/o la forma farmaceutica misma pueden contener informacion correspondiente.

El principio activo (es decir, neramexano tal como mesilato de neramexano) o la composicion de la presente invencion se puede usar para la fabricacion de un medicamento para uso en el tratamiento de acufenos, en donde el medicamento se adapta a o se prepara apropiadamente para una administracion espedfica como se divulga en el presente documento. Para este fin el prospecto del envase y/o la informacion al paciente contiene la informacion correspondiente.

El termino “envase de ajuste de la dosis” se pretende que sea cualquier sustrato, recipiente o embalaje que proporcione al menos dos dosis de neramexano. Las dosis pueden ser iguales o diferentes. Cuando se usa para, por ejemplo, tratar un trastorno del ofdo interno segun el esquema de ajuste de la dosis de la presente invencion el envase comprende informacion respecto a la dosificacion de neramexano. Dicha informacion se puede proporcionar en o sobre el envase, mediante el prospecto del envase/informacion al usuario dentro del envase y/o mediante las dosis mismas, por ejemplo, usando un aspecto diferente, tal como una forma y/o color diferentes para dosis diferentes de neramexano.

Proporcionar dos composiciones farmaceuticas (qmmicamente) diferentes (en particular respecto a los principios activos unicos de las mismas) en formalmente la misma cantidad en un envase de ajuste de la dosis tambien esta en el ambito de “proporcionar dos dosis diferentes”.

En una forma de realizacion el envase de ajuste de la dosis puede ser cualquier envase que pueda contener y/o sujetar neramexano, por ejemplo en forma de una composicion farmaceutica como se proporciona en cualquier forma concebible en regiones individualmente direccionables que son parte del envase. Las “regiones direccionables” deben ser identificables por el usuario del envase.

En el contexto de la presente invencion, un “conjunto” significa cualquier disposicion de tres o mas regiones direccionables de cualquier tipo como se organizan en un sustrato bi o tridimensional.

En el contexto de la presente invencion, una “region direccionable” se entiende que significa cualquier region en un sustrato bi o tridimensional que es parte de un conjunto y se pueden diferenciar reproduciblemente de cualquier otra region direccionable por un usuario del envase de ajuste de la dosis. Dos regiones direccionables adyacentes en un conjunto y/o entre dos conjuntos pueden estar ffsicamente separadas entre sf, es decir, no se solapan y/o no se tocan entre sf.

Segun la presente invencion, no existen limitaciones respecto a como dos regiones direccionables diferentes se hacen direccionables/identificables. Las regiones direccionables se pueden diferenciar entre sf por al menos un medio seleccionado del siguiente grupo, o cualquier combinacion de los mismos: resaltado por color y/o sombreado y/o impresion, provision de un blister en la posicion de una region direccionable siendo entonces el blister la region direccionable; provision de una mella/elevacion; provision de un material diferente o un gradiente en material, provision de una bolsa u otro (sub)-recipiente concebible para neramexano.

Segun la presente invencion, las regiones direccionables tambien se pueden definir por el neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que puede estar en forma de una composicion farmaceutica, que esta presente en forma de solidos, incluyendo pfldoras, capsulas, comprimidos, pastillas o tabletas, que estan unidas o adheridas directa o indirectamente al envase o partes del mismo. Tambien esta dentro del ambito de la presente invencion que regiones direccionables individuales de un conjunto puedan comprender un “blanco” (es decir, al menos una region direccionable no contiene una composicion farmaceutica).

Segun la presente invencion, el termino “fila" se entiende que significa cualquier disposicion de tres o mas (por ejemplo cinco o mas, 7 o mas, 10 o mas) regiones direccionables en un sustrato, en donde las regiones estan esencialmente organizadas a lo largo de una lmea horizontal (asumiendo que la fila se ve desde arriba y se aplica el sistema de coordenadas estandar). Esta dentro del ambito de la presente invencion si las regiones direccionables de la fila estan movidas, escalonadas, compensadas o ligeramente desplazadas entre sf, siempre que la organizacion global de las regiones direccionables siga esencialmente tal patron horizontal.

Segun la presente invencion, el termino “columna’’ se entiende que significa cualquier disposicion de tres o mas (por ejemplo cinco o mas, 7 o mas, 10 o mas) regiones direccionables en un sustrato, en donde las regiones estan esencialmente organizadas a lo largo de una lmea vertical (asumiendo que la fila se ve desde arriba y se aplica el sistema de coordenadas estandar). Esta dentro del ambito de la presente invencion si las regiones direccionables de la columna estan movidas, escalonadas, compensadas o ligeramente desplazadas entre sf, siempre que la organizacion global de las regiones direccionables siga esencialmente tal patron vertical.

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Segun la presente invencion, la forma farmaceutica de neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede ser una formulacion solida incluyendo una capsula, un comprimido o similar (vease, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edicion, por A.R. Gennaro).

Se puede administrar neramexano una sal farmaceuticamente aceptable del mismo por via oral como una formulacion semisolida o lfquida (vease, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edicion, por A.R. Gennaro).

Para las formulaciones solidas en forma de un comprimido o capsula, los derivados 1-amino-alquilciclohexano de la presente invencion que es neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se puede combinar con excipientes farmaceuticamente aceptables, no toxicos, tal como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidon de mafz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol y otros azucares reductores y no reductores, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, o sflice, acido estearico, estearil fumarato de sodio, behenato de glicerilo, estearato de calcio); disgregantes (por ejemplo, fecula de patata o glicolato sodico de almidon); o agentes humectantes (por ejemplo lauril sulfato de sodio), agentes colorantes y saborizantes, gelatina, edulcorantes, gomas naturales y sinteticas (tal como goma arabiga, tragacanto o alginatos), sales de tampon, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras.

Los comprimidos se pueden recubrir con una solucion de azucar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arabiga, gelatina, talco, dioxido de titanio. Alternativamente, los comprimidos se pueden recubrir con un polfmero que se disuelva en un solvente organico facilmente volatil o mezcla de solventes organicos. En formas de realizacion espedficas, neramexano se formula en comprimidos de liberacion inmediata (LI) o liberacion modificada (LM). Las formas farmaceuticas solidas de liberacion inmediata permiten la liberacion de la mayona o todo el principio activo (por ejemplo, el 90% o mas) durante un corto periodo de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y hacen posible la absorcion rapida del farmaco (las formulaciones de liberacion inmediata de 1-amino- alquilciclohexanos tal como neramexano se divulgan en las solicitudes en EE UU publicadas No. 2006/0002999 y 2006/0198884 y el documento WO 2006/096194 A). Las formas farmaceuticas orales solidas de liberacion modificada permiten la liberacion sostenida del principio activo durante un periodo de tiempo extendido en un esfuerzo por mantener niveles en plasma terapeuticamente eficaces durante intervalos de tiempo similarmente extendidos y/o modificar otras propiedades farmacocineticas del principio activo (las formulaciones de liberacion modificada de neramexano se divulgan en la solicitud en EE UU publicada No. 2007/014118). Por ejemplo, se puede formular mesilato de neramexano en una forma farmaceutica de liberacion modificada (incluyendo comprimidos de liberacion modificada) para proporcionar una dosis de 50 mg de mesilato de neramexano.

Para la formulacion de capsulas de gelatina blanda, los derivados 1-amino-alquilciclohexanos de la presente invencion (es decir, neramexano) se pueden mezclar con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las capsulas duras de gelatina pueden contener granulos de las sustancias activas usando los excipientes anteriormente mencionados para comprimidos, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo, fecula de patata, almidon de mafz o amilopectina), derivados de celulosa o gelatina. Tambien se pueden cargar lfquidos o semisolidos del farmaco en capsulas duras de gelatina.

Tambien se puede introducir neramexano en microesferas o microcapsulas, por ejemplo, fabricadas de acido poliglicolico/acido polilactico (PGLA) (veanse, por ejemplo, las patentes en eE UU No. 5.814.344; 5.100.669 y 4.849.222; las publicaciones PcT No. WO 95/11010 y WO 93/07861). Se pueden usar polfmeros biocompatibles en alcanzar liberacion controlada de un farmaco, incluyen, por ejemplo, acido polilactico, acido poliglicolico, copolfmeros de acido polilactico y poliglicolico, poliepsilon caprolactona, acido polihidroxibutmco, poliortoesteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos, y copolfmeros en bloque entrecruzados o anfipaticos de hidrogeles.

Tambien se puede usar la formulacion de neramexano en una forma semisolida o lfquida. El neramexano puede constituir entre el 0,1 y el 99% en peso de la formulacion, mas espedficamente entre el 0,2 y el 50% en peso para formulaciones adecuadas para la administracion oral.

