TW202400180A - 阿扎司瓊用於處置突發性感覺神經性聽力喪失 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，以用於有需要的受試者的重度或極重度突發性感覺神經性聽力喪失(SSNHL)的處置。本發明特別涉及阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，以用於患有重度或極重度SSNHL的受試者的處置，該重度或極重度SSNHL係有關於(i)基線聽力閾值對應於基線純音聽力檢查(PTA)等於或大於70dB，較佳為等於或大於80dB，更佳為等於或大於90dB；(ii)基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據美國語言聽力協會(ASHA)分類對應於極重度聽力喪失；(iii)影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失；及/或(iv)基線時存在眩暈。
Description
本發明涉及突發性感覺神經性聽力喪失(SSNHL)的處置，尤其是重度(severe)或極重度(profound)SSNHL的處置。
突發性感覺神經性聽力喪失通常被稱為突發性耳聾，指主觀上感覺聽力下降的快速發作。SSNHL更具體地定義為72小時內在至少三個連續聽力檢查頻率下發生30dB或更多的聽力下降。幾乎所有患者的SSNHL均為單側性，只影響一隻耳朵。事實上，少於2%的SSNHL患者雙側受累，且雙側受累通常是依序發生的。估計最多有32%至65%的SSNHL病例可能會自行恢復。然而，臨床經驗表明，該恢復率可能被高估。此外，SSNHL後聽力閾值可能完全恢復、可能部分恢復、也經常可能根本不會恢復。
SSNHL為一種罕見病症，平均年總發病率為每100,000人中4到160人。然而，SSNHL的實際發病率可能更高，因為恢復迅速的受影響者可能不會尋求醫療照顧。在美國每年約有66,600例新病例被報告。發病率隨年齡增加，範圍從年齡小於18歲的患者的每100,000人中11人至65歲以上的患者的每100,000人中77人(Alexander等人，Incidence of sudden sensorineural hearing
loss.Otol Neurotol.2013 Dec；34(9)：1586-9)。SSNHL最常被報告的原因包括感染和耳科疾病；創傷，包括如噪音引起的創傷、氣壓創傷和頭部創傷；血管/血液學原因，包括如腦血管意外；以及腫瘤原因，包括如神經鞘瘤(schwannoma)和腦膜瘤。然而，大多數患者中，SSNHL沒有明確的原因。在這些患者中，SSNHL被歸類為特發性(idiopathic)。
SSNHL為一種嚴重而令人失能的病症。聽力喪失會對溝通、吵雜環境下的語音感知和社交互動產生負面影響，從而證明單側失聰為一種嚴重的殘疾。由於無法定位聲音而引起的迷失方向和混亂可能會讓患者面臨事故風險，而且聽力喪失與老年人摔倒的機率顯著增加有關。近75%的患者被報告心理社會影響，即使是輕度單側聽力喪失也會感到沮喪、不安和被忽視的感覺。
不論原因為何，目前尚未有任何經核准的治療可以改善或促進完全或部分回復聽力及/或SSNHL症狀。因此，SSNHL的治療仍然存在一定的爭議性，差別很大且因地區而異。美國耳鼻喉頭頸外科學會(AAO-HNS)於2012年發佈了關於SSNHL管理的臨床實務指南，而歐洲醫學會則沒有發佈此類指南。在臨床實務中，通常會給藥皮質類固醇，不論是全身性或是鼓室內給藥。許多其他治療也已被使用及/或評估，包括如抗病毒藥物、抗生素、利尿劑、血管擴張劑、滲透劑、血漿擴張劑、抗凝血劑、礦物質補充劑、及高壓氧或富含二氧化碳的氣體，但並未得到一致的成功。近期的統合分析(meta-analyses)評估了治療SSNHL的醫療干預措施的有效性和安全性，但並沒有發現任何有效的療法(Wei等人，Steroids for idiopathic sudden sensorineural hearing loss.Cochrane Database Syst Rev.2013 Jul 2；2013(7)：CD003998；Lawrence等人，Controversies in the
management of sudden sensorineural hearing loss：an evidence-based review.Clin Otolaryngol.2015 Jun；40(3)：176-82)。
因此，有效治療SSNHL仍然是有需要的，特別是對於重度或極重度SSNHL。因此，辨識出最有可能從治療中受益的SSNHL受試者(尤其是重度或極重度SSNHL)可能會有所幫助。
本發明人意外地發現，(R)-阿扎司瓊顯著誘導重度或極重度SSNHL受試者的聽力改善，其中重度或極重度SSNHL與以下至少一者有關：(i)基線聽力閾值對應於基線純音聽力檢查(PTA)等於或大於70dB；(ii)基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據美國語言聽力協會(ASHA)分類對應於極重度聽力喪失；(iii)影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失；及/或(iv)基線時有眩暈症狀。
本發明因此涉及阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，以用於治療有需要的受試者的重度或極重度SSNHL，尤其是最可能從阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物的給藥中受益的受試者，例如，患有(i)基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB的受試者，較佳為等於或大於80dB的受試者，更佳為等於或大於90dB的受試者；(ii)基線聽力喪失等於或大於91dB(其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失)的受試者；(iii)影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失的受試者；及/或(iv)基線時眩暈的受試者。
本發明涉及阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，以用於治療有需要的受試者的突發性感覺神經性聽力喪失(SSNHL)，其中，該受試者患有重度或極重度SSNHL，其與以下至少一者有關：
