EA038516B1 - Композиция для лечения заболеваний уха, содержащая (+)-азасетрон - Google Patents
Композиция для лечения заболеваний уха, содержащая (+)-азасетрон Download PDFInfo
- Publication number
- EA038516B1 EA038516B1 EA201800565A EA201800565A EA038516B1 EA 038516 B1 EA038516 B1 EA 038516B1 EA 201800565 A EA201800565 A EA 201800565A EA 201800565 A EA201800565 A EA 201800565A EA 038516 B1 EA038516 B1 EA 038516B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- azasetron
- composition
- pharmaceutically acceptable
- hearing loss
- ear
- Prior art date
Links
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 title claims abstract description 280
- 208000032625 disorder of ear Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 158
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 121
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 140
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 claims description 81
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 70
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 55
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 45
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims description 44
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 claims description 44
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 claims description 44
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 44
- 206010011891 Deafness neurosensory Diseases 0.000 claims description 42
- 208000009966 Sensorineural Hearing Loss Diseases 0.000 claims description 42
- 208000023573 sensorineural hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 41
- 231100000879 sensorineural hearing loss Toxicity 0.000 claims description 40
- 208000027491 vestibular disease Diseases 0.000 claims description 40
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 38
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 38
- DBMKBKPJYAHLQP-UHFFFAOYSA-N Azasetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C DBMKBKPJYAHLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 claims description 33
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 206010011903 Deafness traumatic Diseases 0.000 claims description 17
- 208000002946 Noise-Induced Hearing Loss Diseases 0.000 claims description 17
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 17
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 16
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 14
- 231100000199 ototoxic Toxicity 0.000 claims description 14
- 230000002970 ototoxic effect Effects 0.000 claims description 14
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 14
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 14
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 12
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 10
- 208000023088 sudden sensorineural hearing loss Diseases 0.000 claims description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 5
- 210000003273 vestibular nerve Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 122
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 95
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 94
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 91
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 81
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 68
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 46
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 36
- -1 coatings Substances 0.000 description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 34
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 26
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 210000003477 cochlea Anatomy 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 19
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 13
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 13
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 13
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 13
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 12
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 12
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 12
- 210000004049 perilymph Anatomy 0.000 description 12
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 12
- 230000004462 vestibulo-ocular reflex Effects 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 10
- 238000012076 audiometry Methods 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 8
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 8
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 201000000200 vestibular neuronitis Diseases 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 7
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 7
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 7
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 7
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 description 7
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 6
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 6
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 5
- 206010023567 Labyrinthitis Diseases 0.000 description 5
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 5
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 5
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010061688 Barotrauma Diseases 0.000 description 4
- 208000000781 Conductive Hearing Loss Diseases 0.000 description 4
- 206010010280 Conductive deafness Diseases 0.000 description 4
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 4
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 description 4
- 208000023563 conductive hearing loss disease Diseases 0.000 description 4
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 4
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 4
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 4
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 4
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 4
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 3
- 241001546602 Horismenus Species 0.000 description 3
- 206010020559 Hyperacusis Diseases 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 3
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 3
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- 206010061373 Sudden Hearing Loss Diseases 0.000 description 3
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 3
- 206010047348 Vertigo positional Diseases 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 3
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 3
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L ammonia dichloroplatinum(2+) Chemical compound N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 3
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 3
- 208000024035 chronic otitis media Diseases 0.000 description 3
- 201000010354 chronic purulent otitis media Diseases 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 208000007176 earache Diseases 0.000 description 3
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 3
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 3
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 3
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 3
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 3
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 3
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 3
- 208000005923 otitis media with effusion Diseases 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 201000002948 purulent labyrinthitis Diseases 0.000 description 3
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 208000024036 serous otitis media Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 3
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 210000000242 supportive cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 210000003582 temporal bone Anatomy 0.000 description 3
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 3
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 210000000752 vestibulocochlear nerve Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024985 Alport syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010069726 Cerebellopontine angle tumour Diseases 0.000 description 2
- 206010008642 Cholesteatoma Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- 206010053776 Eosinophilic cellulitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010305 Epidermal Cyst Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 2
- 206010061302 Myringitis Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033079 Otitis media acute Diseases 0.000 description 2
- 206010033081 Otitis media chronic Diseases 0.000 description 2
- 208000004843 Pendred Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011170 Semicircular Canal Dehiscence Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000014769 Usher Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 201000006559 Vertebrobasilar insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000008526 Wells syndrome Diseases 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 208000001870 benign paroxysmal positional vertigo Diseases 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 229950004221 besilate Drugs 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 201000009498 cerebellopontine angle tumor Diseases 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 210000002777 columnar cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 2
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000001062 endolymphatic sac Anatomy 0.000 description 2
- 208000016139 endolymphatic sac tumor Diseases 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 210000004307 hair cells vestibular Anatomy 0.000 description 2
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000003215 hereditary nephritis Diseases 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 2
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 201000009985 neuronitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 206010033103 otosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002578 otoscopy Methods 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 210000004332 phalangeal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000009259 purulent acute otitis media Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002480 semicircular canal Anatomy 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 210000001323 spiral ganglion Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 208000025301 tympanitis Diseases 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 210000002905 vestibular aqueduct Anatomy 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MFLRRBCEMQQECI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-dimethyl-n-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1C(N2C)CCC2CC1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OC(C)C(=O)N2C MFLRRBCEMQQECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 1
- 208000001111 Bilateral Vestibulopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000026845 Cochlear disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003606 Congenital Rubella Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000011180 Dental Pulp Calcification Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000009129 Ear Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000016952 Ear injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005917 Exostoses Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 206010070245 Foreign body Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005618 Glomus Tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 206010063491 Herpes zoster oticus Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010066966 Inner ear inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000017119 Labyrinth disease Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008719 Mixed Conductive-Sensorineural Hearing Loss Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 208000000720 Myringosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010062067 Perichondritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010045210 Tympanic Membrane Perforation Diseases 0.000 description 1
- 208000001065 Unilateral Hearing Loss Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026231 acute otitis externa Diseases 0.000 description 1
- 201000003462 adenoid hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940086737 allyl sucrose Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012865 aseptic processing Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000027625 autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012077 behavioral audiometry Methods 0.000 description 1
- 201000000691 benign paroxysmal positional nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005282 brightening Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 210000000354 cell of hensen Anatomy 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002939 cerumen Anatomy 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000890 cochlea damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 208000034494 congenital cholesteatoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000023753 dehiscence Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 201000002664 drug-induced hearing loss Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003060 endolymph Anatomy 0.000 description 1
- 201000004403 episodic ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011349 geniculate herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014612 hereditary episodic ataxia Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 210000003990 interdental cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-OTWZMJIISA-N keto-L-sorbose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-OTWZMJIISA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001595 mastoid Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 208000022949 middle ear disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018026 neoplasm of middle ear Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002985 organ of corti Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012860 organic pigment Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005261 otitis interna Diseases 0.000 description 1
- 230000002842 otolith Effects 0.000 description 1
- 210000001265 otolithic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000009838 otomycosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000006903 response to temperature Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000003850 serous labyrinthitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- GFWRVVCDTLRWPK-KPKJPENVSA-N sofalcone Chemical compound C1=CC(OCC=C(C)C)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(OCC=C(C)C)C=C1OCC(O)=O GFWRVVCDTLRWPK-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 201000005075 tympanosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к (+)-азасетрону или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболеваний уха.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к заболеваниям уха, более точно, к способам лечения заболеваний уха. Изобретение относится к (+)-азасетрону или его фармацевтически приемлемым солям и/или сольватам для применения при лечении заболеваний уха.
Предшествующий уровень техники
Согласно оценке Всемирной организации здравоохранения в 2013 году около 360 миллионов человек (более 5% мирового населения) страдало заболеваниями уха, вызванными разнообразными причинами, включающими шум, наследственные состояния, осложнения при рождении, некоторые инфекционные заболевания, хронические инфекции уха, применение конкретных лекарств и старение. Их число будет расти по мере старения населения в западных странах и в результате растущего воздействия небезопасного уровня шума на подростков или молодых людей.
Ухо состоит из трех основных структурных компонентов: наружного уха, среднего уха и внутреннего уха, которые действуют совместно и преобразуют звуковые волны в нервные импульсы, которые перемещаются в мозг, где они воспринимаются как звук. Внутреннее ухо также помогает поддерживать равновесие.
Среднее ухо состоит из барабанной перепонки и небольшой заполненной воздухом камеры, содержащей последовательность из трех мелких костей, известных как косточки, которые соединяют барабанную перепонку с внутренним ухом. Внутреннее ухо (лабиринт) представляет собой сложную структуру, состоящую из улитки, которая является органом слуха и вестибулярной системой, которая является органом равновесия. Вестибулярная система состоит из сферического мешочка ушного лабиринта, перепончатого мешочка ушного лабиринта и полукружных каналов, при этом все они помогают определять положение головы в пространстве и движение с ускорением и тем самым поддерживать равновесие.
В улитке расположен кортиев орган, который отчасти состоит из около 20000 специализированных сенсорных клеток, называемых волосковыми клетками внутреннего уха или волосковыми клетками. Эти клетки имеют небольшие волосные выступы (реснички), которые достигают улитковой жидкости. Звуковые вибрации, передаваемые от косточек среднего уха овальному окну внутреннего уха, вызывают вибрацию жидкости и ресничек. Волосковые клетки в различных частях улитки вибрируют в ответ на различные звуковые частоты и преобразуют вибрации в нервные импульсы, которые поступают в мозг с целью их обработки и интерпретации. Волосковые клетки внутреннего уха окружены поддерживающими клетками внутреннего уха. Поддерживающие клетки подстилают, по меньшей мере, частично окружают и физически поддерживают сенсорные волосковые клетки внутри внутреннего уха. Типичные примеры поддерживающих клеток включают внутренние столбовые клетки, наружные столбовые клетки, внутренние фаланговые клетки, наружные фаланговые клетки (Дейтерса), клетки Хелда, клетки Хенсена, клетки Клаудиса, клетки Бетхера, интердентальные клетки и слуховые зубчики (Хушке).
Спиральный ганглий является группой нервных клеток, которые передают представление звука из улитки в мозг. Клеточные тела нейронов спирального ганглия находятся в спиральной структуре улитки и являются частью центральной нервной системы. Их дендриты вступают в синаптический контакт с основанием волосковых клеток, а их аксоны сгруппированы в пучок, образующий слуховую часть восьмого черепного нерва (вестибулокохлеарного нерва).
Аналогичным образом, сенсорные волосковые клетки в преддверии лабиринта реагируют на движение жидких сред внутреннего уха, вызываемое движениями головы. Реакция сенсорных волосковых клеток преобразуется в нервные импульсы в нейронах вестибулярного ганглия посредством синаптического контакта на дендритах от нейронов до основания вестибулярных волосковых клеток. Вестибулярные нейроны передают представление положения и движения головы в пространстве в мозг через свои пучки аксонов, образующие вестибулярную часть вестибулокохлеарного нерва.
Одну из этих структур уха могут специфически поражать разнообразные состояния, ухудшающие слух или состояние равновесия: ушные инфекции, которые являются наиболее распространенным заболеванием среди детей грудного и раннего возраста; звон в ушах или субъективное ощущение шума, которое может являться результатом воздействия громких звуков, лекарств или разнообразных других причин; болезнь Меньера, которая может являться результатом проблем с жидкостью во внутреннем ухе, а ее симптомы включают шум в ушах и головокружение; баротравма уха, которая является травмой уха вследствие изменений давления воздуха или воды. Кроме того, тугоухость и головокружение могут вызываться ототоксичностью лекарственных средств, инфекциями, травмами, ишемией или врожденными причинами. Такие состояния могут поражать различные части уха.
Различные фармацевтические соединения уже прошли испытания на лечение заболеваний уха: например, антибиотики, противовоспалительные средства или антагонисты NMDA-рецепторов. Тем не менее, все эти прошедшие испытания лекарства оказывают сильное неблагоприятное воздействие, неэффективны, эффективны только при ранних симптомах, но неэффективны на постоянной основе или эффективны только у небольшой когорты пациентов. Соответственно, существует потребность в новом средстве лечения заболеваний уха, которое могло бы применяться для широкого круга пациентов.
В частности, в заявке WO 2010/133663 представлены доказательства эффективности соединений из семейства сетронов, включая азасетрон, для лечения связанных с поражением вестибулярных нарушений.
- 1 038516
В настоящей заявке продемонстрировано, что (+)-азасетрон в форме энантиомера или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват обеспечивает неожиданно хорошее местное воздействие лекарства и результаты лечения заболеваний уха по сравнению с азасетроном в форме рацемата или (-)азасетроном в форме энантиомера.
Краткое изложение сущности изобретения
Одним из предметов изобретения является (+)-азасетрон формулы (R)-I
или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват для применения при лечении заболевания уха.
Еще одним предметом изобретения является композиция для применения при лечении заболевания уха, содержащая (+)-азасетрон формулы (R)-I
или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват; и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемая соль выбрана из безилата (+)азасетрона, малата (+)-азасетрона и гидрохлорида (+)-азасетрона и предпочтительно представляет собой безилат (+)-азасетрона.
В одном из вариантов осуществления композиция должна вводиться в дозе от около 0,01 мг до около 100 мг (+)-азасетрона. В другом варианте осуществления композиция должна вводиться в дозе от около 0,1 мг до около 100 мг (+)-азасетрона.
В одном из вариантов осуществления композиция должна вводиться системно или местно, предпочтительно системно, более предпочтительно перорально.
В одном из вариантов осуществления заболевание уха выбрано из группы, включающей заболевание внутреннего уха, заболевание среднего уха, заболевание наружного уха, инфекцию уха, воспаление уха или аутоиммунное заболевание уха. В одном из вариантов осуществления заболевание уха выбрано из тугоухости, шума в ушах и вестибулярного нарушения.
В одном из вариантов осуществления тугоухостью является нейросенсорная тугоухость.
В одном из вариантов осуществления нейросенсорной тугоухостью является тугоухость, вызванная ототоксичными соединениями, предпочтительно тугоухость, вызванная платиной, более предпочтительно тугоухость, вызванная цисплатином.
В одном из вариантов осуществления композиция должна вводиться субъекту, у которого диагностирован рак. В одном из вариантов осуществления субъект, у которого диагностирован рак, ожидает прохождения или проходит курс химиотерапии платиной, предпочтительно цисплатином, карбоплатином, оксалиплатином или их сочетанием. В одном из вариантов осуществления композиция должна вводиться до, во время и/или после химиотерапии платиной, предпочтительно химиотерапии цисплатином, карбоплатином или оксалиплатином или их сочетанием.
В одном из вариантов осуществления нейросенсорной тугоухостью является внезапная нейросенсорная тугоухость или тугоухость, вызванная воздействием шума.
В одном из вариантов осуществления вестибулярным нарушением является связанное с поражени- 2 038516 ем вестибулярное нарушение.
В одном из вариантов осуществления композицией является композиция с немедленным высвобождением или композиция с замедленным высвобождением. В одном из вариантов осуществления композицией является диспергируемая в полости рта композиция.
Определения.
В настоящем изобретении следующие термины имеют следующие значения.
Термин около, предшествующий какой-либо численной величине, означает на 10% больше или меньше указанной величины.
Термин фармацевтически приемлемый эксципиент относится к эксципиенту, который не вызывает каких-либо неблагоприятных, аллергических или других нежелательных реакций при введении животному, предпочтительно человеку. Он включает всевозможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие всасывание задерживать средства и т.п. В случае введения человеку препараты должны соответствовать стандартам стерильности, апирогенности, общей безопасности, качества и чистоты, как того требуют регулирующие органы, такие как, например, FDA или ЕМА.
Термин субъект относится к млекопитающему, предпочтительно человеку. В одном из вариантов осуществления субъектом является домашнее животное, включая без ограничения, собаку, кошку, морскую свинку, хомяка, крысу, мышь, хорька, кролика, птицу или амфибию. В одном из вариантов осуществления субъектом может являться пациент, т.е. женщина или мужчина, взрослый или ребенок, который ожидает получения или получает медицинскую помощь или являлся/является/будет являться объектом медицинской процедуры или наблюдается на предмет развития заболевания, болезни или болезненного состояния уха.
