CN101795679A - 用于治疗耳蜗性耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物 - Google Patents
用于治疗耳蜗性耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101795679A CN101795679A CN200880106975A CN200880106975A CN101795679A CN 101795679 A CN101795679 A CN 101795679A CN 200880106975 A CN200880106975 A CN 200880106975A CN 200880106975 A CN200880106975 A CN 200880106975A CN 101795679 A CN101795679 A CN 101795679A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tinnitus
- derivant
- amino
- neramexane
- alkylcyclohexane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
Abstract
本发明涉及对受耳蜗性耳鸣折磨的个体的治疗,其包含对所述个体施用有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及对受耳蜗性耳鸣折磨的个体的治疗,其包含对所述个体施用有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物。
发明背景
耳鸣(Tinnitus)通常被称为“耳中鸣响”-在无外源性声信号的情况下产生的声音感觉。耳鸣被定义为″无任何相应机械、震动性活动的情况下,在耳蜗内仅仅由神经系统内的活动产生的声音感觉,即像听觉幻象感觉一样的耳鸣”(Jastreboff等人,J Am Acad Audiol 2000;11(3):162-177)。耳鸣通常与减少的声音耐受性有关(即听觉过敏)。
主观性耳鸣的病理生理学仍不清楚,耳鸣明确的发病机制也未能确定。许多环境和物质性诱发因素可引起耳鸣。在这些因素中,最经常被提到的是急性声创伤、职业性噪声、和娱乐音乐。通常,耳鸣似乎是由听觉通路中神经元功能障碍导致的结果。该功能障碍被较高级的听觉中枢错误地感觉成声音,其会导致听觉神经系统内功能的改变。皮层构造中不适当的功能变化可能会导致兴奋性和抑制性神经传递间平衡的改变,并可能会导致更严重的耳鸣。无论何种情况,听觉通路和听觉皮质中的潜在的功能障碍与前额皮质和边缘系统的活动是相关的。
多数情况下(95%),感觉性耳鸣本质上是完全主观性的,例如没有可确定的声信号的物理源,因此不能在外部被听到。进行身体检查以排除客观性耳鸣(例如患者的声音感觉是由真正的声波源所引起的,例如来自血管中的湍流的声音到达耳蜗)。根据耳鸣的持续时间和耳鸣表达的程度(例如耳鸣的严重性或烦扰)可对耳鸣进行分类(McCombe等人,Clin Otolaryngol 2001;26(5):388-393和Davis等人,Epidemiology of Tinnitus.In:Tyler R,editor.TinnitusHandbook.San Diego:Singular Publishing Group;2000.p.1-23)。就耳鸣的影响来说,耳鸣会严重困扰患者,并伴有社会和心理并发症。
也有人建议根据受影响的个体所感觉到的耳鸣的不同,将耳鸣进一步分成两组:周围性耳鸣和中枢性耳鸣。推测周围性(或耳蜗)耳鸣源自周围神经系统和耳蜗,中枢性耳鸣源自听觉皮质。
耳蜗的生理学为理解与耳蜗有关的疾病的那些形式的起因提供了一些帮助。在耳蜗中发现了两排毛细胞。在存在声音的情况下外毛细胞(OHC)积极地收缩,从而增大了输入的低振荡信号,调节了内毛细胞(IHC)的反应。噪声暴露(包括经常的、反复的或甚至是一个单独的“爆炸创伤(blast trauma)”)会损伤耳蜗毛细胞,尤其是其脆弱的静纤毛。由于OHC比IHC需要更多大量的氧,因此它们对噪声、耳毒性药物、创伤等更为敏感。由于活动的放大的损失,损伤OHC会导致听觉系统动态范围和受损频率选择性缩小。受损的OHC不受控制的收缩会刺激IHC和神经动作电位(其被大脑翻译成声音)。IHC损伤会导致静纤毛异常偏离,会引起细胞去极化、导致神经递质的释放不受控制而又再一次引发没有真实声源的声音感觉(Baguley,Br Med Bull.2002;63:195-212)。
随着时间的推移,可能会牵涉到较高级别的听觉通路,耳鸣感觉可能会不再取决于耳蜗病理学了。发生由病理认知聚集引发的大量中枢放大(central amplification)。推测可能是在边缘系统和CNS认知领域间建立了放大反馈机制(Zenner,Ziel.Dtsch Arztebl.2001;37:2361-2365)。
虽然大量传入性,主要是谷氨酸能神经纤维产生于IHC(Furness等人,J Neurosci.2003 Dec 10;23(36):11296-11304),但OHC是传出神经纤维与乙酰胆碱(是耳蜗中主要的传出神经递质)的主要靶点(Dallos等人,J Neurosci.1997 Mar 15;17(6):2212-2226)。人们认为耳蜗神经元中过量的谷氨酸盐会导致耳鸣。因此,已经通过使用NMDA受体阻断物,如阿坎酸或卡罗维林建立了一些治疗耳鸣的方法。对这些物质的研究很少有显示出成功的,可能是因为治疗靶点主要是听觉系统的传入部分,而仅略微影响了传出神经传递。
Maison等人(J Neurosci.2002Dec 15;22(24):10838-10846)也描述了通过α9/α10烟碱乙酰胆碱受体复合体的过表达而对声创伤产生的传出保护。
然而迄今为止,还没有超过安慰剂效应的能重复性减少耳鸣和耳鸣引起的困扰的公认的具体的耳鸣治疗方法(Dobie,Laryngoscope1999;109(8):1202-1211;Eggermont等人,Trends Neurosci 2004;27(11):676-682;和Patterson等人,Int Tinnitus J 2006;12(2):149-159)。因此,对在治疗或预防耳鸣方面有效的药品存在一定需求。
已发现1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane(也被称为1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷)可被用来治疗各种疾病特别是神经学上疾病(包括阿尔茨海默病和神经性疼痛)。在U.S.专利No.6,034,134和No.6,071,966中对1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane进行了详细地公开,这些专利的主题被引入本文作为参考。人们认为1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane的治疗作用与抑制神经细胞N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体上过多的谷氨酸盐的作用有关,由于这个原因可将该化合物列为NMDA拮抗剂、或NMDA受体拮抗剂的范畴。还对Neramexane显示出α9/α10烟碱性受体拮抗剂活性进行了公开(Plazas等人,Eur J Pharmacol.,2007Jul2;566(1-3):11-19)。
US专利No.6,034,134公开了由于其NMDA受体拮抗剂活性,1-氨基-烷基环己烷类化合物可被用于治疗耳鸣。
发明人发现1-氨基-烷基环己烷类如neramexane在治疗耳蜗性耳鸣方面是有效的。
发明概述
本发明涉及一种治疗或预防有此需要的受试者耳蜗性耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物。
另一方面本发明涉及1-氨基-烷基环己烷衍生物用于生产治疗或预防有此需要的受试者耳蜗性耳鸣的药物的用途。该1-氨基-烷基环己烷衍生物可以是neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐。
在本发明另一方面中,该治疗在耳鸣开始的三(3)至十二(12)个月(例如在耳鸣首次出现后三(3)至十二个月(包括三(3)至八(8)个月)内进行治疗)内进行。该1-氨基-烷基环己烷衍生物可以是neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐。
在本发明该治疗的另一方面中,所述个体受与听力损失相关的耳鸣或与轻度听力损失相关的耳鸣的折磨。
另一方面本发明涉及治疗或预防与听力损失或轻度听力损失相关的耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物,和1-氨基-烷基环己烷衍生物在用于生产治疗或预防有此需要的受试者耳蜗性耳鸣的药物中的用途。
另一方面,本发明涉及治疗或预防耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物,其中治疗在耳鸣(亚急性耳鸣)开始的三至十二个月内进行、或其中治疗在耳鸣开始的三至八个月内进行,和1-氨基-烷基环己烷衍生物在用于生产治疗或预防耳鸣的药物中的用途,其中治疗在耳鸣开始的三至十二个月内进行、或其中治疗在耳鸣开始的三至八个月内进行。
本发明另一方面涉及一种以治疗耳蜗性耳鸣的立即释放或改良释放制剂形式存在的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)。
本发明另一方面涉及上面定义的衍生物或用途,其中给所述个体施用1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)和至少一种已经表明在治疗耳鸣方面有效的其它药物。
本发明另一方面涉及上面定义的衍生物或用途,其中给所述个体施用1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)和至少一种选自抗抑郁药或抗焦虑药(如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NASSAs)、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素(noradrenaline))再吸收抑制剂(NRIs)、去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂、或5-羟色胺1A激动剂)、多巴胺拮抗剂、α2δ配体、及NK1拮抗剂的其它药物。
本发明另一方面涉及一种与其它耳鸣疗法和任选至少一种可药用载体或赋形剂组合的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)。
本发明另一方面涉及一种与选自抗抑郁药或抗焦虑药(如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NASSAs)、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素(noradrenaline))再吸收抑制剂(NRIs)、去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂、或5-羟色胺1A激动剂)、多巴胺拮抗剂、α2δ配体、及NK1拮抗剂的其它药物和任选至少一种可药用载体或赋形剂组合的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)。
本发明另一方面涉及一种与选自抗抑郁药或抗焦虑药(如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NASSAs)、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素(noradrenaline))再吸收抑制剂(NRIs)、去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂、或5-羟色胺1A激动剂)、多巴胺拮抗剂、α2δ配体及NK1拮抗剂的其它药物和任选至少一种可药用载体或赋形剂组合的治疗或预防耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)。
本发明还涉及一种治疗或预防有此需要的受试者耳蜗性耳鸣的方法,其包含给予有效量的存在于可药用载体中的1-氨基-烷基环己烷衍生物或其可药用盐(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)。
本发明另一方面涉及这样一种方法,其中在耳鸣开始的三至十二个月内进行治疗.
