200922544 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於使用1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如， 奈美胺（ne ram ex ane)或其藥學上可接受之鹽）治療被耳鳴所 苦之個別患者之間隔和/或持續治療。 【先前技術】 耳鳴通常被稱爲‘耳朵內的鈴聲’-聲音在無聽覺信號 的外部來源時的感覺。耳鳴已被定義爲"聲音的感覺，該 聲音在耳蝸內無任何相對應的機械、振動活動性時，排除 來自神經系統內的活動性，那就是，耳鳴作爲聽覺錯覺 ”（Jastreboff et al.，J Am Acad Audiol 2000; 11(3):162- 1 7 7)。耳鳴常常與經减低的聲音耐受性有關（即，聽覺過敏 )° 自覺性耳鳴的病理生理學是不易了解，且耳鳴的明確 病理生理學是未知的。許多環境和物質引起的因子可造成 耳鳴。急性聽覺傷害、職業噪音、和休閒音樂爲最常被舉 出的因子。一般地’耳鳴似乎是在聽覺傳導路徑內神經功 能障礙的結果。此功能障礙經由較高聽覺中心而被誤導理 解爲聲音’和可在聽覺神經系統內導致功能改變。在皮質 結構內的適應不良功能改變可導致在興奮性和抑制性神經 傳遞之間的改變平衡’和可導致更嚴重的耳鳴。於所有案 例中’在聽覺傳導路徑和腦皮質聽覺區內的電位失靈係與 前額葉皮質區和邊緣系統的活動性有關。 -5- 200922544 於大部分的案例（9 5 %)中，感覺性耳鳴於本質上爲純 粹地自覺性，例如，無聽覺信號的物質來源可被確認，且 因此不可能在外部聽到。進行身體檢查以排除他覺性耳鳴 ，’例如，病患的聲音感覺是由聲波的真實來源引起的， 例如’來自到達耳蝸的血管渦流的聲音。依據耳鳴的持續 時間和耳鳴的表現程度，耳鳴可被分類（例如，耳鳴的嚴 重性或困惱性）（McCombe et al.，Clin 〇t〇laryng〇i 2〇〇1_ 26(5): 3 8 8-3 93 和 Davis et al.，Epidemiology 〇f Tinnitus In: Tyler R, editor. Tinnitus Handbook. San Diego·
Singular Publishing Group; 2000· p_ 1-23)。關於耳鳴的損 傷’耳鳴可嚴重地困惱病患，和可伴隨著社會和心理倂發 症。 現對耳鳴並無已爲大家接受的具體醫學治療，該治療 於過量的安慰劑效果中，提供耳鳴的複製減低和因耳鳴的 困惱(Dobie, Laryngoscope 1999; 109(8): 1202-1211;
Eggermont et al., Trends Neurosci 2004 ； 2 7(11)： 676-682; and Patterson et al., Int Tinnitus J 2 0 0 6; 1 2(2): 1 49- 1 59) 。因此，存有對治療或預防耳鳴有效的醫藥產品和治療之 需要。Huynh, et al. (Ann Pharmacother 9 9 5; 29(3): 311- 3 1 2)亦揭示，對硏究維持治療的必然性，及無治療間隔在 (“藥物假期’）發展新耳鳴藥物治療的角色，有其需要。 已發現1-胺基-烷基環己烷類，例如奈美胺（亦稱爲1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷）用於治療各種疾病，特別是 某些神經性疾病，包括阿茲海莫症和神經痛。1 -胺基-烷基 -6- 200922544 環己烷類，例如奈美胺被詳細地揭示於美國專利案案號 6,034,134和6,071,966中，該專利案的內容藉由引用藉此 被倂入。咸信，1-胺基-烷基環己烷類，（例如奈美胺）的治 療功用係與抑制過量的麩胺酸酯在神經細胞的N -甲基-D -天冬胺酸酯（NMDA)受體的作用有關，爲此理由，該化合 物亦被分類爲NMDA拮抗劑或NMDA受體拮抗劑。亦已 揭示奈美胺的活性爲α 9/ α 10菸鹼受體拮抗劑（PlaZas，et al., Eur J Pharmacol., 2007 Jul2;5 66 (1-3):11-19) 0 美國專利案號6,034,134揭示1-胺基-烷基環己烷類因 作爲NMDA受體拮抗劑的活性而用於治療耳鳴。 本案發明者已發現，使用1 -胺基-烷基環己烷（例如奈 美胺或其藥學上可接受之鹽）的間隔和/或維持治療可爲治 療耳鳴的有效途徑。 維持治療可預防病患的耳鳴復發，透過投予1 -胺基-院基環己烷衍生物（例如奈美胺或其藥學上可接受之鹽， 例如奈美胺甲磺酸鹽）的經减低劑量而有充分或穩定的治 療效果。 與此治療有關的優點是顯著地減少藥物暴露，當抗-耳鳴效果仍充足時。 若耳鳴復發，用1-胺基-烷基環己烷衍生物（例如奈美 胺或其藥學上可接受之鹽，例如奈美胺甲磺酸鹽）的充分 治療效果的變化可比開始發作時小，因爲在聽力系統的不 可逆變化可能有時間發展和變成慢性。 然而’若繼續維持治療（例如2 0 - 7 5 %的治療有效劑量） 200922544 的病患的耳鳴徴狀復發，該復發可能爲較中度且可能對i _ 胺基-院基環己烷衍生物（例如奈美胺或其藥學上可接受之 鹽’例如奈美胺甲磺酸鹽）劑量的立即增加至治療有效劑 量（例如25 mg奈美胺甲磺酸鹽b.i.d.或37.5 mg b.i.d.至 比90 kg體重重之患者）比無維持治療之病患更敏感。 【發明內容】 本發明係關於用於治療耳鳴之1 -胺基-烷基環己烷衍 生物’其中治療有效量的1-胺基-烷基環己烷衍生物每天 被投予達至少3個月的第一段期間，接著於至少1個月的 第二段期間中該1 -胺基-烷基環己烷衍生物係以該治療有 效劑量的0至7 5 %之劑量投予。 另一方面，本發明係關於1 -胺基-烷基環己烷衍生物 於製備藥物上之用途，該藥物係用於治療有此需要的患者 之耳鳴’其中治療有效量的該丨_胺基-烷基環己烷衍生物 每天被投予達至少3個月的第一段期間，接著於至少1個 月的第二段期間中該1 -胺基-烷基環己烷衍生物係以該治 療有效劑量的0至7 5 %之劑量投予。 另一方面，本發明係關於用於治療有此需要的患者之 對1-胺基-烷基環己烷衍生物反應的病症之1-胺基-烷基環 己烷衍生物，其中治療有效量的該卜胺基-烷基環己烷衍 生物每天被投予至該患者達至少3個月的第一段期間，接 著於至少1個月的第二段期間中該1 -胺基-烷基環己烷衍 生物係以該治療有效劑量的0至7 5 %之劑量投予。 200922544 另一方面，本發明係關於1 -胺基-烷基環己烷衍生物 於製備藥物上之用途，該藥物係用於治療有此需要的患者 之對1 -胺基-烷基環己烷衍生物反應的病症，其中治療有 效量的該1 -胺基·烷基環己烷衍生物每天被投予至該患者 達至少3個月的第一段期間，接著於至少1個月的第二段 期間中該1 -胺基-烷基環己烷衍生物係以該治療有效劑量 的〇至75%之劑量投予。 1 -胺基-烷基環己烷衍生物及文中所明確指明之藥物依 據上面定義之投予計畫投予。於一具體例中，關於病患之 投予計畫，衍生物/藥物被具體地修飾以提供個別資訊。 關於具體的投予計畫，可經由例如包裝內或上之個別資訊 、劑型，例如其外觀，例如經由片劑顏色或片劑形式、和 /或包裝紙張和/或病患資訊提供個別資訊。 於本發明的另一方面，治療有效量的該1 -胺基-烷基 環己烷衍生物每天被投予達至少3個月的一段期間，接著 於至少1個月的一段期間中該1 -胺基-烷基環己烷衍生物 係以該治療有效劑量之大於0至75%(諸如20-75%(例如 25% ' 3 0%、35% ' 4 0%、45%、5 0%、5 5%、6 0%、65 % 或 7 0 %)或諸如2 5 - 5 0 %)的劑量投予。 可逐步進行1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如奈美胺或 其藥學上可接受之鹽，例如奈美胺甲磺酸鹽）介於治療有 效劑量的投予與0-75%(例如大於0-75%或20- 75 %，例如 2 5 -5 0%)的治療有效劑量的投予之間的劑量的減少。每天 劑量50 mg奈美胺甲磺酸鹽可例如藉由12.5 mg減量等級 -9- 200922544 而被減少至劑量2 5 mg，其中該3 7.5 mg劑量被例如投予 持續至少1星期。每天劑量75 mg奈美胺甲磺酸鹽可被 例如減少至劑量2 5 m g/天。此可以1 2 · 5 m g減量等級方式 進行，其中62.5 mg/天、50 mg/天、和37.5 mg/天劑量可 個別地被例如投予持續至少1星期。