Термин терапевтически эффективное количество означает уровень или количество средства, которое, не вызывая значительных отрицательных или неблагоприятных побочных эффектов для мишени, имеет целью (1) задерживать или предотвращать начало заболевания, болезни или болезненного состояния уха; (2) замедлять или останавливать прогрессирование, обострение или ухудшение одного или нескольких симптомов заболевания, болезни или болезненного состояния уха; (3) обеспечивать улучшение симптомов заболевания, болезни или болезненного состояния уха; (4) снижать тяжесть или частоту заболевания, болезни или болезненного состояния уха; или (5) излечивать заболевание, болезнь или болезненное состояние уха. Терапевтически эффективное количество может вводиться до начала заболевания, болезни или болезненного состояния уха в целях профилактического или предупредительного воздействия. В качестве альтернативы или дополнительно, терапевтически эффективное количество может вводиться после возникновения заболевания, болезни или болезненного состояния уха в целях терапевтического воздействия. В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективным количеством композиции является количество, которое эффективно для ослабления по меньшей мере одного симптома заболевания, болезни или болезненного состояния уха.
Термин лечение или облегчение относится как к лечению, так и к профилактическим или предупредительным мерам, целью которых является предотвращение или замедление (ослабление) целевого патологического состояния или нарушения. Нуждающиеся в лечении включают тех, кто уже страдает заболеванием, а также тех, у кого имеется склонность к заболеванию, или тех, у кого должно быть предотвращено заболевание. Целевое патологическое состояние успешно вылечено у субъекта или млекопитающего, если после приема терапевтического количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению у пациента обнаружены заметные воздействия на одно или несколько из следующего: (i) улучшение функционирования уха; (ii) уменьшение тугоухости; (iii) облегчение до некоторой степени одного или нескольких симптомов, связанных с конкретным заболеванием или состоянием, таким как вертиго, головокружение и шум в ушах; (iv) снижение заболеваемости и смертности и (v) улучшение качества жизни. Вышеуказанные параметры оценки успешного лечения и облегчения заболевания легко поддаются измерению обычными процедурами, знакомыми врачу.
Термин пролекарство относится к фармакологически приемлемым производным соединений формулы I согласно изобретению, таким как, например, сложные эфиры, продукт биотрансформации in vivo которых генерирует биологически активное лекарственное средство. Пролекарства обычно характеризуются повышенной биологической доступностью и легко превращаются в процессе обмена веществ в биологически активные соединения in vivo.
Термин предшественник лекарства относится к любому соединению, которое будет модифицировано с целью формирования лекарственного средства, при этом модификация может происходить как внутри, так и снаружи организма и до или после того, как предвестник достигает области организма, в которой показано введение лекарственного средства.
Термин сольват используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение формулы I согласно изобретению и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используется, когда растворителем является вода.
Термин биодоступность относится к степени, до которой лекарственное средство или другое вещество становится доступным для ткани-мишени (т.е. достигает ткани-мишени), например, внутреннего
- 3 038516 уха после введения.
Термин вестибулярные нарушения относится к обширному семейству состояний, которые затрагивают вестибулярный орган. Поскольку эти нарушения могут иметь различные предполагаемые происхождения, могут различаться (1) связанные с поражением вестибулярные нарушения и (2) не связанные с поражением вестибулярные нарушения.
Термин связанные с поражением вестибулярные нарушения относится к вестибулярным нарушениям, при которых в течение заболевания имеют место или появляются поражения клеток внутреннего уха и/или вестибулярного нерва. В этом случае нарушаются функциональные возможности преддверия лабиринта. Однако морфологические и функциональные изменения вестибулярных рецепторов не могут оцениваться непосредственно (за исключением обширных поражений, которые могут обнаруживаться путем МРТ). Напротив, в настоящее время используются методы косвенной оценки потери функциональных возможностей преддверия лабиринта. Обычно эти процедуры выполняются в ЛОР-отделениях поликлиник/больниц. Среди них можно упомянуть видеонистагмографию (ВНГ) и оценку вестибулоокулярного рефлекса (ВОР) с использованием теста с калорическим орошением или теста на поворотном кресле, регистрацию движений глаз при импульсных движениях головы (vHIT, от английского - video head impulse testing) и тестирование вызванных вестибулярных миогенных потенциалов (VEMP, от английского - vestibular evoked myogenic potentials). Связанные с поражением вестибулярные нарушения включают вестибулярные нарушения, при которых воспаление внутреннего уха и/или вестибулярного нерва вызывает обратимые и/или необратимые поражения. Примеры состояний этой группы включают без ограничения вестибулярный неврит, острую одностороннюю вестибулопатию и вестибулярный нейронит;
вестибулярные нарушения, затрагивающие жидкость внутреннего уха (аномальное количество, состав и/или давление эндолимфы), эти нарушения обычно перерастают в поражения в течение заболевания. Примерами состояний этой группы являются болезнь Меньера и вторичная эндолимфатическая водянка. Они сопровождаются шумом в ушах и тугоухостью;
вестибулярные нарушения, вызванные повреждениями или поражениями вестибулярных рецепторов. Примерами указанных состояний являются головокружение, вызванное местной ишемией, эксайтотоксичность, травма с поражением височных костей или ототоксическое поражение вестибулярных волосковых клеток такими препаратами, как гентамицин и цисплатин;
повторяющиеся вестибулярные нарушения неизвестного происхождения, приводящие к постоянной вестибулярной недостаточности, но без шума в ушах или тугоухости. Примером состояния этой группы является вестибулярная мигрень (или вестибулярное головокружение).
Термин не связанные с поражением вестибулярные нарушения относится к вестибулярным нарушениям, сопровождающимся преходящими и часто повторяющимися приступами головокружения без поражения клеток внутреннего уха и/или вестибулярного нерва. В этом случае функциональные возможности преддверия лабиринта, оцениваемые между приступами головокружения с использованием функциональных тестов (ВОР, ВНГ), не отличаются от функциональных возможностей здорового преддверия лабиринта. Не связанные с поражением вестибулярные нарушения включают вестибулярные нарушения, в результате образования отолитов в какой-либо части внутреннего уха. Они состоят из небольших кристаллов карбоната кальция, и при их смещении в мозг поступают ложные сигналы. Примеры указанных условий включают без ограничения постуральное головокружение, в частности доброкачественное пароксизмальное постуральное головокружение (ДППГ, от английского - benign paroxysmal positional vertigo);
повторяющиеся вестибулярные нарушения неизвестного происхождения без шума в ушах, тугоухости или постоянной вестибулярной недостаточности.
Подробное описание изобретения
Одним из предметов изобретения является соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват, в которой * означает (R)-энантиомер (соответствующий (+) энантиомеру), (S)-энантиомер (соответствующий (-) энантиомеру), рацемат или нерацемическую смесь (R)- и (S)-энантиомеров (соответствую- 4 038516 щую смесям (+) и (-) энантиомеров).
Соединение формулы I известно как азасетрон и соответствует 6-хлор-3,4-дигидро-N-(8-метил-8азабицикло[3.2.1]-окт-3-ил)-2,4-диметил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-8-карбоксамиду, который также может именоваться N-(1-азабицикло[2.2.2]октан-8-ил)-6-хлор-4-метил-3-оксо-1,4-бензоксазин-8-карбоксамидом согласно патенту US 4898772, который в порядке ссылки включен в настоящую заявку.
Азасетрон имеет один хиральный центр, который может порождать два стереоизомера.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к рацемическому азасетрону или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к (R)-энантиомеру азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату. (R)-энантиомер азасетрона известен как (R)азасетрон или (+)-азасетрон и соответствует формуле (R)-1
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к (S)-энантиомеру азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату. (S)-энантиомер азасетрона известен как (S)-азасетрон или (-)-азасетрон и соответствует формуле (S)-I
В одном из наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретение относится к (+)азасетрону или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату. Заявитель в действительности неожиданно продемонстрировал, что вводимый (+)-азасетрон обеспечивает лучшее местное воздействие на внутреннее ухо, чем рацемический азасетрон или (-)-азасетрон. Соответственно, биодоступность (+)азасетрона в ухе является более высокой, чем у рацемического азасетрона. В одном из вариантов осуществления биодоступность (+)-азасетрона в ухе по меньшей мере в 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0 или более раз выше, чем у рацемического азасетрона и/или (-)-азасетрона.
Соединения согласно изобретению включают соединения формулы I, предпочтительно приведенной выше формулы (R)-I, включая все их полиморфы и кристаллические формы, предшественники лекарств и пролекарства и меченые изотопами соединения формулы I, предпочтительно формулы (R)-I.
Соединения согласно изобретению могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают их кислотно-аддитивные соли. Применимые кислотно-аддитивные соли образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры кислотно-аддитивных солей включают безилат, гидрохлорид/хлорид, малат, бензоат, этан-1,2дисульфонат, фумарат, тартрат, ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эсилат, этансульфонат, формиат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, гексафторфосфат, гибензат, гидробромид/биомид, гидроиодид/йодид, изетионат, лактат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, p-толуолсульфонат, тозилат, трифторацетат и синофоат.
В одном из вариантов осуществления предпочтительные кислотно-аддитивные соли включают безилат, гидрохлорид, малат, бензоат, этан-1,2-дисульфонат, фумарат и тартрат; более предпочтительно безилат, гидрохлорид, малат и бензоат; еще более предпочтительно безилат, гидрохлорид или малат.
В одном из конкретных вариантов осуществления изобретение относится к безилату (+)-азасетрона, гидрохлориду (+)-азасетрона, малату (+)-азасетрона, бензоату (+)-азасетрона, этан-1,2-дисульфонату (+)- 5 038516 азасетрона, фумарату (+)-азасетрона и тартрату (+)-азасетрона. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретение относится к безилату (+)-азасетрона, гидрохлориду (+)-азасетрона, малату (+)-азасетрона, бензоату (+)-азасетрона; более предпочтительно изобретение относится к безилату (+)азасетрона, гидрохлориду (+)-азасетрона или малату (+)-азасетрона.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть получены путем введения соединения формулы I в реакцию с желаемой кислотой или путем превращения одной соли соединения формулы I в другую соль путем введения в реакцию с соответствующей кислотой или в применимой ионообменной колонке. Все эти реакции обычно осуществляются в растворе.
Соль может осаждаться из раствора и собираться фильтрованием или может извлекаться путем испарения растворителя. Степень ионизации в соли может варьировать от полной ионизации до отсутствия ионизации с образованием продукта совместной кристаллизации.
Примеры способов, которые могут использоваться для синтеза (+)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, хорошо известны в данной области техники. Доступно значительное число источников и справочных материалов по синтезу азасетрона. Можно сослаться, например, на патентные заявки CN 101786963 и CN 104557906.
В одном из вариантов осуществления синтез (+)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата включает синтез с нуля и/или хиральное разрешение.
В одном из вариантов осуществления в случае реализации синтеза с нуля (+)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата по меньшей мере одно рацемическое исходное соединение и/или промежуточное соединение замещено хиральным соединением.
Другим предметом изобретения является композиция, содержащая, состоящая или преимущественно состоящая по меньшей мере из одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
Другим предметом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, состоящая или преимущественно состоящая по меньшей мере из одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента.
Другим предметом изобретения является лекарственное средство, содержащее, состоящее или преимущественно состоящее по меньшей мере из одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В одном из вариантов осуществления композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению содержит, состоит или преимущественно состоит из (+)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или малата (+)-азасетрона.
Используемый термин преимущественно состоит применительно к композиции, фармацевтической композиции или лекарственному средству означает, что по меньшей мере одно соединение согласно изобретению является единственным терапевтическим средством или средством, обладающим биологической активностью в указанной композиции, фармацевтической композиции или лекарственном средстве.
В одном из вариантов осуществления композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению не содержит (-)-азасетрон или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват. В одном из вариантов осуществления композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению содержит менее около 40, 30, 20 или 10% (-)азасетрона или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата по общему весу азасетрона, предпочтительно менее около 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1% (-)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата по общему весу азасетрона, более предпочтительно менее около 0,5, 0,4, 0,3, 0,25, 0,2, 0,15, 0,1% (-)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата по общему весу азасетрона.
В одном из вариантов осуществления композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению не содержит смесь (+)-азасетрона и (-)-азасетрона или их фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов.
В одном из вариантов осуществления композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению содержит смесь (+)-азасетрона и (-)-азасетрона или их фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов в соотношении по меньшей мере 60:40, предпочтительно по меньшей мере 70:30, 80:20 или 90:10 по весу, предпочтительно смесь (+)-азасетрона и (-)-азасетрона или их фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов в соотношении по меньшей мере 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 по весу, более предпочтительно смесь (+)-азасетрона и (-)-азасетрона или их фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов в соотношении 99,5:0,5, 99,6:0,4, 99,7:0,3, 99,75:0,25, 99,8:0,2, 99,85:0,15, 99,9:0,1 по весу.
Примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов включают без ограничения воду, физиологический раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы и растворы этанола, крахмала, глюкозы, сахарозы, декстрана, маннозы, маннита, сорбита, полиэтиленгликоля (ПЭГ), фосфата, ацетата, желатина, коллаге- 6 038516 на, Carbopol®, растительных масел и т.п. Могут дополнительно включаться применимые консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, противомикробные средства и буферные средства, такие как, например, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), лимонная кислота, аскорбиновая кислота, тетрациклин и т.п.
Термин Carbopol® или карбомер относятся к высокомолекулярным полимерам полиакриловой кислоты, сшитым аллилсахарозой или аллиловым эфиром пентаэритрита, при этом упомянутый полимер включает гомополимеры и сополимеры. Примеры Carbopol® включают без ограничения Carbopol® 910, Carbopol® 934, Carbopol® 940, Carbopol® 941, Carbopol® 974, Carbopol® 981, Carbopol® Ultrez и поликарбофил.
Другие примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые могут использоваться в композиции согласно изобретению, включают без ограничения ионообменные вещества, окись алюминия, стеарат магния, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, дигидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидная двуокись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.
Кроме того, фармацевтически приемлемые эксципиенты могут также включать без ограничения поверхностно-активные вещества (например, гидроксипропилцеллюлозу); применимые носители, такие как, например, растворители и дисперсионные среды, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их применимые смеси и растительные масла, такие как, например, арахисовое масло и кунжутное масло; изотонические средства, такие как, например, сахара или хлорид натрия; средства для нанесения покрытия, такие как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), полиэтиленгликоль (ПЭГ), полисорбат 80, двуокись титана и лецитин; средства, замедляющие всасывание, такие как, например, моностеарат алюминия и желатин; консерванты, такие как, например, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорбутанол, тимеросал и т.п.; буферы, такие как, например, борная кислота, бикарбонат натрия и калия, бораты натрия и калия, карбонат натрия и калия, ацетат натрия, бифосфат натрия и т.п.; регуляторы тоничности, такие как, например, декстроза, хлорид калия, пропиленгликоль, хлорид натрия; антиоксиданты и стабилизаторы, такие как, например, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиосульфит натрия, тиомочевина и т.п.; неионные смачивающие или осветляющие средства, такие как, например, полисорбат 80, полисорбат 20, полоксамер 282 и тилоксаполь; средства, модифицирующие вязкость, такие как, например, декстран 40, декстран 70, желатин, глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилпропилцеллюлоза, ланолин, метилцеллюлоза, вазелин, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилпирродон, карбоксиметилцеллюлоза; разбавители, адъюванты и т.п.
Другим предметом изобретения является описанное выше соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство для лечения или применения при лечении болезни, заболевания или болезненного состояния уха.