En una forma de realizacion de la invencion, se administra neramexano en una formulacion de liberacion modificada. Las formas farmaceuticas de liberacion modificada proporcionan un medio para mejorar el cumplimiento del paciente y para asegurar terapia eficaz y segura reduciendo la incidencia de reacciones adversas del farmaco. Comparadas con las formas farmaceuticas de liberacion inmediata, las formas farmaceuticas de liberacion modificada se pueden usar para prolongar la accion farmacologica despues de la administracion, y para reducir la variabilidad en la concentracion en plasma de un farmaco a lo largo del intervalo de dosificacion, eliminando o reduciendo de esta manera picos agudos.

Una forma farmaceutica de liberacion modificada puede comprender un nucleo o bien recubierto con o que contiene un farmaco. El nucleo se recubre despues con un polfmero modificador de la liberacion en el que se dispersa el farmaco. El polfmero modificador de liberacion se disgrega gradualmente, liberando el farmaco a lo largo del tiempo. Por tanto, la capa mas externa de la composicion ralentiza eficazmente y por tanto regula la difusion del farmaco a traves de la capa de recubrimiento cuando la composicion se expone a un medio acuoso, es decir, el aparato

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digestivo. La velocidad neta de difusion del farmaco depende principalmente de la capacidad del Ifquido gastrico de penetrar en la capa o matriz de recubrimiento y en la solubilidad del farmaco mismo.

En otra forma de realizacion de la invencion, neramexano se formula en una formulacion Kquida, oral. Las preparaciones lfquidas para administracion oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitucion con agua u otro vetnculo adecuado antes del uso. Las preparaciones para la administracion oral se pueden formular adecuadamente para dar liberacion controlada o pospuesta del compuesto activo. Las formulaciones lfquidas orales de 1-amino- alquilciclohexanos, tal como neramexano, se describen en la solicitud internacional PCT No. PCT/US2004/037026 (WO 2005/044228 A).

Para la administracion oral en forma lfquida, los derivados 1-amino-alquilciclohexano de la presente invencion (por ejemplo, neramexano) se pueden combinar con soportes inertes farmaceuticamente aceptables, no toxicos (por ejemplo, etanol, glicerol, agua), agentes de suspension (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arabiga), vehfculos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleaginosos, alcohol etflico o aceites vegetales fraccionados), conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o n-propilo o acido sorbico). Tambien se pueden anadir agentes estabilizantes tales como antioxidantes (BHA, BHT, galato de propilo, ascorbato de sodio, acido cftrico) para estabilizar las formas farmaceuticas. Por ejemplo, las soluciones pueden contener desde aproximadamente el 0,2% hasta aproximadamente el 20% en peso de neramexano, siendo el resto azucar y mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales formulaciones lfquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes.

En otra forma de realizacion, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de un derivado 1-amino- alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano) en una solucion oral que contiene un conservante, un edulcorante, un solubilizante, y un solvente. La solucion oral puede incluir uno o mas tampones, saborizantes, o excipientes adicionales. En una forma de realizacion adicional, se anade un sabor a menta u otro a la formulacion lfquida oral de derivado de neramexano.

La invencion tambien proporciona un paquete o kit farmaceutico que comprende uno o mas recipientes que contienen un derivado 1-amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano) y, opcionalmente, mas de los ingredientes de la formulacion. En una forma de realizacion espedfica, se proporciona neramexano como una solucion oral (2 mg/ml) para administracion con el uso de una jeringuilla con capacidad de 2 cucharaditas (dosis KORC®). Cada jeringa oral tiene marcas de sombra azul para medida, con lmeas en la parte derecha de la jeringa (punta hacia abajo) que representan unidades en tsp, y esas en el izquierdo representan unidades en ml.

La cantidad terapeuticamente eficaz optima se puede determinar experimentalmente, considerando el modo exacto de administracion en el que se administra el farmaco, la indicacion hacia la que se dirige la administracion, el sujeto implicado (por ejemplo, peso corporal, salud, edad, sexo, etc.), y la preferencia y experiencia del medico o veterinario responsable.

Se pueden determinar la toxicidad y eficacia terapeutica de neramexano por procedimientos farmaceuticos estandar en animales experimentales, por ejemplo, determinando la DL50 (la dosis letal para el 50% de la poblacion) y la DE50 (la dosis terapeuticamente eficaz para el 50% de la poblacion). La proporcion de dosis entre los efectos terapeuticos y toxicos es el mdice terapeutico y se puede expresar como el cociente DL50/DE50. Las composiciones que muestran indices terapeuticos grandes son preferidas.

Las dosis diarias adecuadas de los compuestos activos de la invencion en el tratamiento terapeutico de seres humanos son aproximadamente 0,01-10 mg/kg de peso corporal en administracion por via oral y 0,001-10 mg/kg de peso corporal en administracion parenteral. Por ejemplo, para adultos, las dosis diarias adecuadas de mesilato de neramexano incluyen dosis de 50 mg y 75 mg al dfa. Tambien es adecuada una cantidad equimolar de otra sal farmaceuticamente aceptable, un solvato, un isomero, un conjugado, un profarmaco o un derivado de los mismos, tal como clorhidrato de neramexano.

Las dosis diarias indicadas en el presente documento se pueden administrar, por ejemplo, como una o dos formas farmaceuticas una vez, dos veces o tres veces al dfa. Las dosis adecuadas por forma farmaceutica por tanto pueden ser la dosis diaria dividida (por ejemplo, igualmente) entre el numero de formas farmaceuticas administradas al dfa, por tanto, tfpicamente sera aproximadamente igual a la dosis diaria o una mitad, un tercio, un cuarto o un sexto de la misma. Las dosis por forma farmaceutica por tanto se pueden calcular a partir de cada dosis diaria indicada en el presente documento. Una dosis diaria de 5 mg, por ejemplo, se puede ver como que proporciona una dosis por forma farmaceutica de, por ejemplo, aproximadamente 5 mg, 2,5 mg, 1,67 mg, 1,25 mg y 0,83 mg, dependiendo de la pauta posologica elegida. Correspondientemente, una dosis de 150 mg al dfa corresponde a dosis por forma farmaceutica de, por ejemplo, aproximadamente 150 mg, 75 mg, 50 mg, 37,5 mg y 25 mg para pautas posologicas correspondientes.

La duracion del tratamiento puede ser a corto plazo, por ejemplo, varias semanas (por ejemplo 8-14 semanas), o a largo plazo hasta que el medico juzgue que la administracion adicional ya no es necesaria.

Ejemplos de formulaciones representativas

5

Con ayuda de solventes, agentes auxiliares y soportes comunmente usados, los principios activos se pueden procesar a soluciones, comprimidos, comprimidos recubiertos, capsulas. Se pueden preparar comprimidos adecuados para la administracion oral por tecnicas de formacion de comprimidos habituales. Los siguientes ejemplos se dan a modo de ilustracion solo y no se deben interpretar como limitantes.

10

Ejemplo de formulacion 1: Comprimidos de liberacion inmediata de mesilato de neramexano

Las tablas 1-4 proporcionan la composicion de comprimidos de liberacion inmediata de neramexano en dosis de 12,5, 25,0, 37,5 y 50,0 mg, incluyendo componentes activos, agentes de recubrimiento y otros excipientes.

15

Tabla 1 - Mesilato de neramexano, comprimidos recubiertos de pelicula de 12,5 mg

Componente

Cantidad [mgl Funcion

Mesilato de neramexano

12,50 Principio farmaceuticamente activo

Celulosa microcristalina

103,25 Aglutinante

Croscarmelosa de sodio

6,25 Disgregante

Dioxido de silicio, coloidal

1,25 Fomentador de flujo

Talco

1,25 Deslizante

Estearato de magnesio

0,50 Lubricante

peso del nucleo

125,00

Recubrimiento (HPMC), Opadry o Serifilm

5,00 Recubrimiento

peso del recubrimiento

5,00

peso total del comprimido recubierto

130,00

Tabla 2 - Mesilato de neramexano, comprimidos recubiertos de pelicula de 25,0 mg

Componente

Cantidad [mg] Funcion

Mesilato de neramexano

25,00 Principio farmaceuticamente activo

Celulosa microcristalina

206,50 Aglutinante

Croscarmelosa de sodio

12,5 Disgregante

Dioxido de silicio, coloidal

2,50 Fomentador de flujo

Talco

2,50 Deslizante

Estearato de magnesio

1,00 Lubricante

peso del nucleo

250,00

Recubrimiento (HPMC), Opadry o Serifilm

10,00 Recubrimiento

peso del recubrimiento

10,00

peso total del comprimido recubierto

260,00

20 Tabla 3 - Mesilato de neramexano, comprimidos recubiertos de pelicula de 37,5 mg

Componente

Cantidad [mgl Funcion

Mesilato de neramexano

37,50 Principio farmaceuticamente activo

Celulosa microcristalina

309,75 Aglutinante

Croscarmelosa de sodio

18,75 Disgregante

Dioxido de silicio, coloidal

3,75 Fomentador de flujo

Talco

3,75 Deslizante

Estearato de magnesio

1,50 Lubricante

peso del nucleo

375,00

Recubrimiento (HPMC), Opadry o Serifilm

15,00 Recubrimiento

peso del recubrimiento

15,00

peso total del comprimido recubierto

390,00

Tabla 4 - Mesilato de neramexano, comprimidos recubiertos de pelicula de 50,0 mg

Componente

Cantidad [mgl Funcion

Mesilato de neramexano

50,00 Principio farmaceuticamente activo

5

10

15

20

25

30

35

40

Celulosa microcristalina

413,00 Aglutinante

Croscarmelosa de sodio

25,00 Disgregante

Dioxido de silicio, coloidal

5,00 Fomentador de flujo

Talco

5,00 Deslizante

Estearato de magnesio

2,00 Lubricante

peso del nucleo

500,00

Recubrimiento (HPMC), Opadry o Serifilm

20,00 Recubrimiento

peso del recubrimiento

20,00

peso total del comprimido recubierto

520,00

Ejemplo de formulacion 2: Solucion oral de mesilato de neramexano

La tabla 5 proporciona la composicion de una solucion oral de neramexano en potencias de 2, 5, 10 y 20 mg/ml.

