JP5563460B2 - ネラメキサンのための用量調節パッケージおよび内耳障害の治療でのその使用 - Google Patents
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Description
R*は、−(CH2)n−(CR6R7)m−NR8R9であり、
n+m=0、1、または2
R1〜R7は独立に、水素およびC1〜6アルキルよりなる群から選択され、またR8およびR9は独立に水素およびC1〜6アルキルよりなる群から選択されるかまたは一緒になって低級アルキレン−(CH2)x−(ここで、xは2〜5(両端値を含む)である)、および光学異性体、鏡像異性体、水和物、および薬学的に許容されるそれらの塩を表す。]
1−アミノ−1,3,5−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1(trans),3(trans),5−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1(cis),3(cis),5−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,3,3,5−テトラメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン(ネラメキサン)、
1−アミノ−1,3,5,5−テトラメチル−3−エチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,5,5−トリメチル−3,3−ジエチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,5,5−トリメチル−cis−3−エチルシクロヘキサン、
1−アミノ−(1S,5S)cis−3−エチル−1,5,5−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,5,5−トリメチル−trans−3−エチルシクロヘキサン、
1−アミノ−(1R,5S)trans−3−エチル−1,5,5−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1−エチル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1−プロピル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサン、
N−メチル−1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン、
N−エチル−1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチル−シクロヘキサン、
N−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン、
3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン、
1−アミノ−1,3,3,5(trans)−テトラメチルシクロヘキサン(軸性アミノ基(axial amino group))、
3−プロピル−1,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物、
1−アミノ−1,3,5,5−テトラメチル−3−エチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,3,5−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,3−ジメチル−3−プロピルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,3(trans),5(trans)−トリメチル−3(cis)−プロピルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,3−ジメチル−3−エチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,3,3−トリメチルシクロヘキサン、
cis−3−エチル−1(trans)−3(trans)−5−トリメチルシクロヘキサミン、
1−アミノ−1,3(trans)−ジメチルシクロヘキサン、
1,3,3−トリメチル−5,5−ジプロピルシクロヘキシルアミン、
1−アミノ−1−メチル−3(trans)−プロピルシクロヘキサン、
1−メチル−3(cis)−プロピルシクロヘキシルアミン、
1−アミノ−1−メチル−3(trans)−エチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,3,3−トリメチル−5(cis)−エチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,3,3−トリメチル−5(trans)−エチルシクロヘキサン、
cis−3−プロピル−1,5,5−トリメチルシクロヘキシルアミン、
trans−3−プロピル−1,5,5−トリメチルシクロヘキシルアミン、
N−エチル−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシルアミン、
N−メチル−1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1−メチルシクロヘキサン、
N,N−ジメチル−1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン、
2−(3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)エチルアミン、
2−メチル−1−(3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)プロピル−2−アミン、
2−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシル)−エチルアミン半水和物、