或者’每天劑量7 5 mg奈美胺甲磺酸鹽可被例如減少至劑量5 0 mg/天。此可 以12.5 mg減量等級進行，其中62·5 mg/天劑量可被例如 投予持續至少1星期。於另一具體例中，每天劑量75 mg 奈美胺甲磺酸鹽可被例如減少至劑量1 2.5 mg/天。此可以 I2·5 mg減量等級進行，其中62.5 mg/天劑量、50 mg/天 劑量、37.5 mg/天劑量和25 mg/天劑量可個別地被例如投 予持續至少1星期。 本發明的另一方面係關於被耳鳴所苦之個體的治療方 案’其包括將治療有效量的1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例 如奈美胺或其藥學上可接受之鹽，例如奈美胺甲磺酸鹽） 投予至個體’其中治療有效量的1 -胺基-烷基環己烷衍生 物每天被投予達至少3個月的一段期間，接著於至少1個 月的一段期間中該1 -胺基-烷基環己烷衍生物係以該治療 有效劑量之0 - 7 5 % (諸如大於〇 _ 7 5 %或2 〇 _ 7 5 %或2 5 _ 5 〇 % )的 劑里投予’且於耳鳴復發後重複此治療方案。 依據本發明’對已患有耳鳴復發之病患繼續治療有效 劑量達至少3個月’例如持續至少1年（在劑量被減少至 維持劑量之前）。 或者’在一具體期間之後，例如在經〇 _ 7 5 %或大於〇 _ -10- 200922544 7 5 %或2 0 - 7 5 % (諸如2 5 - 5 0 % )的該治療有效劑量之劑量投予 持續3至6個月（例如3、4、5、或6個月）之後’可重複 該治療方案。 於本發明的另一方面，治療有效量的該1 -胺基-烷基 環己烷衍生物每天被投予達至少3個月的第一段期間，接 著於至少1個月（諸如，至少3個月）的第二段期間中不投 予該1 -胺基-烷基環己烷衍生物，且於該第二期間後重複 該治療方案時，即於第三段期間內，進行與第一段期間相 同的治療，然而於第四段期間內（如於第二段期間內）不投 予1 -胺基-烷基環己烷衍生物。該有無治療之期間順序可 被重複數次，其通常取決於被治療患者的病症進展。 在一具體期間之後，例如在從3至ό個月（例如3、4 、5、或6個月）一段時間之後，可重複該治療方案。 依據本發明，可逐步進行劑量減少，及劑量增加。 依據本發明，在投予的第一段期間之前，可有起始投 予的劑量以增加劑量至達到第一段期間的治療有效劑量。 若進t行此起始投予，通常係以逐步方式進行（即向上增加 (uptitration))。 於本發明的另一方面，治療有效量的奈美胺或其藥學 上可接受之鹽（例如奈美胺甲磺酸鹽）被投予至患者，其中 治療有效量的該化合物每天被投予達至少3個月的一段期 間’接著於至少1個月的一段期間中該化合物係以該治療 有效劑量之0-75%或大於0-75%的劑量投予，且若有需要 ，重複該治療。 -11 - 200922544 於本發明的另一方面，治療有效量的奈美胺或其藥學 上可接受之鹽（例如奈美胺甲磺酸鹽）被投予至患者，其中 治療有效量的該化合物每天被投予達至少3個月的一段期 間，接著於至少1個月的一段期間中該化合物係以該治療 有效劑量之20-75%的劑量投予，且若有需要，重複該治 療方案。 於本發明的另一方面’治療有效量的奈美胺或其藥學 上可接受之鹽（例如奈美胺甲磺酸鹽）每天被投予達至少3 個月的第一段期間’接著於至少1個月的一（第二）段期間 中不投予該化合物’且在該（第二）期間之後，重複該治療 方案。該有無治療之期間順序可被重複數次，其通常取決 於被治療患者的病症進展。 本發明的另一方面係關於治療有此需要的患者之耳鳴 之方法’其包含將治療有效量的1 ·胺基-烷基環己院衍生 物投予至患者’其中治療有效量的1 -胺基-烷基環己烷衍 生物每天被投予達至少3個月的第一段期間，接著於至少 1個月的第二段期間中該1 -胺基-烷基環己烷衍生物係以該 治療有效劑量的〇至7 5 %之劑量投予。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中於第二段期 間’該1 -胺基·院基環己垸衍生物係以該治療有效劑量的 大於0至7 5 %之劑量投予。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中於第二段期 間，該1 -胺基-院基環己院衍生物係以該治療有效劑量的 2 0至7 5 %之劑量投予。 -12- 200922544 本發明的另一方面係關於此一方法，其中於第二段期 間’該1 -胺基·烷基環己烷衍生物係以該治療有效劑量的 25至50%之劑量投予。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中在該第二期 間之後，重複該治療時，於第二期間不投予該丨_胺基_院 基環己烷衍生物。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中在第二段期 間之後’逐步增加劑量以達到治療有效劑量。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中於耳鳴復發 後，在該第二段期間對該患者投予治療有效量的1 _胺基-烷基環己烷衍生物。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中治療有效量 的1 -胺基-烷基環己烷衍生物耳在鳴復發之後持續投予至 少1年。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中第二段期間 是3至6個月。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中介於第一段 和第二段期間之間存有過渡期間，於該過渡期間逐步減少 劑量。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中該1 -胺基-烷基環己烷衍生物爲奈美胺或其藥學上可接受之鹽。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中該1 ·胺基-烷基環己烷衍生物爲奈美胺甲磺酸鹽。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中奈美胺甲磺 -13- 200922544 酸鹽於第一段期間係以約5 mg至約l5〇 mg/天投予。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中奈美胺甲磺 酸鹽以$E圍係以約5 mg至約100 mg/天投予。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中奈美胺甲磺 酸鹽係以約5 m g至約7 5 m g /天投予。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中奈美胺甲磺 酸鹽係以約5 0 m g /天投予。 本發明的另一方面係關於此—方法，其中奈美胺甲磺 酸鹽係以約7 5 m g /天投予。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中奈美胺或其 藥學上可接受之鹽係以下述方式被投予：每天1次、每天 2次（b.i.d.)或每天3次。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中奈美胺或其 藥學上可接受之鹽每天被投予2次。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中奈美胺或其 藥學上可接受之鹽係以立即釋出型調合物方式被投予。 本發明的另一方面係關於此一方法，其中奈美胺或其 藥學上可接受之鹽係以修飾釋出型調合物方式被投予。 本發明的另一方面係關於治療有此需要的患者之對1 _ 胺基-烷基環己烷衍生物反應的病症之方法，其包括將治 療有效量的1 -胺基-烷基環己烷衍生物投予至患者，其中 治療有效量的1 -胺基-烷基環己烷衍生物每天被投予達至 少3個月的第一段期間，接著於至少1個月的第二段期間 中該1 -胺基-烷基環己烷衍生物係以該治療有效劑量的〇 -14- 200922544 至75%之劑量投予。 發明詳述 如文中所使用’術語耳鳴包括自覺性和他覺性耳鳴， 及所有急性、次急性和慢性形式耳鳴的所有表現。亦包括 耳蝸耳鳴’及與聽力損失或輕微聽力損失有關的。 如文中所使用，術語聽力損失與聽力損傷同義，且包 括聽力損失的數種程度（例如，輕微聽力損失、中度聽力 損失、嚴重聽力損失、完全聽力損失、和聾症），及數種 具體形式，例如，聽覺傷害、噪音引起的聽力損失、感覺 神經性聽力損失、混合性聽力損失、未明示聽力損失、耳 毒性聽力損失、藥物引起的聽力損失、突然（突發性）聽力 損失、聽覺處理異常、老年失聰、環境化學引起的聽力損 失、手術引起的聽力損失、癌症引起的聽力損失、輻射引 起的聽力損失、和感染引起的聽力損失。 如文中所使用，術語患者包括哺乳動物，即，動物和 人類。 術語1 -胺基-烷基環己烷衍生物於文中用於描述1 -胺 基-烷基環己烷或衍生自1-胺基-烷基環己烷的化合物，例 如，1-胺基-烷基環己烷類的藥學上可接受的鹽類。本發明 的1 -胺基-烷基環己烷衍生物亦可以"1 ·胺基環己烷衍生物 類"描述。 本發明的1 -胺基-烷基環己烷衍生物類可以通式（I)表 示： -15- 200922544