Tabla 5 - Solucion oral de neramexano

Potencia

2 mg/ml 5 mg/ml 10 mg/ml 20 mg/ml

Ingredientes

% p/v % p/v % p/v % p/v

Mesilato de neramexano

0,2 0,5 1,0 2,0

Solucion de sorbitol, USP, 70%

30,0 30,0 30,0 30,0

Metilparabeno, NF

0,10 0,10 0,10 0,10

Propilparabeno, NF

0,01 0,01 0,01 0,01

Propilenglicol, USP

2,5 2,5 2,5 2,5

Glicerina, USP

10,0 10,0 10,0 10,0

Sabor, menta natural, #104

0,5 0,5 0,5 0,5

Acido cttrico, USP, anhidro

0,19 0,19 0,19 0,19

Citrato de sodio, USP, dihidrato

0,88 0,88 0,88 0,88

Agua purificada, USP

CS CS CS CS

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran la invencion sin limitar su ambito

Ejemplo 1: Ensayo piloto controlado con placebo con doble enmascaramiento para neramexano para el tratamiento de acufenos

El objetivo de este proyecto piloto era realizar un ensayo clmico para evaluar la eficacia de neramexano como un tratamiento para acufenos. El objetivo principal era comparar la eficacia, tolerabilidad y seguridad de mesilato de neramexano en tres dosis diferentes (25, 50 y 75 mg/d) con placebo en sujetos con acufenos subjetivos de al menos gravedad moderada.

Diseno del estudio

En un estudio de grupos en paralelo, controlado con placebo, aleatorizado, multicentro con doble enmascaramiento, se evaluo la eficacia de neramexano en sujetos que padecfan acufenos de al menos gravedad moderada. Aproximadamente 100 pacientes, que satisfadan los criterios de inclusion particulares y no cumplfan ninguno de los criterios de exclusion, se distribuyeron aleatoriamente en cada uno de cuatro grupos de tratamiento con doble enmascaramiento (mesilato de neramexano 25, 50, 75 mg/d o placebo), dando aproximadamente 400 pacientes en total.

El periodo de tratamiento de 16 semanas con doble enmascaramiento consistfa en un periodo de ajuste ascendente de la dosis de 4 semanas y un periodo de tratamiento con dosis fijada de 12 semanas a una dosis dos veces al dfa (b.i.d.) de mantenimiento sin cambiar. En el caso de mala tolerabilidad, sin embargo, el investigador pudo considerar una reduccion de dosis en 25 mg/d (o placebo, respectivamente). Despues de la fase de tratamiento, hubo un periodo de seguimiento de 4 semanas sin tratamiento activo y restricciones de terapia concomitantes. En total, este estudio implico siete visitas de estudio: cribado, punto de partida, y al final de las semanas 4, 8, 12, 16 y 20. (Los participates recibieron bien mesilato de neramexano (por ejemplo, 50 mg, como comprimidos de liberacion inmediata de 25 mg dos veces al dfa) o placebo dos veces al dfa durante 16 semanas. El mesilato de neramexano se sometio a ajuste ascendente en pasos semanales de 12,5 o 25 mg durante un periodo de ajuste ascendente de 4 semanas que precede al periodo de tratamiento de 12 semanas de dosis fija. El tratamiento fue seguido por un periodo de seguimiento de 4 semanas).

Las visitas programadas para la evaluacion de cada paciente fueron como sigue:

5

10

15

20

25

30

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40

45

50

55

60

65

Visita 1 (cribado): Despues de firmar el formulario de consentimiento, el sujeto fue sometido a un examen ffsico y analftica cftnica. La elegibilidad del paciente para el estudio se evaluo mediante un control de criterios de inclusion/exclusion. Se realizo una entrevista de acufenos inicial. El sujeto tambien completo un Tinnitus- Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12) (es decir, una version de 12 puntos en aleman modificada y validada (Greimel KV et al., Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12). Manual. Frankfurt am Main: Swets & Zeitlinger B.V.; 2000) del Tinnitus Handicap Inventory de 25 puntos o THI (Newman CW, et al., Development of the Tinnitus Handicap Inventory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 122(2): 143-148; Newman CW, et al., Psychometric adequacy of the Tinnitus Handicap Inventory (THI) for evaluating treatment outcome. J Am Acad Audiol 1998; 9(2): 153-160.)), un cuestionario de Hospital Anxiety and Depression Scale — Depression Subscale (HADS-D) y un cuestionario de Hiperacusia (Gerauschuberempfindlichkeit-Fragenbogen (GUF)) (si era aplicable).

Visita 2 (punto de partida): Se le pregunto al sujeto sobre sucesos adversos y cambios en medicacion/enfermedad concomitantes, sucesos/cambios que se documentaron. El sujeto se evaluo para elegibilidad de estudio basado en una revision de los criterios de inclusion/exclusion. Se revisaron los procedimientos de ensayo asf como medicaciones concomitantes permitidas y prohibidas con el sujeto. Se realizo una entrevista de acufenos inicial. El sujeto tambien completo un TBF-12, cuestionario HADS-D y cuestionario GUF (si era aplicable). Se sujeto se inscribio en el estudio y la medicacion de estudio (placebo o neramexano) se dispenso como se describe posteriormente.

Visita 3 (semana 4): Esta visita se produjo al final de la secuencia de ajuste ascendente de la dosis de 4 semanas. Se le pregunto al sujeto sobre sucesos adversos y cambios en medicacion/enfermedad concomitantes, sucesos/cambios que se documentaron. Se realizo una entrevista de acufenos de seguimiento. El sujeto tambien completo un TBF-12, cuestionario HADS-D y cuestionario GUF (si era aplicable). Se evaluo el cumplimiento con la medicacion, y se dispenso la medicacion para las siguientes 4 semanas como se describe a continuacion.

Visita 4 (semana 8): Esta visita se produjo al final del primer periodo de tratamiento con doble enmascaramiento de dosis fija de 4 semanas. Se le pregunto al sujeto sobre sucesos adversos y cambios en medicacion/enfermedad concomitantes, cambios que se documentaron. Se recogieron muestras de sangre para determinar la concentracion predosis de neramexano. Se realizo una entrevista de acufenos de seguimiento. El sujeto tambien completo un TBF- 12, cuestionario HADS-D y cuestionario GUF (si era aplicable). Se evaluo el cumplimiento con la medicacion, y se dispenso la medicacion para las siguientes 4 semanas como se describe a continuacion.

Visita 5 (semana 12): Esta visita se produjo al final del segundo periodo de tratamiento con doble enmascaramiento de dosis fija de 4 semanas. Se le pregunto al sujeto sobre sucesos adversos y cambios en medicacion/enfermedad concomitantes, cambios que se documentaron. Se realizo una entrevista de acufenos de seguimiento. El sujeto tambien completo un TBF-12, cuestionario HADS-D y cuestionario GUF (si era aplicable). Se evaluo el cumplimiento con la medicacion, y se dispenso la medicacion para las siguientes 4 semanas como se describe a continuacion.

Visita 6 (semana 16, final del tratamiento): Esta visita se produjo al final del periodo de tratamiento con doble enmascaramiento de dosis fija de 12 semanas. Se le pregunto al sujeto sobre sucesos adversos y cambios en medicacion/enfermedad concomitantes, cambios que se documentaron. Se realizo una analftica cftnica. Se realizo una entrevista de acufenos de seguimiento, y el sujeto tambien completo un TBF-12, cuestionario HADS-D y cuestionario GUF (si era aplicable). Tambien se realizo una audiometna de tonos puros (conduccion de aire).