Таким образом, настоящее изобретение относится к описанному выше (+)-азасетрону или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату (в частности, безилату (+)-азасетрона, гидрохлориду (+)азасетрона, малату (+)-азасетрона или их смеси) для лечения или применения при лечении болезни, заболевания или болезненного состояния уха.
В одном из вариантов осуществления (+)-азасетрон или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват (в частности, безилат (+)-азасетрона, гидрохлорид (+)-азасетрона, малат (+)-азасетрона или их смесь) предназначен для предотвращения болезни, заболевания или болезненного состояния уха. В другом варианте осуществления (+)-азасетрон или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват (в частности, безилат (+)-азасетрона, гидрохлорид (+)-азасетрона, малат (+)-азасетрона или их смесь) предназначен для облегчения симптома или лечения болезни, заболевания или болезненного состояния уха.
Настоящее изобретение также относится к композиции для лечения заболевания, болезни или болезненного состояния уха, содержащей или состоящей или преимущественно состоящей из (+)азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (в частности, безилата (+)азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси).
В одном из вариантов осуществления композиция согласно изобретению предназначена для предотвращения заболевания, болезни или болезненного состояния уха. В другом варианте осуществления композиция согласно изобретению предназначена для облегчения симптома заболевания, болезни или болезненного состояния уха или для лечения заболевания, болезни или болезненного состояния уха.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, болезни или болезненного состояния уха, содержащей или состоящей или преимущественно состоящей из (+)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (в частности, безилата (+)азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси) и по меньшей мере одного
- 7 038516 фармацевтически приемлемого эксципиента.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция согласно изобретению предназначена для предотвращения заболевания, болезни или болезненного состояния уха. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция согласно изобретению предназначена для облегчения симптома заболевания, болезни или болезненного состояния уха или для лечения заболевания, болезни или болезненного состояния уха.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству для лечения заболевания, болезни или болезненного состояния уха, содержащему или состоящему или преимущественно состоящему из (+)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (в частности, безилата (+)азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси).
В одном из вариантов осуществления лекарственное средство согласно изобретению предназначено для предотвращения заболевания, болезни или болезненного состояния уха. В другом варианте осуществления лекарственное средство согласно изобретению предназначено для облегчения симптома заболевания, болезни или болезненного состояния уха или для лечения заболевания, болезни или болезненного состояния уха.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения заболеваний, болезней или болезненных состояний уха, выбранных из группы, включающей без ограничения заболевания, болезни или болезненные состояния улитки; вестибулярные заболевания, болезни или болезненные состояния; заболевания, болезни или болезненные состояния внутреннего уха; заболевания, болезни или болезненные состояния среднего уха; заболевания, болезни или болезненные состояния наружного уха; инфекцию уха; и воспаление уха.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения заболеваний, болезней или болезненных состояний улитки, включая без ограничения тугоухость, шум в ушах, кохлеарную токсичность (т.е. токсичность, вызывающую поражение улитки), поражение улитки вследствие эксайтотоксичности, травму головы с поражением улитки, кохлеарную гиперакузию и кохлеарный тиннитус.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения тугоухости, включая без ограничения нейросенсорную тугоухость, кондуктивную тугоухость и смешанную тугоухость (которая представляет собой сочетание как нейросенсорной, так и кондуктивной тугоухости).
Нейросенсорная тугоухость и кондуктивная тугоухость могут различаться на основании тестов, хорошо известных специалисту в данной области техники, включая без ограничения тесты Вебера и Ринне, отоскопию, аудиограммы, аудиометрию, регистрацию ответов слухового отдела ствола мозга, регистрацию отоакустической эмиссии, тесты на распознавание слов и тесты на распознавание речи среди шума.
Специалистам в данной области техники хорошо известны способы измерения тугоухости. Примеры таких способов включают без ограничения тимпанометрию, тесты на акустический рефлекс, тест с камертоном, тест на костную проводимость, тональную аудиограмму, поведенческую аудиометрию, визуальную подкрепляющую аудиометрию, аудиометрию условных реакций на игру, регистрацию ABR (ответов слухового отдела ствола мозга, от английского - auditory brainstem responses), регистрацию DPOAE (отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения, от английского - distortion product otoacoustic emissions), регистрацию ТЕОАЕ (задержанной вызванной отоакустической эмиссия, от английского - transiently evoked otoacoustic emissions), тест на распознавание речи среди шума, тест на понимание слов и т.п.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения нейросенсорной тугоухости, включая без ограничения внезапную нейросенсорную тугоухость (например, идиопатическую внезапную тугоухость), вызванную шумом нейросенсорную тугоухость, вызванную лекарствами тугоухость (например, тугоухость, вызванную ототоксичными соединениями), приобретенную нейросенсорную тугоухость, возрастную тугоухость, врожденную, наследственную и генетическую нейросенсорную тугоухость (такую как без ограничения синдром Ушера, синдром Пендреда, синдром Йервелла и ЛангеНильсена, синдром Альпорта, синдром Мора-Транебьерга и синдром Когана) (т.е. сенсорные волосковые клетки, нейроны и поддерживающие клетки улитки или слухового нерва являлись аномальными при рождении или становятся аномальными во время развития) и нейросенсорную тугоухость, вызванную вирусной или бактериальной инфекцией (такой как без ограничения ЦМВ).
Примеры причин нейросенсорной тугоухости включают без ограничения ототоксичные соединения, чрезмерное воздействие шума (например, воздействие шума более около 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130 дБ или более), старение, воспаление, поражение внутреннего уха возбудителями инфекции (такой как, например, вирусная и бактериальная инфекция), аутоиммунную реакцию (например, аутоиммунное заболевание внутреннего уха) или васкулопатию, болезни (включая без ограничения высокое кровяное давление и диабет), травму головы, опухоли или контузию.
Примеры ототоксиных соединений, которые могут вызывать нейросенсорную тугоухость, включа
- 8 038516 ют без ограничения химиотерапевтические средства (такие как без ограничения лекарственные средства на основе платины, включая без ограничения цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин, пикоплатин, тетраплатин, трансплатин, недаплатин, ормаплатин, PtCl2[R,RDACH], пириплатин, ZD0473, BBR3464 и Pt-Cl3), аминогликозиды (такие как без ограничения неомицин, гентамицин, канамицин, амикацин и тобрамицин), петлевые диуретики (такие как без ограничение фуросемид, торсемид и буметанид), макролиды (такие как без ограничения эритромицин и азитромицин), гликопептиды (такие как без ограничения ванкомицин), антиметаболиты (такие как без ограничения метотрексат), противомалярийные средства (такие как без ограничения хинин), антиретровирусные препараты (такие как без ограничения абакавир, AZT, делавирдин, диденозин, эфавиренц, эмтрицитабин, индинавир, ламивудин, нефинавир, невирапин, тенофовир, ритонавир, ставудин и зальцитабин) и салицилаты (такие как без ограничения аспирин).
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения нейросенсорной тугоухости, вызванной ототоксичными соединениями. В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения нейросенсорной тугоухости, вызванной химиотерапевтическими средствами. В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения нейросенсорной тугоухости, вызванной платиной, такой как без ограничения сенсорная тугоухость, вызванная цисплатином, карбоплатином, оксалиплатином, сатраплатином, пикоплатином, тетраплатином, трансплатином, недаплатином, ормаплатином, PtCl2[R,RDACH], пириплатином, ZD0473, BBR3464 и/или Pt-Cl3, предпочтительно цисплатином.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения вызванной соединениями ототоксичности, включая без ограничения ототоксичность, вызванную химиотерапевтическими средствами (такими как без ограничения лекарственные средства на основе платины, включая без ограничения цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин, пикоплатин, тетраплатин, трансплатин, недаплатин, ормаплатин, PtCl2[R,RDACH], пириплатин, ZD0473, BBR3464 и Pt-Cl3), аминогликозидами (такими как без ограничения неомицин, гентамицин, канамицин, амикацин и тобрамицин), петлевыми диуретиками (такими как без ограничения фуросемид, торсемид и буметанид), макролидами (такими как без ограничения эритромицин и азитромицин), гликопептидами (такими как без ограничения ванкомицин), антиметаболитами (такими как без ограничения метотрексат), противомалярийными средствами (такими как без ограничения хинин и их аналоги), салицилатами и их аналогами (такими как без ограничения аспирин), лучевой терапией, антибиотиками, возбуждающими нейротоксинами, иммуносупрессорами, βблокаторами, сосудорасширяющими средствами, антиретровирусными средствами (такими как без ограничения абакавир, AZT, делавирдин, диденозин, эфавиренц, эмтрицитабин, индинавир, ламивудин, нефинавир, невирапин, тенофовир, ритонавир, ставудин и зальцитабин), сердечно-сосудистыми средствами (например, ингибиторами АПФ), антитромбоцитарными средствами, радиоконтрастными средами, иммуноглобулины, маннитом, НПВС, тяжелыми металлами, солями лития, ингибиторами катехол-Ометилтрансферазы, противоэпилептическими препаратами, ингибиторами протонного насоса, антидепрессантами, антигистаминами (например, дифенгидрамином, доксиламином), антибактериальными сульфонамидами, бензодиазепинами, пестицидами, нейротоксическими средствами (например, глутаматом, бикукуллином, ботулотоксином), алкоголем, тяжелыми металлами и наркотиками (например, кокаином, героином, кетамином). В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения ототоксичности, вызванной лучевой терапией.
Примеры воспалительных причин нейросенсорной тугоухости включают без ограничения аутовоспалительные заболевания (такие как, например, синдром Макла-Уэллса), гнойный лабиринтит, менингит, свинку или корь.
Примеры вирусных причин нейросенсорной тугоухости включают без ограничения сифилис, свинку или корь.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения внезапной тугоухости, предпочтительно внезапной нейросенсорной тугоухости (SSNHL, от английского - sudden sensorineural hearing loss).
Внезапная тугоухость может быть охарактеризована следующим аудиометрическим критерием: снижением слуха, по меньшей мере, на 10, 20, 30 дБ или более по меньшей мере на трех смежных частотах, развивающимся в течение 3 дней или менее. Поскольку преморбидная аудиометрия, как правило, недоступна, односторонняя тугоухость может характеризоваться относительно слуховых порогов противоположного уха или относительно средних значений.
Причиной внезапной тугоухости, предпочтительно внезапной нейросенсорной тугоухости (SSNHL) могут являться (без ограничения) вестибулярная шваннома (акустическая неврома), инсульт, злокачественная опухоль, ишемия сосудов внутреннего уха, перилимфатическая фистула или аутоиммунные причины
- 9 038516 (включая без ограничения IgE или IgG) или другие причины (такие как, например, перечисленные выше причины). Однако причина SSNHL в момент появления выявляется только у 10-15% пациентов.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения приобретенной нейросенсорной тугоухости, т.е. когда сенсорные волосковые клетки, синапсы и нейроны улитки или слухового нерва являлись нормальными при рождении, но впоследствии были повреждены.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения врожденной тугоухости, предпочтительно врожденной нейросенсорной тугоухости, включая без ограничения отсутствие развития (аплазию) улитки, хромосомные синдромы, наследственную тугоухость (например, синдром Ушера, синдром Пендреда, синдром Жервелла и Ланге-Нильсена, синдром Альпорта, синдром МораТранебьерга и синдром Когана), врожденную холестеатому, отсроченный семейный прогрессирующий синдром врожденной краснухи и передачу цитомегаловируса человека (HCMV) развивающемуся плоду во время беременности.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения кондуктивной тугоухости, вызванной аномалиями наружного уха, барабанной перепонки, пространства среднего уха или косточек. Ее причиной может являться серная пробка, жидкость в среднем ухе, средний отит, инородные тела, перфорированная барабанная перепонка, отек наружного слухового прохода вследствие наружного отита, отосклероз, травма (такая как потеря остаточного слуха, вызванная травмой вследствие вставки электродов при кохлеарной имплантации, или вызванная хирургическим вмешательством тугоухость) или холестеатома (все эти состояния могут быть диагностированы путем отоскопии).
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения тиннитуса. В одном из вариантов осуществления тиннитус является симптомом тугоухости.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения вестибулярных заболеваний, нарушений или состояний, включая без ограничения связанных с поражением вестибулярных нарушений и не связанных с поражением вестибулярных нарушений.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения вестибулярных заболеваний, нарушений или состояний, включая без ограничения вестибулярную мигрень, вестибулярный неврит (включая без ограничения вестибулярный нейронит, вирусный нейронит, лабиринтит, вирусный эндолимфатический лабиринтит, серозный лабиринтит, гнойный лабиринтит), острую одностороннюю вестибулопатию, вертиго и головокружение (включая без ограничения связанное с мигренью головокружение, спонтанное эпизодическое головокружение, доброкачественное постуральное пароксизмальное головокружение, семейное эпизодическое головокружение, возрастное головокружение и нарушение равновесия, синдром укачивания на суше), вестибулярную ототоксичность (включая без ограничения вызванную соединениями ототоксичность и вызванную лекарственными средствами ототоксичность, т.е. вызывающую нарушение функций преддверия лабиринта, приводящую к вестибулярной недостаточности, и вызванную соединениями, без ограничения перечисленными выше), поражения преддверия лабиринта токсинами, водянку (включая без ограничения эндолимфатическую водянку, вторичную эндолимфатическую водянку), болезнь Меньера (включая без ограничения приступы болезни Меньера, хроническую болезнь Меньера), фистулу (включая без ограничения перилимфатическую фистулу, лабиринтную фистулу), травму (включая без ограничения голову травмы с лабиринтным кровотечением, баротравму), инфекции (включая без ограничения хроническую или острую лабиринтную инфекцию), аутоиммунную болезнь внутреннего уха, доброкачественные или злокачественные опухоли (включая без ограничения вестибулярные шванномы, акустическую неврому), старческие верстибулярные нарушения, вестибулярные синдромы после хирургического лечения среднего уха, каналопатии, дегисценцию высшего полукружного канала, эндолимфатический мешок или синдром опухоли мостомозжечкового угла, атаксию (включая без ограничения эпизодическую атаксию), расширенный водопровод преддверия, двустороннюю вестибулярную гипофункцию, нейротоксическую вестибулопатию, вестибулярное нарушение у детей, синдром Когана, вестибулярную гиперакузию, вертебробазилярную недостаточность.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения связанных с поражением вестибулярных заболеваний, нарушений или состояний, включая без ограничения, вестибулярную мигрень, вестибулярный неврит (включая без ограничения вестибулярный нейронит, вирусный нейронит, лабиринтит, вирусный эндолимфатический лабиринт, серозный лабиринт, гнойный лабиринт), острую одностороннюю вестибулопатию, вертиго и головокружение (включая без ограничения связанное с мигренью головокружение, спонтанное эпизодическое головокружение, семейное эпизодическое головокружение, возрастное головокружение и нарушение равновесия), вестибулярную ототоксичность (включая без ограничения вызванную соединениями ототоксичность и вызванную лекарственными средствами ототок- 10 038516 сичность, т.е. вызывающую нарушение функций преддверия лабиринта, приводящую к вестибулярной недостаточности, и вызванную соединениями, без ограничения перечисленными выше), поражения преддверия лабиринта токсинами, водянку (включая без ограничения эндолимфатическую водянку, вторичную эндолимфатическую водянку), болезнь Меньера (включая без ограничения приступы болезни Меньера, хроническую болезнь Меньера), фистулы (включая без ограничения перилимфатическую фистулу, лабиринтную фистулу), травму (включая без ограничения травму головы с лабиринтным кровотечением, баротравму), инфекции (включая без ограничения хроническую или острую лабиринтную инфекцию), аутоиммунное заболевание внутреннего уха, доброкачественные или злокачественные опухоли (включая без ограничения вестибулярные шванномы, акустическую неврому), старческие верстибулярные нарушения, вестибулярные синдромы после хирургического лечения среднего уха, каналопатии, дегисценцию высшего полукружного канала, эндолимфатический мешок или синдром опухоли мостомозжечкового угла, атаксию (включая без ограничения эпизодическую атаксию), расширенный водопровод преддверия, двустороннюю вестибулярную гипофункцию, нейротоксическую вестибулопатию, вестибулярное нарушение у детей, синдром Когана, вестибулярную гиперакузию, вертебробазилярную недостаточность.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения не связанных с поражением вестибулярных заболеваний, нарушений или состояний, включая без ограничения доброкачественное постуральное пароксизмальное головокружение, укачивание и синдром укачивания на суше.
