CN110337291A - 治疗耳蜗突触病变的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请描述了γ分泌酶抑制剂和γ分泌酶调节剂用于治疗耳蜗突触病变的用途。
Description
背景
听力损失
超过5％的世界人口患有某种形式的致残性听力障碍(WHO Fact Sheet No.300“耳聋和听力损失”，2015年3月更新)。这些情况中的大多数由感觉神经性听力损失(SNHL)引起，感觉神经性听力损失是指由耳蜗-和/或-听觉神经的功能损伤或丧失引起的损害。大多数SNHL病例表现出听力阈值逐渐恶化，持续数年至数十年。它可能伴有其他症状，例如耳朵里作响(耳鸣)、头晕或头昏(眩晕)。SNHL可以是遗传性的或获得性的(例如，噪声诱导的)。它可能是先天性的或在以后的生活中发展的。最常见类型的感觉神经性听力损失是与年龄相关的(老年性耳聋)，其次是噪声诱导的听力损失(NIHL)。
耳蜗内的毛细胞的直接损伤是许多SNHL情况的原因。在此，声波穿过充满流体的耳蜗隔室振动内耳感觉毛细胞。如果振动足够强，毛细胞可能受损并死亡。这在哺乳动物中是不可逆转的过程，并且可以容易地通过听觉脑干响应(ABR)阈值的变化和畸变产物耳声发射(DPOAE)的减少来鉴定。
最近与年龄相关和噪声诱导的听力损失的研究表明，突触而不是毛细胞可能是导致听力缺损的内耳中最脆弱的部分(Kujawa SG和Liberman MC,J Neurosci.2009,29(45):14077-14085)。这些特异性突触在听觉神经的螺旋神经节细胞与内耳感觉毛细胞之间形成桥(Safieddine S,等人,Annu Rev Neurosci.2012,35:509-528)。每个螺旋神经节神经元(SGN)将单个外周轴突发送至柯蒂氏器官，在那里它经由柯蒂氏器官内的单个无髓鞘末端树突接触单个内毛细胞(IHC)(Liberman MC,Hear Res.1980,3(1):45-63)。这些突触的损失或损伤(称为耳蜗突触病变或听觉突触病变)可导致对听力的深远影响，并且代表感觉神经性听力损失的重要形式。耳蜗突触病变可能是衰老和噪声暴露后常见的各种听觉感知异常的原因，包括噪声下言语困难(Bharadwaj HM,等人,Front Syst Neurosci.2014,8(26))、耳鸣和听觉过敏(Gu JW,等人,J Neurophysiol.2010,104(6):3361-70；Schaette R和McAlpine M.,J Neurosci.2011,31(38):13452-57)。与外毛细胞的损伤不同，突触损失或损伤的个体可能表现出正常的ABR阈值和正常DPOAE，但听觉脑干(ABR)波I振幅持续的缺损(Kujawa SG和Liberman MC,J Neurosci.2009,29(45):14077-14085；Lin HW,等人,JARO2011,12:605-616)。患有耳蜗突触病变的个体表现出正常听力图(具有在正常阈值下检测声音的能力)，但缺乏分析超阈值声音的能力，即声音频率和强度的大动态范围内的声音。这种声音处理对于识别高于竞争背景噪声的语音或其他声音内容是重要的。这种类型的听力损失被称为“隐性听力损失”(参见，例如,Wan G和Corfas G.,Hear Res.2015,329:1-10；Moser T和Starr A,Nature Reviews Neurology,2016,135-149)，因为基于标准阈值的评估没有揭示出不那么严重的突触和神经损失。
目前，对于具有耳蜗突触病变的个体，没有批准的药理治疗或生物治疗；虽然现代助听器可能有助于控制这种类型的听力缺损，但许多患者对助听器反应不佳。由于突触连接不能自发恢复，因此需要旨在恢复突触连接的新型药理学疗法。在最近的研究中，接受神经营养因子-3(NT-3)递送至圆窗龛的暴露于噪声的小鼠恢复了内毛细胞突触，并且在ABR波1振幅上有相应的改善(Suzuki J,等人,Scientific Reports.2016.Doi:10.1038/srep24907)。这并不令人惊奇，因为NT3是与TrkC受体结合的生长因子并且其对神经元存活和突触发生的影响是众所周知的。在2017年7月13日公开的WO2017120465中公开了使用Trk激动剂用于治疗耳蜗突触病变。
耳朵和听力
耳朵分为三个主要部分：外耳、中耳和内耳。外耳由耳廓、外耳道和鼓膜(也称为耳鼓膜)的向外部分组成。外耳的功能部分是将声波聚集并引导至鼓膜和中耳。
在鼓膜后面是中耳，一个充满空气的腔室，其含有三个叫做小骨的骨头：锤骨、砧骨和镫骨。听觉小骨经由微小的韧带连接在一起以形成穿过腔室空间的桥，其中在一端锤骨附接至鼓膜，并且在另一端镫骨附接至内耳中的耳蜗的卵圆窗。来自外耳的声波首先导致鼓膜振动。振动通过听觉小骨和卵圆窗传递至耳蜗，从而将运动转移至内耳中的流体。
充满流体的内耳由两个主要组分组成：耳蜗和前庭器官(vestibularapparatus)。前庭器官是平衡器官，而耳蜗是参与听力的部分。耳蜗是管状结构，其盘绕成类似蜗牛的形状。耳蜗的内部分为由前庭膜和基底膜的位置限定的三个区域。前庭膜上方的部分是前庭阶，其从卵圆窗延伸至耳蜗的顶点并且含有外淋巴液(一种钾含量低且钠含量高的水性液体)。基底膜限定了鼓膜鼓室区域，其从耳蜗的顶点延伸至圆窗并且还包含外淋巴。在前庭阶与鼓室阶之间是中阶，其在耳蜗的顶点处作为闭合囊结束并且含有以钾为主要离子的内淋巴液。
耳蜗也是频率拓扑(tonotopically)组织的，意味着不同频率的声波与结构上的不同位置相互作用。内耳内的这种频率调谐部分地归因于基底膜的几何形状，其在顶端处更宽且更柔韧并且在基端处更窄且更硬。响应于高频的点位于基底膜的基部，并且响应于低频的点位于顶点处，从而产生频率的地形图(即，对于频率拓扑)。
柯蒂氏器官(即允许将声音振动转换成神经信号的听觉感觉器官)位于基底膜上，并且含有称为毛细胞的听觉感觉细胞。两种类型的毛细胞(内毛细胞(IHC)和外毛细胞(OHC))在柯蒂氏器官内排列成一排IHC和三排OHC。传递至内耳的声波产生压力波以在耳蜗(行进波)的流体中传播，从而导致基底膜(以及与其一起的柯蒂氏器官)上下振动。振动模式取决于输入声音的强度和频率。基底膜的振动被OHC放大，使得可以感知甚至非常安静的声音。OHC还微调了基底膜的频率分辨率。OHC还产生了可以用灵敏麦克风在外耳道中检测到的声音。这些内部生成的声音(被称为耳声发射)现在用于筛查新生儿的听力损失。OHC对损伤非常敏感，并且它的损伤导致最常见类型的听力损失-中度感觉神经性听力损失，其中低于会话语音的柔和声音是听不见的-但是响亮的声音被感知到是响亮的。
IHC是主要的听觉感觉细胞，其通过将机械信号转换为电神经信号而将由耳蜗中的振动模式编码的信息传递至听觉神经。IHC受到传入神经元的支配，所述传入神经元是螺旋神经节神经元(SGN)的亚群(I型)。“内毛细胞传入突触”是指IHC与I型SGN的传入神经纤维之间的突触连接；每个IHC可以与I型SGN形成超过20个突触连接，而每个I型SGN仅与一个IHC形成连接。虽然在正常衰老的耳朵中发生突触的丧失，但是噪声暴露也会导致这种损失，最终导致时间延迟的SGN损失和永久性听力损失。
虽然最近的动物研究表明嗜中性粒细胞-3(NT-3)的局部递送可能是耳蜗突触病变的潜在治疗，但目前尚无接受的耳蜗突触病变治疗。仍然需要新型药理学疗法以恢复耳蜗中的突触连接。
概述
本申请部分地涉及令人惊讶和意外的发现：γ分泌酶抑制剂(GSI)和γ分泌酶调节剂(GSM)(统称为GSI/M)可以再生暴露于致病噪声水平的动物中的IHC突触。这表明GSI/M可有效治疗与IHC突触损失相关的病况，包括但不限于描述为隐性听力损失的病况。本申请还部分地涉及令人惊讶和意外的发现，即GSI/M在含有螺旋神经节细胞的体外培养测定中引起神经突生长。因此，本申请的一些实施方案涉及治疗和/或改善与突触损失相关的一种或多种病况，特别是耳蜗突触损失。
一些实施方案提供了用于治疗有需要的患者的耳蜗突触病变的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述耳蜗突触病变是隐性听力损失。在一些实施方案中，所述耳蜗突触病变是耳鸣。
一些实施方案提供了用于治疗有需要的患者中的由内毛细胞传入突触的损失导致的听力损失的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案提供了用于治疗有需要的患者中的由内毛细胞传入突触的损失导致的耳鸣的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案提供了用于治疗展现出正常ABR阈值和/或正常DPOAE的有需要的患者中的听力损失的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐，其中所述患者未显示出ABR阈值和DPOAE的显著缺损。
在一些实施方案中，所述患者与正常听力患者相比表现出ABR波I电位的振幅减小。在一些实施方案中，所述患者表现出ABR波V潜伏期随着背景噪声的增加而变化。在一些实施方案中，所述患者表现出与正常听力患者相比如通过耳蜗电图测定的升高的SP/AP比(总和电位与动作电位比)。在一些实施方案中，所述患者与正常听力患者相比在单词识别性能测试中表现更差。
一些实施方案包括施用γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐。
一些实施方案包括施用γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐选自：
和前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案包括施用γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐选自：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯和(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺或前述中任一种的药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐施用至耳蜗的圆窗处或附近。
在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐经由口服途径施用。
在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐经由鼓室内施用。
一些实施方案包括施用γ分泌酶调节剂。
在一些实施方案中，所述γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐选自：