Visita 7 (semana 20): Esta visita se produjo al final del periodo de seguimiento de 4 semanas despues de la ultima dosis de medicacion del estudio. Se realiza con el sujeto una revision de medicaciones concomitantes asf como la aparicion de sucesos adversos desde la ultima visita. Se realizo una entrevista de acufenos de seguimiento y el sujeto completo un TBF-12, cuestionario HADS-D y cuestionario GUF (si era aplicable).

Administracion de neramexano

Se administraron comprimidos de liberacion inmediata de mesilato de neramexano (12,5 mg y 25 mg) y comprimidos de placebo concordantes como comprimidos recubiertos con peftcula.

La medicacion se suministro en cajas de bftsteres que se dispensaron de la visita 2 a la visita 5. Cada caja de bftsteres contema 4 bftsteres para 4 semanas de tratamiento y 1 blister como reserva. Los bftsteres se identificaron por semanas de tratamiento. La medicacion diaria en los bftsteres se identifico por dfa. La medicacion de estudio para cada dfa de estudio consistfa en 4 comprimidos separados. Un blister consistfa en 32 comprimidos (7 dfas, 4 comprimidos por dfa y un dfa de reserva, 4 comprimidos por dfa). Un envase de medicacion por paciente consistfa en 5 cajas. La caja 2 se anadio como medicacion de reserva para la caja 1 (periodo de ajuste ascendente) y solo se debfa dispensar si el sujeto perdfa un blister de la caja 1 o la caja entera.

La medicacion de estudio se dispenso en la visita 2 (punto de partida, dfa 0). Cada paciente recibio una caja de bftsteres que contema 5 bftsteres (incluyendo un blister de reserva) de medicacion de estudio con doble enmascaramiento (es decir, 32 comprimidos). Se instruyo a los sujetos que tomaran 2 comprimidos dos veces al dfa (4 comprimidos/d), empezando el dfa despues de dispensar la medicacion de estudio, hasta que volvieran para su

5

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siguiente visita de estudio (visita 3). Para esos sujetos asignados para recibir medicacion activa, se incorporaron algunos comprimidos de placebo en la pauta posologica para asegurar el enmascaramiento durante el periodo de ajuste ascendente. La dosis de mantenimiento fija diana de 25, 50 o 75 mg/d se administro empezando la quinta semana de tratamiento con doble enmascaramiento y siguio a lo largo del estudio. En cada una de las visitas posteriores (visitas 3, 4 y 5, correspondientes al final de la semana 4, 8 y 12) los pacientes recibieron otra caja de blfsteres que contema 5 blfsteres para intervalos de 4 semanas, con medicacion con doble enmascaramiento para el periodo de tratamiento intermedio hasta la siguiente visita de estudio. El programa de dosificacion se muestra en la tabla 6.

A lo largo del periodo de tratamiento con doble enmascaramiento, los pacientes tuvieron que seguir tomando 2 x 2 comprimidos de mediacion diaria a un intervalo constante de 12 horas. En el caso de que el paciente ya hubiera tomado la dosis de la manana de la medicacion de estudio el dfa de las visitas 4 y 6 (semana 8 y semana 16), no se tomaron las muestras de sangre programadas. El paciente debfa continuar tomando 2 por 2 comprimidos a un intervalo constante de 12 horas y tema que volver para una muestra de sangre de neramexano predosis en el intervalo de tiempo de las visitas 4 y 6.

Tabla 6 - Administracion de mesilato de neramexano

Periodo de ajuste ascendente con doble enmascaramiento de 4 semanas Periodo con doble enmascaramiento de dosis fija de 12 semanas Seguimiento de 4 semanas

Grupo de tratamiento

Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semanas 5-16 Semanas 17-20

Dosis alta

12,5/0 12,5/12,5 25/12,5 25/25 37,5/37,5 (75 mg/d) -

Dosis media

12,5/0 12,5/0 12,5/12,5 25/12,5 25/25 (50 mg/d) -

Dosis baja

12,5/0 12,5/0 12,5/0 12,5/0 12,5/12,5 (25 mg/d) -

Placebo

0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 -

(xx/xx) se refiere a la dosis de manana/tarde en mg, respectivamente

En el caso de mala tolerabilidad el investigador podfa considerar una reduccion de dosis de 25 mg/d omitiendo el comprimido mayor en la manana que constitrna una reduccion de dosis eficaz solo en los grupos de mesilato de neramexano de 75 mg/d y 50 mg/d. Despues de omitir el comprimido mayor (25 mg o placebo, respectivamente) de la dosis de la manana, estos pacientes pudieron continuar despues el curso del estudio como estaba programado, mientras que recibfan solo un comprimido menor como la dosis de la manana (12,5 mg o placebo, respectivamente) y 2 comprimidos de diferentes tamanos (12,5 mg, 25 mg o placebo, respectivamente) como la dosis de la tarde. La dosis de debfa mantener estable hasta el final del estudio.

Se instruyo a los sujetos que tomaran la medicacion de estudio siempre a un tiempo individualmente conveniente, pero estable a lo largo del curso del estudio y a un intervalo de dosificacion constante de 12 horas cuando fuera posible (por ejemplo, 6:00 h y 18:00 h o 8:00 y 20:00). En cada visita de estudio, el investigador pregunto los tiempos de ingesta de la medicacion de estudio el dfa anterior. Al final de la semana 4, 8, 12 y 16 (o tras una terminacion temprana), los pacientes volvieron al sitio del estudio llevando con ellos sus cajas de blfsteres que conteman 5 blfsteres para una evaluacion del cumplimiento de la medicacion.

Eficacia

Desenlace principal

- El cambio en la puntuacion total de TBF-12 desde la visita de referencia (visita 2) a la final (visita 6, es decir, semana 16) fue el criterio de valoracion de eficacia principal en este estudio

Desenlaces secundarios

- Puntuacion total de TBF-12 (valores y cambio absoluto desde el punto de partida) en todas las visitas despues del punto de partida excepto la visita final.

- Cambio en la puntuacion total de TBF-12 desde la semana 16 a la semana 20 (valores y cambios absolutos).

- Puntaciones factoriales de TBF-12 (valores y cambio absoluto desde el punto de partida, incluyendo el cambio de la semana 16 a la semana 20) en todas las visitas tras el punto de partida.

- Cuestionario de hiperacusia GUF (“Gerauschuberempfindlichkeit-Fragenbogen”), valores y cambio absoluto desde el punto de partida, incluyendo el cambio de la semana 16 a la semana 20, puntuaciones totales y factoriales en todas las visitas tras el punto de partida si estaba presente hiperacusia.

- Impresion global clmica de cambio: el punto 27 de la entrevista de seguimiento de acufenos se resumio despues de la dicotomizacion de las respuestas en cualquier mejora (valores 1, 2, 3) frente a sin mejora

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(valores 4, 5, 6, 7) y en una mejora marcada (valores 1, 2) frente a mejora no marcada (valores 3, 4, 5, 6, 7).

- Puntuacion total de HADS-D asf como puntuaciones de la subescalas de depresion y ansiedad (valores y cambio absoluto desde el punto de partida, tambien el cambio de la semana 16 a la semana 20) en todas las visitas tras el punto de partida.

- Valores de la entrevista de acufenos (inicial y seguimiento) en todas las visitas tras el punto de partida; cambio absoluto desde el punto de partida y cambio desde la semana 16 a la semana 20 para los puntos 8, 9, 10, 19, 20, 21, 24, 25 y 26 de la entrevista de seguimiento.

Analisis de los datos

Todos los analisis de eficacia se realizacion en la poblacion ITT usando el enfoque de la ultima observacion realizada (LOCF). Para fines de sensibilidad se realizo ademas un analisis del conjunto por protocolo y de casos observados. Todas las pruebas estadfsticas usadas para probar la eficacia principal (prueba de confirmacion) y los criterios secundarios de eficacia (exploratorios), y todas las otras pruebas estadfsticas usadas para analisis exploratorios fueron pruebas de hipotesis bilaterales realizadas al nivel de significacion del 5%. Para todas las variables se calcularon estadfsticas descriptivas estandar.

El cambio desde el punto de partida (visita 2) a la sema 16 en la puntuacion total de TBF-12 se analizo usando un modelo ANCOVA bilateral con grupo de tratamiento y centros de estudio como factores y puntuacion total de TBF-12 basal como covariable.

Para los parametros secundarios de eficacia, se realizo la comparacion entre neramexano y placebo, si era apropiado, por visita usando ANCOVA bilateral con grupo de tratamiento y centro de estudio como factores y el valor correspondiente del parametro de eficacia como covariable.

Discusion

Este estudio clmico mostro resultados prometedores en terminos de eficacia y seguridad. Ademas, este estudio tambien demuestra que el programa de dosificacion mostrado en la tabla 6 proporciono una tasa aceptable de abandonos relacionados con sucesos adversos incluso a la dosis de 75 mg/d. Estos resultados se resumen en la tabla 7.