本发明另一方面涉及这样一种方法,其中在耳鸣开始的三至八个月内进行治疗.
本发明另一方面涉及这样一种方法,其中该耳鸣与听力损失包括轻度听力损失有关。
本发明另一方面涉及这样一种方法,其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)以约5mg至约150mg/天被给药,或其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)以约5mg至约100mg/天被给药,或其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)以约5mg至约75mg/天被给药、或其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)以约50mg/天被给药、或其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)以约75mg/天被给药。
本发明另一方面涉及这样一种方法,其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)被每日给药一次、每日给药两次(b.i.d.)或每日给药三次。
本发明另一方面涉及这样一种方法,其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)被每日给药两次(b.i.d.)。
本发明另一方面涉及这样一种方法,其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)以立即释放制剂的形式被给药。
本发明另一方面涉及这样一种方法,其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)以改良释放制剂的形式被给药。
本发明还涉及一种治疗或预防有此需要的受试者耳蜗性耳鸣的方法,其包含给予有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物、或其可药用盐(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)和已经表明在治疗或预防耳鸣方面有效的其它药物。
本发明另一方面涉及一种治疗或预防有此需要的受试者耳鸣如耳蜗性耳鸣的方法,其包含给予有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物或其可药用盐(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)和其它药物,其中所述的其它药物选自抗抑郁药或抗焦虑药(如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NASSAs)、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素(noradrenaline))再吸收抑制剂(NRIs)、去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂、或5-羟色胺1A激动剂)、多巴胺拮抗剂、α2δ配体、和NK1拮抗剂。
本发明另一方面涉及这样一种方法,其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)和其它药物被联合地给药。
本发明另一方面涉及这样一种方法,其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)和其它药物以单个制剂的形式被给药。
本发明还涉及一种治疗有此需要的受试者耳鸣的方法,其包含给予有效量的存在于可药用载体中的1-氨基-烷基环己烷衍生物或其可药用盐(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐),其中在耳鸣开始的三至十二个月内进行治疗。
本发明另一方面涉及这样一种方法,其中在耳鸣开始的三至八个月内进行治疗。
本发明还涉及一种治疗或预防有此需要的受试者与听力损失(包括轻度听力损失)相关的耳鸣的方法,其包含给予有效量的存在于可药用载体中的1-氨基-烷基环己烷衍生物、或其可药用盐(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)。
本发明还涉及一种治疗或预防耳蜗性耳鸣的药物组合物,其包含治疗有效量1-氨基-烷基环己烷衍生物或其可药用盐(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)和至少一种可药用载体或赋形剂。
本发明还涉及一种药物组合物,其包含与一种已经表明在治疗或预防耳鸣方面有效的其它药物组合的治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物或其可药用盐(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐),和任选至少一种可药用载体或赋形剂。
附图的简要说明
图1所示为neramexane的耳鸣试验研究数据,该数据表明50mg剂量组与安慰剂相比,在治疗的末尾Tinnitus--Fragebogen(TBF-12)(即德语版Tinnitus Handicap Inventory或THI)分数的变化.
本发明的详细说明
本文所用术语“耳鸣”非限制性地包括所有表现的主观和客观性耳鸣和急性、亚急性和慢性形式(的耳鸣)。其还包括耳蜗性耳鸣以及与听力损失或轻度听力损失相关的耳鸣。
本文所用术语“耳蜗性耳鸣”是指在听力损失的频率范围内的耳鸣。术语耳蜗性耳鸣包括运动原耳鸣(motor tinnitus)、耳蜗运动原耳鸣(cochlear motor tinnitus)或毛细胞耳鸣。耳蜗性耳鸣可由毒性药物(例如髓袢利尿剂如呋塞米、氨基糖苷类如庆大霉素)或高声暴露(例如声创伤、慢性职业性噪声)所引起。
本文所用术语“亚急性耳鸣”包括持续三(3)至十二(12)个月时间的耳鸣。
本文所用术语“听力损失”(或“听力损害”)是指完全或部分丧失察觉声音或辨别不同声音的能力。临床上通过纯音听力图上增加的听力阈值水平来诊断听力损失。可以以纯音听力图上不同频率下实际数的平均值,即以0.25、0.5、1、2和4kHz下的平均听力级阈水平来计算左/右耳的听阈级(以分贝(dB)计)。有多种不同程度的听力损失。如果听阈级在20-40分贝(dB)以内则听力损失在本文被定义为“轻度听力损失”(或“轻度听力损害”)。与听力损失相关的噪声诱发性耳鸣可由急性或慢性条件所引起。长期暴露于过度噪音中是引起与听力损失相关的噪声诱发性耳鸣比较常见的原因;然而该类与听力损失相关的耳鸣还可能由极大的声音所引起。与听力损失相关的感觉神经性耳鸣是由于内耳感觉迟钝或听觉神经系统功能损害的缘故。与听力损失相关的感觉神经性耳鸣可能是由耳蜗科尔蒂(Corti)器上的毛细胞异常所引起的。
在本发明中,术语“受试者(subject)”包含包括动物和人的哺乳动物。
术语1-氨基-烷基环己烷衍生物在本文被用来描述1-氨基-烷基环己烷化合物或从1-氨基-烷基环己烷衍生的化合物,例如1-氨基-烷基环己烷的可药用盐。该1-氨基-烷基环己烷衍生物还可被称作“1-氨基环己烷衍生物”。
本发明所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物可用通式(I)来表示:
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9
其中n+m=0、1、或2
其中R1到R7独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组,其中R8和R9独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组或一起代表低级-亚烷基-(CH2)x-其中x是2至5(含),和其光学异构体、对映异构体、水合物、及可药用盐。
根据本发明,所用的1-氨基-烷基环己烷的非限制性实例包括:
1-氨基-1,3,5-三甲基环己烷,
1-氨基-1(反式),3(反式),5-三甲基环己烷,
1-氨基-1(顺式),3(顺式),5-三甲基环己烷,
1-氨基-1,3,3,5-四甲基环己烷,
1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷(neramexane),
1-氨基-1,3,5,5-四甲基-3-乙基环己烷,
1-氨基-1,5,5-三甲基-3,3-二乙基环己烷,
1-氨基-1,5,5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷,
1-氨基-(1S,5S)顺式-3-乙基-1,5,5-三甲基环己烷,
1-氨基-1,5,5-三甲基-反式-3-乙基环己烷,
1-氨基-(1R,5S)反式-3-乙基-1,5,5-三甲基环己烷,
1-氨基-1-乙基-3,3,5,5-四甲基环己烷,
1-氨基-1-丙基-3,3,5,5-四甲基环己烷,
N-甲基-1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷,
N-乙基-1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基-环己烷,
N-(1,3,3,5,5-五甲基环己基)吡咯烷,
3,3,5,5-四甲基环己基甲基胺,
1氨基-1,3,3,5(反式)-四甲基环己烷(轴向氨基),
3-丙基-1,3,5,5-四甲基环己胺半水合物,
1-氨基-1,3,5,5-四甲基-3-乙基环己烷,
1-氨基-1,3,5-三甲基环己烷,
1-氨基-1,3-二甲基-3-丙基环己烷,
1-氨基-1,3(反式),5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷,
1-氨基-1,3-二甲基-3-乙基环己烷,
1-氨基-1,3,3-三甲基环己烷,
顺式-3-乙基-1(反式)-3(反式)-5-三甲基环己胺,
1-氨基-1,3(反式)-二甲基环己烷,
1,3,3-三甲基-5,5-二丙基环己胺,
1-氨基-1-甲基-3(反式)-丙基环己烷,
1-甲基-3(顺式)-丙基环己胺,
1-氨基-1-甲基-3(反式)-乙基环己烷,
1-氨基-1,3,3-三甲基-5(顺式)-乙基环己烷,
1-氨基-1,3,3-三甲基-5(反式)-乙基环己烷,
顺式-3-丙基-1,5,5-三甲基环己胺,
反式-3-丙基-1,5,5-三甲基环己胺,
N-乙基-1,3,3,5,5-五甲基环己胺,
N-甲基-1-氨基-1,3,3,5.5-五甲基环己烷,
1-氨基-1-甲基环己烷,
N,N-二甲基-1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷,
2-(3,3,5,5-四甲基环己基)乙胺,
2-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)丙基-2-胺,
2-(1,3,3,5,5-五甲基环己基)-乙胺半水合物,
N-(1,3,3,5,5-五甲基环己基)-吡咯烷,
1-氨基-1,3(反式),5(反式)-三甲基环己烷,
1-氨基-1,3(顺式),5(顺式)-三甲基环己烷,
1-氨基-(1R,5S)反式-5-乙基-1,3,3-三甲基环己烷,
1-氨基-(1S,5S)顺式-5-乙基-1,3,3-三甲基环己烷,
1-氨基-1,5,5-三甲基-3(顺式)-异丙基-环己烷,
1-氨基-1,5,5-三甲基-3(反式)-异丙基-环己烷,
1-氨基-1-甲基-3(顺式)-乙基-环己烷,
1-氨基-1-甲基-3(顺式)-甲基-环己烷,
1-氨基-5,5-二乙基-1,3,3-三甲基-环己烷,
1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷,
1-氨基-1,5,5-三甲基-3,3-二乙基环己烷,
1-氨基-1-乙基-3,3,5,5-四甲基环己烷,
N-乙基-1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷,
N-(1,3,5-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶,
N-[1,3(反式),5(反式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶,
N-[1,3(顺式),5(顺式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶,
N-(1,3,3,5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶,