和前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案包括施用γ分泌酶抑制剂。在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐选自：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案包括施用γ分泌酶调节剂。在一些实施方案中，所述γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐选自：
和前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案包括施用γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂选自：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案包括施用γ分泌酶调节剂。在一些实施方案中，所述γ分泌酶调节剂选自：
和前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案包括施用γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂选自：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述中任一种的药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐以药物组合物施用，所述药物组合物包含括药物可接受的水溶液，所述药物可接受的水溶液包含：
(A)约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407；或
(B)(i)约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407以及
(ii)约0.5重量％至4重量％(w/w)的羟丙基甲基纤维素，其具有40-60cP或80-120cP级的标称粘度；或
(C)(i)约10重量％至20重量％(w/w)的泊洛沙姆407，以及
(ii)约0.1重量％至0.3重量％(w/w)的974P；或
(D)(i)约0.5重量％至8重量％(w/w)的透明质酸；或
(E)(i)约0.5重量％至4重量％(w/w)的透明质酸，以及
(ii)约5体积％至20体积％的聚乙二醇400；
其中所述γ分泌酶抑制剂以所述水溶液的约0.01％至约20％w/v存在。
在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂选自结晶的(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、结晶的(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述中任一种的药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物可接受的水溶液包含约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407。
在一些实施方案中，所述药物可接受的水溶液包含约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407，并且其中所述γ分泌酶抑制剂以约0.1％至5％w/v存在并且选自结晶的(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、结晶的(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案提供了γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐用于治疗耳蜗突触病变的用途。在一些实施方案中，所述耳蜗突触病变是隐性听力损失。在一些实施方案中，所述耳蜗突触病变是耳鸣。
一些实施方案提供了γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐用于治疗由内毛细胞传入突触的损失导致的听力损失的用途。
一些实施方案提供了γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐用于治疗由毛细胞传入突触的损失导致的耳鸣的用途。
一些实施方案提供了γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐用于治疗听力损失的用途，其中所述听力损失的特征在于正常ABR阈值和/或正常DPOAE。在一些实施方案中，所述听力损失的特征在于ABR波1振幅的持续缺损。
一些实施方案包括γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐的用途。
一些实施方案包括γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐的用途。在一些实施方案中，所述γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐选自：
和前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案包括γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐的使用。在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐选自：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯和(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺或前述中任一种的药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述用途包括施用所述γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐至耳蜗的圆窗处或附近。
在一些实施方案中，所述用途包括经由口服途径施用所述γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述用途包括经由鼓室内施用所述γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案包括γ分泌酶调节剂的用途。在一些实施方案中，所述γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐选自：
和前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案包括γ分泌酶抑制剂的用途。在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐选自：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案包括γ分泌酶调节剂的用途。在一些实施方案中，所述γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐选自：
和前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案包括γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐的用途。在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐选自：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案包括γ分泌酶调节剂的用途。在一些实施方案中，所述γ分泌酶调节剂选自：
和前述中任一种的药物可接受的盐。
一些实施方案包括γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐的用途。在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂选自：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述中任一种的药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐被配制为包含药物可接受的水溶液的药物组合物，所述药物可接受的水溶液包含：
(A)约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407；或
(B)(i)约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407以及
(ii)约0.5重量％至4重量％(w/w)的羟丙基甲基纤维素，其具有40-60cP或80-120cP级的标称粘度；或
(C)(i)约10重量％-20重量％(w/w)的泊洛沙姆407，以及
(ii)约0.1重量％-0.3重量％(w/w)的974P；或
(D)(i)约0.5重量％至8重量％(w/w)的透明质酸；或
(E)(i)约0.5重量％至4重量％(w/w)的透明质酸，以及
(ii)约5体积％至20体积％的聚乙二醇400；
其中所述γ分泌酶抑制剂以所述水溶液的约0.01％至约20％w/v存在。
在一些实施方案中，所述γ分泌酶抑制剂选自结晶的(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、结晶的(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述中任一种的药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物可接受的水溶液包含约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407。
在一些实施方案中，所述药物可接受的水溶液包含约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407，并且其中所述γ分泌酶抑制剂以约0.1％至5％w/v存在并且选自结晶的(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、结晶的(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述中任一种的药物可接受的盐。