其中 R* 爲-(CH2)n-(CR6R7)m-NRsR9 其中n + m = 0、1、或2 其中R1至R7獨立地選自氫和烷基，其中R8和 R9獨立地選自氫和C!_6烷基，或一起表示低級-伸烷基’-(CH2)X-，其中X爲2至5(二端値皆被包括），和光學異構 物、鏡像異構物、水合物、和其藥學上可接受之鹽類。 依據本發明，所使用的1 -胺基-烷基環己烷類的非限 制性實例包括： 1-胺基-1，3,5-三甲基環己烷， h胺基-1(反式），3(反式），5-三甲基環己烷， ^胺基-1(順式），3(順式），5-三甲基環己烷， 1-胺基-1,3,3,5-四甲基環己烷， b胺基-1,3,3,5,5-四甲基環己烷（奈美胺）， 胺基-1,3,5,5-四甲基-3-乙基環己烷， 胺基-1,5,5 -三甲基-3,3 -二乙基環己烷， 1-胺基-1,5,5-三甲基-順式-3-乙基環己烷， 1-胺基- (1S,5S)順式-3-乙基-1，5,5-三甲基環己烷， 1-胺基-1,5,5-三甲基-反式-3-乙基環己烷， 1-胺基- (1R，5S)反式-3-乙基-1，5,5-三甲基環己烷， Ϊ -胺基-1-乙基-3,3,5,5 -四甲基環己烷， -16- 200922544 卜胺基-1-丙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， N-甲基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， N-乙基-1-胺基-1,3,3,5,5-五甲基-環己烷， ^(1,3,3,5,5-五甲基環己基）吡略啶， 3,3,5,5_四甲基環己基甲基胺， 1胺基_1，3,3,5(反式）-四甲基環己烷（軸的胺基）， 3-丙基-1,3,5,5-四甲基環己基胺半水合物， 1-胺基-1,3,5,5-四甲基-3-乙基環己烷， 1-胺基三甲基環己烷， 1-胺基-1,3-二甲基-3-丙基環己烷， 1-胺基_1，3(反式），5(反式）-三甲基-3(順式）-丙基環己 烷， 1-胺基-1,3-二甲基-3-乙基環己烷， 1-胺基-1,3,3-三甲基環己烷， 順式-3-乙基-1(反式）-3(反式）-5-三甲基環己胺， 1-胺基-1,3(反式）-二甲基環己烷， 1，3,3-三甲基-5,5-二丙基環己基胺， 卜胺基-1-甲基-3(反式）-丙基環己烷， 1-甲基-3(順式）-丙基環己基胺， 1-胺基-1-甲基-3(反式）-乙基環己烷， 1-胺基-1，3,3-三甲基-5(順式）-乙基環己烷， 1-胺基-1,3,3-三甲基-5(反式）-乙基環己烷， 順式-3-丙基-1,5,5-三甲基環己基胺， 反式-3-丙基-1，5,5-三甲基環己基胺， -17- 200922544 N -乙基-1,3,3,5,5 -五甲基環己基胺， N-甲基-1-胺基-1,3,3,5.5-五甲基環己烷， 1- 胺基-1-甲基環己烷， Ν,Ν-二甲基-1-胺基-1,3,3,5,5-五甲基環己烷， 2- (3,3,5,5-四甲基環己基）乙基胺， 2-甲基-l-(3,3,5,5-四甲基環己基）丙基-2-胺， 2-(1，3,3,5,5-五甲基環己基）-乙基胺半水合物， 1^-(1,3,3,5,5-五甲基環己基）-吡咯啶， 1-胺基-1,3(反式），5(反式）-三甲基環己烷， 1-胺基_1，3(順式），5(順式）-三甲基環己烷， 1-胺基_(1R，5S)反式-5-乙基-1，3,3-三甲基環己烷， 1-胺基_(1S，5S)順式_5_乙基- I，3,3-三甲基環己烷， 1-胺基-1,5,5-三甲基-3 (順式）-異丙基-環己烷， 1-胺基_1，5,5_三甲基_3(反式）-異丙基-環己烷， 1-胺基-1-甲基_3(順式）-乙基-環己烷， 1-胺基-1-甲基-3(順式）-甲基-環己烷， 1-胺基-5,5-二乙基-1,3,3-三甲基-環己烷， 1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷’ 1-胺基-1,5,5-三甲基-3,3-二乙基環己烷， 1-胺基-1-乙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， N-乙基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， N - (1，3，5 -三甲基環己基）批略B定或哌D定， N - [ 1，3 (反式），5 (反式）-三甲基環己基]吡咯啶或哌啶， N - [ 1, 3 (順式），5 (順式）-三甲基環己基]吡咯啶或哌啶， -18- 200922544 N - (1，3，3 , 5 -四甲基環己基）吡咯啶或哌啶， N-(l,3,3,5,5-五甲基環己基）吡咯啶或哌啶， N-(l，3,5,5-四甲基-3-乙基環己基）吡略啶或哌啶， N-(l，5,5-三甲基-3,3-二乙基環己基）吡咯啶或哌啶， N-(l，3, 3-三甲基·順式-5-乙基環己基）吡咯啶或哌啶， 1^-[(13,5 3)順式-5-乙基-1，3,3-三甲基環己基]吡咯啶或 贩U定， N-(l,3 ,3-三甲基-反式-5-乙基環己基）Π比咯陡或哌D定， &[(111,53)反式-5-乙基，3,3-三甲基環己基]吡咯啶或 哌D定， N-(l-乙基- 3,3,5,5-四甲基環己基）吡咯啶或哌啶， N-(l-丙基-3,3,5,5-四甲基環己基）吡略啶或哌啶， &(1,3,3,5,5-五甲基環己基）妣咯啶， 和光學異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、水合物、其 藥學上可接受之鹽類、和其混合物。 1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如奈美胺（1 -胺基-1，3,3,5,5 -五甲基環己烷））被描述於美國專利案案號 6,03 4，134和6,071，966。1-胺基-烷基環己烷衍生物（例如 ，奈美胺）依據本發明可以任何藥學上可接受之鹽類、溶 劑化物、異構物、共軛物、和前驅藥之形式使用，任何意 指1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈美胺），於此說明 書中，將被理解爲亦意指該等鹽類、溶劑化物、異構物 、共轭物、和前驅藥。 藥學上可接受的鹽類，包括但不受限於，酸加成鹽類 -19- 200922544 ’例如’與下述酸所製得者：氫氯酸、甲磺酸、氫溴酸、 氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇 酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸 、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己院 磺胺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、2 -苯氧基苯甲酸、和 2 -以醯氧基苯甲酸。所有這些鹽類（或其他類似鹽類）可以 慣用方法製備。該鹽類的本質不重要，先決條件爲其爲無 毒性且實質上不會干擾所欲之藥理活性。 文中所使用之術語π類似物M或”衍生物”，就慣用製藥 意義而言’意指結構上類似參考分子（例如奈美胺）但已修 飾之分子，係以標靶和經控制方式用供選擇之取代基替代 參考分子的一或多個具體取代基藉此產生結構上類似參考 分子之分子。爲了確認已知化合物的梢微修飾版本，可具 有改良或偏愛的特性（例如，在特異標靶受體類型上較高 效力和/或選擇性、更佳的穿透哺乳動物的血-腦障壁能力 、較少副作用等等）之類似物的合成和篩選（例如，使用結 構和/或生化分析）爲製藥化學所周知之藥物設計方法。 