Способы определения того, является ли заболевание, нарушение или состояние связанным с поражением вестибулярным заболеванием, нарушением или состоянием, т.е. нарушены ли функциональные возможности преддверия, включают МРТ с целью выявления крупных поражений или косвенную оценку, позволяющую оценить потерю функциональных возможностей преддверия. Обычно эти процедуры выполняются в ЛОР-отделениях поликлиник/больниц и включают видеонистагмографию (ВНГ) и оценку вестибулоокулярного рефлекса (ВОР) с использованием теста с калорическим орошением или теста на поворотном кресле. Функция вестибулоокулярного рефлекса (ВОР) заключается в стабилизации видимого изображения на сетчатке во время перемещения. Измерение ВОР обеспечивает удобный способ исследования функциональных возможностей вестибулярной системы. В его основу положен принцип мониторинга движения глаз методом проекции инфракрасного света (Sergi и др., Cisplatin ototoxicity in the guinea pig: vestibular and cochlear damage. Hear Res. 2003 Aug; 182(1-2): 56-64). Находящиеся в темноте пациенты совершают качающиеся движения по синусоиде вокруг вертикальной и продольной осей, чтобы вызвать горизонтальную и вертикальную реакции глаз. Любое ухудшение функций преддверия сопоставляется с изменениями в нарастании вызванного ВОР. Помимо ВОР и ВНГ, для обнаружения нарушений осанки, которые также связаны с поражениями преддверия, применяются методы постурографии. Для выявления глубоких поражений внутри вестибулярных рецепторов могут использоваться морфофункциональные исследования, такие как функциональная визуализация (МРТ или АКТ (аксиальная компьютерная томография) и их производные). С целью оценки степени повреждений или поражений преддверия применяются специально адаптированные ВНГ, ВОР и ортостатические тесты на животных моделях вестибулярной недостаточности. Также возможны гистологические исследования фиксированной ткани (вестибулярных ганглий и вестибулярных рецепторов) методом традиционной световой или электронной микроскопии. Такие исследования в основном проводятся на грызунах. В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения заболеваний, нарушений или состояний внутреннего уха, включая без ограничения ототоксичность (включая без ограничения вызванную соединениями ототоксичность), инфекцию внутреннего уха, травму (включая, без ограничений, травму внутреннего уха, вызванную тупым предметом или контузией травму головы, ведущую к поражению внутреннего уха), опухоли внутреннего уха, воспаление внутреннего уха, дегенерацию клеток внутреннего уха или возрастную дегенерацию клеток внутреннего уха, аутоиммунное заболевание уха, кохлеарное нарушение, вестибулярное нарушение, болезнь Меньера (включая без ограничения приступы болезни Меньера, хроническую болезнь Меньера), неврит (включая без ограничения вестибулярный неврит, вестибулярный нейронит, лабиринтит), острую одностороннюю вестибулопатию, вестибулярную мигрень, вестибулярное головокружение, средний отит (включая без ограничения хронический средний отит, острый средний отит, серозный средний отит (экссудативный средний отит), острый и хронический гнойный средний отит), мастоидит (включая без ограничения острый и хронический мастоидит), перфорацию среднего уха (барабанной перепонки), отосклероз, синдром дегисценции высшего полукружного канала, оталгию, тиннитус, миоклонус синдром укачивания на суше.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения заболеваний, нарушений или состояний среднего уха, включая без ограничения тугоухость, шум в ушах, инфекцию среднего уха, болезнь Меньера (включая без ограничения приступы болезни Меньера, хроническую болезнь Меньера), средний отит (включая без ограничения хронический средний отит, острый средний отит, серозный средний отит (экссудативный средний отит), острый и хронический гнойный средний отит), мастоидит
- 11 038516 (включая без ограничения острый и хронический мастоидит), аденоидную гипертрофию, неоплазию, непроходимость маточных труб, непроходимость среднего уха, перфорацию среднего уха (барабанной перепонки), холестеатому (врожденную, первично приобретенную, вторично приобретенную), синдром мозжечковой атаксии с невропатией и двусторонней вестибулярной арефлексией (CANVAS), тимпаносклероз, травму (включая без ограничения травму среднего уха, переломы височной кости, баротравму, травму головы, вызванную контузией травму), доброкачественные и злокачественные опухоли (включая без ограничения опухоли среднего уха, гломусные опухоли, опухоль слухового нерва (т.е. акустическую неврому, акустическую невриному, вестибулярную шванному, опухоль восьмого нерва), злокачественную неоплазию, включая плоскоклеточный рак) и оталгию.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения заболеваний, нарушений или состояний наружного уха, включая без ограничения инфекцию наружного уха, аллергию наружного уха, травму наружного уха, кисты, опухоли, отит наружного уха (ухо пловца), острый наружный отит, хронический наружный отит, гнойный наружный отит, некротизирующий наружный отит, отомикоз, перихондрит, буллезный мирингит, гранулярный мирингит, опоясывающий ушной герпес (синдром РамсеяХанта), контактный дерматит, ушную экзему, разрывы наружного канала, присутствие инородных тел, атеромы (кисты сальной железы), кисты эпидермиса, доброкачественные поражения, включая экзостоз, и злокачественные поражения, включая базальноклеточную эпителиому, плоскоклеточную карциному и оталгию.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению предназначено для лечения воспаления уха, включая без ограничения воспаление внутреннего уха, аутоиммунное заболевание уха, воспаление среднего уха, средний отит (включая без ограничения хронический отит, острый средний отит, серозный средний отит (экссудативный средний отит), острый и хронический гнойный средний отит), синдром Макла-Уэллса, гнойный лабиринтит, менингит, свинку или корь.
В одном из вариантов осуществления субъектом является млекопитающее. В одном из вариантов осуществления субъектом является домашнее животное, такое как собака, кошка, морская свинка, хомяк, крыса, мышь, хорек, кролик, птица или амфибия. В одном из вариантов осуществления субъектом является человеком.
В одном из вариантов осуществления субъектом является субъект мужского пола. В одном из вариантов осуществления субъектом является субъект женского пола.
В одном из вариантов осуществления субъектом является взрослый, т.е. субъект в возрасте 18 лет и старше (в пересчете на возраст человека). В одном из вариантов осуществления субъектом является подросток, т.е. субъект в возрасте от 12 до 18 лет (в пересчете на возраст человека), такой как субъект в возрасте 12, 13, 14, 15, 16, 17 лет (в пересчете на возраст человека). В одном из вариантов осуществления субъектом является ребенок, т.е. субъект в возрасте до 12 лет (в пересчете на возраст человека), такой как субъект в возрасте 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 лет (в пересчете на возраст человека).
В одном из вариантов осуществления субъектом является взрослый весом от около 40 до около 100 кг или более. В одном из вариантов осуществления субъектом является подросток весом от около 20 до около 80 кг или более. В одном из вариантов осуществления субъектом является ребенок весом от около 1 до около 40 кг или более.
В одном из вариантов осуществления субъект ожидает получения или получает медицинскую помощь или являлся/является/будет являться объектом медицинской процедуры или наблюдается на предмет развития заболевания, болезни или болезненного состояния уха.
В одном из вариантов осуществления у субъекта диагностирован/был диагностирован рак.
Примеры рака включают без ограничения нейробластому, гепатобластому, медуллобластому, остеосаркому, герминому, карциному носоглотки, рак легкого, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак почки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак пищевода, рак головного мозга, рак головы и шеи, рак кости и лейкоз.
В одном из вариантов осуществления субъект ожидает получения или получает химиотерапию.
Химиотерапия означает курс лечения, когда индивидууму, у которого диагностирован рак, вводится химиотерапевтическое средство. Химиотерапевтическое средство включает такие средства, как лекарственные средства, которые можно выгодно вводить индивидууму, у которого диагностирован рак, с целью лечения рака. Примеры химиотерапии включают без ограничения химиотерапию на основе платины и химиотерапию не на основе платины.
Примеры химиотерапии на основе платины включают без ограничения химиотерапию цисплатином, карбоплатином, оксалиплатином, сатраплатином, пикоплатином, тетраплатином, трансплатином, недаплатином, ормаплатином, PtCl2[R,RDACH], пириплатином, ZD0473, BBR3464 и Pt-Cl3.
Примеры химиотерапии не на основе платины включают без ограничения химиотерапию аналогами нуклеозидов, антифолатами, ингибиторами топоизомеразы I, антрациклинами, подофиллотоксинами, таксанами, винкаалкалоидами, алкилирующими средствами, моноклональными антителами, ингибиторами тирозинкиназы, ингибиторами mTOR, ретиноидами, иммуномодулирующими средствами, ингиби- 12 038516 торами гистондеацетилазы и т.п.
В одном из вариантов осуществления у субъекта диагностирован/был диагностирован рак, и он ожидает получения химиотерапии на основе платины, предпочтительно цисплатином, карбоплатином, оксалиплатином или их сочетанием.
В одном из вариантов осуществления субъект ожидает получения или получает аминогликозиды (такие как неомицин, гентамицин, канамицин, амикацин и тобрамицин), петлевые диуретики (такие как без ограничения фуросемид, торсемид и буметанид), макролиды (такие как без ограничения эритромицин и азитромицин), гликопептиды (такие как без ограничения ванкомицин), антиметаболиты (такие как без ограничения метотрексат), противомалярийные средства (такие как без ограничения хинин и их аналоги), салицилаты и их аналоги (такие как без ограничения аспирин), лучевую терапию, антибиотики, возбуждающие нейротоксины, иммунодепрессанты, β-блокаторы, сосудорасширяющие средства, антиретровирусные препараты (такие как без ограничения абакавир, AZT, делавирдин, диденозин, эфавиренц, эмтрицитабин, индинавир, ламивудин, нефинавир, невирапин, тенофовир, ритонавир, ставудин и зальцитабин), сердечно-сосудистые средства (например, ингибиторы АПФ), антитромбоцитарные средства, радиоконтрастные среды, иммуноглобулины, маннит, НПВС, тяжелые металлы, соли лития, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы, противоэпилептические препараты, ингибиторы протонного насоса, антидепрессанты, антигистамины (например, дифенгидрамин, доксиламин), антибактериальные сульфонамиды, бензодиазепины, пестициды, нейротоксические средства (например, глутамат, бикукуллин, ботулотоксин) или их сочетание.
В одном из вариантов осуществления субъект употребляет или подвергается воздействию или риску воздействия алкоголя, тяжелых металлов, наркотиков (например, кокаина, героина, кетамина) или их сочетания.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват, предпочтительно (+)-азасетрон или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват, предпочтительно безилат (+)-азасетрона, гидрохлорид (+)-азасетрона или малат (+)-азасетрона; или содержащая его композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство должно вводиться в дозе, определенной квалифицированным специалистом и индивидуально приспособленной к каждому субъекта.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват, предпочтительно (+)-азасетрон или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват, предпочтительно безилат (+)-азасетрона, гидрохлорид (+)-азасетрона или малат (+)-азасетрона; или содержащая его композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство должно вводиться в терапевтически эффективном количестве.
Следует понимать, что общее суточное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно (+)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или малата (+)-азасетрона; или содержащей его композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства будет определяться лечащим врачом на основании обоснованного медицинского заключения. Конкретный размер терапевтической дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая заболевание, лечение которого осуществляется, и его тяжесть; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; препараты, используемые в сочетании или одновременно с применяемой конкретной композицией; и подобные факторы, хорошо известные в медицине. Например, в данной области техники хорошо известно, что соединение начинают вводить в меньших дозах, чем требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивают дозировку до достижения желаемого эффекта. Однако суточная доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно (+)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или малата (+)-азасетрона может варьировать в широких пределах от около 0,1 до около 10000 мг в сутки для взрослого, предпочтительно от 0,1 до около 2000, более предпочтительно от около 0,1 до около 500 мг в сутки для взрослого, более предпочтительно от около 0,1 до около 100 мг в сутки для взрослого.
Композиции предпочтительно содержат 0,1, 0,5, 1, 10, 20, 50, 100, 250, 500, 1000 или 2000 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно (+)азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно безилата (+)азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или малата (+)-азасетрона в целях симптоматической корректировки дозы для пациента, подлежащего лечению. В одном из вариантов осуществления количества соединения формулы (I), предпочтительно (+)-азасетрона выражаются как эквивалент в форме его свободного основания. Соответственно, в одном из вариантов осуществления композиции содержат 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг соединения формулы (I) в форме свободного основания, предпочтительно (+)-азасетрона. В одном из вариантов осуществления количества
- 13 038516 соединения формулы (I), предпочтительно (+)-азасетрона выражаются как эквивалент в форме его соли и/или сольвата. Соответственно, в одном из вариантов осуществления композиции содержат 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120 или 125 мг фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата соединения формулы (I), предпочтительно фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (+)-азасетрона, предпочтительно безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или малата (+)-азасетрона.
Лекарственное средство обычно может содержать от около 0,1 до около 10000 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно (+)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или малата (+)-азасетрона, предпочтительно от около 0,1 до около 2000 мг, более предпочтительно от около 0,1 до около 500 мг, более предпочтительно от около 0,1 до около 100 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно (+)азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно безилата (+)азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или малата (+)-азасетрона. В одном из вариантов осуществления количества соединения формулы (I), предпочтительно (+)-азасетрона выражаются как эквивалент в форме его свободного основания. Соответственно, в одном из вариантов осуществления лекарственное средство содержит 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг соединения формулы (I) в форме свободного основания, предпочтительно (+)-азасетрона в форме свободного основания. В одном из вариантов осуществления количества соединения формулы (I), предпочтительно (+)-азасетрона, выражаются как эквивалент в форме его соли и/или сольвата. Соответственно, в одном из вариантов осуществления лекарственное средство содержит 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120 или 125 мг фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата соединения формулы (I), предпочтительно фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (+)-азасетрона, предпочтительно безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или малата (+)азасетрона.
Эффективное количество соединения формулы (I) в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно (+)-азасетрона в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно безилата (+)азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или малата (+)-азасетрона обычно может обеспечиваться в дозировке от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от около 0,02 мг/кг до 20 мг/кг массы тела в сутки, более предпочтительно от около 0,05 мг/кг до 5 мг/кг массы тела в сутки, более предпочтительно от около 0,1 мг/кг до 2 мг/кг массы тела в сутки, более предпочтительно около 0,5 мг/кг массы тела в сутки. В одном из вариантов осуществления эффективные количества соединения формулы (I), предпочтительно (+)-азасетрона выражаются как эквивалент в форме его свободного основания. В одном из вариантов осуществления количества соединения формулы (I), предпочтительно (+)азасетрона выражаются как его количества в форме соли и/или сольвата.
В одном из вариантов осуществления доза соединения формулы (I) в форме свободного основания, предпочтительно (+)-азасетрона в форме свободного основания составляет от около 0,1 до около 500 мг, предпочтительно от около 1 до около 200 мг, более предпочтительно от около 10 до около 100 мг, более предпочтительно от около 30 до около 60 мг эквивалента в форме свободного основания на взрослого в сутки. В одном из вариантов осуществления дозировка фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата соединения формулы (I), предпочтительно фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (+)азасетрона, предпочтительно безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или маната (+)азасетрона составляет от около 0,1 до около 500 мг, предпочтительно от около 1 до около 200 мг, более предпочтительно от около 10 до около 100 мг, более предпочтительно от около 43 до около 87 мг эквивалента в форме соли и/или сольвата на взрослого в сутки.