N-(1,3,3,5,5-五甲基环己基)吡咯烷或哌啶,
N-(1,3,5,5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶,
N-(1,5,5-三甲基-3,3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶,
N-(1,3,3-三甲基-顺式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶,
N-[(1S,5S)顺式-5-乙基-1,3,3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶,
N-(1,3,3-三甲基-反式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶,
N-[(1R,5S)反式-5-乙基,3,3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶,
N-(1-乙基-3,3,5,5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶,
N-(1-丙基-3,3,5,5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶,
N-(1,3,3,5,5-五甲基环己基)吡咯烷,
和其光学异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其可药用盐、及混合物。
在U.S专利No.6,034,134和No.6,071,966中对1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane、1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷)进行了公开。根据本发明可使用以可药用盐、溶剂合物、同分异构体、轭合物、和前体药物中任意一种形式存在的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane),本说明书中所指的任何1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)应理解为也指该类盐、溶剂合物、同分异构体、轭合物、和前体药物。
本文所用术语抗抑郁药或抗焦虑药(如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NASSAs)、去甲肾上腺素(正肾上腺素(noradrenaline))再吸收抑制剂(NRIs)、去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂、或5-羟色胺1A激动剂)包括:氟西汀、氟伏沙明帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、舍曲林、安非他酮、地昔帕明、瑞波西汀、维洛沙秦、阿米氮平(amirtazapine)、米那普仑、奈法唑酮、文拉法辛、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀、米氮平、阿托西汀、丁螺环酮及其可药用盐。
本文所用术语多巴胺拮抗剂包括反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲和其可药用盐。
本文所用术语α2δ配体包括加巴喷丁、普瑞巴林、phenibut、PF-2393296、和PF-293765,及其可药用盐。
本文所用术语NK1拮抗剂包括阿瑞匹坦、福沙匹坦(fosaprepitant)、维替匹坦、卡索匹坦(casopitant)、AV-608、dilopetine、和LY-686017,以及其可药用盐.
可药用盐非限制性地包括酸加成盐,如与盐酸、甲磺酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、和2-乙酰氧基苯甲酸所成的盐。所有这些盐(或其它类似盐)可通过常规的方法来进行制备。如果其为无毒的并且不明显干扰所需的药理活性,则该盐的性质并不重要。
术语“类似物”或“衍生物”在本文是在常规药学意义上被使用的,是指一种结构类似于参考分子(如neramexane),但已以一种定向和可控的的方式对其进行了修饰,以使参考分子上的一个或多个特定的取代基被另外的取代基所取代,从而产生一种在结构上与参考分子相似的分子。合成和筛选类似物(例如使用结构和/或生物化学分析)来鉴别已知化合物略加修饰后的版本(该版本可能具有改良的或有偏的特性(如对具体靶向的受体类型的较高效价和/或选择性,更大地穿透哺乳动物血脑屏障的能力,较少的副作用等)),是药物化学领域中一种已知的药物设计方法。
本文所用的术语“治疗”意思是减轻或缓解受试者疾病的至少一种症状。在本发明的意思中,术语“治疗”还表示阻止、延迟发作(即疾病临床表现之前的时期)和/或降低疾病发展或恶化的风险。
用于剂量或量的术语“治疗有效的”是指在对有需要的哺乳动物给药时化合物或药物组合物的量足以能够产生所需的活性。
与本发明组合物连接的所用短语“可药用的”是指分子实体和该类组合物的其它成分是生理可耐受性的,并且在向哺乳动物(例如人类)给药时通常不会产生不良反应。通常术语“可药用的”是指被联邦政府管理机构或州政府认可的,或在U.S.药典或其它普遍公认的用于哺乳动物尤其是人的药典中列出的。
用于本发明药物组合物的术语“载体”是指与活性化合物(例如neramexane)一起被给药的稀释剂、赋形剂,或介质。该药物载体可以是无菌液体,如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液、和油类,包括石油、动物、植物或合成来源的那些油类如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。A.R.Gennaro在″Remington′s PharmaceuticalSciences″20th版中对适当的药物载体进行了描述。
术语“约”或“大约”通常是指在给定值或给定范围的20%以内,可选择地在10%以内,包括5%以内。或者,术语“约”是指位于大约一个对数(即一个数量级)内,包括位于给定值的2倍内,在生物系统中尤其如此。
与本发明的方法一起,本发明还提供了包含治疗有效量1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如,neramexane)的药物组合物。本发明的组合物可以进一步包含载体或赋形剂(都是可药用的)。该组合物可以被制备为每天给药一次、每天给药两次或每天给药三次。
本发明的活性成分(例如neramexane如neramexane甲磺酸盐)或组合物可用来治疗上述病症中的至少一种病症,其中所述的药物适合或适当地被制备用来进行如本文公开的具体的给药(例如每日给药一次、每日给药两次、或每日给药三次)。包装说明书和/或患者通知含有用于此目的的相应信息。
可用本发明的活性成分(例如neramexane,如neramexane甲磺酸盐)或组合物来生产治疗至少一种上述病症的药物,其中所述的药物适合或被适当地制备用来进行如本文公开的具体的给药(例如每日给药一次、每日给药两次、或每日给药三次)。包装说明书和/或患者通知含有用于此目的的相应信息。
根据本发明,1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)的剂型可以是下面的固体、半固体或液体制剂。
本发明所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)可以以含有常规无毒的可药用载体的剂量单位制剂的形式通过口服、局部、胃肠外、或粘膜来给药(例如经颊给药,通过吸入剂或直肠给药)。在另一向儿科受试者给药的实施方案中,该1-氨基-烷基环己烷衍生物可被制成有香味的液体(例如薄荷味)。本发明所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物可以以胶囊、片剂等形式,或以半固体、或液体制剂来进行口服给药(参见Remington′s Pharmaceutical Sciences,20thEdition,by A.R.Gennaro)。
就以片剂或胶囊剂形式进行的口服给药而言,本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)可以与无毒的可药用赋形剂如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其它还原和非还原糖、微晶纤维素、硫酸钙、或磷酸氢钙);润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、或二氧化硅、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等);崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠);或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠),着色剂以及调味剂、明胶、甜味剂、天然或合成的树胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸盐)、缓冲盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等组合。
可以用浓缩糖溶液对该片剂进行包衣,该糖溶液可含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛等。此外,可以用溶解于易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物中的聚合物来对该片剂进行包衣。在具体的实施方案中,neramexane被制成立即释放(IR)或改良释放(MR)片剂。立即释放的固体剂型可在短时期内如60分钟或更短的时间内释放大部分或所有的活性成分,并可能使药物被快速吸收(在公开的US申请No.2006/0002999和No.2006/0198884中对1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane的立即释放制剂进行了公开,该主题被引入本文作为参考)。改良释放的固体口服剂型允许活性成分在长期内持续释放活性成分以努力在类似的延长时间间隔内维持治疗有效的血浆水平和/或改变活性成分的其它药动学性质(在公开的US申请No.2007/0141148中对neramexane改良释放制剂进行了公开,该主题被引入本文作为参考)。例如可将neramexane甲磺酸盐制备成改良释放剂型(包括改良释放片)形式以用来提供50mg剂量的neramexane甲磺酸盐。
就软明胶胶囊剂而言,可将本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)例如与植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可含有活性成分的颗粒,该颗粒使用了上述用于片剂的赋形剂例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶。还可将液体或半固体的药物填充到硬明胶胶囊中。
还可将本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)放入到例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制成的微球体或微胶囊中(参见例如U.S.专利No.5,814,344;5,100,669和4,849,222;PCT申请No.WO95/11010和WO 93/07861)。生物相容性的聚合物例如包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、聚氨基己酸己内酯、聚羟丁酸,聚原酸酯类、聚缩醛、聚氢吡喃(polyhydropyrans)、聚腈基丙烯酸酯、和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物,可被用来实现对药物的控制释放。
还可使用半固体或液体形式的本发明1-氨基-烷基环己烷衍生物的制剂。该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)可构成该制剂重量的0.1至99%,更具体地说可构成注射用制剂重量的0.5至20%,以及适合口服给药制剂重量的0.2至50%。