文中所使用之術語術語’’治療”意指免除或減輕患者疾 病的至少一個徵兆。在本發明意義內，術語“治療，，亦表示 阻止、延遲開始發作（即’在疾病的臨床表現之前的期間） 和/或減低疾病發展或惡化的風險。 應用至劑重或含重之術語”治療有效"意指化合物或醫 藥組成物的適當數量以致使在投予需要其之哺乳動物之後 -20- 200922544 立即改善既有的耳鳴或與耳鳴有關的徵兆。 措辭’'藥學上可接受的"，如本發明組成物中所使用， 意指分子實體或該等組成物的其它成分，該組成物爲生理 上可忍受的且典型地不會產生不適的反應，當投予至哺乳 動物（例如，人類）。典型地，術語”藥學上可接受的”意指 經聯邦或州政府的管理局，或例示於美國藥典或其他一般 認可的藥典檢驗過的，以用於哺乳動物且更特別地用於人 類。 應用至本發明之醫藥組成物之術語"載劑”意指稀釋劑 、賦型劑、或媒液，活性化合物（例如，奈美胺）用其投予 。此藥學載劑可爲無菌液體，例如，水、食鹽水溶液、水 性葡萄糖溶液、水性甘油溶液、和油狀物，包括石油、動 物蔬菜或合成來源者，例如，花生油、大豆油、礦物油、 芝麻油和諸如此類者。適當的藥學載劑被描述於 "Remington's Pharmaceutical Sciences” by A.R. Gennaro, 20th Edition。 術語"約”或"近乎"通常意指在特定値或範圍的2 0 %內 ’或者在1 0%內，包括在5 %內。或者，特別在生物系統 ’術語"約"意指在約對數內（β卩，數量級），包括在給定値 的平方內（including within a factor of two of a given value) o 關於本發明方法，亦提供醫藥組成物，包括治療有效 量的1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈美胺）。本發明 組成物可進一步包括載劑或賦型劑（所有皆爲藥學上可接 -21 - 200922544 受的）。組成物可被調配以供一天一次投予，一天二次投 予、或一天三次投予。 1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈美胺，例如，奈 美胺甲磺酸鹽）或含有彼之醫藥組成物可依據本發明的投 予計畫用於治療耳鳴。於一具體例中，衍生物和/或醫藥 組成物（藥物）被調整或適當地製備，以供特定的投予，如 文中所揭示（例如，間隔治療、維持治療、一天一次投予 、一天二次投予、或一天三次投予）。爲此目的，包裝、 和/或包裝紙張、和/或病患資訊、和/或劑型本身可包括相 對應的資訊。 可使用本發明之活性成分（例如，奈美胺，例如，奈 美胺甲磺酸鹽）或組成物，以製備用於治療耳鳴之藥物， 其中該藥物被調整或適當地製備，以供特定的投予，如文 中所揭示（例如，間隔治療、維持治療、一天一次投予、 一天二次投予、或一天三次投予）。爲此目的，包裝紙張 和/或病患資訊包括相對應的資訊。 依據本發明’ 1 -胺基-院基環己院衍生物（例如，奈美 胺）的劑型依據下面可爲固態、半固態、或液態調合物。 本發明的1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈美胺） 可以劑量單位調合物而口服、局部、非胃腸、或黏膜（例 如，頰’藉由吸入，或直腸）投予，該調合物包括慣用的 無毒性藥學上可接受的載劑。於投予至小兒科患者之另一 具體例中’ 1 -胺基-烷基環己烷衍生物可被調配成具有風味 的液體（例如’薄荷風味）。本發明的1 -胺基-烷基環己烷 -22- 200922544 衍生物可以膠囊、片劑、或諸如此類者之形式，或半固態 、或液態調合物而口服投予（參見 Remington's Pharmaceutical Sciences, 2〇^ Edition, by A.R. Gennaro) o 關於以片劑或膠囊形式之口服投予，本發明的丨_胺 基-院基環己院衍生物（例如，奈美胺）可與無毒性、藥學上 可接受的賦型劑組合’例如，結合劑（例如，預糊化的玉 米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮或羥基丙基甲基纖維素）；塡 充劑（例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和其 它還原和非還原糖、微結晶纖維素、硫酸鈣、或磷酸氫鈣 );潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、滑石、或矽石、硬脂酸、硬 脂醯基反丁烯二酸鈉、山嵛酸甘油酯、硬脂酸鈣、和諸如 此類者）；崩解劑（例如’馬鈴薯澱粉或乙醇酸澱粉鈉）；或 潤濕劑（例如’硫酸月桂酯鈉）、著色和風味劑、明膠、甜 味劑、天然和合成膠（例如，阿拉伯膠、黃蓍樹膠或褐藻 酸鹽）、緩衝鹽類、羧基甲基纖維素、聚乙二醇、石蠟、 和諸如此類者。 片劑可用濃糖漿塗覆’該糖漿包括，例如，阿拉伯膠 、明膠、滑石、二氧化鈦、和諸如此類者。或者，片劑可 用聚合物塗覆，該聚合物溶於輕易揮發的有機溶劑或有機 溶劑類的混合物中。於特定具體例中’奈美胺被調配成立 即釋出（I R )或修飾釋出（M R)片劑。立即釋出固態劑型容許 大部分或所有活性成分的釋出，歷經—短暫期間，例如， 6 0分鐘或更少，且可能使得藥物快速吸收（卜胺基-烷基環 -23- 200922544 己烷類的立即釋出調合物，例如奈美胺，被揭示於美國公 開專利申請案案號2006/0002999和200 6/0 1 9 8 8 84中，其 內容藉由引用藉此被倂入）。修飾釋出固態口服劑型容許 活性成分隨著一延長的期間持續釋出，以努力維持隨著類 似地延長時間間隔的治療有效血漿濃度，和/或修飾活性 成分的其它藥物動物性質（奈美胺修飾釋出調合物被描述 於美國公開專利申請案案號2007/0 1 41 148，其內容藉由引 用藉此被倂入）。例如，奈美胺甲磺酸鹽可被調配成修飾 釋出劑型（包括修飾釋出片劑），以提供5 0 mg劑量的奈美 胺甲磺酸鹽。 關於軟明膠膠囊調合物，本發明的1 -胺基-烷基環己 烷衍生物（例如，奈美胺）可與，例如，蔬菜油或聚乙二醇 ，摻合。硬明膠膠囊可包括活性物質的顆粒，使用上述賦 型劑，以成片劑，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、 澱粉（例如，馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉）、纖維素 衍生物或明膠。亦可將藥物的液體或半固體塡充至硬明膠 膠囊。 亦可將本發明的1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈 美胺）引入至微球體或微膠囊，例如，從聚乙醇酸/乳酸 (PGLA)製造（參見，例如，美國專利申請案案號5,814,344 、5,100,669 和 4,849,222; PCT 公開案號 WO 95/11010 和 WO 93/0 7 8 6 1 )。可使用生物可相容的聚合物，以達到藥物 的控制釋出，包括，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和 聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內酯 '聚羥基丁酸、聚原酸酯 -24- 200922544 、聚縮醛、聚氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝膠的交聯 或兩親性的嵌段共聚物。 亦可使用半固態或液態形式的本發明的1 -胺基-烷基 環己烷衍生物的調合物。調合物可包括介於0.1重量％和 9 9重量％之間的1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈美胺） ，更具體地，欲用於注射的調合物可包括介於0 · 5重量％ 和20重量％之間的1 -胺基-烷基環己烷衍生物，和適於口 服投予之調合物可包括介於0.2重量％和50%之間的1-胺 基-烷基環己烷衍生物。 於一具體例中，1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈 美胺）係以修飾釋出調合物投予。修飾釋出劑型提供一方 式，以改善病患依從性，及藉由減少不良藥物反應的發生 率以保證有效和安全的治療。與立即釋出劑型相比，可使 用修飾釋出劑型以延長在投予之後的藥物作，和減低藥物 的血漿濃度在整個給藥間隔期間的變異性，藉此消除或減 小尖峰。 