В одном из вариантов осуществления субъектом является недоношенный новорожденный, доношенный новорожденный, ребенок и/или подросток. В одном из вариантов осуществления у субъекта диагностирован/был диагностирован рак. В одном из вариантов осуществления субъект ожидает получения или получает химиотерапию, предпочтительно химиотерапию на основе платины, более предпочтительно химиотерапии на основе цисплатина. В одном из вариантов осуществления эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно (+)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно безилата (+)азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или малата (+)-азасетрона обычно может обеспечиваться в дозировке от около 0,1 мг/кг до около 2 мг/кг, предпочтительно от около 0,2 мг/кг до около 1 мг/кг, более предпочтительно около 0,5 мг/кг. В одном из вариантов осуществления максимальная суточная доза соединения формулы (I) в форме свободного основания, предпочтительно (+)-азасетрона в форме свободного основания составляет от около 0,1 до около 500 мг, предпочтительно от около 1 до около 200 мг, более предпочтительно от около 10 до около 100 мг, более предпочтительно от около 30 до около 60 мг в сутки эквивалента в форме свободного основания. В одном из вариантов осуществления максимальная суточная доза фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата соединения формулы (I), предпочтительно фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (+)-азасетрона, предпочтительно безилата (+)- 14 038516 азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или малата (+)-азасетрона составляет от около 0,1 до около 500 мг, предпочтительно от около 1 до около 200 мг, более предпочтительно от около 10 до около 100 мг, более предпочтительно от около 43 до около 87 мг в сутки эквивалента в форме соли и/или сольвата.
В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится по меньшей мере один раз в сутки, два раза в сутки или по меньшей мере три раза в сутки.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению вводится два раза в сутки в дозировке от около 10 мг до около 50 мг каждой дозы, предпочтительно от около 20 до около 40 мг каждой дозы, более предпочтительно около 30 мг эквивалента каждой дозы в форме свободного основания. В одном из вариантов осуществления каждая доза может соответствовать одной или нескольким (в частности, 2, 3, 4 или 5) унифицированным дозам, таким как, например, одна или несколько пероральных унифицированных доз.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению вводится два раза в сутки в общей суточной дозировке от около 20 мг до около 100 мг, предпочтительно от около 40 мг до около 80 мг, более предпочтительно от около 60 мг эквивалента в форме свободного основания.
В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится каждые два, три, четыре, пять или шесть дней.
В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится два раза в неделю, один раз в неделю, каждые две недели или один раз в месяц.
В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится в течение периода, определенного лечащим врачом на основании обоснованного медицинского заключения или, в течение остальной жизни субъекта.
В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится один, два, три, четыре, пять раз, шесть раз, семь раз, восемь раз, девять раз, десять раз, одиннадцать раз, двенадцать раз, тринадцать раз, четырнадцать раз, пятнадцать раз, шестнадцать раз, семнадцать раз, восемнадцать раз, девятнадцать раз, двадцать раз, двадцать один раз, двадцать два раза, двадцать три раза, двадцать четыре раза, двадцать пять раз, двадцать шесть раз, двадцать семь раз, двадцать восемь раз, двадцать девять раз, тридцать и более раз.
В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится в течение 1, 2, 3 недель, 1, 2, 3 месяцев или в течение остальной жизни субъекта.
В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится каждый месяц в течение по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6 месяцев или в течение остальной жизни субъекта.
В одном из вариантов осуществления, когда у субъекта диагностирована/была диагностирована нейросенсорная тугоухость, предпочтительно внезапная нейросенсорная тугоухость, терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводит в течение по меньшей мере 2, 3, 4, 5 недель и более, предпочтительно в течение по меньшей мере 3, 4 или 5 недель, более предпочтительно в течение 4 недель после появления симптомов или после начальных стадий ведения конкретного случая. В одном из вариантов осуществления, когда у субъекта была диагностирована/диагностирована нейросенсорная тугоухость, предпочтительно внезапная нейросенсорная тугоухость, терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводит в течение по меньшей мере 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 дней или более, предпочтительно в течение по меньшей мере 25, 26, 27, 28, 29, 30 или 31 дня, более предпочтительно в течение 28 дней после появления симптомов или после начальных стадий ведения конкретного случая.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению в первый раз вводится субъекту не позже, чем через одну неделю, предпочтительно не позже, чем через 6, 5, 4, 3, 2 или 1 день после появления симптомов, включая без ограничения тугоухость или шум в ушах.
В одном из вариантов осуществления, когда у субъекта диагностирован/был диагностирован рак, терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится до, во время и/или после химиотерапии, предпочтительно химиотерапии на основе платины, более предпочтительно химиотерапии на основе цисплатина, карбоплатина или оксалиплатина или их сочетания.
В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится до
- 15 038516 химиотерапии на основе платины, предпочтительно химиотерапии на основе цисплатина, карбоплатина или оксалиплатина или их сочетания, например, за 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и более дней.
В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится после химиотерапии на основе платины, предпочтительно химиотерапии на основе цисплатина, карбоплатина или оксалиплатина или их сочетания, например, через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более дней.
В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится непосредственно до и/или сразу после химиотерапии на основе платины, предпочтительно химиотерапии на основе цисплатина, карбоплатина или оксалиплатина или сочетания.
В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится в течение 1, 2, 3, 4 или более дней до и в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6 дней, 1, 2, 3 или более недель после химиотерапии на основе платины, предпочтительно химиотерапия на основе цисплатина, карбоплатина или оксалиплатина или их сочетания. В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится в течение по меньшей мере одного дня до и в течение по меньшей мере 14 дней после химиотерапии на основе платины. В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится в течение одного дня до и в течение 14 дней после химиотерапии на основе платины.
В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективное количество соединения, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводится в каждом цикле химиотерапии на основе платины, например в каждом из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более циклов химиотерапии на основе платины, предпочтительно в каждом из 6 циклов химиотерапии на основе платины.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению должно вводиться системно или местно.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению должно вводиться путем инъекции, перорально, местно, назально, путем ингаляции, буккально, ректально, внутритрахеально, трансмукозально, транстимпанально, чрескожно, внутримышечно или парентерально.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению должно вводиться путем инъекции, предпочтительно системно. Примеры составов, приспособленных к системным инъекциям, включают без ограничения жидкие растворы или суспензии, твердые формы, применимые для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией. Примеры системных инъекций включают без ограничения внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрикожную, внутриглазную и внутрибрюшинную инъекцию или перфузию. В другом варианте осуществления при введении путем инъекции соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению является стерильным. Способы получения стерильной фармацевтической композиции включают без ограничения стерильную фильтрацию, терминальную стерилизацию (сухим теплом, излучением, влажным теплом, газами, гаммаизлучением) или стерилизацию посредством асептической обработки.
В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению должно вводиться системно, предпочтительно перорально. Примеры составов, приспособленных для перорального введения, включают без ограничения твердые формы, жидкие формы и гели. Примеры твердых форм, приспособленных для перорального введения, включают без ограничения пилюлю, таблетку, капсулу, мягкую желатиновую капсулу, твердую желатиновую капсулу, таблетку в виде капсулы, прессованную таблетку, крахмальную облатку, пастилку, пилюлю с сахарным покрытием, таблетку с сахарным покрытием или дисперсную и/или распадающуюся таблетку, порошок, твердые формы, применимые для растворения или суспендирования в жидкости перед пероральным введением, и шипучую таблетку. Примеры жидких форм, приспособленных для перорального введения, включают без ограничения растворы, суспензии, питьевые растворы, эликсиры, запечатанный пузырек, микстуру, ороситель, сироп и ликер.
В другом варианте осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению должно вводиться местно. Примеры составов, приспособленных для местного введения, включают без ограничения карандаши, воски, кремы, лосьоны, мази, бальзамы, гели, маски, не требующие смывания примочки и/или т.п. В одном из вариантов осуществления соединение, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению должно вводиться непосредственно в ухо, в частности во внутреннее ухе, среднее ухо, наружное ухо, в улитку или преддверие транстимпанально или интратимпанально. Этот путь введения может
- 16 038516 являться предпочтительным для обеспечения прямого и длительного воздействия на ухо. Указанное введение может осуществляться местно или путем инъекции. Методы доставки для такого введения могут включать применение устройств или носителей лекарственных средств для транспортировки и/или доставки действующего начала в ухо, где оно диффундирует в ухо, активно вводится или инъецируется. Примеры приспособлений для такого введения включают без ограничения ушные тампоны, катетеры для доставки до круглого окна, гели, пены, фибрины, эмульсии, растворы, пластыри или другие носители лекарственных средств различных типов, которые помещают в ухо и загружают композицией согласно изобретению с целью замедленного высвобождения. Они также могут включать устройства, которые вставляются в кохлеарный канал или любую другую часть улитки.
Диффузия композиции через тканевые структуры на границе со средним ухом, в частности мембрану круглого окна, зависит от множества факторов, таких как молекулярная масса, концентрация, растворимость в жирах, электрический заряд и толщина мембраны (Goycoolea M. и Lundman L., Microscopy Research and Technique 36: 201-211 (1997).
В одном из вариантов осуществления описанное выше соединение должно вводиться в форме для немедленного высвобождения.
В одном из вариантов осуществления описанное выше соединение должно вводиться в форме для замедленного высвобождения. В другом варианте осуществления композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению содержит систему доставки, которая регулирует высвобождение по меньшей мере одного соединения формулы I, предпочтительно (+)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, более предпочтительно безилата (+)-азасетрон, гидрохлорида (+)-азасетрон, малата (+)-азасетрона или их смеси.
В другом варианте осуществления композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению содержит средства доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, такие как биоразлагаемые полимеры. В данном случае средством доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением является композиция, например, полимерная матрица, которая обеспечивает резервуар или носитель для высвобождения терапевтического средства в организме субъекта, например, в ушном канале субъекта в течение длительного времени.
В некоторых вариантах осуществления средством доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением является материал, такой как, например, полиэлектролит или термочувствительный полимер, вязкость которого увеличивается после введения субъекту, например, в ушной канал субъекта.
Следует учесть, что средства доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением включают множество материалов, включая без ограничения полимерные материалы, которые образуются в качестве реакции на изменение температуры (например, полоксамеры), комплексообразование полиэлектролитов (например, хитозана/хондроитинсульфата), сшивание полимеров (как физическое, так и химическое, например, с реологическим синергизмом или производными гиалуроновой кислоты, соответственно) или чувствительность к фото- или электромагнитным волнам (например, УФ или СВЧ волнам), замену растворителя или рН. В некоторых вариантах осуществления средством доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением является гидрофильный материал.
В некоторых вариантах осуществления средством доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением является матрицеобразующее средство. Матрицеобразующие средства обычно являются жидкими в условиях окружающей среды, но при введении субъекту они становятся гелеобразными (т.е. более вязкими). Например, матрицеобразующее средство изменяет вязкость после введения в ушной канал пациента, образуя на месте резервуар, который соприкасается с барабанной перепонкой или находится рядом с ней. Резервуар, соприкасающийся с барабанной перепонкой, доводит до максимума воздействие и концентрацию терапевтического средства на поверхности барабанной перепонки, увеличивая тем самым поток средства через барабанную перепонку и в среднее и/или внутреннее ухо. Примеры матрицеобразующих средств включают без ограничения комплексы полиэлектролитов (например, комплексы хитозана и хондроитина), термочувствительные гелеобразующие средства (например, полоксамеры), преполимеры, альгинаты, несшитые полимеры и мономеры.
В композициях согласно настоящему изобретению действующее начало отдельно или в сочетании с другим действующим началом может вводиться животным и людям в унифицированной лекарственной форме в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Применимые унифицированные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, гелевые капсулы, порошки, гранулы и пероральные суспензии или растворы, сублингвальные и буккальные формы, десневые или слизистые или мукоадгезивные составы, аэрозоли, спреи, транстимпанальные формы, имплантаты, подкожные, чрескожные, местные, внутрибрюшинные, внутримышечные, внутривенные, субдермальные, трансдермальные, интратекальные, интраназальные и ректальные формы.
В одном из вариантов осуществления действующее начало отдельно или в сочетании с другим действующим началом может вводиться в пероральной форме (с немедленным или длительным высвобождение), предпочтительно в форме таблеток.
В одном из вариантов осуществления таблетка для перорального введения содержит или состоит или преимущественно состоит по меньшей мере из одного соединения формулы I или его фармацевтиче- 17 038516 ски приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно (+)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, более предпочтительно безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват, предпочтительно (+)-азасетрон или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват, более предпочтительно безилат (+)-азасетрона, гидрохлорид (+)-азасетрона, малат (+)-азасетрона или их смесь могут быть входить в состав таблетки для перорального введения, содержащей или состоящей из около 0,1-10000 мг, предпочтительно около 0,1-1000 мг, более предпочтительно около 0,1100 мг, еще более предпочтительно около 1-100 мг на дозу или около этого.
В одном из вариантов осуществления таблетка для перорального введения содержит или состоит по меньшей мере из около 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 мг или более соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, предпочтительно (+)-азасетрона или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, более предпочтительно безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси. В одном из вариантов осуществления количества соединения формулы (I), предпочтительно (+)-азасетрона, выражаются как эквивалент в форме его свободного основания. Соответственно, в одном из вариантов осуществления таблетка для перорального введения содержит или состоит по меньшей мере из около 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 мг или более соединения формулы (I) в форме свободного основания, предпочтительно (+)-азасетрона в форме свободного основания. В одном из вариантов осуществления количества соединения формулы (I), предпочтительно (+)-азасетрона выражаются как эквивалент в форме его соли и/или сольвата. Соответственно, в одном из вариантов осуществления таблетка для перорального введения содержит или состоит по меньшей мере из около 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 мг или более из фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата соединения формулы (I), предпочтительно фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (+)-азасетрона, предпочтительно безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или малата (+)-азасетрона.
В одном из вариантов осуществления таблетка для перорального введения может содержать один или несколько дезинтегрантов, одно или несколько связующих, одно или несколько смазывающих веществ и/или одно или несколько покрытий.
В одном из вариантов осуществления таблетка для перорального введения содержит по меньшей мере один дезинтегрант. Примеры дезинтегрантов включают без ограничения микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), натриевую соль карбоксиметилкрахмала (такую как Primojel и Explotab), кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Са), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Na), сшитую КМЦ (такую как Ac-Di-Sol), сшитый ПВП (такой как кросповидон, полиплазон или коллидон XL), альгиновую кислоту, альгинат натрия, гуаровую смолу.
В одном из вариантов осуществления таблетка для перорального введения содержит по меньшей мере одно связующее. Примеры связующих включают без ограничения крахмал, поливинилпирролидон (ПВП), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) и полиэтиленгликоли (ПЭГ).
В одном из вариантов осуществления таблетка для перорального введения содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество. Примеры смазывающих веществ включают без ограничения стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, полиэтиленгликоль (ПЭГ) с молекулярной массой от 4000 до 8000, тальк, гидрогенизированное касторовое масло, стеариновую кислоту и ее соли, сложные эфиры глицерина, Na-стеарилфумарат, гидрогенизированное масло из семян хлопка и т.п.
В одном из вариантов осуществления таблетка для перорального введения содержит по меньшей мере одно покрытие. Примеры покрытий включают без ограничения гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), полиэтиленгликоль (ПЭГ), полисорбат 80, поливинилпирролидон (ПВП), сополимер ПВП и винилацетата (ПВП-ВА), поливиниловый спирт (ПВС) и сахар. Дополнительные покрытия включают пигменты, красители, органические пигменты, двуокись титана, окиси железа, антиадгезивы (такие как тальк и смягчители, такие как ПЭГ 3350, 4000, 6000, 8000) и др.