N−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシル)−ピロリジン、
1−アミノ−1,3(trans),5(trans)−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,3(cis),5(cis)−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−(1R,5S)trans−5−エチル−1,3,3−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−(1S,5S)cis−5−エチル−1,3,3−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,5,5−トリメチル−3(cis)−イソプロピル−シクロヘキサン、
1−アミノ−1,5,5−トリメチル−3(trans)−イソプロピル−シクロヘキサン、
1−アミノ−1−メチル−3(cis)−エチル−シクロヘキサン、
1−アミノ−1−メチル−3(cis)−メチル−シクロヘキサン、
1−アミノ−5,5−ジエチル−1,3,3−トリメチル−シクロヘキサン、
1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1,5,5−トリメチル−3,3−ジエチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1−エチル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサン、
N−エチル−1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン、
N−(1,3,5−トリメチルシクロヘキシル)ピロリジンまたはピペリジン、
N−[1,3(trans),5(trans)−トリメチルシクロヘキシル]ピロリジンまたはピペリジン、
N−[1,3(cis),5(cis)−トリメチルシクロヘキシル]ピロリジンまたはピペリジン、
N−(1,3,3,5−テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジンまたはピペリジン、
N−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジンまたはピペリジン、
N−(1,3,5,5−テトラメチル−3−エチルシクロヘキシル)ピロリジンまたはピペリジン、
N−(1,5,5−トリメチル−3,3−ジエチルシクロヘキシル)ピロリジンまたはピペリジン、
N−(1,3,3−トリメチル−cis−5−エチルシクロヘキシル)ピロリジンまたはピペリジン、
N−[(1S,5S)cis−5−エチル−1,3,3−トリメチルシクロヘキシル]ピロリジンまたはピペリジン、
N−(1,3,3−トリメチル−trans−5−エチルシクロヘキシル)ピロリジンまたはピペリジン、
N−[(1R,5S)trans−5−エチル,3,3−トリメチルシクロヘキシル]ピロリジンまたはピペリジン、
N−(1−エチル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジンまたはピペリジン、
N−(1−プロピル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジンまたはピペリジン、
N−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン、
および光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、水和物、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物。
通常用いられる溶媒、助剤およびキャリヤーを用いて有効成分を処理して、溶液、錠剤、被覆錠剤、カプセルなどにすることができる。経口投与に適した錠剤は、従来の錠剤化手法(tabletting techniques)によって調製できる。以下に示す実施例は、単なる例示のためのものであり、限定するものと解釈すべきではない。
表1〜4は、薬用量が12.5、25.0、37.5、および50.0mgであるネラメキサン即時放出錠剤の組成(活性構成成分、コーティング剤、および賦形剤を含む)を示している。
表5は、濃度が2、5、10、および20mg/mLのネラメキサン経口液剤の組成を示す。
以下の実施例は本発明を例示するものであり、その範囲を限定しているわけではない。
このパイロット計画の目的は、臨床治験を実施して、耳鳴の治療薬としてのネラメキサンの有効性を評価することであった。この研究の主な目的は、少なくとも中程度の重症度の自覚的耳鳴のある被験者において、3種類の異なる薬用量(25、50または75mg/日)のネラメキサンメシラートの有効性、耐容性および安全性を、プラセボと比較することであった。
二重盲検の多施設ランダム化のプラセボ対照の並行群間研究では、少なくとも中程度の重症度の耳鳴に苦しむ被験者におけるネラメキサンの有効性を評価した。特定の試験対象患者基準を満たしかつ特定の試験対象除外基準(exclusion criteria)をどれも満たさなかったおよそ100人の患者を、4つの二重盲検投与群(ネラメキサンメシラートが25、50、75mg/日であるか、またはプラセボ)のそれぞれにランダムに分けた。結果として、合計ではおよそ400人の患者となった。
ネラメキサンメシラートの即時放出錠剤(12.5mgおよび25mg)とそれに対応するプラセボ錠剤を、フィルムコート錠として投与する。
主要評価項目(Primary Outcome)
− ベースライン(訪問2)から終了点の訪問(訪問6、すなわち週16)までのTBF−12の合計スコアの変化は、この研究における主要有効性評価項目(primary efficacy endpoint)であった。
− 終了点の訪問を除くベースライン後のすべての訪問でのTBF−12の合計スコア(ベースラインからの絶対的変化(absolute changes)および値)。