Tabla 7 - Frecuencia de pacientes con los sucesos adversos emergentes mas comunes de tratamiento que

producen el abandono por terminos preferidos (EFS)__________________________________________________

Placebo (N = Neramexano 25 Neramexano 50 Neramexano 75

112) mg/d (N = 108) mg/d (N = 107) mg/d (N = 102)

Termino preferido 1 (MedDRA 9.1)

n % n % n % n %

Cualquier suceso adverso que produce abandono

15 (13,4) 9 (8,3) 23 (21,5) 29 (28,4)

Mareo

4 (3,6) 2 (1,9) 6 (5,6) 15 (14,7)

Vertigo

1 (0,9) 0 (0,0) 4 (3,7) 3 (2,9)

Fatiga

0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,9) 2 (2,0)

Dolor de cabeza

3 (2,7) 0 (0,0) 1 (0,9) 2 (2,0)

Hipertiroiditis

1 (0,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (2,0)

Gripe

0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (2,0)

Nauseas

1 (0,9) 0 (0,0) 2 (1,9) 2 (2,0)

Agudeza visual reducida

0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (2,0)

Acufenos

0 (0,0) 2 (1,9) 0 (0,0) 1 (1,0)

Parestesia

0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,9) 0 (0,0)

Depresion

1 (0,9) 1 (0,9) 2 (1,9) 0 (0,0)

Trastorno cardiovascular

0 ____(0,0) 0 (0,0) 2 (1,9) 0 (0,0)

1 Se produce en al menos 2 pacientes de cualquier grupo de tratamiento

EFS = evaluable para seguridad; N = numero de pacientes en el respectivo grupo de tratamiento, n = numero de pacientes con suceso adverso emergente de tratamiento que produce abandono Calculo de porcentajes basado en N.

Estos descubrimientos demuestran que el programa de dosificacion mostrado en la tabla 6 o en el programa de dosificacion propuesto mostrado en la tabla 8 a continuacion permite un ajuste individual a una dosis diana ajustada al peso corporal de 50 mg/d hasta 90 kg de peso corporal o 75 mg/dfa para pacientes con un peso corporal de > 90 kg.

Tabla 8 - Programa de dosificacion propuesto para mesilato de neramexano_______________________________

I Periodo con doble enmascaramiento I

5

10

15

20

25

30

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55

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Semana

Grupo de tratamiento

1 2 3 4 5-17 (13 semanas)

Neramexano 50 mg

0 (Pbo)/12,5 12,5/12,5 12,5/25 25/25 25/25

Neramexano 75 mg*

0 (Pbo)/12,5 12,5/12,5 12,5/25 25/25 37,5/37,5

Placebo

0/0 0/0 0/0 0/0 0/0

Despues de la ingesta de un envase de ajuste ascendente de cuatro semanas, los pacientes pueden seguir con una dosis de mantenimiento de bien 50 o 75 mg de mesilato de neramexano al dfa. Por ejemplo, los pacientes que empiezan un tratamiento con neramexano empiezan con un kit de iniciacion de 4 semanas (es decir, envase de ajuste de dosis) y despues cambian a aplicacion b.i.d. de comprimidos de 25 o 37,5 mg dependiendo de su peso corporal para conseguir una dosis de mantenimiento diaria de 50 o 75 mg. Por tanto, el programa de dosificacion propuesto mostrado en la tabla 8 permite dos dosis de mantenimiento, por ejemplo, adaptadas al peso, en la semana 5.

Ejemplo 2: Ensayo controlado con placebo con doble enmascaramiento para neramexano para el tratamiento de acufenos

El objetivo de este proyecto es realizar un ensayo clinico para evaluar adicionalmente la eficacia de neramexano como un tratamiento para acufenos. El objetivo principal de este estudio es comparar la eficacia, tolerabilidad y seguridad de mesilato de neramexano con placebo en sujetos con acufenos de inicio temprano, persistentes, unilaterales o bilaterales subjetivos.

Diseno del estudio

En un estudio de grupos en paralelo, controlado con placebo, aleatorizado, multicentro con doble enmascaramiento, se evaluo la eficacia de neramexano en sujetos que padedan acufenos. Los pacientes, que satisfadan los criterios de inclusion particulares y no cumplfan ninguno de los criterios de exclusion, se distribuyeron aleatoriamente en grupos de tratamiento con doble enmascaramiento.

El periodo de tratamiento de 16 semanas con doble enmascaramiento consiste en un periodo de ajuste ascendente de la dosis de 4 semanas y un periodo de tratamiento con dosis fijada de 12 semanas a una dosis de mantenimiento sin cambios. En el caso de mala tolerabilidad, sin embargo, el investigador puede considerar una reduccion de dosis en 25 mg/d. Despues de la fase de tratamiento, hay un periodo de seguimiento de 4 semanas sin tratamiento activo y restricciones de terapia concomitantes. En total, este estudio implico siete visitas de estudio: cribado, basal, y al final de las semanas 4, 8, 12, 16 y 20.

Las visitas programadas para la evaluacion de cada paciente fueron como sigue:

Visita 1 (cribado): Despues de firmar el formulario de consentimiento, el sujeto se somete a un examen ffsico y pruebas analtticas clmicas. La elegibilidad del paciente para el estudio se evalua mediante un control de criterios de inclusion/exclusion. Se realiza una entrevista de acufenos inicial. El sujeto tambien completa un Tinnitus- Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12) (es decir, una version de 12 puntos en aleman modificada y validada (Greimel KV et al., TinnitusBeeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12). Manual. Frankfurt am Main: Swets & Zeitlinger B.V.; 2000) del Tinnitus Handicap Inventory de 25 puntos o THI (Newman CW, et al., Development of the Tinnitus Handicap Inventory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 122(2): 143-148; Newman CW, et al., Psychometric adequacy of the Tinnitus Handicap Inventory (THI) for evaluating treatment outcome. J Am Acad Audiol 1998; 9(2): 153-160.)), un cuestionario de Hospital Anxiety and Depression Scale — Depression Subscale (HADS-D) y un cuestionario de Hiperacusia (Gerauschuberempfindlichkeit-Fragenbogen (GUF)) (si es aplicable).

Visita 2 (punto de partida): Se le pregunta al sujeto sobre sucesos adversos y cambios en medicacion/enfermedad concomitantes, sucesos/cambios que se documentan. El sujeto se evalua para elegibilidad de estudio basado en una revision de los criterios de inclusion/exclusion. Se revisan los procedimientos de ensayo asf como medicaciones concomitantes permitidas y prohibidas con el sujeto. Se realiza una entrevista de acufenos inicial. El sujeto tambien completa un TBF-12, cuestionario HADS-D y cuestionario GUF (si es aplicable). Se sujeto se inscribe en el estudio y la medicacion de estudio (placebo o neramexano) se dispensa como se describe posteriormente.

Visita 3 (semana 4): Esta visita se produce al final de la secuencia de ajuste ascendente de la dosis de 4 semanas. Se le pregunta al sujeto sobre sucesos adversos y cambios en medicacion/enfermedad concomitantes, sucesos/cambios que se documentan. Se realiza una entrevista de acufenos de seguimiento. El sujeto tambien completa un TBF-12, cuestionario HADS-D y cuestionario GUF (si es aplicable). Se evalua el cumplimiento con la medicacion, y se dispensa la medicacion para las siguientes 4 semanas como se describe a continuacion.

Visita 4 (semana 8): Esta visita se produce al final del primer periodo de tratamiento con doble enmascaramiento de dosis fija de 4 semanas. Se le pregunta al sujeto sobre sucesos adversos y cambios en medicacion/enfermedad concomitantes, cambios que se documentan. Se recogen muestras de sangre para determinar la concentracion

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predosis de neramexano. Se realiza una entrevista de acufenos de seguimiento. El sujeto tambien completa un TBF- 12, cuestionario HADS-D y cuestionario GUF (si es aplicable). Se evalua el cumplimiento con la medicacion, y se dispensa la medicacion para las siguientes 4 semanas como se describe a continuacion.

Visita 5 (semana 12): Esta visita se produce al final del segundo periodo de tratamiento con doble enmascaramiento de dosis fija de 4 semanas. Se le pregunta al sujeto sobre sucesos adversos y cambios en medicacion/enfermedad concomitantes, cambios que se documentan. Se realiza una entrevista de acufenos de seguimiento. El sujeto tambien completa un TBF-12, cuestionario HADS-D y cuestionario GUF (si es aplicable). Se evalua el cumplimiento con la medicacion, y se dispensa la medicacion para las siguientes 4 semanas como se describe a continuacion.