在本发明一个实施方案中,该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)是以改良释放的制剂形式被给药的。改良释放的剂型提供了一种用来改善病人的依从性和通过减少不良的药物反应发生率来确保有效安全治疗的方法。与立即释放的固体剂型相比,可以用改良释放的剂型来延长给药后的药理作用,和减少整个剂量间隔期间药物血浆浓度的变化,从而可消除或减少尖峰。
一种改良释放的剂型可包含一种用药物包衣的或含有药物的片心。然后用药物分散于其中的修饰释放聚合物(release modifyingpolymer)来对该片心进行包衣。该修饰释放聚合物会逐步分解,并随着时间的推移释放药物。因此,当将该组合物暴露于含水环境即胃肠道中时,该组合物的最外层会有效地减缓和从而调节药物扩散通过包衣层。药物的净扩散速率主要取决于胃液穿透包衣层或基质的能力和药物本身的溶解度。
在本发明另一实施方案中,该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)被制成一种口服液体制剂。用于口服给药的液体制剂可采用例如溶液、糖浆剂、乳剂或混悬液的形式,或其可以是在使用前用水或其它适当的载体被重新配制的干品形式。可将用于口服给药的制剂进行适当的配制以提供活性化合物的受控或延缓释放。在PCT国际申请No.PCT/US2004/037026中对1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane的口服液体制剂进行了描述,将该主题引入本文作为参考。
就以液体形式进行的口服给药而言,本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)可以与无毒的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水)、悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水的介质(例如杏仁油、油酯、乙醇或分级植物油)、防腐剂(例如甲基或丙基-p-羟基苯甲酸酯或山梨酸)等联合。为了使该剂型稳定还可加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)。例如,溶液可含有约0.2%至约20%重量的neramexane,其余的为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。该类液体制剂任选地可以含有着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或其它赋形剂。
在另一实施方案中,治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)以含有防腐剂、甜味剂、增溶剂、以及溶剂的口服溶液剂的形式被给药。该口服溶液可包括一种或多种缓冲剂、调味剂、或其它赋形剂。在另一实施方案中,向该neramexane衍生物口服液体制剂中加入了薄荷或其它调味剂。
就通过吸入剂进行的给药而言,可使用适当的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其它适当的气体,以加压包装或喷雾器中喷雾剂的形式将本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)方便地进行传递。在加压气雾剂的情况中,可以通过提供一种用于传递计量数量的阀来确定剂量单位。例如,可以制备含有所述化合物和适宜粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物的用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒,例如明胶胶囊和药筒。
用于胃肠外的注射给药溶液可被制成例如浓度为约0.5%至约10%重量的,活性成分的水溶性可药用盐的水溶液。这些溶液还可含有稳定剂和/或缓冲剂,并可以各种剂量单位的安瓿的形式被方便地提供。
本发明的制剂可经胃肠外途径被递送,即通过静脉注射(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌肉(i.m.)、真皮下(s.d.)、或真皮内注射给药(i.d.),通过直接注射例如由弹丸注射或持续静脉点滴被递送。注射用制剂可以以单位剂型的形式,例如以含防腐剂的安瓿或多剂量容器的形式存在。此外,该活性成分可以以在使用前用适当的介质例如灭菌的无热原水被重新配制的粉末的形式存在。
本发明还提供了一种药物包装或装备,其包含含有1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)和任选地更多的制剂成分的一个或多个容器。在一个具体实施方案中,以口服溶液(2mg/ml)形式提供neramexane,并使用2茶匙容量的注射器(剂量KORC)来进行给药。每个口腔注射器都有蓝色舱口测量标志(blue hatch marks),注射器(顶端向下)的右侧的线条表示tsp单位,左侧的线条表示ml单位。
考虑药物给药所采用的精确的给药方式、给药直接针对的适应症、受试者所涉及的(情况)(例如体重、健康状况、年龄、性别等)、和主管医师或兽医师的偏好和经验,可通过实验来确定最佳的治疗有效量。
直肠用药的剂量单位可以是溶液或混悬液,或可被制成栓剂或包含与中性脂肪基质混合的neramexane的保留灌肠、或包含活性物质与植物油或石蜡油混合物的明胶直肠胶囊的形式。
可通过在实验动物上进行标准药学操作,例如通过测定LD50(使50%的群体致死的剂量)和ED50(对50%的群体治疗有效的剂量)来确定本发明组合物的毒性和治疗效果。治疗作用和毒性作用的剂量比是治疗指数,其可用LD50/ED50之比来表示。优选的是显示出大治疗指数的组合物。
本发明活性化合物在用于人类治疗时的适当的每日剂量,口服给药时为大约0.01-10mg/kg体重,胃肠外给药时为0.001-10mg/kg体重。例如就成人而言,neramexane(例如neramexane甲磺酸盐)适当的每日剂量为每日约5mg至约150mg,如约5mg至约120mg、约5mg至约100mg、或约5mg至约75mg、或约5mg至约50mg,如每天25mg或37.5mg或50mg。例如可根据体重调节每日剂量,如90kg体重以内的为50mg/天,或体重≥90kg的患者每日剂量为75mg/天。等摩尔量的其它其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、轭合物、前体药物或衍生物如neramexane盐酸盐也是适当的。对年龄为4-14的儿科患者来说,可以以口服的液体剂型,约0.5mg/天,至最高达10mg/天的剂量给予neramexane(例如neramexane甲磺酸盐)。
本文所指的给予的每日剂量可以按照例如每日一次、两次或三次,每次一或两个计量单位进行。因此每个剂量单位的适当的剂量可是按每天所给的剂量单位数被分成几份(例如平均分成几份)的每日剂量,因此每个剂量单位的适当的剂量通常大约为等于每日剂量或每日剂量的二分之一、三分之一、四分之一或六分之一。因此每个剂量单位的量可以按照此处所述的每日剂量来计算。根据所选的给药方案,例如5mg每日剂量可被视为是提供了每个剂量单位(例如约5mg、2.5mg、1.67mg、1.25mg及0.83mg的剂量单位)的剂量。相应地每日150mg的剂量对应于相应给药方案的每个剂量单位(例如150mg、75mg、50mg、37.5mg、及25mg)的剂量。
治疗的持续时间可以是短期的例如几周(例如8-14周),或长期的直到主治医师认为没有必要再给药为止。
本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)可以以单一疗法,或与治疗耳鸣的其它药物组合的方式被给药。
用于活性成分的术语“组合”在本文被用来定义一种含有两种活性剂的单个药物组合物(制剂)(例如一种包含1-氨基-烷基环己烷衍生物如neramexane和其它治疗耳鸣药物的组合物)或各自包含一种活性剂、被联合给药的两种独立的药物组合物(例如一种包含1-氨基-烷基环己烷衍生物如neramexane或其它治疗耳鸣的药物的组合物)。
在本发明的意思中,术语“联合给药”是指1-氨基-烷基环己烷衍生物如neramexane,和一种第二活性成分(例如其它治疗耳蜗性耳鸣的药物)在一个组合物中同时被给药,或在不同组合物中同时或相继地被给药。然而就被认为是“联合”的相继给药而言,1-氨基-烷基环己烷衍生物如neramexane和该第二活性成分的分开给药必须在仍能产生治疗哺乳动物耳蜗性耳鸣的有利作用的时间间隔内进行。
典型制剂实施例
借助于常用的溶剂、辅助剂和载体,可将活性成分加工成片剂、包衣片、胶囊、滴注溶液(drip solutions)、栓剂、注射剂和浸出制剂等,并可通过口服、直肠、肠胃外、和其它途径将其应用于医疗。可用常规的压片技术来制备适于口服给药的片剂。给出下面的实施例仅仅为了进行说明,其并不构成限制。
制剂实施例1:Neramexane甲磺酸盐立即释放片
下表给出了12.5、25.0、37.5、及50.0mg剂量的neramexane立即释放片的组成,其包括活性成分、包衣剂以及其它赋形剂。
表1-12.5mg Neramexane甲磺酸盐薄膜衣片
成分 | 数量[mg] | 作用 |
Neramexane甲磺酸盐 | 12.50 | 活性药物成分 |
微晶纤维素 | 103.25 | 粘合剂 |
交联羧甲纤维素钠 | 6.25 | 崩解剂 |
二氧化硅(胶体) | 1.25 | 助流剂 |
滑石 | 1.25 | 助流剂 |
硬脂酸镁 | 0.50 | 润滑剂 |
片心重量 | 125.00 | |
包衣料(HPMC)、欧巴代或Sepifilm | 5.00 | 包衣 |
包衣重量 | 5.00 | |
包衣片总重 | 130.00 |
表2-25.0mg Neramexane甲磺酸盐薄膜衣片
成分 | 数量[mg] | 作用 |
Neramexane甲磺酸盐 | 25.00 | 活性药物成分 |
微晶纤维素 | 206.50 | 粘合剂 |
交联羧甲纤维素钠 | 12.5 | 崩解剂 |
成分 | 数量[mg] | 作用 |
二氧化硅(胶体) | 2.50 | 助流剂 |
滑石 | 2.50 | 助流剂 |
硬脂酸镁 | 1.00 | 润滑剂 |
片心重量 | 250.00 | |
包衣料(HPMC)、欧巴代或Sepifilm | 10.00 | 包衣 |
包衣重量 | 10.00 | |
包衣片总重 | 260.00 |
表3-37.5mg Neramexane甲磺酸盐薄膜衣片
成分 | 数量[mg] | 作用 |
Neramexane甲磺酸盐 | 37.50 | 活性药物成分 |
微晶纤维素 | 309.75 | 粘合剂 |
交联羧甲纤维素钠 | 18.75 | 崩解剂 |
二氧化硅(胶体) | 3.75 | 助流剂 |
滑石 | 3.75 | 助流剂 |
硬脂酸镁 | 1.50 | 润滑剂 |
片心重量 | 375.00 | |
包衣料(HPMC)、欧巴代或Sepifilm | 15.00 | 包衣 |
包衣重量 | 15.00 |
成分 | 数量[mg] | 作用 |
包衣片总重 | 390.00 |
表4-50.0mg Neramexane甲磺酸盐薄膜衣片
成分 | 数量[mg] | 作用 |
Neramexane甲磺酸盐 | 50.00 | 活性药物成分 |
微晶纤维素 | 413.00 | 粘合剂 |
交联羧甲纤维素钠 | 25.00 | 崩解剂 |
二氧化硅(胶体) | 5.00 | 助流剂 |
滑石 | 5.00 | 助流剂 |
硬脂酸镁 | 2.00 | 润滑剂 |
片心重量 | 500.00 | |
包衣料(HPMC)、欧巴代或Sepifilm | 20.00 | 包衣 |
包衣重量 | 20.00 | |
包衣片总重 | 520.00 |
下述实施例阐明了本发明而并非是对其范围进行限制。
实施例1:治疗耳鸣的Neramexane的双盲安慰剂对照试验
本试验计划的目的是为了进行临床试验从而评估neramexane治疗耳鸣的有效性。本研究的主要目的是在至少有中等程度的主观性耳鸣受试者中将三个不同剂量(25、50或75mg/天)的neramexane甲磺酸盐剂的有效性、耐受性和安全性与安慰剂进行比较。
研究设计
在双盲、多中心、随机、安慰剂对照、平行组的研究中,在至少受中等程度耳鸣困扰的受试者中对neramexane的有效性进行了评估。将大约100名患者(满足特定的入选标准且不符合任何一项特定的排除标准的患者)随机分入到4个双盲治疗组(25、50、75mg/天neramexane甲磺酸盐组或安慰剂组)的各个组中,最终总共大约有400名患者。