− 週16から週20までのTBF−12の合計スコアの変化(値および絶対的変化)。
− ベースライン後のすべての訪問でのTBF−12の要因スコア(factorial scores)(週16から週20までの変化を含む、ベースラインからの絶対的変化および値)。
− 聴覚過敏質問表GUF(「聴覚過敏質問表(Geraeuschueberempfindlichkeits−Fragebogen)」)、ベースラインからの絶対的変化および値(週16から週20までの変化を含む)、ベースライン後のすべての訪問での合計スコアおよび要因スコア(聴覚過敏があった場合)。
− 変化の臨床全般印象:いくらかの改善(値1、2、3) 対 改善なし(値4、5、6、7)および顕著な改善(値1、2) 対 顕著な改善なし(値3、4、5、6、7)で返答が分かれた後に、経過観察耳鳴問診の項目27を要約した。
− ベースライン後のすべての訪問でのHADS−Dの合計スコアならびにうつおよび不安副尺度スコア(ベースラインからの絶対的変化および値、また週16から週20までの変化)。
− ベースライン後のすべての訪問での耳鳴問診(初回および経過観察)の値;経過観察問診の項目8、9、10、19、20、21、24、25および26に関する、ベースラインからの絶対的変化および週16から週20までの変化。
有効性分析はすべて、最終観測値による補完(last−observation−carried−forward)(LOCF)法を用いてITT個体群に対して実施した。鋭敏度に関する目的のため、治験実施計画書に適合した対象集団の分析および観察事例(observed cases)の分析を付加的に実施した。主要有効性の試験(確証試験)および副次有効性基準の試験(探索的)に用いるすべての統計検定、および探索的解析(exploratory analyses)に用いる他のすべての統計的検定は、5%の有意水準で行われる両側仮説検定であった。すべての変数について標準記述統計値(standard descriptive statistics)を計算した。
この臨床研究では、有効性および安全性の面で有望な結果が示された。さらに、この研究では、表6に示した投与スケジュールの場合、75mg/日の用量であってさえ、有害事象(AE)に関係した脱落者の割合は許容できるものになることも例証された。これらの結果を表7に示す。
この計画の目的は、臨床治験を実施して、耳鳴の治療薬としてのネラメキサンの有効性をさらに評価することである。この研究の主な目的は、初回発症、持続性、片側性または両側性の自覚的耳鳴の被験者において、ネラメキサンメシラートの有効性、耐容性および安全性を、プラセボと比較することである。
二重盲検の多施設ランダム化のプラセボ対照の並行群間研究では、耳鳴に苦しむ被験者におけるネラメキサンの有効性を評価する。特定の試験対象患者基準を満たしかつ特定の試験対象除外基準をどれも満たさなかった患者を、二重盲検の投与群にランダムに分けた。
ネラメキサンメシラートの放出調節錠剤(12.5mg、25mg、37.5mg、50mg、および75mg)およびそれに対応するプラセボ錠剤を、1日1回投与で投与する。
主要評価項目
− ベースライン(訪問2)から終了点の訪問(訪問6、すなわち週16)までのTBF−12の合計スコアの変化は、この研究における主要有効性評価項目である。
− 終了点の訪問を除くベースライン後のすべての訪問でのTBF−12の合計スコア(ベースラインからの絶対的変化および値)。
− 週16から週20までのTBF−12の合計スコアの変化(値および絶対的変化)。
− ベースライン後のすべての訪問でのTBF−12の要因スコア(週16から週20までの変化を含む、ベースラインからの絶対的変化および値)。
− 聴覚過敏質問表GUF(「聴覚過敏質問表(Geraeuschueberempfindlichkeits−Fragebogen)」)、ベースラインからの絶対的変化および値(週16から週20の変化を含む)、ベースライン後のすべての訪問での合計スコアおよび要因スコア(聴覚過敏がある場合)。
− 変化の臨床全般印象:いくらかの改善(値1、2、3) 対 改善なし(値4、5、6、7)および顕著な改善(値1、2) 対 顕著な改善なし(値3、4、5、6、7)で返答が分かれた後に、経過観察耳鳴問診の項目27を要約する。
− ベースライン後のすべての訪問でのHADS−Dの合計スコアならびにうつおよび不安副尺度スコア(ベースラインからの絶対的変化および値、また週16から週20までの変化)。
− ベースライン後のすべての訪問での耳鳴問診(初回および経過観察)の値;経過観察問診の項目8、9、10、19、20、21、24、25および26に関する、ベースラインからの絶対的変化および週16から週20までの変化。
有効性分析はすべて、最終観測値による補完(LOCF)法を用いてITT個体群に対して実施する。鋭敏度に関する目的のため、治験実施計画書に適合した対象集団の分析および観察事例の分析を付加的に実施する。主要有効性の試験(確証試験)および副次有効性基準の試験(探索的)に用いるすべての統計検定、および探索的解析に用いる他のすべての統計的検定は、5%の有意水準で行われる両側仮説検定である。すべての変数について標準記述統計値を計算する。
このパイロット計画の目的は、臨床治験を実施して、聴覚損失の治療薬としてのネラメキサンの有効性を評価することである。ネラメキサンによる治療を受ける様々な度合いの聴覚損失に苦しんでいる患者は、プラセボで治療される患者と比較して、主要項目(例えば、聴力しきい値のベースラインに対する変化)および副次項目(例えば、純音聴力図での種々の周波数でのベースラインに対する変化)の改善を示すことが期待されるであろう。聴力しきい値は、0.25、0.5、1、2および4kHzの試験周波数における純音聴力しきい値の平均と定義することができる。
この研究の主な目的は、聴覚損失の治療における、75mgまでの一日量のネラメキサンメシラートの安全性および有効性を、プラセボと比較して調査することである。