修飾釋出劑型可包括核，該核用藥物塗覆或包括藥物 。核之後用釋出修飾聚合物塗覆，用釋出修飾聚合物將藥 物分散。釋出修飾聚合物逐漸崩解，隨著時間釋出藥物。 因此，組成物的最外層有效地減速，和藉此調節藥物的擴 散穿過塗層，當組成物暴露於水性環境時，即，胃腸道。 藥物擴散的淨速率主要取決於胃液貫穿塗層或基質的能力 ，和藥物本身的溶解度。 於另一具體例中，1 _胺基·烷基環己烷衍生物（例如， -25- 200922544 奈美胺）被調配成口服、液態調合物。用於口服投予之液 態製劑可爲’例如，溶液、糖漿、乳液或懸浮液形式，或 其可以乾燥產物形式呈現，以在使用之前與水或其他適當 媒液重組。用於口服投予之製劑可被適當地調配，以提供 活性化合物的控制或延遲釋出。1 -胺基-烷基環己烷類的口 服液態調合物，例如，奈美胺，被描述於PCT國際專利申 請案案號PCT/US2004/03 7026，其內容藉由引用藉此被倂 入。 關於液態形式之口服投予，本發明的1 -胺基-烷基環 己烷衍生物（例如’奈美胺）可與下述者組合：無毒性、藥 學上可接受的惰性載劑（例如，乙醇、甘油、水）、懸浮劑（ 例如’山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的食用脂肪）、 乳化劑（例如’卵磷脂或阿拉伯膠）、非水性媒液（例如，杏 仁油、油性酯類、乙醇或經分餾的蔬菜油）、防腐劑（例如 ’甲基或丙基-對-羥基苯甲酸酯、或山梨酸）、和諸如此類 者。亦可加入安定劑’例如，抗氧化劑（Β Η A、Β Η T、五倍 子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸），以安定劑型。例如， 溶液可包括從約0.2重量％至約2 0重量％的奈美胺，剩餘 者爲糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。隨意地，此 液態調合物可包括著色劑、風味劑、甜精和作爲增稠劑之 羧基甲基-纖維素、或其它賦型劑。 於其它具體例中’治療有效量的h胺基-烷基環己院 衍生物（例如’奈美胺）以口服溶液投予，該溶液包括防腐 劑、甜味劑、增溶劑、和溶劑。口服溶液可包括一或多個 -26- 200922544 緩衝劑 ' 風味劑、或額外的賦型劑。於另外具體例中，將 _胃$ $ »它風味劑加到奈美胺衍生物口服液態調合物中 〇 關於·吸入投予，本發明的1 -胺基-烷基環己烷衍生物（ 例如’奈美胺）可從經加壓的包裝或噴霧器，使用適當的 推進器’例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙 I完' Z：氧化碳、或其他適當的氣體，而以氣溶膠噴霧呈現 形式方便地輸送。於經加壓的氣溶膠案例中，單位劑量可 藉由提供閥而測定，以輸送經計算的數量。用於吸入器或 吹藥器’例如，明膠的膠囊和匣可被調配，以含有化合物 和適當的粉末基質（例如，乳糖或澱粉）的粉末混合物。 用於經由注射之非胃腸施用之溶液可被製備成活性物 質的水可溶藥學上可接受的鹽的水性溶液，例如，濃度從 約0 · 5重量％至約1 0重量。這些溶液亦可包括安定劑和/ 或緩衝劑，和可以各種劑量單位安剖方式而方便地提供。 本發明的調合物可非腸胃地輸送，即，藉由靜脈內 (i.v.)、側腦室注射（intracerebroventricular)(i_c.v.)、皮下 (s.c.)、腹膜內（i.P·)、肌肉內（i.m.)、皮下（s_d.)、或皮內 (i. d ·)投予，藉由直接注射，經由，例如’快速濃注或連續 灌注。用於注射之調合物可以單位劑量形式呈現，例如， 以安剖或以多次劑量容器，有加入防腐劑。或者，活性成 分可爲粉末形式，以在使用之前’與適當的媒液’例如， 無菌無熱源的水，重組。 本發明亦提供醫藥包裝或套組’包括一或多個容器’ -27- 200922544 該容器包括1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈美胺）和 ，隨意地，調合物的多種成分。於特定的具體例中，奈美 胺以口服溶液（2 mg/ml)提供’以供投予，使用2茶匙容量 的注射器（dosage KORC®)。每一口服注射器有藍色影線標 示以供測量，在注射器右側的線（尖端朝下）表示茶匙單位 ，和在左邊者表示ml單位。 最理想的治療有效量可根據實驗地予以測定，需考慮 到投予的確切模式、於該模式中投予藥物、與該投予有關 的、所涉及的患者（例如，體重、健康、年紀、性別等等） 、和負責的醫師或獸醫的偏愛和經驗。 用於直腸施用的劑量單位可爲溶液或懸浮液，可以栓 劑或滯留灌腸劑（包括奈美胺和中性脂肪基質）、或明膠直 腸膠囊（包括活性物質和蔬菜油或石蠟油）形式，予以製備 〇 本發明組成物的毒性和治療功效可藉由於實驗動物中 的標準醫藥程序予以測定，例如，藉由測定LD5G(使50% 的總數致死的劑量）和ED5Q(使50%的總數治療有效的劑量 )。介於治療效果和毒性效應之間的劑量比爲治療指數， 且其可以比LD5〇/ED5()表示。顯示較大的治療指數之組成 物爲較佳者。 本發明活性化合物於治療人類時的適當每日劑量爲約 0.01-10 mg/kg 體重，以口 服投予，和 0.001-10 mg/kg 體 重’以非胃腸投予。例如，關於成人，奈美胺甲磺酸鹽的 適當每日劑量爲在每天從約5 mg至約150 mg之範圍內， -28- 200922544 例如，每天從約5 mg至約120 mg ’從約5 mg至約100 mg，或從約5 mg至約75 mg，或從約5 mg至約50 mg， 例如，25 mg或50 mg。關於本發明的治療有效里’奈美 胺甲磺酸鹽的每日劑量可在範圍從約20 mg至150 例如’從 25 mg 至 1〇〇 mg(例如 ’ 30 mg、35 mg、40 mg、 45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg ' 75 mg ' 80 mg、85 mg、90 mg、或 95 mg)，例如，從 50 mg 至 75 mg，內投予。等莫耳量的另外的藥學上可接受的鹽類 '溶 劑化物、異構物、共軛物、前驅藥、或其衍生物’例如’ 奈美胺鹽酸鹽，亦是適當的。關於年紀4 -1 4的小兒科患 者，奈美胺（例如，奈美胺甲磺酸鹽）可以口服、液態劑型 在約0.5 mg /天，至多最大劑量10 mg/天，投予。 文中所指之每日劑量可被投予’例如’關於一或兩種 劑量單位，每天一次、二次或三次。每一劑量單位的適當 劑量可因此爲介於每天所投予之劑量單位的數目之間所分 割的每曰劑量（例如，相同地）’和將因此典型地爲約等於 每日劑量或其一半、三分之、四分之一或六分之一。劑量 /劑量單位可因此從文中所指明之每一個每日劑量予以計 箅。每曰劑量5 m g，例如，可被理解，當提供例如’約5 mg、2.5 mg、1.67 mg、1.25 mg 和 0.83 mg 的劑量/劑量單 位，取決於所選擇的給藥方案。相對應地，關於相對應的 劑量方案，劑量1 5 〇 m g /天相對應至，例如，約1 5 〇 m g、 75 mg、50 mg、37.5 mg、和25 mg的劑量/劑量單位。 本發明的1 -胺基-烷基環己烷衍生物（例如，奈美胺） -29- 200922544 可以單一治療劑，或與用於治療耳鳴所用的另外試劑組合 ，投予。 應用至活性成分之術語”組合，，在此用於定義含有2種 活性試劑之單一醫藥組成物（調合物）（例如，醫藥組成物包 括1 -胺基-烷基環己烷衍生物，例如，奈美胺，和用於治 療耳鳴所用的另外試劑），或2種個別的醫藥組成物，各 自包括活性試劑（例如，醫藥組成物包括1 -胺基-烷基環己 院衍生物，例如，奈美胺，或用於治療耳鳴所用的另外試 劑）’以共同投予。 在本發明的意義內，術語”共同投予"用於意指1 -胺 基-烷基環己烷衍生物，例如，奈美胺，和第二種活性試 劑（例如’用於治療耳蝸耳鳴所用之另外試劑）於一種組成 物中同時投予’或在不同的組成物中同時投予，或相繼地 投予。然而’ 1 -胺基-烷基環己烷衍生物，例如，奈美胺， 和第二種活性試劑必須以時間間隔方式個別投予，以供視 爲"共同"之相繼投予’其仍允許組合的有益效果，以治療 哺乳動物的。 代表性調合物的實例 經慣用的溶劑、輔劑和載劑的幫助，活性成分可被加 工成片劑、經塗覆的片劑、膠囊、滴劑溶液、栓劑、注射 和灌注製劑、和諸如此類者，和可藉由口服、直腸、非胃 腸、和額外的途徑治療性施用。適於口服投予之片劑可藉 由慣用的片劑技術予以製備。下面實例僅經由說明予以提 -30- 200922544 供和不構成限制。 