为期16周的双盲治疗期由4周的向上逐步增高剂量期和每天两次给药的无变化维持的12周的固定剂量治疗期组成。然而如果耐受性差,研究人员可以考虑以25mg/天的量(或安慰剂,各自地)来减少剂量。在治疗期之后,是不进行积极治疗的和没有伴随治疗限制的4周的随访期。总的来说,该项研究包括七次研究拜访:筛选、基线、在第4、第8、第12、第16、和第20周的末尾的拜访。
评估每个患者的预定访问如下:
拜访1(筛选):签署同意书后,对受试者进行身体检查和临床实验室测试。通过检查入选/排除标准来评估具备该研究的资格的患者。进行初始的耳鸣面谈。受试者还完成了Tinnitus--Fragebogen(TBF-12)(即耳鸣障碍详细目录(Tinnitus Handicap Inventory)或THI(Newman CW等人,耳鸣障碍详细目录进展(Development of the Tinnitus HandicapInventory).Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996;122(2):143-148;Newman CW等人.Psychometric adequacy of the TinnitusHandicap Inventory(THI)for evaluating treatment outcome.JAm Acad Audiol 1998;9(2):153-160.)德语修订和验证版第25项条款的第12项条款(Greimel KV等人,Tinnitus- -Fragebogen(TBF-12).Manual.Frankfurt am Main:Swets &Zeitlinger B.V.;2000))、医院焦虑抑郁量表-抑郁亚量表(HADS-D)问卷和听觉过敏(berempfindlichkeit-Fragenbogen)问卷(如果适用)。
拜访2(基线):询问受试者相伴药物治疗/疾病的不良事件和变化,记录这些事件和变化。以回顾评论入选/排除标准为基础来评估受试者的研究资格。由受试者对试验程序和允许和禁止的相伴药物进行回顾评论。进行初始的耳鸣面谈。受试者还完成了TBF-12、HADS-D问卷和问卷(如果适用)。受试者被收录入该研究,并按下述方法配发研究用药(安慰剂或neramexane)。
拜访3(第4周):此次拜访在4周的向上逐步增高剂量期的末尾进行。询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化,记录这些事件和变化。进行随访耳鸣面谈。受试者还完成了TBF-12、HADS-D问卷和问卷(如果适用)。评价药物治疗依从性,并按下述方法配发接下来的4周的药物。
拜访4(第8周):此次拜访在首个4周的固定剂量双盲治疗期的末尾进行。询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化,记录这些变化。收集血液样本以测定neramexane的前剂量浓度。进行随访耳鸣面谈。受试者还完成了TBF-12、HADS-D问卷和问卷(如果适用)。评价药物治疗依从性,并按下述方法配发接下来的4周的药物。
拜访5(第12周):此次拜访在第二个4周的固定剂量双盲治疗期的末尾进行。询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化,记录这些变化。进行随访耳鸣面谈。受试者还完成了TBF-12、HADS-D问卷和问卷(如果适用)。评价药物治疗依从性,并按下述方法配发接下来的4周的药物。
拜访6(第16周,治疗的末尾):此次拜访在12周的固定剂量双盲治疗期的末尾进行。询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化,记录这些变化。进行临床实验室评价。进行随访耳鸣面谈,受试者完成TBF-12、HADS-D问卷和问卷(如果适用)。还进行了纯音听力测验(空气传导)。
拜访7(第20周):此次拜访在最后一次药物剂量研究之后的4周的随访期的末尾进行。由受试者对从最后一次拜访开始的相伴药物以及不良事件发生率进行回顾评论。进行随访耳鸣面谈,受试者完成TBF-12、HADS-D问卷和问卷(如果适用)。
Neramexane的给药
以薄膜衣片进行Neramexane甲磺酸盐立即释放片(12.5mg和25mg)和相应的安慰剂片的给药。
以泡罩盒(blister boxes)的形式提供在拜访2至拜访5时配发的药物。每个泡罩盒含有供4个治疗周使用的4个泡罩卡(blister card)和1个预备泡罩卡。通过治疗周来确定泡罩卡。每天对泡罩卡中的每日用药进行确定。各个研究日的研究用药由4个独立的药片组成。一个泡罩卡含有32片药片(7×4片,每天4片,和供1天使用的4片预备片)。每个患者的一个药物包装由5盒组成。将第2盒作为第1盒(向上逐步增高剂量期)的预备药品加入,且仅在受试者丢失了第1盒或整盒中的一个泡罩卡时,才配发第2盒。
在拜访2(基线,第0天)时配发研究用药。每个患者会收到一个泡罩盒,该泡罩盒含有双盲研究用药物的5个泡罩卡(包括一个预备泡罩卡)(即32片药片)。在配发研究用药后开始的一天,指导受试者每次服用2片药片,每天服用2次(4片/天),直至其为了下次的研究拜访(拜访3)返回时为止。将某些安慰剂片纳入该给药方案,以便在向上逐步增高剂量期内确保使那些被分配服用活性药物的受试者毫无觉察(blinding)。25、50、或75mg/天固定维持的目标剂量的给药从第五周开始双盲治疗时开始并在整个研究中一直继续。在每次随后的拜访时(对应第4、第8和第12周的末尾的拜访3、4、和拜访5)患者会收到另一个供4周使用的、含有5个泡罩卡(含有供直至下次研究拜访时的介入治疗期使用的双盲药物)的泡罩盒。该给药方案见表5。
在整个双盲治疗期间,患者应以不变的12小时的时间间隔,每天坚持服用2×2片药物。如果该患者在拜访4和拜访6(第8周和第16周)的这天已经服用了研究用药的上午剂量,则不进行预定的采血。该研究人员必须重新配发足够量的研究用药。患者应以不变的12小时的时间间隔,每天坚持服用2×2片药物,回到拜访4和拜访6时间窗上的Neramexane采血前剂量。
表5-Neramexane甲磺酸盐的给药
(xx/xx)分别是指以mg计的上午/晚上剂量
如果耐受性差,则研究者可考虑通过在早上省略较大的片剂来产生25mg/d的剂量降低,其仅在75mg/d和50mg/d neramexane甲磺酸盐组中构成有效的剂量降低。省略上午剂量的较大的药片(25mg或安慰剂,各自地)后,则这些患者可继续进行按照时间表的研究过程,而只是服用一个用作上午剂量的较小的药片(12.5mg或安慰剂,各自地)和2个用作晚上剂量的不同规格的药片(12.5mg、25mg或安慰剂,各自地)。使该剂量一直保持稳定直至该项研究结束。
在整个研究过程期间,应指导受试者一直在其个人方便但稳定的时间点,如有可能让其按照不变的12小时给药间隔(例如6:00h和18:00h或8:00h和20:00h)服用研究用药。在每次研究拜访时,该调查者询问前一天研究用药服用的时间点。在第4、第8、第12、和第16周的末尾(或提前终止后),患者应回到研究地点并同时带回他们的含有5个泡罩卡的泡罩盒以评估药物治疗依从性。
疗效
主要结果
-基线(拜访2)至终点拜访(拜访6,即第16周)的TBF-12总分的改变量在本研究中是主要疗效终点(primary efficacy endpoint)。
次要结果
-除终点拜访外所有基线后拜访上的TBF-12总分(值和绝对基线改变量)
-第16周至第20周TBF-12总分的改变量(值和绝对改变量)。
-所有基线后拜访上的TBF-12因素分(值和绝对基线改变量,包括第16周至第20周的改变量)。
-临床综合印象的改变:在比较任何改善(值1,2,3)与无改善(值4,5,6,7)和比较显著改善(值1,2)与无显著改善(值3,4,5,6,7)时的反应分成二部分后,对随访耳鸣面谈的第27项进行概括。
-所有基线后拜访上的HADS-D总分和抑郁和焦虑量表分(值和绝对基线改变量,及第16周至第20周的改变量)。
-所有基线后拜访上的耳鸣面谈值(初始和随访);随访面谈的第8,9,10,19,20,21,24,25和26项的绝对基线改变量和第16周至第20周的改变量。
数据分析
所有疗效分析都是在ITT群体中使用末次观测值结转(LOCF)法进行的。对于灵敏度而言,还进行per-protocol set分析和对所观察的病例进行分析。所有的用来检验主要疗效(确证试验)和次要疗效标准(探索性测试)的统计检验,以及其它所有用于探索性分析的统计检验都是在5%显著水平下作的双侧假设检验。就所有变量而言,还进行标准描述性统计。
使用双向ANCOVA模型(以治疗组和研究中心作为因素和以基线作为协变量)来分析TBF-12总分的从基线(拜访2)至第16周的改变量。
就次要疗效参数而言,如果适当,通过使用双向ANCOVA(以治疗组和研究中心作为因素和以对应的疗效参量的基线值作为协变量)的拜访,来进行neramexane与安慰剂的比较。
该项临床研究在有效性和安全性方面显示出满意的效果。此外,亚组分析表明被各自的调查员列为遭受耳蜗耳鸣(即患者的感觉神经听力损失频率区上的耳鸣和3至12dB感觉级的耳鸣)痛苦的受试者对使用neramexane的治疗有良好效应。图1所示为与安慰剂相比50mg剂量组的治疗的末尾上的TBF-12评分的改变量。在同一试验中,与总的研究人群(表8)相比,在耳鸣开始的三(3)至八(8)个月内进行治疗的患者(表6)和轻度听力损失的患者(表7)表现出对neramexane有较好的效应(治疗耳鸣的效果)。尤其是在50mg剂量组中,在治疗前的三至八个月内开始耳鸣的患者或表现出轻度听力损失的患者的改善显著较高(各个组-1.9点差异)并在post-hoc分析中达到统计显著性(p=0.019和0.024),而在总的研究人群中与安慰剂的差异仅为0.8点,且没有达到统计显著性(p=0.098)。
与在基线上得分在10分以下的患者中进行的这类治疗相比,在位于基线的具焦虑或抑郁临床症状的患者(在医院焦虑抑郁量表(HADS)中表现为总分为10分或者10分以上)中,用50或75mg的neramexane日剂量单一疗法进行的治疗产生的益处较弱(表9)。由于焦虑和抑郁是耳鸣患者中常见的医学问题(Reynolds等人,Clin.Otolaryngol.,2004,29,628-634),因此抗抑郁药和抗焦虑药与neramexane的组合可以为这些耳鸣亚群患者的治疗提供额外的益处。
这些研究结果表明neramexane在治疗患有耳鸣(该耳鸣产生于耳蜗中和集中阶段以前)的受试者方面是有效的,因此neramexane可用于治疗患有耳蜗性耳鸣的患者。
*****
并不是要用本文所述的具体实施方案来对本发明的范围进行限制。事实上,除本文所述的那些修改之外本发明的各种修改对本领域技术人员而言都是显而易见的。该类修改落在所附权利要求书的范围内。
本文引用的所有专利、申请、出版物、实验方法、文献、和其它材料都被引入本文作为参考。
Claims (24)
1.一种治疗或预防耳蜗性耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物。
2.1-氨基-烷基环己烷衍生物在生产用于治疗或预防耳蜗性耳鸣的药物中的用途。
3.如权利要求1或2所述的衍生物/用途,其中治疗在耳鸣开始的三至十二个月内进行,或其中治疗在耳鸣开始的三至八个月内进行。
4.如上述任意一项权利要求所述的衍生物/用途,其中所述的耳鸣与听力损失有关,或其中所述的耳鸣与轻度听力损失有关。
5.一种治疗或预防与听力损失或轻度听力损失相关的耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物。
6.1-氨基-烷基环己烷衍生物在生产用于治疗或预防与听力损失或轻度听力损失相关的耳鸣的药物中的用途。
7.一种治疗或预防耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物,其中治疗在耳鸣开始的三至十二个月内进行,或其中治疗在耳鸣开始的三至八个月内进行。
8.1-氨基-烷基环己烷衍生物在生产用于治疗或预防耳鸣的药物中的用途,其中治疗在耳鸣开始的三至十二个月内进行,或其中治疗在耳鸣开始的三至八个月内进行。
9.如上述任意一项权利要求所述的衍生物/用途,其中所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物为neramexane或其可药用盐。
10.如权利要求9所述的衍生物/用途,其中所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物为neramexane甲磺酸盐。