ネラメキサンメシラートが25mgである放出調節錠剤とそれに対応するプラセボ錠剤を、フィルムコート錠として投与する。
主要評価項目
− 0.25、0.5、1、2および4kHzでの純音聴力レベルのしきい値の平均として計算された左/右の耳の聴力レベルのベースラインからの変化(dB)。
− 4、6、8、および10kHzでの純音聴力しきい値の平均として計算された左/右の耳の高周波聴力しきい値(high frequency hearing threshold)のベースラインからの変化(dB)。
− 純音聴力図(空気伝導)での個別の周波数(聴力しきい値)のベースラインからの変化。
− 応答者の数
− 11ポイント方式リカート尺度(11−point Likert−Scale)での患者による結果報告(0=聴力は問題なし、10=最高度に聴力の問題あり)
− 聴力しきい値に基づく聴覚障害の変化:
− 周波数聴覚損失(frequency hearing loss)なし <20dB
− 軽度の聴覚損失 20〜40dB
− 中程度の聴覚損失 >40〜70dB
− 重度の聴覚損失 >70〜95dB
− 深刻な聴覚損失 >95dB
有効性分析はすべて、最終観測値による補完(LOCF)法を用いてITT個体群に対して実施する。鋭敏度に関する目的のため、治験実施計画書に適合した対象集団の分析および観察事例の分析を付加的に実施する。主要有効性の試験(確証試験)および副次有効性基準の試験(探索的)に用いるすべての統計検定、および探索的解析に用いられる他のすべての統計的検定は、5%の有意水準で行われる両側仮説検定である。すべての変数について標準記述統計値を計算する。
図1〜4に示す用量調節パッケージは、2つの物理的に分かれた実体(以下、「カバー」および「インサート」と呼ぶ)を含む。カバーは図では示していない。外側カバーは、インサート(1)の上をスライドし、基本的にそれに適合する(すなわち、折りたたんだ状態のインサートの外のり寸法がカバーの内のり寸法と基本的に同じである)スリーブであってよい。インサート(1)は、カバーなしで提供することもできる。
図5および6に示されている用量調節パッケージは、基本的に、2つ以上(例えば、4つ)の折り畳み可能区画(11)〜(14)(すなわち、この場合、1箱当たり7個または14個のブリスター穴を含んでいる長方形の箱)の「行列」からなるインサート(10)を含んでいる。区画は、例えば、柔軟な紙のような材料で作られたヒンジ型の接合材(joints)(15)で連結されている。
図7に示す用量調節パッケージは、4つのセクションに分割されている長方形バッキングを含む。各セクションは、7個のブリスター穴(1行)または14個のブリスター穴(7つからなる行が2つ)から構成される。
図8に示す用量調節パッケージは、4つのセクションに分割されている円形バッキングを含む。各セクションは、7個のブリスター穴(1行)または14個のブリスター穴(7つからなる行が2つ)から構成される。
図9に示す用量調節パッケージは、例えば、柔軟な紙のような材料で作られている折り畳み可能なバッキングを含み、このバッキングは4つの区画に分割されている。第1区画は第2区画に折り畳み可能に接続されており、第2区画は第3区画に折り畳み可能に接続されており、第3区画は第4区画に折り畳み可能に接続されている。
尚、さらに本発明は下記の実施態様も含みます:
(1)ネラメキサンおよびその薬学的に許容される塩から選ばれる1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を含む内耳障害の治療用医薬組成物であって、上記組成物が、50〜75mg/日の有効量に到達するように4〜5週間の期間にわたって、1週間ごとに25mgまたは12.5mgずつ薬用量を増やして1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を漸増することを含む用量調節方式で、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体の投与のために適切にパッケージ化されている、上記医薬組成物。
(2)前記用量調節方式が、50mg/日の有効量に到達するように4週間の期間にわたってネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を漸増することを含む、前記(1)記載の医薬組成物。
(3)ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を、第1週には、1日に1回で12.5mg/日の用量であり、第2週には、1日に2回で各用量が12.5mgであり、第3週には、1日に2回で一方の用量が12.5mg、他方の用量が25mgであり、第4週には、1日に2回で各用量が25mgであるというスケジュールに従って投与するために、前記組成物が適切にパッケージ化されている、前記(1)又は(2)記載の医薬組成物。
(4)前記用量調節方式が、75mg/日の有効量に到達するように5週間の期間にわたってネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を漸増することを含む、前記(1)記載の医薬組成物。
(5)ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を、第1週には、1日に1回で用量が12.5mg/日であり、第2週には、1日に2回で各用量が12.5mgであり、第3週には、1日に2回で一方の用量が12.5mg、他方の用量が25mgであり、第4週には、1日に2回で各用量が25mgであり、第5週には、1日に2回で各用量が37.5mgであるというスケジュールに従って投与するために、前記組成物が適切にパッケージ化されている、前記(1)または(4)記載の医薬組成物。
(6)混合用量を投与する週に、濃度が高い方の用量を一日の2回目の用量として投与する、前記(1)または(3)記載の医薬組成物。