調合物實例1 : 奈美胺甲磺酸鹽立即釋出片劑 下面片劑提供奈美胺立即釋出片劑在12.5、25.0、 37.5、和50.0 mg劑量的組成，包括活性成分、塗覆劑 、和其它賦型劑。 表1 -奈美胺甲磺酸鹽，12.5 mg膜塗覆的片劑 成分 含量[mg] 功用 奈美胺甲磺酸鹽 12.50 活性醫藥成分 纖維素微結晶 103.25 黏著劑 交聯羧甲纖維素鈉 6.25 崩解劑 二氧化矽，膠狀 1.25 流動促進劑 滑石 1.25 滑動劑(Glident) 硬脂酸鎂 0.50 潤滑劑 核重量 125.00 塗料(HPMC)，Opadry 或 Sepifilm 5.00 塗料 塗層重量 5.00 經塗覆的片劑的總重 130.00 -31 - 200922544 表2 -奈美胺甲磺酸鹽，25.0 mg膜塗覆的片劑 成分 含量[mg] 功用 奈美胺甲磺酸鹽 25.00 活性醫藥成分 纖維素微結晶 206.50 黏著劑 交聯羧甲纖維素鈉 12.5 崩解劑 二氧化矽，膠狀 2.50 流動促進劑 滑石 2.50 滑動劑 硬脂酸鎂 1.00 潤滑劑 核重量 250.00 塗料(HPMC)，Opadry 或 Sepifilm 10.00 塗料 塗層重量 10.00 經塗覆的片劑的總重 260.00 表3 -奈美胺甲磺酸鹽，37.5 mg膜塗覆的片劑 成分 含量[mg] 功用 奈美胺甲磺酸鹽 37.50 活性醫藥成分 纖維素微結晶 309.75 黏著劑 交聯羧甲纖維素鈉 18.75 崩解劑 二氧化矽，膠狀 3.75 流動促進劑 滑石 3.75 滑動劑 硬脂酸鎂 1.50 潤滑劑 核重量 375.00 塗料(HPMC)，Opadry 或 Sepifilm 15.00 塗料 塗層重量 15.00 經塗覆的片劑的總重 390.00 -32- 200922544 表4 -奈美胺甲磺酸鹽，50.0 mg膜塗覆的片劑 成分 含量[mg] 功用 奈美胺甲磺酸鹽 50.00 活性醫藥成分 纖維素微結晶 413.00 黏著劑 交聯羧甲纖維素鈉 25.00 崩解劑 二氧化矽，膠狀 5.00 流動促進劑 滑石 5.00 滑動劑 硬脂酸鎂 2.00 潤滑劑 核重量 500.00 塗料(HPMC)，Opadry 或 Sepifilm 20.00 塗料 塗層重量 20.00 經塗覆的片劑的總重 520.00 【實施方式】 下面實例說明本發明不會限制其範圍。 實例1 :奈美胺用於治療耳鳴的雙盲安慰劑對照的飛 行員試驗 此飛行員企畫案的目的是進行臨床試驗以評估奈美胺 治療耳鳴的功效。此硏究的主要目的是對至少中度嚴重性 的自覺性耳鳴患者比較在 3種不同劑量（25、50或75 mg/d)的奈美胺甲磺酸鹽與安慰劑的功效、耐受性和安全 性。 硏究設計 於雙盲、多中心、隨機、安慰劑-對照、平行團體硏 究中，評估奈美胺對至少中度嚴重性的耳鳴患者的功效。 -33- 200922544 近乎1 0 0位病患，其達到特殊納入標準和未符合特殊排除 標準，被任意安排至4個雙盲治療群組（奈美胺甲磺酸鹽 25、50、75 mg/d或安慰劑）的每一群組中，導致總共近乎 400位病患。 雙肓、1 6 -週治療期間係由4 -週向上增加期間和在未 改變的維持b.i.d.劑量的12-週固定-劑量治療期間。然而 ，於差的耐受性案例中，硏究者可考慮以25 mg/d方式劑 量減少（或安慰劑，分別地）。治療階段之後’有4-週後續 期間，無活性治療和同步治療限制。總結，此硏究涉及7 種硏究階段：篩選、基礎値、和在4、8、1 2、1 6、和2 0 週結束時。（參與者接受每天二次的奈美胺甲磺酸鹽（例如 ，50 mg，如每天二次提供25 mg立即釋出片劑）或安慰劑 ，持續1 6週。奈美胺甲磺酸鹽在固定劑量1 2-週治療期間 之前的4 -週向上增加期間以每星期12.5或25 mg向上增 加。治療之後接著4週後續期間）。 用於評估每一病患的計畫參訪如下： 階段U篩選）：簽署同意書之後，患者進行身體檢查 和臨床實驗試驗。經由檢查納入/排除標準而評估病患以 供合格硏究。進行最始的耳鳴面談。患者易完成Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12)(良 ， 1 2 -item
German modified and validated version (Greimel K V et al.,Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen(TBF-12). Manual. Frankfurt am Main: Swets & Zeitlinger B.V.; -34- 200922544 2 0 0 0) of the 2 5 -item Tinnitus Handicap Inventory or THI (Newman C W, et al.. Development of the Tinnitus Handicap Inven-tory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1 9 9 6; 1 22(2): 143- 1 48; Newman C W, et al.. Psychometric adequacy of the Tinnitus Handicap Inventory (THI) for evaluating treatment outcome. J Am Acad Audio 1 1 9 9 8; 9(2): 1 5 3 - 1 60.)), a Hospital Anxiety and Depression Scale 一 Depression Subscale (HADS-D) Questionnaire and a Hyperacusis (Gerauschuberempfindlichkeit-Fragenbogen (Gt)F)) Questionnaire (若施用）。 階段2 (基礎値）：詢問患者有關在合倂用藥/疾病上的 不良事件和改變，證明該事件/改變。基於納入/排除標準 的再檢查，評估患者以合格硏究。對患者再檢查試驗程序 及任何的和禁止的合倂用藥。進行最初的耳鳴面談患者亦 兀成 TBF-12， HADS-D Questionnaire and G ϋ F Questionnaire (若施用）。患者註冊硏究，和分配硏究藥物 (安慰劑或奈美胺），如下述。 階段3 ( 4週）：此階段發生在4 -週向上增加順序結束 時。詢問患者有關在合倂用藥/疾病上的不良事件和改變 ，證明該事件/改變。進行後續的耳鳴面談。患者亦完成 TBF-12, HADS-D Questionnaire and G〇F Questionnaire ( 若施用）。評估用藥順從性，和分配用於下面4週的藥物 -35- 200922544 ，如下述。 階段4(8週）：此階段發生在第一個4·週固定劑量雙 盲治療期間結束時。詢問患者有關在合倂用藥/疾病上的 不良事件和改變’證明該事件/改變。收集血液樣品，以 測量奈美胺前劑量濃度。進行後續的耳鳴面談。患者亦 完 成 TBF-12, HADS-D Questionnaire and G〇F Q u e s t i ο η n a i r e (若施用）。評估用藥順從性，和分配用於下 面4週的藥物，如下述。 階段5 (1 2週）：此階段發生在第二個4 -週固定劑量雙 盲治療期間結束時。詢問患者有關在合倂用藥/疾病上的 不良事件和改變，證明該事件/改變。進行後續的耳鳴面 談。患者亦完成 TBF-12，HADS-D Questionnaire and G〇F Questionnaire (若施用）。評估用藥順從性，和分配用於下 面4週的藥物，如下述。 階段6 ( 1 6週，治療結束）：此階段發生在1 2-週固定 劑量雙肓治療期間結束時。詢問患者有關在合倂用藥/疾 病上的不良事件和改變，證明該事件/改變。進行臨床實 驗評估。進行後續的耳鳴面談，和患者亦完成TBF-12, HADS-D Questionnaire and Gi)F Questionnaire (若方拒用）。 亦進行純音聽力測驗（空氣傳導）。 -36- 200922544
階段7 (20週）：此階段發生在最後硏究用藥劑量之後 的4-週後續期間結束時。再檢查合倂用藥及不良事件的發 生，因爲對患者進行最後階段。進行後續的耳鳴面談，和 患者亦完成 TBF-12, HADS-D Questionnaire and Gt)F