11.如权利要求10所述的衍生物/用途,其中neramexane甲磺酸盐以约5mg至约150mg/天被给药、或neramexane甲磺酸盐以约5mg至约100mg/天被给药,或其中neramexane甲磺酸盐以约5mg至约75mg/天被给药、或其中neramexane甲磺酸盐以约50mg/天被给药,或其中neramexane甲磺酸盐以约75mg/天被给药。
12.如权利要求9至11中任意一项所述的衍生物/用途,其中neramexane或其可药用盐被每日给药一次、每日给药两次(b.i.d.)、或每日给药三次。
13.如权利要求12所述的衍生物/用途,其中neramexane或其可药用盐被每日给药两次。
14.如权利要求9至13中任意一项所述的衍生物/用途,其中以立即释放制剂或以改良释放制剂的形式给予neramexane或其可药用盐。
15.如上述任意一项权利要求所述的衍生物/用途,其中给予一种已经表明在治疗或预防耳鸣方面有效的其它药物,和任选地至少一种可药用载体或赋形剂。
16.如上述任意一项权利要求所述的衍生物/用途,其中给予一种选自抗抑郁药或抗焦虑药、多巴胺拮抗剂、A2δ配体、及NK1拮抗剂的其它药物,和任选地至少一种可药用载体或赋形剂。
17.如权利要求16所述的衍生物/用途,其中所述的抗抑郁药或抗焦虑药为选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NASSA)、去甲肾上腺素(正肾上腺素)再吸收抑制剂(NRI)、去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂、或5-羟色胺1A激动剂。
18.如权利要求15至17中任意一项所述的衍生物/用途,其中所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物为neramexane或其可药用盐。
19.如权利要求15至18中任意一项所述的衍生物/用途,其中neramexane或其可药用盐与其它药物是被联合给药的。
20.如权利要求15至18中任意一项所述的衍生物/用途,其中neramexane或其可药用盐和其它药物以单个制剂的形式被给药。
21.一种药物组合物,其包含与选自抗抑郁药或抗焦虑药、多巴胺拮抗剂、A2δ配体、以及NK1拮抗剂的其它药物组合的1-氨基-烷基环己烷衍生物或其可药用盐。
22.如权利要求21所述的药物组合物,其中所述的抗抑郁药或抗焦虑药为选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NASSA)、去甲肾上腺素(正肾上腺素)再吸收抑制剂(NRI)、去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂、或5-羟色胺1A激动剂。
23.如权利要求21或22所述的药物组合物,其中所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物为neramexane或其可药用盐。
24.治疗或预防耳鸣的如权利要求21至23中任意一项所述的药物组合物。
Applications Claiming Priority (17)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US99339607P | 2007-09-12 | 2007-09-12 | |
US60/993,396 | 2007-09-12 | ||
EP07253630.3 | 2007-09-12 | ||
EP07253630 | 2007-09-12 | ||
US6702608P | 2008-02-25 | 2008-02-25 | |
US6708308P | 2008-02-25 | 2008-02-25 | |
US6693108P | 2008-02-25 | 2008-02-25 | |
US61/067,026 | 2008-02-25 | ||
US61/066,931 | 2008-02-25 | ||
US61/067,083 | 2008-02-25 | ||
EP08004778 | 2008-03-14 | ||
EP08004778.0 | 2008-03-14 | ||
EP08004777.2 | 2008-03-14 | ||
EP08004776 | 2008-03-14 | ||
EP08004776.4 | 2008-03-14 | ||
EP08004777 | 2008-03-14 | ||
PCT/EP2008/007421 WO2009033652A1 (en) | 2007-09-12 | 2008-09-10 | 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of cochlear tinnitus |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101795679A true CN101795679A (zh) | 2010-08-04 |
Family
ID=40451596
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880106973A Pending CN101801366A (zh) | 2007-09-12 | 2008-09-10 | 用于neramexane的逐步增量包装和其在治疗内耳病中的用途 |
CN200880106975A Pending CN101795679A (zh) | 2007-09-12 | 2008-09-10 | 用于治疗耳蜗性耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物 |
CN200880106925A Pending CN101801365A (zh) | 2007-09-12 | 2008-09-10 | 治疗耳鸣的间隔疗法 |
CN200880106404A Pending CN101835469A (zh) | 2007-09-12 | 2008-09-10 | 治疗和预防听力损失的1-氨基-烷基环己烷衍生物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880106973A Pending CN101801366A (zh) | 2007-09-12 | 2008-09-10 | 用于neramexane的逐步增量包装和其在治疗内耳病中的用途 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880106925A Pending CN101801365A (zh) | 2007-09-12 | 2008-09-10 | 治疗耳鸣的间隔疗法 |
CN200880106404A Pending CN101835469A (zh) | 2007-09-12 | 2008-09-10 | 治疗和预防听力损失的1-氨基-烷基环己烷衍生物 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20110086916A1 (zh) |
EP (6) | EP2200598A1 (zh) |
JP (6) | JP5613053B2 (zh) |
KR (4) | KR20100052556A (zh) |
CN (4) | CN101801366A (zh) |
AR (3) | AR071728A1 (zh) |
AT (1) | ATE532507T1 (zh) |
AU (4) | AU2008298017B2 (zh) |
BR (2) | BRPI0816690A2 (zh) |
CA (4) | CA2699209A1 (zh) |
DK (1) | DK2200600T3 (zh) |
ES (5) | ES2510565T3 (zh) |
HR (1) | HRP20120046T1 (zh) |
MX (4) | MX2010002733A (zh) |
PL (1) | PL2200600T3 (zh) |
PT (1) | PT2200600E (zh) |
RU (1) | RU2011137131A (zh) |
SI (1) | SI2200600T1 (zh) |
TW (3) | TW200918042A (zh) |
WO (4) | WO2009033650A1 (zh) |
ZA (4) | ZA201001262B (zh) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2200600T3 (pl) * | 2007-09-12 | 2012-04-30 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Nerameksan do zastosowania w leczeniu podostrego szumu usznego |
US20110294890A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Neramexane for the treatment or prevention of inner ear disorders |
WO2011160839A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Neramexane multiple unit dosage form |
US20130296427A1 (en) * | 2011-01-20 | 2013-11-07 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Neramexane for the treatment or prevention of tinnitus related with stress or acute hearing loss |
CA2904055A1 (en) * | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Acorda Therapeutics, Inc. | Therapeutic dosing of a neuregulin or a fragment thereof for treatment or prophylaxis of heart failure |
CN106535883A (zh) * | 2014-04-28 | 2017-03-22 | 杏林制药株式会社 | 耳鸣患者的治疗用药剂 |
EP3138559A4 (en) * | 2014-04-28 | 2017-10-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug for treatment of tinnitus patients |
CA2999467C (en) | 2014-10-23 | 2023-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating conditions related to the pgi2 receptor |
PL3297628T3 (pl) * | 2015-05-18 | 2021-12-06 | Sensorion | Azasetron do stosowania w leczeniu niedosłuchu |
KR101893604B1 (ko) | 2015-08-27 | 2018-08-30 | 경희대학교 산학협력단 | 칸디다 유틸리스 추출물을 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 조성물 |
CN105924362B (zh) * | 2016-02-05 | 2018-08-17 | 上海龙翔生物医药开发有限公司 | 芳香环丙基胺类化合物、其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途 |
CN110582271B (zh) | 2017-03-01 | 2022-06-14 | 阿瑞那制药公司 | 包含pgi2受体激动剂的组合物及其制备方法 |
KR102268893B1 (ko) | 2020-01-16 | 2021-06-24 | 경북대학교 산학협력단 | 림노트릭스 속 knua002 균주를 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 조성물 |