(7)ネラメキサンの前記薬学的に許容される塩がネラメキサンメシラートである、前記(1)〜(6)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(8)前記内耳障害が、耳鳴、回転性めまい、聴覚損失、慢性耳痛、外リンパ瘻、二次的内リンパ腫、内耳炎および前庭神経炎、聴神経腫、聴器毒性、自己免疫内耳疾患(AIED)およびメニエル病から選択される、前記(1)〜(7)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Claims (14)
- 耳鳴または聴覚損失の治療のための薬剤の製造への、ネラメキサンおよびその薬学的に許容される塩から選ばれる1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体の使用であって、上記薬剤が、50〜75mg/日の有効量に到達するように4〜5週間の期間にわたって、1週間ごとに25mgまたは12.5mgずつ薬用量を増やして上記1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を漸増することを含む用量調節方式で上記1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を投与するために製造される、上記薬剤の製造への使用。
- 前記用量調節方式が、50mg/日の有効量に到達するように4週間の期間にわたってネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を漸増することを含む、請求項1に記載の薬剤の製造への使用。
- ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を、第1週には、1日に1回で12.5mg/日の用量であり、第2週には、1日に2回で各用量が12.5mgであり、第3週には、1日に2回で一方の用量が12.5mg、他方の用量が25mgであり、第4週には、1日に2回で各用量が25mgであるというスケジュールに従って投与するために前記薬剤が製造される、請求項1または2に記載の薬剤の製造への使用。
- 前記用量調節方式が、75mg/日の有効量に到達するように5週間の期間にわたってネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を漸増することを含む、請求項1に記載の薬剤の製造への使用。
- ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を、第1週には、1日に1回で用量が12.5mg/日であり、第2週には、1日に2回で各用量が12.5mgであり、第3週には、1日に2回で一方の用量が12.5mg、他方の用量が25mgであり、第4週には、1日に2回で各用量が25mgであり、第5週には、1日に2回で各用量が37.5mgであるというスケジュールに従って投与するために前記薬剤が製造される、請求項1または4記載の薬剤の製造への使用。
- 混合用量を投与する週に、濃度が高いほうの用量を一日の2回目の用量として投与する、請求項3または5に記載の薬剤の製造への使用。
- ネラメキサンの前記薬学的に許容される塩がネラメキサンメシラートである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬剤の製造への使用。
- ネラメキサンおよびその薬学的に許容される塩から選ばれる1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を含む、耳鳴または聴覚損失の治療用医薬組成物であって、上記組成物が、50〜75mg/日の有効量に到達するように4〜5週間の期間にわたって、1週間ごとに25mgまたは12.5mgずつ薬用量を増やして1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を漸増することを含む用量調節方式で、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体の投与のために適切にパッケージ化されている、上記医薬組成物。
- 前記用量調節方式が、50mg/日の有効量に到達するように4週間の期間にわたってネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を漸増することを含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を、第1週には、1日に1回で12.5mg/日の用量であり、第2週には、1日に2回で各用量が12.5mgであり、第3週には、1日に2回で一方の用量が12.5mg、他方の用量が25mgであり、第4週には、1日に2回で各用量が25mgであるというスケジュールに従って投与するために、前記組成物が適切にパッケージ化されている、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
- 前記用量調節方式が、75mg/日の有効量に到達するように5週間の期間にわたってネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を漸増することを含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を、第1週には、1日に1回で用量が12.5mg/日であり、第2週には、1日に2回で各用量が12.5mgであり、第3週には、1日に2回で一方の用量が12.5mg、他方の用量が25mgであり、第4週には、1日に2回で各用量が25mgであり、第5週には、1日に2回で各用量が37.5mgであるというスケジュールに従って投与するために、前記組成物が適切にパッケージ化されている、請求項8または11記載の医薬組成物。
- 混合用量を投与する週に、濃度が高い方の用量を一日の2回目の用量として投与する、請求項10または12に記載の医薬組成物。
- ネラメキサンの前記薬学的に許容される塩がネラメキサンメシラートである、請求項8〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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