附图简述
图1A、图1B、图IC和图1D分别描绘了耳朵的解剖结构、耳蜗的横截面、柯蒂氏器官和内毛细胞传入突触。
图2A和图2B分别示出了GSM处理的和GSI处理的脊髓和耳蜗的DCCα-片段水平相对于媒介物处理的样品的升高。
图3示出在小鼠体内施加GSI后DCCα-片段水平的升高。
图4A至图4C分别示出用GSM RO、NGP555和PF-06648671处理后I型SGN神经突的长度的剂量依赖性增加。图4D示出了添加针对轴突导向因子的抗体阻断了GSM的神经突延长效应。
图5示出在小鼠噪声诱导的耳蜗突触病变模型中RO和NGP555的口服治疗后突触密度增加。
图6A示出用GSI治疗后I型SGN神经突的长度增加。图6B示出了用γ分泌酶抑制剂、化合物I和化合物II治疗后I型SGN神经突的长度增加的剂量依赖性。图6C示出了在用Notch保留的γ分泌酶抑制剂BMS-708163(阿加司他)治疗后，I型SGN神经突的长度增加。图6D示出了用γ分泌酶抑制剂(化合物X)治疗后I型SGN神经突的长度增加的剂量依赖性。
图7A示出在小鼠噪声诱导的耳蜗突触病变模型中在GSI处理后突触密度增加。图7B示出了在小鼠噪声诱导的耳蜗突触病变模型中用化合物I以0.2％和2％剂量处理后，在中间1区域(跨越16–24kHz范围)中几乎完全的突触恢复。图7C示出了在小鼠噪声诱导的耳蜗突触病变模型中用化合物I以0.2％和2％剂量处理后，在中间2区域(跨越24–32kHz范围)中几乎完全的突触恢复。
图8示出化合物I的局部施用提高了小鼠中的噪声诱导的突触病变后的波I振幅。
图9示出在卡那霉素诱导的耳蜗突触病变豚鼠模型中，GSI治疗后突触密度的增加。
图10示出GSI测试化合物以及GSI的另外实例的结构。
图11示出包括NGP555和PF-06648671的GSM的实例的结构。
详述
“耳蜗(或听觉)突触病变”是指内毛细胞与耳蜗传入神经纤维之间的突触损失，并且可表现为各种听力受损，包括例如：
-感觉神经性听力损失，例如年龄相关的听力损失(也被称为老年性耳聋)、噪声诱导的听力损失(包括暴露于突然的巨大噪声，以及延长或反复暴露于大噪声)、耳毒素诱导的听力损失(耳毒素包括氨基糖苷抗生素，例如庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星，以及铂化学治疗剂，例如顺铂)，以及噪声下言语听力损失(隐性听力损失；在嘈杂环境中理解言语困难)；
-耳鸣(在没有外部声音或耳朵作响的情况下感知幻象声音)；
-听觉过敏(对正常环境声音的容忍度瓦解)；以及
-梅尼埃病(内耳病症，其特征为波动的阈值变化、眩晕和耳鸣)。
患有耳蜗突触病变的患者通常不能使用听力测定阈值测试来诊断，并且可能表现出正常的听觉脑干响应(ABR)(由放置在头皮上的电极记录的听觉诱发的神经电位)。这是因为噪声诱导的听觉神经损伤可能甚至在ABR阈值恢复后存在(Furman等人Journal ofNeurophysiology 2013 110(3):577-586)，并且更通常，阈值评估例如听力图(听力测试)可用于检测外毛细胞损伤而不是听觉神经和突触的损伤(Kujawa等人2009)。患有耳蜗突触病变的患者可能表现出相对于没有耳蜗突触病变的患者的ABR波I电位的振幅减小。(Schaette等人2011)。一些患有耳蜗突触病变的患者在其听力图中可能表现出相对于没有耳蜗突触病变的患者的ABR波I振幅的振幅减小。最近的研究还表明，从耳蜗电图获得的SP/AP比(总和电位/动作电位)可以是有用的检测/诊断性工具，其中与参照比相比，升高的SP/AP比指示耳蜗突触病变(Liberman MC等人,PloS ONE,2016,11(9):e0162726；以及WO2017127619)。测量高频阈值(大于8kHz或为8至16kHz)的高频听力测定被认为是鉴定耳蜗突触病变的方式(Liberman等人2016)。
ABR波-V在噪声中的潜伏期也可以用作诊断性标记，因为它已被证明反映听觉神经损失(Mehraei G等人,J.Neurosci.2016,36(13):3755-64)。耳蜗突触病变也可以使用噪声下单词识别或时间压缩和混响来检测或诊断。可以使用噪声下听力测试和噪声下言语测试来鉴定患有耳蜗突触病变的患者。单词识别性能测试的实例包括西北大学第6号听觉测试(Northwestern University Auditory Test No.6，NU-6)、中央聋人研究所(CentralInstitute of the Deaf，CID)W-22测试、西北大学儿童感知测试(NorthwesternUniversity Children's Perception of Speech test，NU-CHIPS)、纽约市立大学无意义音节测试(City University of New York Nonsense Syllable test)、无意义音节测试(Nonsense Syllable test)、噪声下听力测试(Hearing In Noise Test，HINT)、QuickSIN、合成语句识别测试(Synthetic Sentence Identification test，SSI)、言语感知和噪声测试(Speech Perception and Noise test，SPIN)及连续言语测试(Connected Speechtest)。因此，可以使用前述工具中的一种或组合来检测和/或诊断耳蜗突触病变例如隐性听力损失。
已经长期研究了γ分泌酶抑制剂和γ分泌酶调节剂作为阿尔茨海默氏病和癌症的潜在治疗剂，并且已经报道了大量此类化合物，特别是在专利文献中。
γ分泌酶抑制剂(GSI)
题为“Treating Hearing Loss”的WO 2014/039781公开了使用Notch抑制剂如γ分泌酶抑制剂治疗与耳蜗毛细胞损失相关的听力损失的方法。通常，γ-分泌酶抑制导致Notch信号传导至细胞核受抑制，从而导致Atoh1增强子元件的脱抑制和随后诱导ATOH1，所述ATOH1是毛细胞分化的关键调节剂。尽管Notch信号传导已经显示出参与新的内耳感觉毛细胞的生成，但是关于突触形成尚未进行相同的关联。我们评价了抑制Notch信号传导的γ分泌酶抑制剂，以及不抑制Notch信号传导的那些，所谓的Notch保留γ分泌酶抑制剂，用于再生IHC传入突触。我们的发现表明，两种类型的GSI同样有效，表明γ分泌酶抑制而非Notch抑制是在内耳中使突触再生的可能机制。
用于本公开的任何方法的适合的γ-分泌酶抑制剂的实例公开于例如第2004/0029862号、第2004/0049038号、第2004/0186147号、第2005/0215602号、第2005/0182111号、第2005/0182109号、第2005/0143369号、第2005/0119293号、第2008/008316号和第2011/0020232号美国专利申请公布；第6,756,511号；第6,890,956号；第6,984,626号；第7,049,296号；第7,101,895号；第7,138,400号；第7,144,910号；第7,160,875号；第7,166,587号；第7,183,303号；第7,253,158号；第8,188,069号；第8,084,477号美国专利；第WO 1998/28268号；第WO 2001/70677号、第WO 2002/049038号、第WO 2004/186147号、第WO 2003/093253号、第WO 2003/093251号、第WO 2003/093252号、第WO 2003/093264号、第WO 2005/030731号、第WO 2005/014553号、第WO 2004/039800号、第WO 2004/039370号和第WO2017/007702号国际公布；以及EP2244713公开内容，其各自通过引用整体并入本文。可提及的一些特定的γ分泌酶抑制剂包括：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯(在本文中称为“化合物I”)；(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺(在本文中称为“化合物II”)；4,4,4-三氟-N-((2S)-1-((9-甲氧基-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,5,6-四氢-1H-苯并[f]吡咯并[1,2-a]氮杂卓-6-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丁酰胺(在本文中称为“化合物X”)；DAPT；L-685458；阿加司他；BMS-299897；MK-0752；YO-01027；LY411575；ELN-46719；PF-03084014；塞美司他；贝加司他；MRK-003；MRK-560；RO-4929097；JLK 6；ALX-260-127。
在一些实施方案中，用于本公开的任何方法中的γ分泌酶抑制剂是(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯或(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺。
γ分泌酶调节剂(GSM)
γ分泌酶调节剂(GSM)是小分子化合物，其在不影响AB产生总量的情况下选择性地减少致病性淀粉样β42肽(A42)的形成(Weggen S等人,Nature.2001,414,212-214)，并且已成为治疗阿尔茨海默氏病的有希望的治疗剂。这类小分子与γ分泌酶抑制剂(GSI)显著不同，γ分泌酶抑制剂用作降低γ分泌酶活性的蛋白酶抑制剂，从而导致总AB产生减少。发现GSI具有与NOTCH处理的抑制直接相关的基于机制的毒性。最近描述了NOTCH保留GSI(Fraering PC,等人,J.Biol.Chem.,2005,280(51):41987-96)；然而，他们是否对NOTCH信号传导具有足够的选择性以避免毒性仍有待观察。相反，GSM通常为AB42降低超过NOTCH抑制提供高得多的选择性，并且因此可能潜在地避免在治疗水平下与GSI相关的毒性。可以使用本领域已知的筛选方法鉴定GSM，例如Chen等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23:6447-6454，以及Jung,等人,FASEB J.2013,27(9):3775-3785中描述的那些。尽管已经描述了用于治疗阿尔茨海默氏病的GSM，但尚未报道其用于治疗听力损失的用途。此外，文献中任何现有的可用数据都不能预期或预测它们用于治疗听力损失的用途。