CN111477199B (zh) * | 2020-04-02 | 2021-11-30 | 北京瑞迪欧文化传播有限责任公司 | 一种嵌入式音乐控制系统 |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5811128A (en) | 1986-10-24 | 1998-09-22 | Southern Research Institute | Method for oral or rectal delivery of microencapsulated vaccines and compositions therefor |
US4849222A (en) | 1987-03-24 | 1989-07-18 | The Procter & Gamble Company | Mixtures for treating hypercholesterolemia |
JP2670680B2 (ja) | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
US5288502A (en) | 1991-10-16 | 1994-02-22 | The University Of Texas System | Preparation and uses of multi-phase microspheres |
CA2172509C (en) | 1993-10-22 | 2010-08-24 | Jeffrey L. Cleland | Methods and compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
DE19528388A1 (de) * | 1995-08-02 | 1997-02-06 | Hans Peter Prof Dr Med Zenner | Verwendung von Adamantan-Derivaten zur Behandlung von Erkrankungen des Innenohrs |
AU4424697A (en) * | 1996-09-11 | 1998-04-02 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity |
EP1009732B1 (en) * | 1997-06-30 | 2003-05-21 | MERZ + CO. GmbH & Co. | 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists |
US6071966A (en) * | 1997-06-30 | 2000-06-06 | Merz + Co. Gmbh & Co. | 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists |
JP2003531187A (ja) * | 2000-04-26 | 2003-10-21 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | サブタイプ選択的nmda受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミン誘導体 |
DE10048969A1 (de) * | 2000-08-23 | 2002-03-14 | Mueller Schwefe Gerhard | Verwendung von Flupirtin zur Tinnitusbehandlung |
US20030236288A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-12-25 | Karl Schoenafinger | Use of substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H-(1,3,4)-oxadizol-2-ones for inhibiting pancreatic lipase |
JP2004021734A (ja) | 2002-06-18 | 2004-01-22 | Nokia Corp | キーパッドおよびキーパッドシステム |
US7086532B2 (en) * | 2003-07-16 | 2006-08-08 | Allergan, Inc. | Titration/compliance pack with increasing doses |
EP1545551A4 (en) * | 2002-09-06 | 2008-10-22 | Durect Corp | DISTRIBUTION OF MODULATORS OF THE GLUTAMAT-MEDIATED NEUROTRANSMISSION TO THE INNER EAR |
DE10252665A1 (de) | 2002-11-11 | 2004-06-03 | Grünenthal GmbH | 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate |
EA010430B1 (ru) * | 2003-05-27 | 2008-08-29 | Форест Лэборэтериз, Инк. | Сочетание антагониста nmda-рецептора и селективного ингибитора обратного захвата серотонина для лечения депрессии и других психических расстройств |
AR046314A1 (es) * | 2003-11-05 | 2005-11-30 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Composiciones que comprenden ciclohexilaminas y aminoadamantanos |
US20060002999A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-05 | Forest Laboratories, Inc. | Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane |
KR20090033410A (ko) | 2004-06-17 | 2009-04-02 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | 메만타인 또는 네라멕산의 직접 압축으로 제조된 마실수 있는 즉시 방출형 제제 |
US20060205822A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-09-14 | Forest Laboratories, Inc. | 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect |
US20060264897A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-11-23 | Neurosystec Corporation | Apparatus and method for delivering therapeutic and/or other agents to the inner ear and to other tissues |
WO2006096518A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Neurosystec Corporation | Improved gacyclidine formulations |
TWI265036B (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-01 | Guo-Ming Huang | Safety injector and method of operating the same |
US8062205B2 (en) * | 2005-05-18 | 2011-11-22 | Gt Urological, Llc | Drug elution for implantable incontinence devices |
CN1896729A (zh) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | 复旦大学附属中山医院 | 纳米药物自组装双稳态量子线阵列及其制备方法 |
US20070141148A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-21 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Neramexane MR matrix tablet |
TW200819458A (en) * | 2006-06-23 | 2008-05-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Metabotropic glutamate receptor modulators |
PL2200600T3 (pl) * | 2007-09-12 | 2012-04-30 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Nerameksan do zastosowania w leczeniu podostrego szumu usznego |
TW201010691A (en) * | 2008-06-12 | 2010-03-16 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of sleep disorders |
TW201006463A (en) * | 2008-06-26 | 2010-02-16 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Pharmaceutical compositions comprising aminocyclohexane derivatives |
AU2009291244A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of cognitive impairment in tinnitus |
US20110294890A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Neramexane for the treatment or prevention of inner ear disorders |
US20130296427A1 (en) * | 2011-01-20 | 2013-11-07 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Neramexane for the treatment or prevention of tinnitus related with stress or acute hearing loss |
-
2008
- 2008-09-10 PL PL08801987T patent/PL2200600T3/pl unknown
- 2008-09-10 CN CN200880106973A patent/CN101801366A/zh active Pending
- 2008-09-10 EP EP08801984A patent/EP2200598A1/en not_active Withdrawn
- 2008-09-10 JP JP2010524392A patent/JP5613053B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-10 CN CN200880106975A patent/CN101795679A/zh active Pending
- 2008-09-10 MX MX2010002733A patent/MX2010002733A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-10 US US12/733,577 patent/US20110086916A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-10 WO PCT/EP2008/007419 patent/WO2009033650A1/en active Application Filing