Visita 6 (semana 16, final del tratamiento): Esta visita se produce al final del periodo de tratamiento con doble enmascaramiento de dosis fija de 12 semanas. Se le pregunta al sujeto sobre sucesos adversos y cambios en medicacion/enfermedad concomitantes, cambios que se documentan. Se realiza una evaluacion analttica clmica. Se realiza una entrevista de acufenos de seguimiento. El sujeto tambien completa un TBF-12, cuestionario HADS-D y cuestionario GUF (si era aplicable). Tambien se realiza una audiometna de tonos puros (conduccion de aire).

Visita 7 (semana 20): Esta visita se produce al final del periodo de seguimiento de 4 semanas despues de la ultima dosis de medicacion del estudio. Se realiza con el sujeto una revision de medicaciones concomitantes asf como la aparicion de sucesos adversos desde la ultima visita. Se realiza una entrevista de acufenos de seguimiento y el sujeto completa un TBF-12, cuestionario HADS-D y cuestionario GUF (si es aplicable).

Administracion de neramexano

Se administraron comprimidos de liberacion modificada de mesilato de neramexano (12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg, 50 mg y 75 mg) y comprimidos de placebo concordantes para administracion una vez al dfa.

La medicacion se suministra en cajas de blfsteres que se dispensan de la visita 2 a la visita 5. Cada caja de blfsteres contiene 4 blfsteres para 4 semanas de tratamiento y 1 blister como reserva. Los blfsteres se identifican por semanas de tratamiento. La medicacion diaria en los blfsteres se identifica por dfa.

La medicacion de estudio se dispensa en la visita 2 (punto de partida, dfa 0). Cada paciente recibe una caja de blfsteres que contiene 5 blfsteres (incluyendo un blister de reserva) de medicacion de estudio con doble enmascaramiento. La pauta posologica se muestra en la tabla 9.

Tabla 9 - Administracion de mesilato de neramexano

Periodo con doble enmascaramiento

Semana

Grupo de tratamiento

1 2 3 4 5-16 (12 semanas)

Neramexano 50 mg

12,5 25 37,5 50 50

Neramexano 75 mg*

12,5 25 37,5 50 75

Placebo

0/0 0/0 0/0 0/0 0/0

Eficacia

Desenlace principal

- El cambio en la puntuacion total de TBF-12 desde la visita de referencia (visita 2) a la final (visita 6, es decir, semana 16) es el criterio de valoracion de eficacia principal en este estudio

Desenlaces secundarios

- Puntuacion total de TBF-12 (valores y cambio absoluto desde el punto de partida) en todas las visitas despues del punto de partida excepto la visita final.

- Cambio en la puntuacion total de TBF-12 desde la semana 16 a la semana 20 (valores y cambios absolutos).

- Puntaciones factoriales de TBF-12 (valores y cambio absoluto desde el punto de partida, incluyendo el cambio de la semana 16 a la semana 20) en todas las visitas tras el punto de partida.

- Cuestionario de hiperacusia GUF (“Gerauschuberempfindlichkeit-Fragenbogen”), valores y cambio absoluto del punto de partida, incluyendo el cambio de la semana 16 a la semana 20, puntuaciones totales y factoriales en todas las visitas tras el punto de partida si esta presente hiperacusia.

- Impresion global clmica de cambio: el punto 27 de la entrevista de seguimiento de acufenos se resume despues de la dicotomizacion de las respuestas en cualquier mejora (valores 1, 2, 3) frente a sin mejora (valores 4, 5, 6, 7) y en una mejora marcada (valores 1, 2) frente a mejora no marcada (valores 3, 4, 5, 6, 7).

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- Puntuacion total de HADS-D asf como puntuaciones de la subescalas de depresion y ansiedad (valores y cambio absoluto desde el punto de partida, tambien el cambio de la semana 16 a la semana 20) en todas las visitas tras el punto de partida.

- Valores de la entrevista de acufenos (inicial y seguimiento) en todas las visitas tras el punto de partida; cambio absoluto desde el punto de partida y cambio desde la semana 16 a la semana 20 para los puntos 8, 9, 10, 19, 20, 21, 24, 25 y 26 de la entrevista de seguimiento.

Analisis de los datos

Todos los analisis de eficacia se realizan en la poblacion ITT usando el enfoque de la ultima observacion realizada (LOCF). Para fines de sensibilidad se realiza ademas un analisis del conjunto por protocolo y de casos observados. Todas las pruebas estadfsticas usadas para probar la eficacia principal (prueba de confirmacion) y los criterios secundarios de eficacia (exploratorios), y todas las otras pruebas estadfsticas usadas para analisis exploratorios son pruebas de hipotesis bilaterales realizadas al nivel de significacion del 5%. Para todas las variables se calculan estadfsticas descriptivas estandar.

El cambio desde el punto de partida (visita 2) a la sema 15 en la puntuacion total de TBF-12 se analiza usando un modelo ANCOVA bilateral con grupo de tratamiento y centros de estudio como factores y puntuacion total de TBF-12 basal como covariable.

Para los parametros secundarios de eficacia, se realiza la comparacion entre neramexano y placebo, si es apropiado, por visita usando ANCOVA bilateral con grupo de tratamiento y centro de estudio como factores y el valor correspondiente del parametro de eficacia como covariable.

Este estudio clmico demuestra resultados prometedores en terminos de eficacia y seguridad.

Ejemplo 3: Ensayo piloto controlado de placebo con doble enmascaramiento para neramexano para el tratamiento de perdida auditiva

El objetivo de este proyecto piloto es realizar un ensayo clmico para evaluar la eficacia de neramexano como tratamiento para la perdida auditiva. Se puede esperar que los pacientes afectados con varios grados de perdida auditiva que se tratan con neramexano demuestren una mejora en desenlaces principal (por ejemplo, cambio a referencia en nivel umbral de audicion) y secundarios (cambio a referencia en diferentes frecuencias en un audiograma de tonos puros) comparados con pacientes tratados con placebo. Se puede definir un nivel umbral de audicion como la media de los niveles umbrales de audicion de tonos puros en frecuencias de prueba de 0,25, 0,5, 1,2 y 4 kHz.

Diseno del estudio

El objetivo principal de este estudio es investigar la seguridad y eficacia de mesilato de neramexano a dosis diarias de hasta 75 mg en el tratamiento de perdida auditiva en comparacion con placebo.

Administracion de neramexano

Se administran comprimidos de liberacion modificada de 25 mg de mesilato de neramexano y comprimidos de placebo concordantes como comprimidos recubiertos de pelmula.

El mesilato de neramexano (o placebo) se somete a ajuste ascendente hasta una dosis diaria maxima de 75 mg, empezando con una dosis diaria de 25 mg durante una semana, y aumentando la dosis en pasos de 25 mg a intervalos semanales.

El tratamiento se inicia por la tarde del dfa de estudio 1. La dosis diaria inicial es 25 mg de mesilato de neramexano por dosis que se va tomar durante 7 dfas a la hora de acostarse. El dfa 8, la dosis diaria de mesilato de neramexano se aumenta a 50 mg durante otros 7 dfas (dos comprimidos por la tarde durante una semana). El dfa 15, a los pacientes se les sube la dosis a 75 mg de mesilato de neramexano. Los pacientes siguen tomando neramexano durante 13 semanas (tres comprimidos una vez al dfa por la tarde durante 13). Los pacientes que no toleran 75 mg al dfa pueden reducir la dosis de mesilato de neramexano en 25 mg hasta 50 mg para el resto de la duracion de tratamiento programado total. Por ejemplo, a los pacientes que no toleran una dosis de 75 mg se les permite volver a la dosis de 50 mg. A los pacientes se les pide despues que esten en la dosis de 50 mg durante el resto de la duracion del tratamiento programado total de 7 semanas. La pauta posologica se muestra en la tabla 10.

Tabla 10 - Administracion de mesilato de neramexano

periodo de ajuste ascendente con doble enmascaramiento de 2 semanas periodo con doble enmascaramiento de dosis fija de 14 semanas seguimiento de 4 semanas

Grupo de tratamiento

1 | 2 3-16 17-20

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Mesilato de neramexano

0/25 0/50 0/75 mg/d -

Placebo

0/0 0/0 0/0 -

Eficacia

Desenlace principal

- Cambio desde el punto de partida en el nivel umbral de audicion del o^do izquierdo/derecho (dB) calculado

como la media de los niveles umbral del nivel auditivo de tonos puros a 0,25, 0,5 1,2 y 4 kHz.

Desenlaces secundarios

- Cambio desde el punto de partida en umbral auditivo de alta frecuencia del ofdo izquierdo/derecho (dB)

calculado como la media de los niveles umbral del nivel auditivo de tonos puros a 4, 6, 8 y 10 kHz.

- Cambio desde el punto de partida en frecuencias individuales (umbrales auditivos) en un audiograma de

tonos puros (conduccion de aire).