Questionnaire (若施用）° 奈美胺的投予 奈美胺甲磺酸鹽立即釋出片劑（12.5 mg和25 mg)和相 稱的安慰劑片劑以膜塗覆的片劑投予。 配藥盒（blister boxes)內供應藥物，該配藥盒被分配 ，從階段2至階段5。每一個配藥盒包括4組排藥（blister cards)以供4週治療，且1組排藥作爲儲備。排藥用治療 週數予以確認。每天確認在排藥內的每日藥物。每一硏究 天的硏究藥物係由4個單獨片劑所組成的。一組排藥包括 3 2個片劑（7 X 4片劑，4片劑/天，和針對每天的4片劑儲 備）。每位病患的一包藥物係由5個盒子組成。加入盒子2 作爲盒子1的儲備藥物（向上增加期間），且只被分配，若 患者失去盒子1或整個盒子的排藥。 硏究藥物在階段2被分配（基礎値，0天）。每位病患 收到1個配藥盒，該配藥盒包括雙盲硏究藥物的5組排藥 (包括1組儲備排藥）（即，32片劑）。患者每天二次投服2 片劑（4片劑/d)，從分配硏究藥物之後那天開始，直到其 回到其下一硏究階段（階段3 )。關於那些被分派收到活性 藥物之患者，一些安慰劑片劑被倂到用藥方案中，以確保 -37- 200922544 在向上增加期間的整個時期爲肓的。雙盲治療的第5週開 始投予25、50、或75 mg/d的目標固定-維持劑量，且持 續整個硏究。在每一個後續階段（階段3、4、和5，相對 應至4週、8週和1 2週的結束），患者收到另一配藥盒， 該配藥盒包括5組排藥以供4週間隔，在下一硏究階段之 前插入雙盲藥物。劑量計畫表顯示於表5。 整個雙盲治療期間，病患繼續每日以1 2小時固定間 隔投服藥物2 X 2片劑。假使病患在階段4和6的時期投服 硏究藥物的早上劑量（8週和1 6週），無預定血液取樣被處 理。硏究者必須再分配充足數量的硏究藥物。病患將持續 以1 2小時固定間隔投服2x2片劑，和回復到階段4和6 的時間視窗內前劑量奈美胺血液取樣。 表5 -奈美胺甲磺酸鹽的投予 4-週雙盲 向上增加期間 12-週固定劑量 雙肓期間 4-週 後繪 治療群組 1週 2週 3週 4週 5-16 週 17-20 週 高劑量 12.5/0 12.5/12.5 25/12.5 25/25 37.5/37.5 (75 mg/d) _ 中劑量 12.5/0 12.5/0 12.5/12.5 25/12.5 25/25 (50 mg/d) • 低劑量 12.5/0 12.5/0 12.5/0 12.5/0 12.5/12.5 (25 mg/d) 安慰劑 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 - xx/xx意指早上/晚上個另IJ齊lj量，以mg表示 於差耐受性的案例中，硏究者可考慮到藉由刪除早上 較大片劑而2 5 m g / d的劑量減少，其只在7 5 m g / d和5 0 mg/d奈美胺甲磺酸鹽群組構成有效劑量減少。在刪除早 -38- 200922544 上劑量的較大片劑（2 5 mg或安慰劑，分別地）之後，這些 病患之後可繼續如計畫表之該硏究方案，當只收到一個較 小片劑作爲早上劑量（1 2 · 5 m g或安慰劑，分別地）和不同 尺寸的2片劑（1 2.5 m g、2 5 m g或安慰劑，分別地）作爲晚 上劑量。持續劑量直到硏究結束。 患者總是以個體方便方式投服硏究藥物，但於整個研: 究方案期間內是穩定的時間點和在1 2小時的固定劑量間 隔皆可能（例如，6:00點和18:00點，或8:00點和2〇:〇〇 點）。在每一硏究階段，硏究者詢問前一天的投服硏究藥 物的時間點。在4週、8週、12週、和1 6週結束時（或提 早結束），病患回復到其含有5組排藥之配藥盒之硏究階 段，用其評估用藥順從性。 功效 主要結果 -TBF-12總得分從基礎値（階段2)至終點階段（階段6 ，即，1 6週）的變化是此硏究的主要功效終點。 第二個結果 -在所有後基礎値階段，除了終點階段之外，的TBF-1 2總得分（來自基礎値的値和絕對變化）。 -T B F -1 2總得分從1 6週至2 0週的變化（値和絕對變化 )。 -在所有後基礎値階段的TBF-12多因子得分（來自基 -39- 200922544 礎値的値和絕對變化’包括從1 6週至2 0週）。 -聽覺過敏調查表 G〇F(“Gerauschtiberempfindlichkeits -F r a g e b 〇 g e η “），在所有後基礎値階段來自基礎値的値和絕 對變化，包括從1 6週至20週的變化，總得分和多因子得 分，若聽覺過敏存在。 -臨床總體改變的印象量表：槪述耳鳴後續面談的項 目27，在任何改善的反應（値1、2、3)對無改善（値4、5 、6、7)，和在顯著改善的反應（値1、2)對無顯著改善（値 3、4、5、6、7)的二分化作用之後。 -在所有後基礎値階段的HADS-D的總得分及抑鬱和 焦慮子刻度得分（來自基礎値的値和絕對變化，亦從1 6週 至2 0週的變化）。 -在所有後基礎値階段的耳鳴面談値（開始和後續）；來 自基礎値的絕對變化和從1 6週至2 0週的變化，針對後續 面談的項目 8、 9、 10' 19、 20、 21、 24、 25 和 26。 數據分析 使用末次觀察推進法（LOCF)途徑在ITT群體進行所有 功效分析。關於敏感性目的，額外進行符合方案組（per_ protocol set)和觀察案例的分析。用於測試主要功效（確定 檢查）和第二功效標準（硏究的）之所有統計試驗，和用於硏 究分析之所有其它統計試驗爲在5 %重要水平進行的雙邊 假設檢驗。關於所有變數，估計標準敘述統計。 從基礎値（階段2)至16週於TBF_12總得分的變化使 -40- 200922544 用雙向ancova模式予以分析，以治療群組和硏究中心 作爲因子，且基礎値T B F -1 2總得分作爲共變量。 關於第二功效參數，進行奈美胺和安慰劑的比較，若 適當地，藉由使用雙向 ANCOVA之階段，以治療群組和 硏究中心作爲因子，且功效參數的相對應基礎値値作爲共 變量。 討論 此臨床硏究顯示在功效性和安全性方面大有可爲的結 。在用最後每日劑量50或75 mg奈美胺甲磺酸鹽16-週 雙盲治療（階段6)之後，病患報導其耳鳴明顯的改善，如 TBF-12所測量，其不同於用安慰劑或低劑量（25 mg)奈美 胺甲磺酸鹽治療之群組。治療期間之後接著無任何藥物之 4_週沖洗期間。明顯地，先前用50或75 mg奈美胺甲磺 酸鹽治療的患者報導其耳鳴進一步有關的改善，該改善未 被接受安慰劑或低劑量奈美胺之患者所報導。此爲完全意 想不到的臨床觀察。在4-週沖洗（20週，階段7)結束時， 在5 0 mg和安慰劑群組之間的TBF-1 2改善的差異達到統 計意義。這些結果顯示於下面表6和圖1。 -41 - 200922544 表6 從基礎値至所有後基礎値階段（ITT-LOCF)的TBF-12總得 分變化 奈美胺-安慰劑 η 真實平均數 士 SD 變化平均 數士 SD 變化最小平方 平均數(Change LSMean) LSMean Diff.iSE 95% Cl p-値 4週 安慰劑 111 13.6 士 4.1 -0.8 士2.7 -0.8 n.a. n.a. n.a. 25mg/d奈美胺 106 13.4 土 4.5 -1.0 士 2.6 -0.8 -0.1 士 0-4 [-0.8, 0.7] 0.875 50mg/d奈美胺 106 13.0 土 4.7 -1.4±3.2 -1.4 -0.6土 0·4 [-1.3,0.1] 0.110 75mg/d奈美胺 99 12.2 土4.3 1.7士 2.7 -1.6 -0.9 士 0.4 [-1.6,-0.1] 0.026 8週 安慰劑 111 12.5±4.2 -1.9±3.0 -1.8 n.a. n.a. n.a. 25 mg/d奈美胺 106 12.7 士 4.9 -1.7±2.9 -1.5 0·3±0·4 [-0.5, 1.2] 0.429 50mg/d奈美胺 106 12.3 士4.8 -2.2±3.3 -2.1 -0.3±0.4 [•1.1，0.5] 0.488 75 mg/d奈美胺 99 11.9 土4.5 -2.0±3.3 -1.9 -0_1 士 0·4 [-1.0, 0.7] 0.813 12週 安慰劑 111 12.3 土4.8 -2.2±3.5 -2.1 n.a. n.a. n.a. 25 mg/d奈美胺 106 12.8 士 5.0 -1.6土 3.4 -1.4 0.6±0-5 [-0.3, 1.6] 0.182 50 mg/d奈美胺 106 11.8 士 4.9 -2.6士 3.8 -2.5 ·0.4±0·5 [-1.4,0.5] 0.357 75 mg/d奈美胺 