- 2008-09-10 EP EP11005567.0A patent/EP2386299B1/en active Active
- 2008-09-10 US US12/733,646 patent/US9498450B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-10 CA CA2699209A patent/CA2699209A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-10 CA CA2699213A patent/CA2699213A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-10 CA CA2699210A patent/CA2699210A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-10 ES ES08801986.4T patent/ES2510565T3/es active Active
- 2008-09-10 US US12/733,582 patent/US9468610B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-10 EP EP08801986.4A patent/EP2203163B1/en active Active
- 2008-09-10 AR ARP080103938A patent/AR071728A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-10 WO PCT/EP2008/007420 patent/WO2009033651A1/en active Application Filing
- 2008-09-10 EP EP08801987A patent/EP2200600B1/en active Active
- 2008-09-10 AU AU2008298017A patent/AU2008298017B2/en not_active Ceased
- 2008-09-10 EP EP08801985.6A patent/EP2200599B1/en active Active
- 2008-09-10 KR KR1020107007786A patent/KR20100052556A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-10 PT PT08801987T patent/PT2200600E/pt unknown
- 2008-09-10 AT AT08801987T patent/ATE532507T1/de active
- 2008-09-10 ES ES11005567.0T patent/ES2596262T3/es active Active
- 2008-09-10 TW TW097134699A patent/TW200918042A/zh unknown
- 2008-09-10 CA CA2699207A patent/CA2699207A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-10 ES ES08801985.6T patent/ES2604945T3/es active Active
- 2008-09-10 JP JP2010524394A patent/JP5563460B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-10 WO PCT/EP2008/007421 patent/WO2009033652A1/en active Application Filing
- 2008-09-10 BR BRPI0816690A patent/BRPI0816690A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-10 MX MX2010002734A patent/MX2010002734A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-10 CN CN200880106925A patent/CN101801365A/zh active Pending
- 2008-09-10 BR BRPI0816712A patent/BRPI0816712A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-10 CN CN200880106404A patent/CN101835469A/zh active Pending
- 2008-09-10 MX MX2010002736A patent/MX2010002736A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-10 SI SI200830530T patent/SI2200600T1/sl unknown
- 2008-09-10 ES ES12006826.7T patent/ES2562709T3/es active Active
- 2008-09-10 KR KR1020107007787A patent/KR20100052557A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-10 TW TW097134705A patent/TW200922544A/zh unknown
- 2008-09-10 WO PCT/EP2008/007418 patent/WO2009033649A1/en active Application Filing
- 2008-09-10 US US12/733,645 patent/US8877814B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-10 MX MX2010002735A patent/MX2010002735A/es unknown
- 2008-09-10 KR KR1020107007793A patent/KR20100052558A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-10 JP JP2010524393A patent/JP5612473B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-10 ES ES08801987T patent/ES2377253T3/es active Active
- 2008-09-10 AU AU2008298018A patent/AU2008298018C1/en not_active Ceased
- 2008-09-10 JP JP2010524395A patent/JP5563461B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-10 AR ARP080103936A patent/AR070025A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-10 KR KR1020107007795A patent/KR20100052559A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-10 AU AU2008298016A patent/AU2008298016B2/en not_active Ceased
- 2008-09-10 TW TW097134701A patent/TW200927087A/zh unknown
- 2008-09-10 AU AU2008298015A patent/AU2008298015B2/en not_active Ceased
- 2008-09-10 DK DK08801987.2T patent/DK2200600T3/da active
- 2008-09-10 EP EP12006826.7A patent/EP2548552B1/en active Active
- 2008-09-10 AR ARP080103937A patent/AR070026A1/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-02-22 ZA ZA2010/01262A patent/ZA201001262B/en unknown
- 2010-02-22 ZA ZA2010/01261A patent/ZA201001261B/en unknown
- 2010-02-22 ZA ZA2010/01264A patent/ZA201001264B/en unknown
- 2010-02-22 ZA ZA2010/01263A patent/ZA201001263B/en unknown
-
2011
- 2011-09-08 RU RU2011137131/15A patent/RU2011137131A/ru not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-01-16 HR HR20120046T patent/HRP20120046T1/hr unknown
-
2014
- 2014-06-12 JP JP2014121268A patent/JP5784188B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-12 JP JP2014121269A patent/JP5784189B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-30 US US14/501,438 patent/US20150018425A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-10-12 US US15/291,527 patent/US20170027885A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101795679A (zh) | 用于治疗耳蜗性耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物 | |
AU773188B2 (en) | Method of treating eating disorders | |
CN110337290A (zh) | 舌下右旋美托咪啶用于治疗激越的用途 | |
CN102123703A (zh) | 用于治疗耳鸣中认知损害的1-氨基-烷基环己烷衍生物 | |
JP5923305B2 (ja) | 睡眠障害を処置するための1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体 | |
TW201141468A (en) | Neramexane for the treatment or prevention of inner ear disorders | |
JP2003521469A (ja) | 睡眠時無呼吸症を治療する方法 | |
JP2014502981A (ja) | ストレス又は急性聴力損失に関連する耳鳴の治療又は予防のためのネラメキサン | |
RU2438658C2 (ru) | Производные 1-аминоалкилциклогексана для лечения кохлеарного тиннитуса | |
JP2007501245A (ja) | メタボリックシンドロームを治療するための方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1145151 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100804 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1145151 Country of ref document: HK |