适用于本公开的任何方法中的γ-分泌酶调节剂的实例公开于例如Bursavich等人,J.Med.Chem.,2016,59:7389-7409；Crump等人,Biochem.,2013,52(19):3197-216；以及其中引用的参考文献中。公开γ分泌酶调节剂的其他出版物是例如US7244739、WO201507058、WO2016201168、WO2014045156、WO2012116965、US20150274721，其各自通过引用整体并入本文。在图11中提供可以命名的一些γ分泌酶调节剂。
在一些实施方案中，用于本公开的任何方法中的γ分泌酶调节剂选自：
及前述中任一种的药物可接受的盐。
在一些实施方案中，用于本公开的任何方法中的γ分泌酶调节剂为：
及其药物可接受的盐。
可以使用本领域已知的体外和/或体内测定来评估GSI/M的本公开用途，例如实施例中所述的那些；即，以测量暴露于GSI/M后的SGN神经突生长的体外测定；以分别评估小鼠和豚鼠中在噪声诱导和耳毒素诱导的突触病变中用GSI/M处理后突触密度的恢复。
药物组合物
药物组合物通常包含药物可接受的载体。术语"药物可接受的载体"是指可以与本发明的化合物或其药物可接受的盐一起向患者施用并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时不破坏其药理学活性并且是无毒的载体或佐剂。
如本文所用的术语"组合物"旨在涵盖包含指定成分的产品，以及直接或间接由指定成分的组合产生的任何产品。与药物组合物有关的此类术语旨在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接由任何两种或多种成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的解离，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用来产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物涵盖通过掺混本发明的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体制备的任何组合物。"药物可接受的"意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
药物组合物可以被配制用于全身施用，例如口服、肠胃外(例如，皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和通过颅内注射或输注技术)，经由植入的储库，或通过注射施用。药物组合物可以被配制用于局部施用以局部优化药物暴露，同时限制全身暴露。
在一些实施方案中，本公开的活性成分以约0.01mg至1,000mg、约2mg至900mg、约3mg至800mg、约4mg至700mg、约5mg至600mg、约10mg至500mg、约50mg至400mg、约100mg至300mg、约150mg至250mg、或其间的任何值施用。在一些实施方案中，总的每日剂量可以在白天期间分开施用并且分批施用，例如，每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。在一些实施方案中，当使用持续释放的组合物时，总剂量可以每周施用一次、每周施用两次、每周施用三次、每周施用四次、每周施用五次或每周施用六次；施用频率可以减少到例如每两周一次、每月一次、每季度一次等。
在一些实施方案中，用于注射的本公开的药物组合物包含药物可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液以及用于在使用前立即重构成无菌可注射溶液或分散液中的无菌粉末。适合的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如，通过使用涂层材料例如卵磷脂，通过在分散液的情况下维持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。
在一些实施方案中，药物组合物还可含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，可以确保预防微生物的作用。还可能需要包含等渗剂例如糖、氯化钠等。通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，可以产生延长的可注射药物形式的吸收。如果需要并且为了更有效的分布，可以将化合物掺入缓慢释放或靶向递送系统中，例如聚合物基质、脂质体和微球。
在一些实施方案中，作为可注射制剂的药物组合物可以例如通过过滤穿过细菌截留过滤器，或通过以无菌固体药物组合物的形式(可在使用前立即溶解或分散在无菌水或其他无菌注射介质中)掺入灭菌剂来灭菌。
在一些实施方案中，本药物组合物的固体剂型用于口服施用。在一些实施方案中，口服剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与以下物质混合：至少一种惰性的药物可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)增湿剂例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂例如季铵化合物，g)润湿剂，例如例如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体药物组合物也可用作使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的本药物组合物的固体剂型可以用包衣和外壳制备，例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以是它们仅在肠道的某一部分中或优选地在肠道的某一部分中任选地以延迟的方式释放活性成分的制剂。可以使用的包埋药物组合物的实例包括聚合物质和蜡。
如果合适，活性化合物也可以是一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。
一些实施方案提供了用于口服施用的本药物组合物的液体剂型。在一些实施方案中，液体剂型包括药物可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂以外，口服药物组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
除了活性化合物以外，本化合物的混悬液还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物被配制用于递送至内耳。以下对药物递送至内耳进行了综述，其内容通过引用并入本文：
1.Salt AN和Plontke SKR,Local Inner-Ear Drug Delivery andPharmacokinetics.Drug Discovery Today,2005,10(19):1299-1306。
2.Liu等人,Current Strategies for Drug Delivery to the Inner Ear.ActaPharmaceutica Sinica B,2013,3(2):86-96。
3.Leary Swan EE等人,Inner Ear Drug Delivery for AuditoryApplications.Adv Drug Deliv Rev,2008,60(15):1583-1599。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物被配制用于鼓室内施用，例如待递送至耳蜗的圆窗膜处或附近的液体或凝胶制剂。在一些实施方案中，用于鼓室内施用的药物组合物提供了活性剂在中耳中的持续释放。持续释放制剂通常包含聚合物；可提及的适用于本公开的聚合物包括但不限于明胶、透明质酸/透明质酸盐、壳聚糖和聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物[参见例如，Liu等人,Acta Pharmaceutica Sinica B,2013,13(2):86-96，以及Swan等人,Adv.Drug Deliv.Rev.,2008,60(15):1583-1599]。
在一些实施方案中，本药物组合物可以在环境温度下作为较低粘度的液体递送至中耳，其原位形成具有更高粘度的凝胶。此类组合物的优点包括(1)在施用时处理液体的便利性，以及(2)一旦原位凝胶化，在沉积位点释放药物的时间延长。增加释放时间导致延长时间的治疗效果并且可能降低药物剂量。此类组合物有利地包括热可逆凝胶，其具有在环境温度下为液体和在约哺乳动物体温下为凝胶的性质。
可以使用包括聚(乳酸)-聚(乙二醇)(PLA-PEG)或PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物的聚合物制备适用于药物应用的热可逆凝胶。壳聚糖-甘油磷酸酯溶液能够形成可逆的热固性凝胶。添加基于糖的磷酸盐将壳聚糖转化为热可逆凝胶药物递送系统。常见的一组热可逆凝胶是基于聚氧化烯的聚合物，例如通常称为泊洛沙姆的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在水溶液中的泊洛沙姆表现出对本公开有利的热可逆性质。因此，泊洛沙姆的水溶液随着温度的升高可以从液态转变为凝胶态。液体-凝胶转变温度可以通过改变泊洛沙姆的浓度以及其他赋形剂例如粘度改性剂的添加来调节；因此，可以制备泊洛沙姆的溶液，其在室温或低于室温下呈液态并且在体温下转变成凝胶态。在本组合物的一些实施方案中，热可逆凝胶是泊洛沙姆407(如，由BASF,Florham Park,NJ销售的F127)。泊洛沙姆可以以约15重量％至约25重量％或其间的任何值的浓度存在。在一些实施方案中，泊洛沙姆407浓度是约15重量％至约18重量％或其间的任何值。在一些实施方案中，泊洛沙姆407浓度是约16重量％至约17重量％或其间的任何值。在一些实施方案中，泊洛沙姆以约15重量％或16重量％或17重量％或18重量％或其间的任何值存在。在一些实施方案中，包含泊洛沙姆407的本公开的药物组合物可任选地包含标称粘度为40至120厘泊(cP)或其间的任何值并且量为约0.5重量％至4重量％或其间的任何值的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
在一些实施方案中，本公开的组合物是用于鼓室内施用的水性药物组合物，其包含活性剂和药物可接受的载体，所述药物可接受的载体包含(a)约0.5重量％至8重量％的透明质酸；或(b)(i)约0.5重量％至4重量％的透明质酸，以及(ii)约5体积％至20体积％的聚乙二醇400(PEG400)。