В одном из вариантов осуществления таблеткой для перорального введения является таблетка с немедленным высвобождением. В одном из вариантов осуществления таблеткой для перорального введения является диспергируемая в полости рта таблетка. В одном из вариантов осуществления таблеткой для перорального введения является с замедленным высвобождением.
Композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению может содержать носители, фармацевтически приемлемые для состава, который может вводиться путем инъекции. Ими могут являться, в частности, изотонические, стерильные, солевые растворы (мононатрий или динатрийфосфат, хлорид натрия, калия, кальция или магния и т.п. или смеси таких солей) или сухие, в особенности, лиофилизированные композиции или лиофилизаты, которые после добавления стерилизованной воды или физиологического солевого раствора в зависимости от случая образуют инъекционные растворы.
- 18 038516
Лекарственные формы, применимые для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии; составы, содержащие кунжутное масло, арахисовое масло или водный пропиленгликоль; и стерильные порошки для приготовления по индивидуальному рецепту стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна текучей в такой степени, чтобы обеспечивать легкое введение через шприц или иглу. Она должен являться стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы.
Растворы, содержащие по меньшей мере одно соединение согласно изобретению в форме свободного основания или фармакологически приемлемых солей, могут быть получены с использованием воды, соответствующим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Также могут быть получены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. В обычных условиях хранения и применения эти препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Из соединений согласно изобретению могут быть составлена композиция в нейтральной форме или форме соли. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, которые образуются путем добавления неорганических кислот, таких как, например, соляная или фосфорная кислоты, или таких органических кислот, как уксусная, бензолсульфоновая, яблочная, щавелевая, винная, миндальная кислоты и т.п.
Носителем также может являться растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их применимые смеси и растительные масла. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и использования поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может обеспечиваться различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой, тимеросалом и т.п. Во многих случаях предпочтительно использовать изотонические агенты, например сахара или хлорид натрия. Длительное всасывание композиций для инъекций может обеспечиваться путем использования в композициях замедляющих всасывание средств, например моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные растворы для инъекций могут быть получены путем введения требуемого количества соединения согласно изобретению в подходящий растворитель при необходимости с одним или несколькими перечисленными выше другими ингредиентами с последующей стерильной фильтрацией или другой обработкой, способной делать раствор стерильным. Обычно дисперсии получают путем введения различных стерилизованных действующих ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие из перечисленных выше требуемых ингредиентов. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций предпочтительным способом является получение объемного раствора, последующая стерильная фильтрация и лиофилизация с получением порошка действующего ингредиента и любого дополнительного желаемого ингредиента из подвергнутого стерильной фильтрации раствора.
После приготовления растворы вводят способом, совместимым с лекарственной формой, и в таком количестве, которое является терапевтически эффективным. Составы легко вводятся в разнообразных лекарственных формах, таких как описанные выше растворы для инъекций, но также могут использоваться капсулы для высвобождения лекарственного средства и т.п.
В случае парентерального введения, например, в водном растворе раствор должен быть при необходимости соответствующим образом забуферен, а жидкий разбавитель должен быть сначала сделан изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Жидкие композиции могут содержать водные растворы с органическими сорастворителями и без них, водные или масляные суспензии, эмульсии с пищевыми маслами, липосомы или наноэмульсию, а также аналогичные фармацевтические носители. Эти конкретные водные растворы особо применимы для транстимпанального, внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения.
Поскольку вязкость состава раствора для транстимпанального введения составляет от 5000 до 25000 мПа-с (миллипаскаль-секунда), предпочтительно от 15000 до 20000 мПа-с, достигается более длительный период введения действующего начала во внутреннее ухо. Соответственно, стерильные водные среды, которые могут применяться в настоящем изобретении, известны специалистам в данной области. Например, одна дозу может растворяться в 1 мл изотонического раствора NaCl и добавляться в 1000 мл жидкости для подкожной инфузии или вводиться путем инъекции в предлагаемом месте инфузии. В зависимости от состояния подлежащего лечению субъекта, путей введения, используемого соединения будет неизбежно происходить некоторое колебание дозы, рН (предпочтительно в пределах от около 5 до 9) и состава.
Лицо, отвечающее за введение, в любом случае определяет соответствующую дозу для отдельного субъекта. Соединения согласно изобретению могут включаться в состав терапевтической смеси в количестве от около 0,1 до 10000 мг, предпочтительно от около 0,2 до 1000 мг, более предпочтительно от около 0,3 до 100 мг на дозу или около этого. Также может вводиться множество доз.
- 19 038516
Другим предметом изобретения является способ лечения заболевания, болезни или болезненного состояния уха у нуждающегося в этом субъекта, включающий или состоящий во введении субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению предназначен для предотвращения заболевания, болезни или болезненного состояния уха. В другом варианте осуществления способ согласно изобретению предназначен для облегчения симптома заболевания, болезни или болезненного состояния уха или для лечения заболевания, болезни или болезненного состояния уха.
В одном из вариантов осуществления способ включает или состоит во введении субъекту терапевтически эффективного количества (+)-азасетрона в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (в частности, безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси).
Другим предметом изобретения является способ лечения тугоухости, предпочтительно нейросенсорной тугоухости у нуждающегося в этом субъекта, включающий или состоящий во введении субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В одном из вариантов осуществления способ согласно настоящему изобретению предназначен для предотвращения тугоухости, предпочтительно нейросенсорной тугоухости. В другом варианте осуществления способ согласно изобретению предназначен для облегчения симптома тугоухости, предпочтительно нейросенсорной тугоухости или для лечения тугоухости, предпочтительно нейросенсорной тугоухости.
В одном из вариантов осуществления способ включает или состоит во введении субъекту терапевтически эффективного количества (+)-азасетрона в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (в частности, безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси).
Другим предметом изобретения является способ лечения тугоухости, вызванной ототоксическими соединениями, предпочтительно тугоухости, вызванной платиной, у нуждающегося в этом субъекта, включающий или состоящий во введении субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению предназначен для предотвращения тугоухости, вызванной ототоксическими соединениями, предпочтительно тугоухости, вызванной платиной. В другом варианте осуществления способ согласно изобретению предназначен для облегчения симптома тугоухости, вызванной ототоксическими соединениями, предпочтительно тугоухости, вызванной платиной, или для лечения тугоухости, вызванной ототоксическими соединениями, предпочтительно тугоухости, вызванной платиной.
В одном из вариантов осуществления способ включает или состоит во введении субъекту терапевтически эффективного количества (+)-азасетрона в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (в частности, безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси).
Другим предметом изобретения является способ лечения тугоухости, вызванной цисплатином, у нуждающегося в этом субъекта, включающий или состоящий во введении субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению предназначен для предотвращения тугоухости, вызванной цисплатином. В другом варианте осуществления способ согласно изобретению предназначен для облегчения симптома тугоухости, вызванной цисплатином, или для лечения тугоухости, вызванной цисплатином.
В одном из вариантов осуществления способ включает или состоит во введении субъекту терапевтически эффективного количества (+)-азасетрона в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (в частности, безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси).
Другим предметом изобретения является способ восстановления вестибулярных функций у нуждающегося в этом субъекта, предпочтительно у субъекта, страдающего связанным с поражением вестибулярным нарушением, включающий или состоящий во введении субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению предназначен для предотвращения связанного с поражением вестибулярного нарушения. В другом варианте осуществления способ согласно изобретению предназначен для облегчения симптома связанного с поражением вестибулярного нарушения или для лечения связанного с поражением вестибулярного нарушения.
В одном из вариантов осуществления способ включает или состоит во введении субъекту терапевтически эффективного количества (+)-азасетрона в форме его свободного основания или фармацевтиче- 20 038516 ски приемлемой соли и/или сольвата (в частности, безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси).
Другим предметом изобретения является способ восстановления слуха и/или равновесия у нуждающегося в этом субъекта, включающий или состоящий во введении субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В одном из вариантов осуществления способ включает или состоит во введении субъекту терапевтически эффективного количества (+)-азасетрона в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (в частности, безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси).
Другим предметом изобретения является способ уменьшения потери волосковых клеток во внутреннем ухе у нуждающегося в этом субъекта, включающий или состоящий во введении субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению предназначен для предотвращения потери волосковых клеток во внутреннем ухе.
В другом варианте осуществления способ согласно изобретению предназначен для облегчения симптома потери волосковых клеток во внутреннем ухе или для лечения потери волосковых клеток во внутреннем ухе.
В одном из вариантов осуществления способ включает или состоит во введении субъекту терапевтически эффективного количества (+)-азасетрона в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (в частности, безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси).
Другим предметом изобретения является способ уменьшения потери синапсов между волосковыми клетками и нейронами во внутреннем ухе у нуждающегося в этом субъекта, включающий или состоящий во введении субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению предназначен для предотвращения потери синапсов между волосковыми клетками и нейронами во внутреннем ухе. В другом варианте осуществления способ согласно изобретению предназначен для облегчения симптома потери синапсов между волосковыми клетками и нейронами во внутреннем ухе или для лечения потери синапсов между волосковыми клетками и нейронами во внутреннем ухе.
В одном из вариантов осуществления способ включает или состоит во введении субъекту терапевтически эффективного количества (+)-азасетрона в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (в частности, безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси).
Другим предметом изобретения является способ уменьшения потери нейронов во внутреннем ухе у нуждающегося в этом субъекта, включающий или состоящий во введении субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению предназначен для предотвращения потери нейронов во внутреннем ухе. В другом варианте осуществления способ согласно изобретению предназначен для облегчения симптома потери нейронов во внутреннем ухе или для лечения потери нейронов во внутреннем ухе.
В одном из вариантов осуществления способ включает или состоит во введении субъекту терапевтически эффективного количества (+)-азасетрона в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (в частности, безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси).
Другим предметом изобретения является способ уменьшения потери поддерживающих клеток во внутреннем ухе у нуждающегося в этом субъекта, включающий или состоящий во введении субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению предназначен для предотвращения потери поддерживающих клеток во внутреннем ухе. В другом варианте осуществления способ согласно изобретению предназначен для облегчения симптома потери поддерживающих клеток во внутреннем ухе или для лечения потери поддерживающих клеток во внутреннем ухе.
В одном из вариантов осуществления способ включает или состоит во введении субъекту терапевтически эффективного количества (+)-азасетрона в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (в частности, безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси).
В одном из вариантов осуществления потеря волосковых клеток, синапсов, нейронов или поддерживающих клеток может быть вызвана акустической травмой, такой как, например, шумовое воздейст- 21 038516 вие, хроническое шумовое воздействие, старение, болезни (включая без ограничения высокое кровяное давление и диабет), ототоксические препараты, травмы головы, опухоли, контузия, аутоиммунное заболевание внутреннего уха, идиопатические причины, вирусные или бактериальные инфекции.
Другим предметом изобретения является способ ингибирования воспаления в ухе (включая без ограничения воспаление во внутреннем ухе, среднем ухе, улитке и/или преддверии) у нуждающегося в этом субъекта, включающий или состоящий во введении субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению предназначен для предотвращения воспаления в ухе (включая без ограничения воспаление во внутреннем ухе, среднем ухе, улитке и/или в преддверии). В другом варианте осуществления способ согласно изобретению предназначен для облегчения симптома воспаления в ухе (включая без ограничения воспаление во внутреннем ухе, среднем ухе, улитке и/или в преддверии) или для лечения воспаления в ухе (включая без ограничения воспаление во внутреннем ухе, среднем ухе, улитке и/или преддверии).
В одном из вариантов осуществления способ включает или состоит во введении субъекту терапевтически эффективного количества (+)-азасетрона в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата (в частности, безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона, малата (+)-азасетрона или их смеси).
Способы согласно изобретению предпочтительно включают или состоят во введении субъекту безилата (+)-азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или малата (+)-азасетрона.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показан набор из трех графиков, сравнивающих концентрацию (нМ) рацемического азасетрона и двух энантиомеров азасетрона в перилимфе, внутреннем ухе и плазме периферической крови (плазме крови из хвостовой вены) после перорального введения в конечный момент времени. Лечебные группы разделены на подгруппы согласно среднему показателю на момент времени (+/- SE);
на фиг. 2 - график, сравнивающий воздействия рацемического азасетрона и двух энантиомеров азасетрона на сдвиги пороговых ответов слухового отдела ствола мозга (ABR) на модели нейросенсорной тугоухости (SSNHL);
на фиг. 3 - набор из двух графиков, иллюстрирующих воздействие (+) энантиомера азасетрона в различных дозах на сдвиги пороговых ответов слухового отдела ствола (ABR) и отоакустическую эмиссию на частоте продукта искажения (DPOAE) на модели SSNHL. Статистический анализ проводился с использованием двухстороннего дисперсионного анализа (ANOVA) (лечебная группа, частота стимуляции) методом апостериорного теста Холма-Сайдака в сравнении с контрольными группами. Значение Р <0,05 являлось статистически значимым;
на фиг. 4 - набор из двух графиков, иллюстрирующих эффект лечения акустической травмы рацематом азасетрона путем перорального введения;
на фиг. 5 - набор из двух графиков, иллюстрирующих сдвиги (А) пороговых ответов слухового отдела ствола (ABR) и потерю (В) амплитуды отоакустической эмиссию на частоте продукта искажения (DPOAE) после инфузии цисплатина через 14 дней лечения путем перорального введения плацебо (n = 4) или 26,4 мг/кг безилата (+)-азасетрона (n = 5);
на фиг. 6 - график, иллюстрирующий выживаемость наружных волосковых клеток улитки после инфузии цисплатина через 14 дней лечения путем перорального введения плацебо (n = 4) или 26,4 мг/кг безилата (+)-азасетрона (n = 5);
на фиг. 7 - набор из двух графиков, иллюстрирующих сдвиги (А) пороговых ответов слухового отдела ствола (ABR) и потерю (В) амплитуды отоакустической эмиссию на частоте продукта искажения (DPOAE) после инфузии цисплатина через 14 дней лечения путем перорального введения плацебо (n = 6), 6,6 мг/кг безилата (+)-азасетрона (n = 7) или 13,2 мг/кг безилата (+)-азасетрона (n = 5);
на фиг. 8 - график, иллюстрирующий выживаемость наружных волосковых клеток улитки после инфузии цисплатина через 14 дней лечения путем перорального введения плацебо (n = 5), 6,6 мг/кг безилата (+)-азасетрона (n = 5) или 13,2 мг/кг безилата (+)-азасетрона (n = 5);
на фиг. 9 - набор из двух графиков, иллюстрирующих воздействие безилата (+)-азасетрона (5,6 мг/кг; n = 16) в сравнении с плацебо (n = 18) на одностороннюю вестибулярную дисфункцию, вызванную интратимпанальной инъекцией каиновой кислоты, с течением времени (в часах); А - спонтанный нистагм. В - отклонение угла крена.
Примеры
Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1. Исследование фармакокинетики.
Материал и методы.
Подопытные животные, использованные в исследовании.
В исследовании использовали 72 самцов крыс линии Wistar, предоставленных 28 января 2016 года лабораторией Janvier (Ле Женес-Сент-Иль). Они были разделены на 3 группы по 24 животных в каждой из расчета по одной группе на тестируемый продукт. Каждая группа была разделена на 7 подгрупп в со- 22 038516 ответствии с 6 конечными моментами времени.
крысам линии Wistar перорально ввели разовую дозу тестируемого продукта, а именно, гидрохлорида рацемического азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона или гидрохлорида (-)-азасетрона, и умертвили их в различные моменты времени с целью оценки воздействия тестируемого продукта на внутреннее ухо, перилимфу и плазму.