- Numero de respondedores

- Desenlace descrito por el paciente en una escala de Likert de 11 puntos (0 = ofr no es un problema, 10 = ofr es un problema tanto como es posible)

- Cambio en deficiencia auditiva basado en el nivel de umbral auditivo:

- perdida auditiva a ninguna frecuencia <20dB

- perdida auditiva leve 20-40 dB

- perdida auditiva moderada >40-70 dB

- perdida auditiva grave >70-95 dB

- perdida auditiva profunda >95 dB

Analisis de los datos

Todos los analisis de eficacia se realizan en la poblacion ITT usando el enfoque de la ultima observacion realizada (LOCF). Para fines de sensibilidad se realiza ademas un analisis del conjunto por protocolo y de casos observados. Todas las pruebas estadfsticas usadas para probar la eficacia principal (prueba de confirmacion) y los criterios secundarios de eficacia (exploratorios), y todas las otras pruebas estadfsticas usadas para analisis exploratorios son pruebas de hipotesis bilaterales realizadas al nivel de significacion del 5%. Para todas las variables se calculan estadfsticas descriptivas estandar.

El cambio desde el punto de partida (visita 2) a la sema 16 en el nivel umbral auditivo del ofdo izquierdo/derecho (dB) calculado como la media de los umbrales del nivel auditivo de tomos puros a 0,25, 0,5, 1, 2 y 4 kHz y se analiza usando un modelo ANCOVA bilateral con grupo de tratamiento y centros de estudio como factores y umbral auditivo basal como covariable.

Para los parametros secundarios de eficacia, se realiza la comparacion entre neramexano y placebo, si es apropiado, por visita usando ANCOVA bilateral con grupo de tratamiento y centro de estudio como factores y el valor basal correspondiente del parametro de eficacia como covariable.

El grupo tratado con neramexano demuestra una mejora en el desenlace principal asf como en los desenlaces secundarios, comparado con el grupo de placebo.

Los envases de ajuste de la dosis incluidos en el ambito de la presente invencion se entenderan mejor en relacion con los siguientes ejemplos, que se pretenden como una ilustracion y no una limitacion del ambito de la invencion.

Ejemplo 4

El envase de ajuste de dosis mostrado en las figuras 1-4 comprende dos entidades ffsicamente separadas, en lo siguiente denominadas “cubierta" e “inserto". La cubierta no se muestra en la figura. La cubierta externa puede ser una funda que se desliza sobre el inserto (1) y esencialmente se ajusta con el mismo, es decir, las dimensiones externas del inserto plegado son esencialmente las mismas que las dimensiones internas de la cubierta. El inserto (1) tambien se puede presentar sin una cubierta.

Si se usa una cubierta, el inserto (1) esta (completamente) contenido dentro de la cubierta cuando el inserto esta plegado por completo y en envase de ajuste de la dosis esta cerrado apropiadamente (vease la figura 3).

En la fase cerrada, un kit que comprende el envase y las formas farmaceuticas en dosis diferentes puede comprender ademas instrucciones en un prospecto separado, en donde el prospecto se desliza en el espacio entre la cubierta y el inserto. El prospecto tambien puede estar (parcialmente) unido al inserto (1) o la cubierta.

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Como se muestra en la figura 1, el inserto (1) consiste en un area central plana (2) en forma de un “cuadrado". Cuatro areas rectangulares (a continuacion denominadas “solapas") (3) y (4) estan unidas a los cuatro margenes externos de dicha area central. El cuadrado puede estar hecho de material de carton plastificado. El cuadrado como tal no comprende mas partes, en particular ninguna cavidad alveolar. La informacion del producto puede estar impresa en esta area.

En el estado desplegado por completo del inserto (1) como se muestra en las figuras 1 y 2, las cuatro solapas (3) y (4) estan unidas al cuadrado (2) y se extienden a lo largo de la longitud de los cuatro lados externos (margenes) del cuadrado. Las solapas pueden estar hechas de una doble capa del mismo material que el cuadrado. Las solapas comprenden las cavidades alveolares para guardar las formas farmaceuticas como se describe en mas detalle a continuacion.

Todas las solapas (3), (4) se pueden plegar a lo largo de un primer margen pre-plegado (que es el margen externo del cuadrado anteriormente mencionado). Dos solapas opuestas (4) comprenden un segundo margen dentro del area de la solapa que tambien esta pre-plegado. Este escalonamiento de las distancias entre los margenes de los dos conjuntos de solapas opuestas permite plegar las solapas mientras se acomodan los alveolos que tfpicamente tienen un espesor de varios mm (vease la figura 2). Como se muestra en la figura 2, las solapas (3) se pliegan en un primer movimiento (5) mientras que las solapas (4) se pliegan encima de las solapas (3) en movimiento (6). Una vez plegadas, las solapas estan perpendiculares entre sf, un conjunto de dos (4) encima del otro conjunto de dos (3), cubriendo asf por completo el cuadrado central (2) sin sobresalir el mismo (veanse las figuras 3 y 4).

Una solapa comprende una “fila" o “columna" y el resto de las solapas comprende dos “filas" o “columnas" (que lmea(s) de alveolos se ven como “fila" y cual como una “columna” depende de como se orienta el inserto) de mas de dos, por ejemplo siete, cavidades alveolares, respectivamente (vease, la figura 1).

En el estado desplegado (figuras 1 y 2) del inserto, las “filas" y “columnas" no estan en contacto entre sf y estan claramente separadas.

El inserto puede estar marcado como sigue: la solapa que contiene una fila/columna de siete alveolos comprende una etiqueta impresa sobre cada solapa que indica el numero de la semana (es decir, “semana 1”), y el resto de las solapas que contienen dos filas/columnas de siete alveolos cada una comprenden una etiqueta impresa sobre cada solapa que indica el numero de semana (es decir, “semana 2" a “semana 4”).

Se pueden organizar las semanas consecutivas en solapas adyacentes (es decir, la solapa de la “semana 1" esta inmediatamente adyacente a las solapas de la “semana 2" y “semana 4", mientras que la “semana 3" esta localizada opuesta al otro lado del cuadrado).

Alternativamente, las semanas consecutivas se organizan en pares opuestos entre sf (es decir, la solapa de la “semana 1" esta inmediatamente adyacente a las solapas de la “semana 3" y la “semana 4", respectivamente, mientras que la “semana 2" se localiza opuesta al otro lado del cuadrado).

Cada fila(s) de los blfsteres (una semana) puede estar colocada en una barra de fondo que esta coloreada, en donde el color puede ser una sombra mas oscura de gris/azul cuanto mayor sea la dosis (es decir, gris para la semana 1 y azul oscuro para la semana 4). Cada solapa tambien puede comprender un conjunto de siete indicaciones que vanan de dfa “1” a ‘‘28’ al lado de cada alveolo para indicar dfas sucesivos de las cuatro semanas. En particular, una solapa puede tener alveolos marcados “d^a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7”, la siguiente solapa puede tener alveolos marcados “d^a 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14" y asf sucesivamente (vease la figura 1). El marcaje descrito anteriormente puede estar presente en el lado interno y el externo de la solapa (veanse las figuras 1 y 4).

El exterior de cada solapa tambien puede estar marcado en la esquina izquierda inferior del exterior de cada solapa con un valor para la dosis respectiva del 1-amino-alquilciclohexano (por ejemplo, mesilato de neramexano).

Ejemplo 5

En envase de ajuste de la dosis mostrado en las figuras 5 y 6 comprende un inserto (10) que esencialmente consiste en un “tren" de dos o mas (por ejemplo, cuatro) compartimentos plegables (11) - (14), es decir, cajas rectangulares que comprenden, en este caso, siete o catorce cavidades alveolares por caja. Los compartimentos estan unidos por uniones de tipo bisagra (15), por ejemplo hechas de un material de tipo papel flexible.

Los compartimentos/cajas (11) a (14) del tren tienen dimensiones comparables a las solapas (3) y (4) discutidos en el ejemplo previo.

Los cuatro compartimentos (cajas) forman un “tren" de compartimentos, es decir, el primer compartimento esta plegablemente conectado al segundo compartimento, el segundo compartimento esta plegablemente conectado al tercer compartimento y el tercer compartimento esta plegablemente conectado al cuarto compartimento (veanse las figuras 5 y 6).

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En el estado completamente extendido (figura 5), los cuatro compartimentos estan nivelados uno a continuacion del otro.

En el estado completamente plegado, las cuatro cajas/compartimentos estan uno encima de otro formando una caja rectangular de la misma longitud y anchura que el compartimento individual.

En una fase intermedia, debido a la conexion flexible (“bisagra”) entre dos compartimentos adyacentes, las cuatro cajas/compartimentos tienen la forma de una “M” en varios grados de compresion o extension (vease la figura 6). Opcionalmente, el prospecto adjunto (15) puede proporcionar informacion relevante.