在用于鼓室内施用的水性药物组合物中，活性剂的浓度通常为约0.01％至20％w/v。该范围包括约0.05w/v至约15w/v、约0.1w/v至约10w/v、约0.1％w/v至约5％w/v的子范围，或其间的任何值。在一些实施方案中，活性剂的浓度为约0.5％w/v至约5％w/v，或其间的任何值。在一些实施方案中，活性剂的浓度为约0.5％w/v至约4％w/v，或其间的任何值。在一些实施方案中，活性剂的浓度为约1％w/v至约5％w/v，或其间的任何值。在一些实施方案中，活性剂的浓度为约1％w/v至约至约4％，或其间的任何值。在一些实施方案中，活性剂的浓度为约0.5％w/v、1.0％w/v、1.5％w/v、2.0％w/v、2.5％w/v、3.0％w/v、3.5％w/v、4.0％w/v、4.5％w/v或5％w/v，或其间的任何值。在一些实施方案中，活性剂的浓度为约0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.6％w/v、0.7％w/v、0.8％w/v、0.9％w/v或1％w/v，或其间的任何值。
本文公开的组合物可含有任何常规的无毒药物可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物的pH为约6至8、或约6至7、或约7至8，或其间的任何值。在一些实施方案中，组合物可包含缓冲剂，例如磷酸一钠或磷酸二钠或其组合，并且可以是磷酸盐缓冲盐水(PBS)，或缓冲剂例如三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)。缓冲剂的量可以是约0.1重量％至约0.5重量％，或其间的任何值。
在一些实施方案中，本公开的水性药物组合物可以包含粘度调节剂，例如974P(Lubrizol Advanced Materials,Cleveland,OH)。在一些实施方案中，用于鼓室内施用的水性药物组合物包含活性剂和药物可接受的载体，所述药物可接受的载体包括泊洛沙姆407和粘度调节剂，例如974P。在一些实施方案中，泊洛沙姆407以约10重量％至20重量％存在，并且974P以约0.1重量％至约0.3重量％存在。其他常见的赋形剂可以包括防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯以及氯化钠以提供等渗性。组合物被配制为使得它们在足以实现γ分泌酶调节的时间内提供活性剂的持续释放。γ分泌酶的持续调节使施用频率最小化为每周一次、每两周一次、每月一次、每两月一次、每季度一次、每半年一次、每年一次等。在一些实施方案中，给药频率为每两周一次、或每个月两次、或每个月一次或每隔一月一次、或每季度一次。
包含活性剂和载体的本文公开的水性药物组合物可以使用常规方法制备，并且可以经包装用于单剂量使用，例如在注射器中或用于多剂量例如在小瓶中。可替代地，活性剂组分和水溶液组分可以分开包装在分开的隔室或分开的容器中，并在施用前混合。
在一些实施方案中，本文公开的水性药物组合物中的任一种还包含NT-3。
WO2017075264中提供了适用于局部内耳施用γ分泌酶抑制剂和γ分泌酶调节剂的组合物的示例性实例，其通过引用并入本文。一些实例包括包含药物可接受的水溶液的药物组合物，所述药物可接受的水溶液包含：
(A)约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407；或
(B)(i)约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407和
(ii)约0.5重量％至4重量％(w/w)的羟丙基甲基纤维素，其具有40-60cP或80-120cP级的标称粘度；或
(C)(i)约10重量％至20重量％(w/w)的泊洛沙姆407，以及
(ii)约0.1重量％至0.3重量％(w/w)的974P；或
(D)(i)约0.5重量％至8重量％(w/w)的透明质酸；或
(E)(i)约0.5重量％至4重量％(w/w)的透明质酸，以及
(ii)约5体积％至20体积％的聚乙二醇400；
其中所述GSI或GSM以所述水溶液的约0.01％w/v至约20％w/v存在。在一些实施方案中，γ分泌酶抑制剂选自结晶的(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯和结晶的(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺。在一些实施方案中，γ分泌酶调节剂选自NGP 555和PF06648671。在一些实施方案中，药物可接受的水溶液包含约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407。在一些实施方案中，药物可接受的水溶液包含约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407，并且其中所述GSI或GSM以约0.1％至5％w/v存在，并且选自：结晶的(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、结晶的(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺、NGP555和PF06648671。
治疗的用途和方法
一些实施方案提供了用于治疗耳蜗突触病变的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐。一些实施方案提供了γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐用于治疗耳蜗突触病变的用途。术语“耳蜗突触病变”通常涉及由内毛细胞与耳蜗传入神经纤维之间的突触损失引起的病况，无论此类损失的原因如何，并且包括但不限于感觉神经性听力损失、耳鸣、听觉过敏和梅尼埃病。因此，在一些实施方案中，本公开涉及治疗由内毛细胞传入突触的损失导致的听力损失(包括隐性听力损失)或耳鸣的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐。类似地，在一些实施方案中，本公开涉及γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐用于治疗由内毛细胞传入突触的损失导致的听力损失(包括隐性听力损失)或耳鸣的用途。如本文所用，“由内毛细胞传入突触损失导致的”听力损失或耳鸣包括可能至少部分归因于此类突触的损失的听力损失或耳鸣。
感觉神经性听力损失(SNHL)发生于耳蜗或从耳蜗至脑的神经途径的损伤，并且包括年龄相关的听力损失、噪声诱导的听力损失、由耳毒性化学物质引起的听力损失和噪声下言语听力损失(隐性听力损失；在嘈杂环境中理解言语困难)。
年龄相关的听力损失或老年性耳聋是由衰老引起的渐进性听力损失，并且通常在较高的频率下更严重。噪声诱导的听力损失是由于暴露于慢性和反复嘈杂的噪声(例如嘈杂的音乐、重型设备或机械)或由短的高强度声音(例如枪击或爆炸)引起的。听力损失也可能是由耳毒性化学品(例如耳毒性药物)引起的；已知的耳毒性药物包括氨基糖苷抗生素,例如庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星；袢利尿剂，例如呋塞米；化学治疗剂，例如顺铂、卡铂、博来霉素和长春新碱。因为此类听力损失不能通过听力图来测量，也被称为隐性听力损失的噪声下言语听力损失是指在嘈杂的环境中理解言语困难。
耳鸣是指特征在于在没有任何外部刺激的情况下的声音感知的病症。在某些情况下，耳鸣在一只或两只耳朵中连续地或零星地发生，并且最常被描述为振铃声。听觉过敏是指容忍正常环境声音困难；患者可能认为此类声音难以忍受并且令人痛苦地响亮。梅尼埃病是一种特发性病况，其特征是眩晕、恶心和呕吐的突然发作，可能持续3至24小时，并可能逐渐消退；渐进性听力损失、耳鸣和耳朵压力感随着时间的推移而伴随疾病。
在一些实施方案中，耳蜗突触病变是年龄相关的听力损失。在一些实施方案中，耳蜗突触病变是噪声诱导的听力噪声。在一些实施方案中，耳蜗突触病变是噪声下言语听力损失。在一些实施方案中，耳蜗突触病变是耳鸣。在一些实施方案中，耳蜗突触病变是听觉过敏。在一些实施方案中，耳蜗突触病变是梅尼埃病。在一些实施方案中，被治疗的患者在ABR阈值和DPOAE中没有显示出明显的缺损，但在ABR波1振幅和/或波V潜伏期中表现出持续的缺损。在一些实施方案中，与参考SP/AP比相比，被治疗的患者显示出升高的SP/AP比。如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“疗法(therapy)”或“治疗(treating)”等包括控制、缓解、逆转或减缓所治疗病况的进展；例如，减少或停止由于上述或其他因素导致的进一步的听力损失；以及恢复由于上述或其他因素导致的部分或深刻的听力损失后的听力。治疗还包括在接受耳毒性化学品(例如氨基糖苷抗生素,例如庆大霉素)或铂化学治疗剂(例如顺铂)之前、期间或之后预防听力损失(如，延迟听力损失发生或降低听力损失发展风险)以及预防性用途。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以在所治疗的疾病或病症中引发所需或有益效应的活性剂的量；对于预防，它是指足以预防疾病或病症的发作或减轻疾病或病症的效应的活性剂的量。待使用的量取决于所选择的活性剂、所治疗的疾病或病症的严重程度、施用途径和患者特征(例如年龄)。
在本公开的一些实施方案中，活性剂口服施用。在一些实施方案中，γ分泌酶调节剂以口服药物组合物施用。在一些实施方案中，γ分泌酶抑制剂以口服药物组合物施用。
在本公开的一些实施方案中，活性剂通过鼓室内注射到中耳、内耳或耳蜗或其组合中而施用至耳朵。鼓室内还被称为经鼓室的，并且这两种术语在本文中可互换使用。鼓室内注射是将治疗剂通过鼓膜注入中耳的技术，其中治疗剂可以扩散穿过圆窗膜到达内耳。它已经在临床实践中使用多年，并且是可以在医生办公室进行的相对较小的干预。对于重复的注射，可以将中耳通气管插入鼓膜中，通过该中耳通气管可以将药物施用于鼓膜后面的中耳空间，进入中耳和/或内耳。在一个实施方案中，将活性剂鼓室内施用至圆窗膜附近或上面的区域。
在本方法的一些实施方案中，将活性剂以包含热可逆凝胶的水性药物组合物施用；此类组合物在室温下是液体(为了便于施用)并且在体温下变成凝胶，使得药物组合物不能快速排出耳咽管。在一些实施方案中，本方法利用本文所述的药物组合物。