- 基線聽力閾值對應於基線純音聽力檢查(PTA)等於或大於70dB，較佳為等於或大於80dB，更佳為等於或大於90dB；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類屬於極重度聽力喪失；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失；及/或
-基線時存在眩暈。
在一些實施態樣中，受試者患有重度或極重度SSNHL，其與基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於80dB有關。在一些實施態樣中，受試者患有重度或極重度SSNHL，其與基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於90dB有關。在一些實施態樣中，受試者患有重度或極重度SSNHL，其與影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失有關。
在一些實施態樣中，SSNHL係特發性SSNHL。在一些實施態樣中，SSNHL係單側性的。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊係(R)-阿扎司瓊、(S)-阿扎司瓊、其混合物或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物；較佳為(R)-阿扎司瓊或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物。在一些實施態樣中，藥學上可接受的鹽係選自包括或由苯磺酸鹽、蘋果酸鹽和鹽酸鹽所組成的群組。在一些實施態樣中，藥學上可接受的鹽係(R)-阿扎司瓊苯磺酸鹽。在一些實施態樣中，阿扎司瓊的類似物係苯并噁嗪(benzoxazine)化合物或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，較佳為選自包括或由以下所組成的群組：6-氯-3,4-二氫-2-甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-
2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺(6-chloro-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-N-(3-quinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide)、6-氯-3,4-二氫-2,4-二甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-苯并噁嗪-8-甲醯胺(6-chloro-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-(3-quinuclidinyl)-2H-benzoxazine-8-carboxamide)、6-氯-2-乙基-3,4-二氫-4-甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺(6-chloro-2-ethyl-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3-quinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide)、6-氯-3,4-二氫-4-甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺(6-chloro-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3-quinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide)、6-溴-3,4-二氫-2,4-二甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺(6-bromo-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-(3-quinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide)、6-氯-3,4-二氫-2,2,4-三甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺(6-chloro-3,4-dihydro-2,2,4-trimethyl-3-oxo-N-(3-quinuclidiny-l)-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide)及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，係以約20mg至約200mg的範圍的每日劑量給藥。在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，係以約40mg或約60mg的每日劑量給藥。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，係在SSNHL首次發作後約96小時內給藥。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，係與至少一種其他醫藥活性劑一同給藥。在一些實施態樣中，該至少一種其他醫藥活性劑為皮質類固醇(corticosteroid)。
定義
在本發明中，下列術語具有如下含義：
「SSNHL」係指突發性感覺神經性聽力喪失。
「約」位於數字之前時，包括所述數字的值的正負10%或更少。應當理解，術語「約」所指的值本身也被具體地且較佳地揭露。
當限定在SSNHL受試者(尤其是重度或極重度SSNHL受試者)中觀察到的參數時，「基線(baseline)」係指開始向受試者給藥如本文所述的阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物之前的時間。例如，對於一個指定的受試者，基線聽力喪失係指在對該受試者給藥如本文所述的阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物之前，該受試者的聽力喪失。