Группа, получавшая рацемический азасетрон: 24 самца крыс линии Wistar, по 4 крысы на каждый момент времени; 10 мг/кг гидрохлорида азасетрона, растворенного в 0,9% NaCl перорально из расчета 5 мл/кг;
группа, получавшая азасетрон (+): 24 самца крыс линии Wistar, по 4 крысы на каждый момент времени; 10 мг/кг гидрохлорида (+)-азасетрона, растворенного в 0,9% NaCl перорально из расчета 5 мл/кг;
группа, получавшая азасетрон (-): 24 самца крыс линии Wistar, по 4 крысы на каждый момент времени; 10 мг/кг гидрохлорида (-)-азасетрона, растворенного в 0,9% NaCl перорально из расчета 5 мл/кг;
Для каждого тестируемого продукта было установлено 6 конечных моментов времени. В моменты времени 15/30/60/120/240/480 мин после введения брали образец плазмы периферической крови из хвостовой вены. Животных умертвили путем внутривенного введения 160 мг/мл раствора пентобарбитала из расчета по 0,25 мл на животное. После умерщвления были взяты образцы крови из сердечной мышцы и извлечены оба костных пузыря (левый и правый) барабанной кости.
Подготовка проб для биоаналитики.
Образцы перилимфы и внутреннего уха.
Хотя были извлечены оба костных пузыря (левый и правый) барабанной кости, для анализа перилимфы и внутреннего уха использовался только левый костный пузырь. Правый костный пузырь хранили при температуре -20°С для использования в будущем, когда это потребуется. Правый костный пузырь животных с идентификационными номерами 1 и 4 использовали для отбора проб перилимфы и внутреннего уха.
Рассекли свежеизвлеченный левый костный пузырь. Вкратце, вскрыли костный пузырь через слуховое отверстие, чтобы обнажить окружающую улитку кость, после чего с помощью щипцов удалили кончик кости, и вставили наконечник пипетки объемом 10 мкл, чтобы извлечь перилимфу.
После обнажения кончика улитки извлекли из костного пузыря 2 мкл перилимфы (жидкости). Довели объем перилимфы 10 мкл путем добавления 8 мкл воды, а затем экстрагировали путем добавления 30 мкл ацетонитрила. После этого центрифугировали образцы и перенесли супернатант в стеклянную пробирку, рассчитанную на автоматический пробоотборник ВЭЖХ-МС.
После извлечения перилимфы с помощью тонких пинцетов удалили кости внутреннего уха и компоненты улитки и поместили в тарированную пробирку Eppendorf. Взвесили собранный материал, довели его объем до 10 мг путем добавления воды, и поместили на лед до экстрагирования. Добавили 30 мкл ацетонитрила, и инкубировали пробирки в ультразвуковой ванне, после чего центрифугировали их, и перенесли супернатант в стеклянный флакон, рассчитанный на автоматический пробоотборник ВЭЖХМС. В процессе удаления костей внутреннего уха их точно распределяли в среде и ломали щипцами. (Из-за очень малого объема ткани и ее тонкой структуры, раздельное измельчение считается рискованным ввиду потенциальных потерь в пробирке и среде. Поскольку материал является очень мелким по своей природе, а частицы кости небольшими, их поверхность контакта к со средой является очень малой. Отсутствие жира и инкубация в растворителе предназначены для обеспечения достаточной растворимости действующего ингредиента).
Ацетонитрил, используемый при получении образца для биоанализа, соответствовал внутрифирменному стандарту для анализа методом ВЭЖХ-МС.
Плазма крови из хвостовой вены.
Добавили в каждый образец плазмы объемом 10 мкл по 30 мкл ацетонитрила согласно внутрифирменному стандарту. После добавления ацетонитрила перемешали образцы в вихревой мешалке и дополнительно центрифугировали. Перенесли супернатант в стеклянный флакон, рассчитанный на автоматический пробоотборник ВЭЖХ-МС.
Плазма крови из сердечной мышцы.
Хранили образцы плазмы крови из сердечной мышцы при -20°С для необязательного анализа в будущем, когда это потребуется.
Аппаратура ЖХ-МС/МС.
В качестве системы ЖХ использовали жидкостный хроматограф Agilent 1260, оснащенный двухканальным насосом и колоночным термостатом, а также автоматическим пробоотборником PAL HTS-xt. Он был связан с (тройным квадрупольным) прибором АВ SCIEX TRIPLE QUADTM 4500 с интерфейсом ESI и встроенным переключающим клапаном (для масс-спектрометрического анализа). Была создана система сбора и управления данными с использованием программного обеспечения Analyst компании Applied Biosystems Inc.
Тестируемый продукт гидрохлорид азасетрона, использовавшийся для построения калибровочной кривой, был предоставлен спонсором. Вода и ацетонитрил отвечали требованиям чистоты для ВЭЖХ. Все остальные растворители и химикаты соответствовали требованиям чистоты для анализа или превос- 23 038516 ходили их.
Результаты.
Кинетика плазмы и распределение азасетрона во внутреннем ухе после введения разовой пероральной дозы рацемического азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона и гидрохлорида (-)-азасетрона крысам линии Wistar.
Это исследование проводилось с целью сравнения воздействия азасетрона после введения разовой пероральной дозы (10 мг/кг) рацемического гидрохлорида азасетрона, гидрохлорида (+)-азасетрона и гидрохлорида (-)-азасетрона. Определили концентрацию тестируемых продуктов в образцах внутреннего уха путем ВЭЖХ-МС и выразили в количественной форме путем сравнения с калибровочной кривой известной концентрации (табл. 1).
Таблица 1. Концентрация (нг азасетрона в форме свободного основания/г ткани) рацемического азасетрона, (+)-азасетрона и (-)-азасетрона в ткани внутреннего уха в конечный момент времени.
Лечебные группы разделены на подгруппы согласно среднему показателю на момент времени плюс/минус стандартная ошибка (SE)
Лечение | Доза (мг/кг) | Путь | Время | Средний показатель | Стандартная ошибка |
Внутреннее ухо (нг/г) | Внутреннее ухо (нг/г) | ||||
Рацемический азасетрон | 10 | перорально | 15 | 25 | 13 |
30 | 61 | 13 | |||
60 | 63 | 3 | |||
120 | 35 | 9 | |||
240 | 37 | 2 | |||
480 | 7 | 2 | |||
(+)-азасетрон | 10 | перорально | 15 | 57 | 29 |
30 | 86 | 50 | |||
60 | 93 | 34 | |||
120 | 79 | 21 | |||
240 | 52 | 8 | |||
480 | 6 | 0 | |||
(-)-азасетрон | 10 | перорально | 15 | 29 | 15 |
30 | 27 | 16 | |||
60 | 8 | 1 | |||
120 | 46 | 11 | |||
240 | 21 | 6 | |||
480 | 3 | 1 |
Концентрация рацемического азасетрона и двух энантиомеров гидрохлорида азасетрона в перилимфе, внутреннем ухе и плазме периферической крови представлена на фиг. 1 и в табл. 2.
Таблица 2. Площадь под кривой (нМ мин) фармакокинетики азасетрона в форме свободного основания
Лечение | Доза (мг/кг) | Путь | Время | Площадь под кривой (нМ мин) | ||
Площадь под кривой (нМ мин) ДЛЯ перилимфы | Площадь под кривой (нМ мин) ДЛЯ внутреннего уха | Площадь под кривой (нМ мин) для плазмы крови из хвостовой вены | ||||
Рацемический азасетрон | 10 | перорально | 15 | 1099 | 712 | 10078 |
30 | 1965 | 2019 | 15807 | |||
60 | 2729 | 5319 | 18556 |
- 24 038516
120 | 3811 | 8394 | 22450 | |||
240 | 7026 | 12260 | 45507 | |||
480 | 9243 | 14889 | 64797 | |||
Общая площадь под кривой | 25873 | 43592 | 177194 | |||
(+)-азасетрон | 10 | перорально | 15 | 1161 | 1225 | 5897 |
30 | 1783 | 3059 | 11548 | |||
60 | 3102 | 7643 | 21012 | |||
120 | 7719 | 14739 | 37299 | |||
240 | 13642 | 22527 | 66332 | |||
480 | 13504 | 19844 | 68681 | |||
Общая площадь под кривой | 40910 | 69036 | 210768 | |||
(-)-азасетрон | 10 | перорально | 15 | 304 | 614 | 1217 |
30 | 613 | 1189 | 2037 | |||
60 | 898 | 1484 | 3092 | |||
120 | 2179 | 4631 | 10183 | |||
240 | 4482 | 11560 | 24941 | |||
480 | 3425 | 8351 | 23978 | |||
Общая площадь под кривой | 11901 | 27829 | 65448 |
В результате введения разовой эквивалентной пероральной дозы каждого соединения наблюдалось большее воздействие (общая площадь под кривой) (+)-азасетрона в перилимфе, внутреннем ухе и плазме, чем рацемического азасетрона или (-)-азасетрона.
Пример 2. Воздействие безилата (+)-азасетрона на вызванную шумом тугоухость.
Материал и методы.
Животные.
Все эксперименты проводились с использованием 7-недельных самцов крыс линии Wistar (CERJ, Ле Женес, Франция) в соответствии с правилами Министерства сельского хозяйства Франции и Директивой 86/609/ЕЕС, OJL 358 Совета Европейского Сообщества. Крысы получали стандартный рацион диетой по желанию и содержались в условиях 12-часового цикла чередования света и темноты.
Аудиометрия.
На протяжении всего эксперимента регистрировали ответы слухового отдела ствола мозга (ABR) и отоакустические эмиссии на частоте продукта искажения (DPOAE) с использованием Auditory Workstation RZ6 (производства компании Tucker-Davis Technologies, Алачуа, штат Флорида, США) у животных, получивших глубокую анестезию с использованием 90 мг/кг кетамина и 10 мг/кг ксилазина и помещенных на нагретую до 35°С грелку-подушку с рециркуляцией внутри звукоизолирующей камеры (Med Associates Inc., Сейнт Олбанс, штат Вермонт, США).
Для регистрации ABR подкожно ввели три игольчатых электрода из нержавеющей стали в темя, правый сосцевидный отросток правую заднюю ногу каждого животного. Подавали в правое ухо короткие тональные сигналы (длительностью 5 мс со скоростью 21/с) на частотах 8, 16 и 24 кГц с помощью калиброванного динамика MF-1 в конфигурации с замкнутым полем (Tucker-Davis Technologies, Алачуа, штат Флорида, США) с затухающей интенсивностью до тех пор, пока не стало невозможным зарегистрировать воспроизводимый ответ. Усреднили ответы на 1000 акустических стимулов вблизи порога ABR с шагом 5 дБ. Ответы подвергли низкочастотной фильтрации на частоте 3 кГц.
Регистрировали DPOAE с использованием микрофона ER10B+ Low Noise DPOAE (Etymotic Research, Inc., Элк-Гроув-Виллидж, штат Иллинойс, США) и доставкой акустических стимулов двумя калиброванными громкоговорителями MF-1 в конфигурации с замкнутым полем (Tucker-Davis Technologies, Алачуа, штат Флорида, США). Регистрировали DPOAE при фиксированных уровнях стимулов (L1 = L2 = уровень звукового давления 70 дБ) и соотношении f2/f1, равном 1,2. Ответы регистрировались на частотах 4, 8, 16, 24 и 32 кГц.
Акустическая травма.
Подвергли животных воздействию шума 120 дБ октавной полосы частот (8-16 кГц) в течение 2 ч в группах по 4 крысы, помещенных в отдельные отсеки изготовленной на заказ круглой клетки, размещенной на платформе диаметром 30 см, вращающейся со скоростью 3 оборота в минуту (Aqila Innovation, Вальбонн, Франция). Калиброванный шум октавной полосы частот, создаваемый программным обеспечением RZ6 SigGen, дополнительно усиливался мостовым усилителем Crown D-75 (Crown Audio, Elkhart, IN, США) и доставлялся четырьмя компрессионными высокочастотными динамиками Beyma CP16 (Acustica Beyma SL, Moncada, Valencia, Испания), расположенными в 39 см над вращающейся платформой и в 10 см от ее центра.
Результаты.
Сравнительное воздействие внутрибрюшинного введения ацезетрана, (+)-азасетрона и (-)азасетрона на заболевание уха.
Оценили способность рацемического гидрохлорида азасетрона и двух энантиомеров гидрохлорида
- 25 038516 азасетрона уменьшать SSNHL после акустической травмы путем рандомизированного, плацебоконтролируемого испытания на 7-недельных самцах крыс линии Wistar. Крыс методом рандомизации распределили по группам, получавшим 4,22 мг/кг рацемического азасетрона, двух энантиомеров азасетрона или плацебо (физиологического раствора) путем внутрибрюшинной инъекции сразу после акустической травмы с последующим ежедневным введение в течение 14 дней. За два дня до акустической травмы у каждого животного регистрировались исходные аудиометрические показания с использованием ответа слухового отдела ствола мозга (ABR) (на частотах 8, 16 и 24 кГц). Животных в течение 2 ч подвергали воздействию шума 120 дБ октавной полосы частот (8-16 кГц), чтобы вызвать акустическую травму.
Результаты сдвига слухового порога приведены на фиг. 2.
Данные показывают, что (+) энантиомер уменьшал сдвиги порога ABR в большей степени, чем рацемический азасетрон или (-)-энантиомер на тестируемых частотах при сравнении с контрольной группой, получавшей плацебо.
Посттравматический защитный эффект перорального введения (+)-азасетрона.
Оценили способность энантиомера гидрохлорида (+)-азасетрона уменьшать SSNHL после акустической травмы путем рандомизированного, плацебо-контролируемого испытания на 7-недельных самцах крыс линии Wistar. Крыс методом рандомизации распределили по группам, получавшим 5, 10 или 20 мг/кг энантиомера гидрохлорида (+)-азасетрона или плацебо (физиологический солевой раствор) через пероральный желудочный зонд сразу после акустической травмы с последующим ежедневным введением в течение 14 дней. За два дня до акустической травмы у каждого животного регистрировались исходные аудиометрические показания с использованием ответа слухового отдела ствола мозга (ABR) (на частотах 8, 16 и 24 кГц) и отоакустические эмиссии на частоте продукта искажения (DPOAE) (на частотах 4, 8, 16, 24 и 32 кГц). Через 14 дней была проведена посттравматическая аудиометрия.
Результаты сдвига слухового порога приведены на фиг. 3.
Данные показывают, что (+) энантиомера в дозе 10 и 20 мг/кг значительно уменьшал сдвиги порога ABR в среднем на 35,1 и 30,5% соответственно, от момента регистрации исходных показаний до 14-го дня с улучшением слуха в среднем на 22,3 и 19,4 дБ соответственно. По сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо, (+)-энантиомер в дозе 10 и 20 мг/кг продемонстрировал лечебный эффект ослабления тугоухости (в среднем) от умеренно тяжелой (56-70 дБ) до легкой/умеренной (26-40 дБ/41-55 дБ) согласно критериям Американской ассоциации по изучению речи, языка и слуха (ASLHA, от английского - American Speech Language Hearing Association) (ASLHA, 2015).
Оценили отоакустические эмиссии, чтобы лучше понять воздействие (+) энантиомера на тугоухость. Использовали животных, участвовавших в исследовании акустической травмы, чтобы оценить отоакустические эмиссии после введения 5, 10 или 20 мг/кг (+) энантиомера.
(+) энантиомер (20 мг/кг) значительно уменьшал потерю амплитуды DPOAE от момента регистрации исходных показаний до 14-го дня в среднем на 51,2%, что указывает на значительное уменьшение потери наружных волосковых клеток в улитке (фиг. 3).
Эффект перорального введения рацемического азасетрона.
Также оценили способность рацемического гидрохлорида азасетрона уменьшать SSNHL после акустической травмы при пероральном введении. Через пероральный желудочный зонд ввели крысам 10 мг/кг азасетрона или плацебо (физиологического раствора) сразу после акустической травмы (согласно описанному выше протоколу) с последующим ежедневным введением в течение 14 дней.
У рацемического гидрохлорида азасетрона наблюдалась небольшая тенденция к защитному эффекту за счет воздействия на сдвиги порога ABR и потерю амплитуды DPOAE (фиг. 4), но в отличие от аналогичной дозы (+)-азасетрона (фиг. 3), она не достигала статистической значимости.