用于γ分泌酶调节剂、γ分泌酶抑制剂和前述中任一种的药物可接受的盐的局部中耳/内耳施用的剂量将取决于所使用的特定化合物、施用途径、所治疗的病况的严重程度和患者特征。剂量包括约0.06mg至约100mg。该范围包括约0.1mg至约90mg、0.25mg至约80mg、0.4mg至70mg、0.6mg至60mg、0.80mg至50mg、1.0mg至40mg、2mg至30mg和3mg至20mg的子范围。剂量可以以包括水溶液的水性药物组合物施用，其中待施用的水溶液的体积包括以体积计的约100μL至约500μL的范围。该体积范围包括约100μL至150μL、100μL至200μL、100μL至250μL、100μL至300μL、100μL至350μL、100μL至400μL、100μL至450μL和100μL至500μL的子范围。该体积范围还包括约200μL至250μL、200μL至300μL、200μL至350μL、200μL至400μL、200μL至450μL和200μL至500μL的子范围。该体积范围还包括约300μL至350μL、300μL至400μL、300μL至450μL和300μL至500μL的子范围。该体积范围还包括约400μL至450μL和400μL至500μL的子范围。由于物理限制，考虑活性剂与水性药物组合物的比为20重量％或更低。在一些实施方案中，将γ分泌酶抑制剂施用至中耳/内耳。在一些实施方案中，将γ分泌酶调节剂施用至中耳/内耳。
在一方面，本文公开的化合物可以与一种或多种另外的试剂共同施用，例如类固醇；例如地塞米松。在一些实施方案中，另外的试剂是NT-3。在某些实施方案中，另外的试剂可以与GSI或GSM分开施用(例如，顺序地，例如在不同的重叠方案上)。在其他实施方案中，这些药剂可以是在单一组合物中与GSI或GSM混合在一起的单一剂型的一部分。在另一个实施方案中，这些药剂可以作为单独的剂量给予，所述剂量在施用GSI或GSM的同时施用。当本文公开的组合物包括GSI或GSM与一种或多种另外的治疗剂或预防剂组合时，GSI和GSM以及另外的试剂均可以以单一疗法方案中施用的剂量的约1至100％并且更优选约5至95％的剂量水平存在。
用以下实施例进一步说明本公开，所述实施例不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实施例1.用GSM和GSI进行体外DCC(在结直肠癌中缺失)研究
先前的报道显示DCC(在结直肠癌中缺失)是γ-分泌酶底物。DCC是指导分子、轴突导向因子的受体，及其活化导致神经元轴突生长、轴突转向和突触形成。处理的早老素敲除小鼠的胚胎脊髓显示出DCCα-片段的持续表达；这些片段可以增强轴突导向因子-DCC介导的事件，包括培养的运动神经元中的轴突生长(Taniguchi等人,2003,J.Biol.Chem.,278:30425-30428，以及Bai等人,2011,Cell,144(1):106-18)。使用GSM、“RO”以及GSI、化合物I进行以下研究。RO具有结构：
RO可以根据WO2012116965中公开的方法制备(例如，使用与本文实施例6中所述类似的程序，使用本文实施例5步骤a的化合物作为原料)。
小鼠离体胚胎脊髓
将来自胎龄15天的CD-1小鼠的脊髓收集并且切成1-2mm片段并转移至含1μM RO或1μM化合物I的无血清生长培养基(DMEM-F12，N2和B27血清补充剂，青霉素/链霉素)。将片段培养24小时(37℃，5％CO2)，然后处理用于蛋白质印迹。将膜用识别细胞内结构域的DCC抗体探测，并且将条带归一化至肌动蛋白。与媒介物组相比，在GSM和GSI治疗组中观察到a-片段的增加(图2a)。
小鼠离体耳蜗
从出生后第21天的CD-1小鼠获得耳蜗。在耳蜗顶点处的骨中形成开口以允许流体流动。将耳蜗在含1μM RO或1μM化合物I的无血清生长培养基(DMEM-F12，N2和B27血清补充剂，青霉素/链霉素)中孵育。24小时后，将螺旋神经节分离并处理用于蛋白质印迹。将膜用识别细胞内结构域的DCC抗体探测，并且将条带归一化至肌动蛋白。与媒介物组相比，在GSM和GSI治疗组中观察到a-片段的增加(图2b)。
实施例2.GSI增加了DCCα-片段
DCC a-片段的蛋白质印迹
将化合物I(2％在媒介物中，2μl)或媒介物(2μl)双侧递送至CBA/J小鼠的圆窗。一周后，将耳蜗收集并处理用于蛋白质印迹。来自两只动物的两个耳蜗都用于生成每个数据点。将耳蜗在50μL放射免疫沉淀测定缓冲液中均匀化，然后使其在4℃下进一步裂解1小时。将骨旋出并且加入4x样品加样缓冲液。将样品在4-15％TGX梯度凝胶(BioRad,Hercules,CA)上运行并且转移到硝基纤维素膜，用Odyssey封闭缓冲液(LI-COR,NE)封闭。将印迹用含有0.1％吐温-20的封闭缓冲液中的小鼠DCC(BD Biosciences,San Jose,CA)以1:500和兔肌动蛋白(加样对照)抗体(Li-Cor,NE)探测。将膜用PBS/0.1％吐温洗涤，然后在含有0.1％吐温-20和0.01％SDS的封闭缓冲液中在1:10,000稀释的二级抗体(山羊抗小鼠IRDye680LT和山羊抗兔IRDye 800LT，均来自LI-COR,NE)中孵育。将膜在PBS中洗涤，然后在LiCorOdyssey Classic扫描仪上成像，并使用ImageJ定量DCCα-片段。与单独的媒介物相比，用化合物I治疗的动物显示出DCCα-片段增加约两倍(图3)。
实施例3.GSM增加I型螺旋神经节神经元神经突生长
使用改编自Whitlon DS,等人,Scientific Reports,2015,5,15960,doi:10.1038/srep15960的方法，从出生后第5天的CD-1小鼠中培养螺旋神经节神经元(SGN)。将神经元解离并涂布在胶原包被的96孔板上的生长培养基(DMEM/F12，N2和B27血清补充剂和青霉素/链霉素)中。培养18小时后，用不同浓度的RO或NGP-555治疗神经元24小时。将神经元固定并用兔b-微管蛋白(躯体-轴突标记)抗体染色，然后用与Alexa 568共轭的驴-抗-兔二级抗体染色并用Hoechst蓝色荧光染料复染以对DNA染色。将神经元在InCell 2000上成像。使用ImageJ测量神经突长度。仅量化显示双极形态(指示I型SGN)的β-微管蛋白+细胞。使用RO或NGP555，观察到神经突生长的剂量依赖性增加(对于RO，EC50 24nM，对于NGP555，EC50 527pM，分别是图4A和图4B)。类似地评估PF-06648671，并得到EC50为303pM，图4C)。
为了确定轴突导向因子-DCC途径是否参与GSM-诱导的神经突生长，在添加1μM测试化合物之前1小时，将功能阻断性轴突导向因子抗体施加至培养基。24小时后，将神经元用β-微管蛋白染色，并仅分析来自I型神经元的神经突。轴突导向因子抗体与测试化合物的共同施加导致神经突生长显著减少(图4D)。
实施例4.小鼠噪声-诱导的耳蜗突触病变
将雌性CBA/J小鼠暴露于98dB 8-16kHz过滤噪声2小时。三周后，通过口服强饲给予媒介物(0.5％甲基纤维素，b.i.d.)、NGP-555(50mg/kg，b.i.d.)或RO(10mg/kg,q.d.)。14天后，对小鼠实施安乐死，移除耳蜗，然后通过用4％多聚甲醛输注来固定组织。将耳蜗用不含钙/镁的PBS洗涤，然后在12.5mM EDTA中脱钙3天。将耳蜗用中蜗轴切口通过卵圆窗至顶点切成两半。然后将各个转弯分离并用针对Myo6和CtBP2的抗体染色。在含有32kHz区域的转弯处定量每个内毛细胞的突触。与文献一致，在98dB损伤后观察到突触密度降低(但内毛细胞数或外毛细胞数没有减少)。用口服NGP-555治疗显著增加了内毛细胞上的突触数量(图5)，证明了GSM用于治疗突触病变的功效。
实施例5.γ分泌酶抑制剂增加I型螺旋神经节神经元神经突生长
从CD-1小鼠(出生后第3天至第5天)收获小鼠螺旋神经节神经元(SGN)，解离并在无血清培养基中的胶原蛋白I上培养。将细胞用0.1％DMSO中的测试化合物处理24-48小时，然后用神经突标记物Tuj1免疫染色并且成像。使用ImageJ软件(由NIH开发并且可公开获得)量化神经突长度。仅量化具有I型SGN的明显双极形态特征的Tuj1+细胞。测试化合物是化合物I、化合物II和RO4929097，以及Notch保留的GSI，BMS-708163；包括NT-3作为阳性对照。结果显示在图6A、图6B和图6C中。测试化合物以剂量依赖性方式显示I型SGN神经突长度的显著增加(图6A和图6B)。此外，BMS-708163(一种Notch-保留GSI)和化合物I(一种Notch抑制GSI)都增加了I型SGN神经突生长(图6C)。在该测定中评价另一种GSI，化合物X(参见WO2017007702，其中的化合物1)，并且其还显示I型SGN神经突长度的剂量依赖性增加(图6D)。
实施例6.小鼠噪声-诱导的耳蜗突触病变
使用以下方案进行两个单独的实验：在实验1(图7A)中，将化合物I处理与NT3比较，在实验2中(图7B、图7C和图8)，评估两个剂量水平的化合物I。对于两个实验，将雌性CBA/J 6周龄小鼠(The Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)在混响声暴露盒中以98dBSPL暴露、清醒和不受约束于经过滤的倍频带噪声(8-16kHz)2小时。将小鼠置于定制设计的线笼中，所述线笼位于高密度4英寸泡沫的顶部，其中线材地板在泡沫上方1英寸处。将噪声波形使用TDT RZ6前置放大器(Tucker Davis Technologies,Alachua,FL)生成并过滤，由Crown XLS1000功率放大器放大，并通过耦合至JBL 2730A喇叭的JBL 2426H压缩驱动器递送。在每次暴露之前，使用1/4-英寸电容式麦克风(PCB Piezotronics,Depew,NY)在笼子的中心验证声级。在噪声暴露后1天和14天收集ABR以确保临时的阈值变化而没有永久的阈值变化。噪声后十七天，向小鼠双侧给予结晶化合物I(2％于PF10*中)或NT3(2μL的150ng/μL)(实验1)；结晶化合物I(2％和0.2％于PF10中)(实验2)；并且在给药后14天收集ABR。媒介物对照动物接受PF10的双侧注射。还使用了年龄匹配的首次接触实验的对照动物。
ABR波I分析：听觉脑干响应(ABR)波形包括一组波(标记为I-V)。用克他命和赛拉嗪麻醉小鼠。使用Tucker-Davis Technologies RZ6听觉处理器收集ABR波形。所使用的刺激是在4、8、16、24和32kHz的频率下以21/s的交替极性递送的5ms音调(2ms cos2上升-下降)。将电响应经由针电极在顶点处和耳廓的腹侧边缘处(其中在颅骨中心具有接地参考)收集，用3-100Hz通带放大20倍，并且在每个SPL处平均用512次响应进行平均。从90dB SPL至10dB SPL，以10dB步长收集对于刺激水平的响应。ABR阈值被定义为可以观察到可再现波形的最低声级。如果在90dB SPL时未观察到可检测的响应，则阈值被定义为100dB SPL。通过波I振幅的突触病变的功能性测量用伏特表示。通过提取原始波形电压平均值并确定出现波I峰的窗口或潜伏期来确定波I峰振幅。峰至谷测量用于计算波I振幅。将每个分贝水平的处理后波I振幅(在所选频率下)归一化至第14天的值以评估波1振幅。