Cada compartimento puede estar marcado para mostrar la semana (que vana de “semana 1" a “semana 4”), la dosis, y el dfa de la semana.

Ademas, la dosis creciente entre los conjuntos se puede indicar por una barra de color de fondo por debajo de los siete alveolos, cuya intensidad aumenta del compartimento mas a la izquierda (“semana 1”) al compartimento mas a la derecha (“semana 4”).

Ejemplo 6

El envase de ajuste de la dosis mostrado en la figura 7 comprende un respaldo rectangular que esta dividido en cuatro secciones. Cada seccion esta compuesta de siete (en una fila) o catorce (en dos filas de siete) cavidades alveolares.

Cada seccion se marca para mostrar la semana (que vana de “semana 1” a “semana 4”), la dosis, y el dfa de la semana.

Ejemplo 7

El envase de ajuste de la dosis mostrado en la figura 8 comprende un respaldo circular que esta dividido en cuatro secciones. Cada seccion esta compuesta de siete (en una fila) o catorce (en dos filas de siete) cavidades alveolares.

Cada seccion se marca para mostrar la semana (que vana de “semana 1” a “semana 4”), la dosis, y el dfa de la semana.

Ejemplo 8

El envase de ajuste de la dosis mostrado en la figura 9 comprende un respaldo plegable hecho de, por ejemplo, un material de tipo papel flexible, que esta dividido en cuatro compartimentos. El primer compartimento esta plegablemente conectado al segundo compartimento, el segundo compartimento esta plegablemente conectado al tercer compartimento y el tercer compartimento esta plegablemente conectado al cuarto compartimento.

Cada compartimento esta compuesto de siete (en una fila) o catorce (en dos filas de siete) cavidades alveolares.

Cada seccion se marca para mostrar la semana (que vana de “semana 1” a “semana 4”), la dosis, y el dfa de la semana.

Claims (22)

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   REIVINDICACIONES

   1. Neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un trastornos del ofdo interno, en donde dicho neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra en un esquema de ajuste de dosis que comprende el ajuste ascendente de dicho neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo en dosis crecientes de pasos 25 mg o 12,5 mg a intervalos semanales.
2. 2. Uso de neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un trastornos del ofdo interno, en donde dicho medicamento se administra en un esquema de ajuste de dosis que comprende el ajuste ascendente de dicho neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo en dosis crecientes de pasos 25 mg o 12,5 mg a intervalos semanales.
3. 3. El neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso segun la reivindicacion 1, o el uso segun la reivindicacion 2, en donde dicho esquema de ajuste de la dosis comprende el ajuste ascendente de dicho neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo durante un periodo de cuatro a cinco semanas.
4. 4. El neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso segun la reivindicacion 1 o 3, o el uso segun la reivindicacion 2 o 3, en donde dicho esquema de ajuste de la dosis comprende el ajuste ascendente de dicho neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo durante un periodo de cuatro a cinco semanas para alcanzar una dosis eficaz desde 5 a 150 mg al dfa o durante un periodo de cuatro a cinco semanas para alcanzar una dosis eficaz desde 50 a 75 mg al dfa.
5. 5. El neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso segun cualquiera de las

   reivindicaciones 1, 3 a 4, o el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde el esquema de ajuste de la dosis comprende el ajuste ascendente de dicho neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo durante un periodo de cuatro semanas para alcanzar una dosis eficaz de 50 mg al dfa.
6. 6. El neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso segun cualquiera de las

   reivindicaciones 1, 3 a 5, o el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde el neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administran segun el siguiente programa: una vez al dfa en una dosis de 12,5 mg al dfa durante la primera semana, dos veces al dfa, en donde cada dosis es 12,5 mg durante la segunda semana, dos veces al dfa, en donde una dosis es 12,5 mg al dfa y la otra dosis es 25 mg al dfa durante la tercera semana, y dos veces al dfa en donde cada dosis es 25 mg al dfa durante la cuarta semana.
7. 7. El neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso segun cualquiera de las

   reivindicaciones 1, 3 a 4, o el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde el esquema de ajuste de la dosis comprende el ajuste ascendente de dicho neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo durante un periodo de cinco semanas para alcanzar una dosis eficaz de 75 mg al dfa.
8. 8. El neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso segun cualquiera de las

   reivindicaciones 1, 3 a 4 o 7, o el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 o 7, en donde el neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administran segun el siguiente programa: una vez al dfa en una dosis de 12,5 mg al dfa durante la primera semana, dos veces al dfa, en donde cada dosis es 12,5 mg durante la segunda semana, dos veces al dfa, en donde una dosis es 12,5 mg al dfa y la otra dosis es 25 mg al dfa durante la tercera semana, y dos veces al dfa en donde cada dosis es 25 mg al dfa durante la cuarta semana, y dos veces al dfa, en donde cada dosis es 37,5 mg durante la quinta semana.
9. 
   9. El neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso segun cualquiera de las

   reivindicaciones 1, 3 a 8, o el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en donde en las semanas durante las cuales se administran dosis mezcladas, la dosis que comprende la mayor concentracion se administra en la segunda dosis diaria.
10. 
    10. El neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso segun cualquiera de las

    reivindicaciones 1, 3 a 9, o el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en donde la sal farmaceuticamente aceptable de neramexano es mesilato de neramexano.
11. 
    11. El neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso segun cualquiera de las

    reivindicaciones 1, 3 a 10, o el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en donde el trastorno del ofdo interno se selecciona entre acufenos, vertigo, perdida auditiva, dolor de ofdos cronico, fistula perilinfatica, edema endolinfatico secundario, laberintitis y neuritis vestibular, neuroma acustico, ototoxicidad, enfermedades autoinmunitarias del ofdo interno (EAOI) y enfermedad de Meniere.

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12. 12. El neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso segun la reivindicacion 11, en donde el trastorno del ofdo interno es acufenos subjetivos u objetivos en las respectivas formas agudas, subagudas o cronicas.
13. 13. El neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso segun la reivindicacion 11, en donde el trastorno del ofdo interno es acufenos cloqueares, acufenos asociados a la perdida auditiva, o acufenos asociados con perdida auditiva leve.
14. 14. El neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 13, o el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, en donde dicho neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se proporcionan en forma de un envase de ajuste de la dosis para proporcionar dicho neramexano o dicha sal farmaceuticamente aceptable del mismo en al menos dos dosis diferentes.
15. 15. El neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso segun la reivindicacion 1, o el uso segun la reivindicacion 2, en donde dicho neramexano o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra segun el siguiente programa: una vez al dfa en una dosis de 25 mg al dfa durante la primera semana, una vez al dfa a una dosis de 50 mg al dfa durante la segunda semana, y, opcionalmente, una vez al dfa a una dosis de 75 mg al dfa durante la tercera semana.
16. 16. Un envase de ajuste de la dosis para proporcionar neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en al menos dos dosis diferentes, en donde el envase de ajuste de dosis es para uso en el tratamiento de un trastorno del ofdo interno segun el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. 17. El envase de ajuste de la dosis segun la reivindicacion 16, en donde la sal farmaceuticamente aceptable de neramexano es mesilato de neramexano.
18. 18. El envase de ajuste de la dosis segun cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17, que comprende neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en al menos dos dosis diferentes, en donde el envase de ajuste de dosis comprende al menos dos conjuntos de formas farmaceuticas de dosis similares, cada conjunto comprende al menos tres regiones individualmente direccionables, y cada region direccionable comprende o esta representada por dicho neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, incluyendo en forma de un comprimido.
19. 19. El envase de ajuste de la dosis segun la reivindicacion 18, en donde las al menos tres regiones direccionables en cada conjunto estan organizadas esencialmente a lo largo de al menos una lmea horizontal (que define una “fila”) o estan organizadas esencialmente a lo largo de al menos una lmea vertical (que define una “columna”).
20. 20. El envase de ajuste de la dosis segun cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, en donde las al menos tres regiones direccionables de los al menos dos conjuntos de formas farmaceuticas de dosis similares se diferencian entre sf en al menos un medio seleccionado del siguiente grupo, o cualquier combinacion de los mismos: resaltado por color y/o sombreado y/o impresion, provision de un blister en la posicion de la region direccionable; provision de una identificacion/elevacion; provision de un material diferente o un gradiente en material, provision de una bolsa o un alveolo u otro recipiente concebible para neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
21. 21. El envase de ajuste de la dosis segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde cada conjunto de formas farmaceuticas de dosis similar comprende al menos cinco regiones direccionables, tal como siete regiones direccionables o catorce regiones direccionables.
22. 22. El envase de ajuste de la dosis segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en donde el envase de ajuste de dosis permite un ajuste ascendente y/o descendente de la dosis de neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, hasta que se alcanza un cierto nivel de dosis final.