99 11.4 士 4.9 -2.5±3.5 -2.4 -0.4±0.5 [-1.3,0.6] 0.457 16週 安慰劑 111 12.0 士 4.9 -2.4±3.6 -2.3 n.a. n.a. n.a. 25 mg/d奈美胺 106 12·4 士 5.3 -2.0±3.4 -1.8 0_5 士 0.5 [-0.5, 1.5] 0.359 50 mg/d奈美胺 106 11.2 士 5.1 -3.2 土 4.1 -3.1 -0.8±0.5 [-1.8,0.2] 0.098 75 mg/d奈美胺 99 11.0 土 5.1 -2.9土 3.9 -2.8 -0.5±0_5 [-1.6,0.5] 0.289 20週 (後續） - 安慰劑 101 12.0±5.1 -2.6 土 4.2 -2.5 n.a. n.a. n.a. 25 mg/d奈美胺 100 12.3 士 5.5 -2_1 土 3.4 -2.0 0.5±0.6 [-0.6, 1.6] 0.336 _ 50 mg/d奈美胺 95 10.4±5.3 -3.9±4.4 -3.8 -1.3±0.6 [-2.4, -0.2] 0.021 75 mg/d奈美胺 89 10.5 土4.9 -3.3 土 3.6 -3.2 ·0·7±0.6 f-1.8,0.51 0.244 衍生自ANCOVA模式之最小平方平均數（LSmeans)和 P -値，以治療和中心作爲因子’和基礎値T B F -1 2作 爲共變量 這些硏究結果證明，奈美胺對耳鳴具有持續改善之能 -42- 200922544 力，甚至不用藥物之後。因此，奈美胺可作爲治療耳鳴的 間隔治療，其使在無藥物間隔之患者不會遭受其耳鳴之惡 化，或作爲治療耳鳴的的維持治療，以預防耳鳴病患在投 予減低劑量的奈美胺時復發。 實例2 :奈美胺用於治療耳鳴的雙盲安慰劑對照的試 驗 此企畫案的目的是進行臨床試驗，以進一步評估奈美 胺治療耳鳴的持續效果。此硏究的主要目的是對最初發作 、持續性、單側或雙側的自覺性耳鳴患者比較奈美胺與安 慰劑的功效、耐受性和安全性。 硏究設計 於雙盲、多中心、隨機、安慰劑-對照、平行團體硏 究中，評估奈美胺對耳鳴患者的功效。達到特殊納入標準 和未符合特殊排除標準的患者被任意安排至雙肓治療群組 〇 患者用奈美胺或安慰劑治療17週，包括4- resp. 5-週 向上增加期間，取決於硏究藥物劑量，接著1 2 -週無治療 觀察期間，以硏究終止治療之後的藥物持續效果。 以目標每日劑量5 0 mg奈美胺甲磺酸鹽治療之患者 (< 9 0 kg體重）在4週之後將達到穩定狀態，以目標總每日 劑量75 mg奈美胺甲磺酸鹽治療之病患〇 90 kg體重）在 治療5週之後將達到穩定狀態。關於以75 mg劑量治療之 -43- 200922544 遭受劑量限制不良事件之病患，該劑量可藉由改變病患用 量至5 0 m g /天而減少。不能忍受最低劑量5 0 m g /天之病患 將不繼續。 用於評估每一位病患的計畫階段如下： 階段1 (篩選）：簽署同意書之後，患者進行身體檢查 和臨床實驗試驗。經由檢查納入/排除標準而評估病患以 供合格硏究。 階段2(基礎値）：詢問患者有關在合倂用藥/疾病上的 不良事件和改變，證明該事件/改變。基於納入/排除標準 的再檢查，評估患者以合格硏究。對患者再檢查試驗程序 及認可的和禁止的合倂用藥。評估安全性和功效性參數。 患者註冊硏究，和分配硏究藥物（安慰劑或奈美胺），如下 述。 階段3 ( 5週）：此階段發生在4 -週向上增加順序結束 時。詢問患者有關在合倂用藥/疾病上的不良事件和改變 ，證明該事件/改變。評估安全性和功效性參數。分配用 藥，如下述。 階段4(9週）：此階段發生在第一個4-週固定劑量雙 盲治療期間結束時。詢問患者有關在合倂用藥/疾病上的 不良事件和改變，證明該事件/改變。評估安全性和功效 -44 - 200922544 性參數。分配用藥，如下述。 階段5(13週）：此階段發生在第二個4-週固定劑量雙 肓治療期間結束時。詢問患者有關在合倂用藥/疾病上的 不良事件和改變，證明該事件/改變。評估安全性和功效 性參數。分配用藥，如下述。 階段6(17週，治療結束）：此階段發生在12-週固定 劑量雙盲治療期間結束時。詢問患者有關在合倂用藥/疾 病上的不良事件和改變，證明該事件/改變。進行臨床實 驗評估。評估安全性和功效性參數。 階段7(2 1週）：此階段發生在最後硏究用藥劑量之後 的4週。再檢查合倂用藥及不良事件的發生，因爲對患者 進行最後階段。評估安全性和功效性參數。 階段8(25週此階段發生在最後硏究用藥劑量之後 的8週。再檢查合倂用藥及不良事件的發生，因爲對患者 進行最後階段。評估安全性和功效性參數。 階段9(29週）：此階段發生在最後硏究用藥劑量之後 的1 2 -週後續期間結束時。再檢查合倂用藥及不良事件的 發生’因爲對患者進行最後階段。評估安全性和功效性參 數。 -45- 200922544 奈美胺的投予 奈美胺甲磺酸鹽立即釋出片劑（12.5 mg和25 mg)和相 稱的安慰劑片劑以膜塗覆的片劑投予。 藥物被分配，從階段2至階段5。用於每一硏究天之 硏究藥物係由4個單獨片劑所組成的。劑量計畫表顯示於 表7。 整個雙盲治療期間，病患持續以1 2小時固定間隔每 曰投服藥物2x2片劑。 表7 -奈美胺甲磺酸鹽的投予 5-週雙盲 向上增加期 間 12-週固定劑量 雙盲期間 12-週 後續 治療群組 1週 2週 3週 4週 5週 6-17 週 18-29 週 75 mg/d劑量 0/12.5 12.5/12.5 12.5/25 25/25 37.5/37.5 37.5/37.5 (75 mg/d) _ 50 mg/d劑量 0/12.5 12.5/12.5 12.5/25 25/25 25/25 25/25 (50 mg/d) _ 安慰劑 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 X X / X X意指早上/晚上個別劑量，以m g表示 於劑量限制不良事件的案例中，硏究者可考慮到只在 7 5 m g / d群組，2 5 m g / d的劑量減低。不能忍受最低劑量 5 0 mg/天之患者將不繼續。 患者總是以個體方便方式投服硏究藥物，但於整個硏 究方案期間內是穩定的時間點和在1 2小時的固定劑量間 隔皆可能（例如，6 : 0 0點和1 8 : 0 0點，或8 : 0 0點和2 0 : 0 0 點）。 -46 - 200922544 功效 主要結果 •TBF-12總得分從基礎値（階段2)至治療結束的變化是 此硏究的主要功效終點。 第二個結果 -在所有後基礎値階段的TBF-12和TBF-12多因子得 分（來自基礎値的値和絕對變化）。 -耳鳴響度（1丨_點李克特氏量表（Likert scale))。 -耳鳴困惱（1 1 -點李克特氏量表）。 -耳鳴對生命的影響（1 1_點李克特氏量表）^ -耳鳴響度、耳鳴困惱和耳鳴對生命的影響的總得分 (T-得分）。 數據分析 使用末次觀察推進法（LOCF)途徑在ITT群體進行所有 功效分析。用於測試主要功效（確定檢查）和第二功效標準（ 硏究的）之所有統計試驗，和用於硏究分析之所有統計試 驗爲在5 %重要水平進行的雙邊假設檢驗。 討S命 預期此硏究結果進一步證明，奈美胺對耳鳴具有持續 改善之能力，甚至不用藥物之後，和因此，奈美胺可作爲 -47 - 200922544 治療耳鳴的關治療，其使在無藥物ms之患者不會遭受 其耳鳴之惡化，或作爲治療耳鳴的的維持治療，以預防耳 鳴病患在投予減低劑量的奈美胺時復發。 實例3 :奈美胺用於治療聽力損失的安慰劑對照試驗 硏究設計 此硏究的主要目的是硏究，與安慰劑相比，奈美胺甲 磺酸鹽於治療聽力損失時每日劑量至多75 mg的安全性和 功效性。 奈美胺的投予 奈美胺甲磺酸鹽2 5 m g修飾釋出片劑和相稱的安慰劑 片劑以膜塗覆的片劑投予。 奈美胺甲磺酸鹽（或安慰劑）被向上增加至最大每曰劑 量7 5 m g，從每日劑量2 5 m g開始持續1週，和在每週間 隔以25 mg階段增加劑量。 治療在硏究天1的晚上開始。每日開始劑量爲25 mg 奈美胺甲磺酸鹽/劑量’在就寢時間投服，持續7天。在 第8天，每日奈美胺甲磺酸鹽劑量增加至50 mg，持續另 一個7天（晚上2片劑，持續1週）。在第15天，病患被向 上增加至75 mg奈美胺甲磺酸鹽。病患繼續投服奈美胺 持續13週（每日一次3片劑，持續13)。不能忍受75 mg/ 天之病患可藉由25⑺^至50 mg而減少奈美胺甲磺酸鹽劑 -48- 200922544 基礎値後階段得分的改變。 -50-