免疫组织化学：在最后一次ABR后通过断头术立即处死动物并且进行免疫组织化学。简而言之，将耳蜗移除并通过4％多聚甲醛(PFA)的阶内输注来固定。将耳蜗固定过夜，然后将PFA交换成125mM EDTA的溶液用于脱钙(至少72小时)。移除骨并且将柯蒂氏器官横切成顶端(～开始–16kHz)、中间1(～16–24kHz)、中间2(～24–32kHz)和底部(～32kHz–末端)转弯并且转移至含有DBPS的96孔板中用于免疫染色。将耳蜗组织用DPBS中的5％马血清和0.3％Triton X-100在室温下封闭1小时，然后在37℃下用以下一级抗体过夜孵育：小鼠(IgG1)抗-CtBP2(C-末端结合蛋白)以1:200(BD Biosciences)，兔肌球蛋白6以1:250(Proteus Biosciences,Ramona,CA)用于描绘毛细胞。将耳蜗片洗涤，然后在室温下在物质适当的二级抗体中孵育60分钟：CF647山羊抗小鼠IgG1(Biotium)以1:500、Alexa Fluor568-共轭的驴抗兔(Thermo Fisher)以1:500。Hoechst 33342(Thermo Fisher)用作核复染剂。将染色的耳蜗片滑动固定并且使用NIS Elements软件(版本4.20，Melville,NY)使用Nikon C2共聚焦显微镜成像。
分析：使用40x油物镜在z轴上以0.5μm的增量拍摄图像。对每个内毛细胞手动定量CtBP2+突触。将内毛细胞和外毛细胞通过肌球蛋白6免疫反应性和位置进行表征，并且手动定量。
统计学评价：使用GraphPad Prism(La Jolla,CA)分析数据，并通过双尾学生t检验或单向ANOVA确定统计学显著性，然后在适当时进行事后分析。
实施例7.豚鼠卡那霉素模型
从第0天开始，雄性Hartley豚鼠(450-500g)通过以每天给药一次腹膜内施用卡那霉素(450-500g)连续10天而致聋。已经证明这些条件导致外毛细胞逐渐损失和ABR阈值相应恶化，其发生在基部至顶点梯度中。先前未描述该模型中突触密度的损失。在第15天，动物接受双侧经鼓室注射媒介物(30μl)、结晶化合物I(30μl的2％于媒介物中)或结晶化合物II(30μl的2％于媒介物中)。施用测试品后3个月，对动物进行安乐死，并将耳蜗收集、用鬼笔环肽染色和用针对CtBP2和NF-200的抗体染色。量化CtBP2+/NF-200+突触的数量并将其归一化至内毛细胞的数量以获得突触密度。根据格林伍德频率图，突触密度用卡那霉素处理在距耳蜗顶点14.7和17.3mm处降低，其在豚鼠耳蜗中分别与16和32kHz在声调上相关。如图9所示，用γ分泌酶处理增加突触密度。这些数据是用γ分泌酶抑制剂恢复突触密度的第一证据，并表明这种治疗范例可能有利于突触病变的治疗。
实施例6和实施例7中使用的媒介物(PF10)和媒介物中的GSI制备如下：向129mL无菌水中添加0.96g氯化钠、0.59g磷酸氢二钠和0.14g磷酸二氢钠。将溶液在环境温度下搅拌并加入25.6g泊洛沙姆407并搅拌过夜，以得到澄清溶液。将溶液无菌过滤，并将1mL上述溶液添加至20mg结晶化合物I或20mg结晶化合物II中，并将悬浮液涡旋60分钟，以得到均匀的混悬液。结晶化合物I、结晶化合物II及其制备描述于2015年10月30日提交的美国临时申请62/248625和2016年10月27日提交的PCT申请PCT/US16/59194，现为2017年5月4日公布的WO2017075264，各自通过引用并入本文。
在另一个实施方案中，上述实施方案中的任一个可以单独使用或与上述实施方案中的任一个或多个组合使用。
尽管为了清楚和理解的目的已经通过说明和实施例详细地描述了前述内容，但是本领域技术人员将理解，可以在不脱离本公开的主旨的情况下进行许多和各种修改。因此，应该清楚地理解，本文公开的形式仅是说明性的，并不旨在限制本公开的范围，而是还包括具有本发明的真实范围和主旨的所有修改和替代。
Claims (31)
1.用于治疗有需要的患者的耳蜗突触病变的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述耳蜗突触病变是隐性听力损失。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述耳蜗突触病变是耳鸣。
4.用于治疗有需要的患者的由内毛细胞传入突触的损失导致的听力损失的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐。
5.用于治疗有需要的患者的由内毛细胞传入突触的损失导致的耳鸣的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐。
6.用于治疗表现出正常ABR阈值和/或正常DPOAE的有需要的患者的听力损失的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐，其中所述患者未显示出ABR阈值和DPOAE的明显缺损。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述患者表现出降低的ABR波I电位的振幅。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，包括施用γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐。
9.如权利要求1至7中任一项所述的方法，包括施用γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐。
10.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐选自：
和前述中任一种的药物可接受的盐。
11.如权利要求1至7中任一项所述的方法，包括施用γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐。
12.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐选自：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯和(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺或前述中任一种的药物可接受的盐。
13.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中将所述γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐施用于耳蜗的圆窗处或附近。
14.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐经由口服途径施用。
15.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐通过鼓室内施用。
16.如权利要求13所述的方法，包括施用γ分泌酶调节剂。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐选自：
和前述中任一种的药物可接受的盐。
18.如权利要求13所述的方法，包括施用γ分泌酶抑制剂。
19.如权利要求13所述的方法，其中所述γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐选自：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述任一种的药物可接受的盐。
20.如权利要求14所述的方法，包括施用γ分泌酶调节剂。
21.如权利要求14所述的方法，其中所述γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐选自：
和前述中任一种的药物可接受的盐。
22.如权利要求14所述的方法，包括施用γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐。
23.如权利要求14所述的方法，其中所述γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐选自：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述中任一种的药物可接受的盐。
24.如权利要求15所述的方法，包括施用γ分泌酶调节剂。
25.如权利要求15所述的方法，其中所述γ分泌酶调节剂选自：
和前述中任一种的药物可接受的盐。
26.如权利要求15所述的方法，包括施用γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐。
27.如权利要求15所述的方法，其中所述γ分泌酶抑制剂或药物可接受的盐选自：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述中任一种的药物可接受的盐。
28.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐以药物组合物施用，所述药物组合物包含药物可接受的水溶液，所述药物可接受的水溶液包含：
(A)约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407；或
(B)(i)约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407以及
(ii)约0.5重量％至4重量％(w/w)的羟丙基甲基纤维素，其具有40-60cP或80-120cP级的标称粘度；或
(C)(i)约10重量％至20重量％(w/w)的泊洛沙姆407，和
(ii)约0.1重量％至0.3重量％(w/w)的974P；或
(D)(i)约0.5重量％至8重量％(w/w)的透明质酸；或
(E)(i)约0.5重量％至4重量％(w/w)的透明质酸，以及
(ii)约5体积％至20体积％的聚乙二醇400；
其中所述γ分泌酶抑制剂以所述水溶液的约0.01％至约20％w/v存在。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述γ分泌酶抑制剂选自结晶的(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、结晶的(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述中任一种的药物可接受的盐。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述药物可接受的水溶液包含约15重量％至25重量％的泊洛沙姆407。