Пример 3. Воздействие безилата (+)-азасетрона на вызванную ототоксичностью цисплатина тугоухость.
Оценили защитный эффект безилата (+)-азасетрона в отношении вызванной ототоксичностью цисплатина тугоухости путем оценки воздействия на сдвиги порога ABR и потерю амплитуды DPOAE после медленной внутривенной инфузии цисплатина самцам крыс линии Wistar (8 мг/кг цисплатина в течение 30 мин). После регистрации исходных показаний аудиометрии крысам случайным образом назначили лечение путем ежедневного введения плацебо или безилата (+)-азасетрона в течение 14 дней через 15 мин после введения цисплатина. На 14-й день (D14) оценили сдвиги порога ABR и потерю амплитуды DPOAE.
На начальном этапе исследовании разделили животных на 2 группы: группу, получавшую плацебо (n = 4), и группу, получавшую 26,4 мг/кг безилата (+)-азасетрона (что соответствует 18,2 мг/кг (+)азасетрона в форме свободного основания, n = 5), в обоих случаях через желудочный зонд в течение в общей сложности 14 дней. Через два дня после регистрации исходных показаний аудиометрии (измерения ABR и DPOAE) в обеих группах была начата пероральная терапия через 15 мин после инфузии 8 мг/кг цисплатина в течение 30 мин при анестезии изофлураном. На D14 измерили ABR и DPOAE с целью оценки сдвигов порога ABR и потери амплитуды DPOAE относительно исходных показаний, а височные кости каждого животного были впоследствии сохранены для целей гистологии путем фиксации в
- 26 038516 параформальдегиде (фиг. 5).
В результате ежедневного перорального введения дозы 26,4 мг/кг после введения цисплатина значительно уменьшились как сдвиги порога ABR (~10-23 дБ, на 79%) (фиг. 5А), так и потеря амплитуды
DPOAE (~3,5-15 дБ, на 78%) (фиг. 5В) на D14 по сравнению с группой, получавшей плацебо.
В последующем исследовании с использованием более низких доз безилата (+)-азасетрона животных разделили на 3 группы: группу, получавшую плацебо (n = 6), группу, получавшую 6,6 мг/кг безилата (+)-азасетрон (что соответствует 5 мг/кг (+)-азасетрона в форме свободного основания, n = 7) и, группу, получавшую 13,2 мг/кг безилата (+)-азасетрона (что соответствует 10 мг/кг (+)-азасетрона в форме свободного основания, n = 5), в обоих случаях через желудочный зонд в течение в общей сложности 14 дней. Через два дня после регистрации исходных показаний аудиометрии (измерения ABR и DPOAE) в обеих группах была начата пероральная терапия через 15 мин после инфузии 8 мг/кг цисплатина в течение 30 мин при анестезии изофлураном. На D14 измерили ABR и DPOAE с целью оценки сдвигов порога ABR и потери амплитуды DPOAE относительно исходных показаний (фиг. 7).
Сдвиги порога ABR значительно уменьшились в результате ежедневного перорального введения безилата (+)-азасетрона как в дозе 6,6 мг/кг (~23-29 дБ, на 65%), так и в дозе 13,2 мг/кг (22-29 дБ, на 73%) по сравнению с плацебо (фиг. 7А), а уменьшение потери амплитуды DPOAE в результате введения безилата (+)-азасетрона в дозе 6,6 мг/кг также достигло статистической значимости (1,5-19 дБ, на 78%) (фиг. 7В).
Чтобы оценить воздействие (+)-азасетрона на выживаемость наружных волосковых клеток (НВК) после введения цисплатина в отоксической дозе, были построены кохлеограммы выживших НВК из тотального препарата зафиксированных улиток. У животных, получавших плацебо, через 14 дней после введения цисплатина среднее число выживших НВК на сегмент толщиной 200 мкм значительно уменьшилось, начиная с расстояния 40-60% от вершины, и упало до ~10 клеток или менее в базальном завитке. Число выживших НВК было значительно большим у животных, в течение 14 дней получавших (+)азасетрон (р <0,001, фиг. 6 и 8), и, хотя у них по-прежнему наблюдалась потеря волосковых клеток, она была более постепенной в медиальных и базальных завитках с сохранением до 11 раз большего числа НВК в базальном завитке улитки, где апоптический эффект являлся наиболее заметным.
Эти данные подтверждают способность безилата (+)-азасетрона приносить значительную пользу в качестве средства против вызванной цисплатином ототоксичности, что продемонстрировано с использованием аудиометрии функциональных показателей слуха (уменьшение сдвига порога ABR, уменьшение потери амплитуды DPOAE), соответствующих признанным клиническим исходам (тональные аудиограммы, отоакустические излучения), и подтверждается гистологическими данными улучшенной выживаемости наружных сенсорных волосковых клеток на кохлеограммах, построенных с использованием зафиксированных образцов тканей.
Пример 4. Воздействие безилата (+)-азасетрона на вестибулярную дисфункцию.
Оценили способность безилата (+)-азасетрон защищать от поражений периферической вестибулярной системы с использованием модели периферического поражения эксайтотоксичной каиновой кислотой. После односторонней транстимпанальной инъекции эксайтотоксичной каиновой кислоты, приводящей к набуханию, ретракции и расцеплению синапсов между вестибулярными сенсорными волосковыми клетками и первичными афферентными нейронами, осуществили регистрацию исходных показаний спонтанного нистагма (патологических движений глаз, вызванных дефицитом вестибуло-окулярного рефлекса) и постуральных отклонений перед распределением методом рандомизации по лечебным группам. Ежедневно осуществляли регистрацию показаний в течение 3 дней, а затем снова на D6 и D13 после вызванного поражения.
После вызванного поражения и регистрации исходных показателей в момент t = 1h, самкам линии Long-Evans методом рандомизации было назначено введение внутрибрюшинных инъекций плацебо (n = 18) или 5,6 мг/кг безилата (+)-азасетрона ежедневно в течение 3 дней (t = 1/24/25h). Осуществилии повторную регистрацию спонтанного нистагма и постуральных отклонений в моменты 2/4/6/24/25/48/49 часов и D6/D13 после первоначально вызванного поражения (фиг. 9).
Безилат (+)-азасетрона уже после первого введения значительно улучшал спонтанный нистагм после эксайтотоксического поражения периферической вестибулярной системы (р = 0,048, улучшение на 648%), в особенности, на ранней стадии до центральной компенсации дефицита вестибуло-окулярного рефлекса. Наблюдалось значимое раннее, также продолжительное лечебное воздействие введения безилата (+)-азасетрона (р <0,001, улучшение на 30-62%) на уменьшение отклонения угла крена (постурального наклона головы) после эксайтотоксического поражения периферической вестибулярной системы.
Эти данные демонстрируют пользу лечения безилатом (+)-азасетрона с целью уменьшения вызванных поражением дефектов периферической вестибулярной системы внутреннего уха.
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Композиция для лечения заболевания уха, содержащая (+)-азасетрон формулы (R)-Iили его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанное заболевание уха является вестибулярным нарушением или нейросенсорной потерей слуха.
- 2. Композиция по п.1, которая содержит смесь (+)-азасетрона формулы (R)-I и (-)-азасетрона или их фармацевтически приемлемых солей, по крайней мере, в весовом соотношении 90:10.
- 3. Композиция по п.1 или 2, в которой фармацевтически приемлемая соль выбрана из безилата (+)азасетрона, малата (+)-азасетрона и гидрохлорида (+)-азасетрона.
- 4. Композиция по любому одному из пп.1-3, которая содержит от около 0.01 мг до около 100 мг (+)азасетрона формулы (R)-I или его фармацевтически приемлемой соли.
- 5. Композиция по любому одному из пп.1-4, где нейросенсорная потеря слуха вызвана ототоксическими соединениями, индуцирующими потерю слуха.
- 6. Композиия по п.5, где ототоксическим соединением является платина.
- 7. Композиция по п.6, где соединеним платины является цисплатин.
- 8. Композиция по любому одному из пп.1-4, где нейросенсорная потеря слуха является внезапной нейросенсорной потерей слуха или вызванной шумом потерей слуха.
- 9. Композиция по любому одному из пп.1-4, где вестибулярным нарушением является связанное с поражением внутреннего уха и/или вестибуляного нерва вестибулярное нарушение.
- 10. Композиция по любому одному из пп.1-9, представляющая собой композицию с немедленным высвобождением или композицию с замедленным высвобождением.
- 11. Композиция по любому одному из пп.1-9, представляющая собой диспергируемую в полости рта композицию.
- 12. Способ лечения заболевания уха у субъекта, предусматривающий введение субъекту композиции, содержащей (+)-азасетрон формулы (R)-Iили его фармацевтически приемлемую соль;и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанное заболевание уха является вестибулярным нарушением или нейросенсорной потерей слуха.
- 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что композиция содержит смесь (+)-азасетрона формулы (R)-I и (-)-азасетрона или их фармацевтически приемлемых солей, по крайней мере, в весовом соотношении 90:10.
- 14. Способ по п.12 или 13, отличающийся тем, что эффективное количество азасетрона формулы (R)-I или его фармацевтически приемлемой соли вводят в дозе от около 0,05 мг/кг веса до около 5 мг/кг веса в день.
- 15. Способ по любому одному из пп.12-14, где композицию вводят системно или местно, предпочтительно системно, более предпочтительно перорально.- 28 038516
- 16. Способ по любому одному из пп. 12-15, отличающийся тем, что у субъекта диагностирован рак.
- 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что субъект, у которого диагностирован рак, ожидает получения или получает химиотерапию на основе платины, предпочтительно цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или их сочетания.
- 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что композицю вводят до, во время и/или после химиотерапии на основе платины, предпочтительно химиотерапии на основе цисплатина, карбоплатина или оксалиплатина или их сочетания.
- 19. Способ по любому одному из пп.12-18, отличающийся тем, что нейросенсорная потеря слуха вызвана ототоксическими соединениями, индуцирующими потерю слуха.
- 20. Способ по любому одному из пп.12-15, отличающийся тем, что нейросенсорная потеря слуха является внезапной нейросенсорной потерей слуха или вызванной шумом потерей слуха.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16180192 | 2016-07-19 | ||
PCT/EP2017/059058 WO2017178645A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-04-14 | (+)-azasetron for use in the treatment of ear disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201800565A1 EA201800565A1 (ru) | 2019-03-29 |
EA038516B1 true EA038516B1 (ru) | 2021-09-09 |
Family
ID=60042388
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201800565A EA038516B1 (ru) | 2016-07-19 | 2017-04-14 | Композиция для лечения заболеваний уха, содержащая (+)-азасетрон |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3442537B1 (ru) |
KR (1) | KR102429935B1 (ru) |
AU (1) | AU2017248618B2 (ru) |
CA (1) | CA3020847C (ru) |
EA (1) | EA038516B1 (ru) |
MA (1) | MA44660B1 (ru) |
SG (1) | SG11201809004PA (ru) |
WO (1) | WO2017178645A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021014014A1 (en) | 2019-07-25 | 2021-01-28 | Sensorion | Treatment and/or prevention of lesions in the central auditory nervous system |
TW202400180A (zh) * | 2022-03-16 | 2024-01-01 | 法商聖索瑞恩公司 | 阿扎司瓊用於處置突發性感覺神經性聽力喪失 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002067987A2 (en) * | 2001-02-23 | 2002-09-06 | Glaxo Group Limited | Combinations of a 5ht1 receptor agonist with an analgesic, and an anti-emetic and/or a gastroprokinetic agent |
WO2003071986A2 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Control Delivery Systems, Inc. | Method for treating otic disorders |
EP2253316A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) | serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of vestibular deficits |
WO2010133663A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Serotonin 5-ht3 receptor antagonists for use in the treatment of lesional vestibular disorders |
WO2016184900A1 (en) * | 2015-05-18 | 2016-11-24 | Sensorion | Calcineurin inhibitors of the setron family for the treatment of hearing loss |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1304082C (en) | 1987-10-22 | 1992-06-23 | Tetsuya Tahara | Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof |
CN101786963B (zh) | 2010-03-03 | 2013-05-08 | 山东众诚药业股份有限公司 | 阿扎司琼中间体的合成方法 |
CN104557906A (zh) | 2015-01-21 | 2015-04-29 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 一种盐酸阿扎司琼的制备方法 |
-
2017
- 2017-04-14 AU AU2017248618A patent/AU2017248618B2/en active Active
- 2017-04-14 WO PCT/EP2017/059058 patent/WO2017178645A1/en active Application Filing
- 2017-04-14 KR KR1020187032487A patent/KR102429935B1/ko active IP Right Grant
- 2017-04-14 CA CA3020847A patent/CA3020847C/en active Active
- 2017-04-14 MA MA44660A patent/MA44660B1/fr unknown
- 2017-04-14 EA EA201800565A patent/EA038516B1/ru unknown
- 2017-04-14 SG SG11201809004PA patent/SG11201809004PA/en unknown
- 2017-04-14 EP EP17717441.4A patent/EP3442537B1/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002067987A2 (en) * | 2001-02-23 | 2002-09-06 | Glaxo Group Limited | Combinations of a 5ht1 receptor agonist with an analgesic, and an anti-emetic and/or a gastroprokinetic agent |
WO2003071986A2 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Control Delivery Systems, Inc. | Method for treating otic disorders |
EP2253316A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) | serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of vestibular deficits |
WO2010133663A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Serotonin 5-ht3 receptor antagonists for use in the treatment of lesional vestibular disorders |
WO2016184900A1 (en) * | 2015-05-18 | 2016-11-24 | Sensorion | Calcineurin inhibitors of the setron family for the treatment of hearing loss |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102429935B1 (ko) | 2022-08-08 |
CA3020847C (en) | 2024-06-18 |
MA44660A (fr) | 2019-02-20 |
EP3442537B1 (en) | 2024-01-10 |
CA3020847A1 (en) | 2017-10-19 |
EA201800565A1 (ru) | 2019-03-29 |
MA44660B1 (fr) | 2024-03-29 |
AU2017248618A1 (en) | 2018-11-08 |
EP3442537A1 (en) | 2019-02-20 |
BR112018071123A2 (pt) | 2019-02-05 |
SG11201809004PA (en) | 2018-11-29 |
WO2017178645A1 (en) | 2017-10-19 |
KR20180129923A (ko) | 2018-12-05 |
AU2017248618B2 (en) | 2023-02-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2203050B1 (en) | Topical use of r(+)-n-propargyl-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss | |
JP5612473B2 (ja) | 難聴を処置又は予防するための1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体 | |
US20180200248A1 (en) | Treatment of hearing and balance impairments with redox-active therapeutics | |
Araie et al. | Evaluation of the effect of latanoprostene bunod ophthalmic solution, 0.024% in lowering intraocular pressure over 24 h in healthy Japanese subjects | |
US20230226071A1 (en) | Method of preventing cochlear disease, disorder or condition using (+)-azasetron | |
EP3442537B1 (en) | (+)-azasetron for use in the treatment of ear disorders | |
JP6255134B1 (ja) | 耳炎の治療のための組成物および方法 | |
KR20210084442A (ko) | 포도막 흑색종 치료를 위한 병용 요법 | |
US20220265668A1 (en) | Treatment and/or prevention of lesions in the central auditory nervous system | |
BR112018071123B1 (pt) | (+)-azasetron para uso no tratamento de distúrbios de ouvido | |
US20230390273A1 (en) | 4-phenyl-tetrahydropyridine derivatives for treating hearing diseases | |
RU2452476C2 (ru) | Производные 1-аминоалкилциклогексана для лечения и предупреждения потери слуха | |
WO2022140636A1 (en) | Gacyclidine otic formulations and uses thereof | |
EP4251127A1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of inner ear disorders through local administration in the tympanic area | |
Rancic et al. | Transitory tubal dysfunction during vasoactive therapy | |
Pawlowski | Peter S. Roland, MD |