31.如权利要求28所述的方法，其中所述药物可接受的水溶液包含约15重量％至25重量％(w/w)的泊洛沙姆407，其中所述γ分泌酶抑制剂以约0.1％至5％w/v存在并且选自结晶的(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、结晶的(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述中任一种的药物可接受的盐。
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| US20220226437A1 (en) * | 2019-05-29 | 2022-07-21 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Fibroblast growth factor 2 (FGF2) for Treatment of Human Sensorineural Hearing Loss |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150209367A1 (en) * | 2012-09-07 | 2015-07-30 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Treating Hearing Loss |
| CN109071450A (zh) * | 2015-10-30 | 2018-12-21 | 因森普深3公司 | 二苯并氮杂卓化合物及其治疗耳部疾病和病症的用途 |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1171878C (zh) | 1996-12-23 | 2004-10-20 | 伊兰药品公司 | 化合物、其用途以及含有所述化合物的药物组合物 |
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| EP1268412B8 (en) | 2000-03-20 | 2007-02-21 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Sulphonamido-substituted bridged bicycloalkyl derivatives |
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| ATE302753T1 (de) | 2000-11-02 | 2005-09-15 | Merck Sharp & Dohme | Sulfamide als gamma-secretase-inhibitoren |
| US6483732B2 (en) | 2000-12-13 | 2002-11-19 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Relational content addressable memory |
| GB0119152D0 (en) | 2001-08-06 | 2001-09-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB0209995D0 (en) | 2002-05-01 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| WO2003093252A1 (en) | 2002-05-01 | 2003-11-13 | Merck Sharp & Dohme Limited | Heteroaryl substituted spirocyclic sulfamides for inhibition of gamma secretase |
| GB0209991D0 (en) | 2002-05-01 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB0209997D0 (en) | 2002-05-01 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB0223039D0 (en) | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| GB0223038D0 (en) | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
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| GB0225474D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| AU2004247013B2 (en) | 2003-05-14 | 2010-07-08 | Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
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| KR20070087233A (ko) | 2003-09-09 | 2007-08-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 감마-세크리테이즈의 활성을 차단하는 말론아미드 유도체 |
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| KR100880972B1 (ko) | 2004-07-13 | 2009-02-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 설폰아마이드 유도체 |
| EP2198863A1 (en) | 2006-02-27 | 2010-06-23 | The Johns Hopkins University | Cancer treatment with gamma-secretase inhibitors |
| MX2010001754A (es) | 2007-08-14 | 2010-05-14 | Lilly Co Eli | Derivados de azepina como inhibidores de gamma secretasa. |
| US8084477B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-12-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production |
| BRPI0906831A2 (pt) | 2008-01-11 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | uso de um inibidor de gama-secretase para tratamento de câncer |
| CA2743436C (en) | 2008-11-24 | 2017-10-31 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Pathways to generate hair cells |
| EP2499282B1 (en) * | 2009-11-09 | 2015-04-22 | NeuroGenetic Pharmaceuticals, Inc. | Gamma-secretase modulatory compounds, methods for identifying same, and uses therefor |
| US8703763B2 (en) | 2011-03-02 | 2014-04-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bridged piperidine derivatives |
| CA2884309A1 (en) * | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods and compositions for regenerating hair cells and/or supporting cells from differentiated cochlear cells or differentiated utricular cells by modulation of notch and cmyc activity |
| UA110688C2 (uk) | 2012-09-21 | 2016-01-25 | Пфайзер Інк. | Біциклічні піридинони |
| CN103428642B (zh) | 2013-07-16 | 2016-01-13 | 无锡北邮感知技术产业研究院有限公司 | 基于中继的簇内d2d多播方法 |
| EP2853533A1 (de) * | 2013-09-29 | 2015-04-01 | Audiocure Pharma GmbH | 6-Fluor-9-methyl-ß-carbolin |
| KR101886945B1 (ko) | 2014-04-01 | 2018-08-08 | 화이자 인코포레이티드 | 감마-세크레타제 조절제로서의 크로멘 및 1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘 피리도피라진디온 |
| US9802927B2 (en) | 2015-06-10 | 2017-10-31 | Denali Therapeutics, Inc. | Oxadiazine compounds and methods of use thereof |
| JO3491B1 (ar) | 2015-07-07 | 2020-07-05 | Audion Therapeutics | مركبات مثبطة لإشارات مسار notch |
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