「藥學上可接受的賦形劑」或「藥學上可接受的載體」係指當給藥受試者時不會引起不良反應、過敏或其他不欲反應的賦形劑或載體。其包括任何及所有溶劑，例如分散介質、塗層、抗菌和抗真菌劑、等滲和延遲吸收劑。藥學上可接受的賦形劑或載體係指非毒性的固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、封裝材料或任何類型的配製助劑。對於人類給藥，製備應符合諸如美國食品藥物管理局(FDA)或歐洲藥品局(EMA)等監管機構所要求的無菌、無熱原性、一般安全和純度標準。
「受試者」係指哺乳動物，較佳為人類。在一些實施態樣中，該哺乳動物係選自貓、狗、牛、豬、馬、猴、猿和人類。在一些實施態樣中，該哺乳動物係選自貓、狗和人類。在一些實施態樣中，該哺乳動物係靈長類動物。在一些實施態樣中，該哺乳動物係人類。在一些實施態樣中，受試者可能是「患者」，即哺乳動物，較佳為人類，其正在等待接受醫療、正在接受醫療或曾經要/現在要/將要成為醫療程序的對象、或正在監測SSNHL(特別是重度或極重度的SSNHL)。在一些實施態樣中，「需要治療的受試者」係正在等待接受醫療、正在接受醫療或曾經要/現在要將要成為醫療程序的對象、或正在監測SSNHL(特別是重度或極重度的SSNHL)的受試者。
「治療有效量」或「治療有效劑量」意指阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物之用量或劑量，其旨在不對需要治療的受試者產生重大負面或不良副作用的情況下，達到以下至少一項：(1)減緩或停止SSNHL的一個或多個症狀的進展、加重或惡化，特別是重度或極重度SSNHL的症狀；(2)帶來SSNHL的一個或多個症狀的改善，特別是重度或極重度SSNHL的症狀；(3)減輕SSNHL的嚴重程度，特別是重度或極重度SSNHL；(4)治癒SSNHL，特別是重度或極重度SSNHL；及/或(5)提高生活品質。SSNHL的症狀實例包括聽力喪失和耳鳴。在一些實施態樣中，治療有效量或劑量係阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物之用量或劑量，其旨於對需要治療的受試者不產生重大負面或不良副作用的情況下，帶來聽力的改善。例如，聽力改善可對應於減少聽力喪失；聽力閾值改善，特別是對應於純音聽力檢查(PTA)改善的聽力閾值改善；及/或單詞識別分數改善。在一些實施態樣中，PTA的改善被定義為與基線PTA(即在阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、
或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物之給藥前的PTA)相比，在最受影響的耳朵中至少約30、35、40、45、50或55dB(較佳為至少約40dB)的改善。在一些實施態樣中，單詞識別分數的改善被定義為與60dB或80dB的基線單詞識別分數(即在阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物之給藥前的單詞識別分數)相比，至少約15%的改善。
「治療」或「處置」意指一種治療性處置、預防性(prophylactic or preventive)處置、或治療性處置和預防性處置的結合，其中目的是預防、減少或減緩(slow down or lessen)SSNHL的一個或多個症狀或表現，特別是重度或極重度SSNHL。在一些實施態樣中，如果受試者在接受阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物之治療有效量或劑量後顯示出聽力改善，例如在本文所定義者，則該受試者就已成功地「治療」了SSNHL，特別是重度或極重度SSNHL。評估成功治療(特別是聽力改善)的參數，可藉由醫師熟悉的常規程序輕易地進行測量。下文提及用於測量聽力喪失的方法的示例，也可用於評估聽力改善。
本發明涉及阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，以用於治療有需要的受試者的重度或極重度SSNHL。在一些實施態樣中，SSNHL是重度或極重度SSNHL。因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者是患有重度或極重度SSNHL的受試者。
突發性感覺神經性聽力喪失(SSNHL)是突發性聽力喪失的一種亞型。SSNHL的特點是耳蝸、聽覺神經或中樞聽覺感知或處理的其他方面的損害
或損傷。SSNHL可以藉由以下聽力標準來定義：大約72小時或更短時間內，發生至少約10、20或30分貝(dB)或更多的聽力下降(即聽力喪失)。在一些實施態樣中，SSNHL定義為大約72小時或更短時間內，在至少在三個連續頻率下發生至少約10、20、30分貝(dB)或更多的聽力下降(即聽力喪失)。
聽力喪失通常是透過與參考值的比較以確定，較佳地是與先前進行的聽力測試(即在SSNHL發生之前進行的測試)的結果進行比較。如果缺乏先前進行的聽力測試(即在SSNHL發生之前進行的測試)，則可以透過與參考群的參考值進行比較以確定聽力喪失。對於單側SSNHL，可藉由與未受影響的聽力進行比較以定義聽力喪失。
測量聽力喪失的方法對於本技術領域具通常知識者是眾所週知的。此類方法的示例包括對應於純音聽力檢查氣導測試及/或純音聽力檢查骨導測試的純音聽力檢查(PTA)、語音聽力檢查、行為觀察聽力檢查、視覺增強聽力檢查、條件式遊戲聽力檢查、聽覺腦幹反應(ABR)測量、變頻耳聲傳射(DPOAE)測量、短暫音誘發性耳聲傳射(TEOAE)測量、噪音中語音測試、單詞理解測試、鼓室圖檢查(tympanometry)、聲反射測試以及音叉測試。
在一些實施態樣中，SSNHL定義為約30分貝或更多的聽力喪失，其對應於PTA與參考PTA間的差值，該PTA(較佳為純音聽力檢查空氣傳導測試)表示為在3個最受影響的連續測試頻率下的聽力閾值(以dB為單位)的平均值，該參考PTA(較佳為純音聽力檢查空氣傳導測試)表示為對相同頻率的聽力閾值的平均值。
在一些實施態樣中，SSNHL的定義如下：
- 大約30分貝或更多的聽力喪失，其對應於PTA與參考PTA間的差值，該PTA(較佳為純音聽力檢查空氣傳導測試)表示為在3個最受影響的連續測試頻率下的聽力閾值(以dB為單位)的平均值，該參考PTA(較佳為純音聽力檢查空氣傳導測試)表示為對相同頻率的聽力閾值的平均值，以及
- 在PTA上3個最受影響的連續頻率中50dB或更高的至少一個聽力閾值，較佳為純音聽力檢查空氣傳導測試。
在一些實施態樣中，參考PTA是未受影響的對側耳朵的PTA、先前獲得的PTA(即在SSNHL發生之前獲得的PTA)、或從參考群中衍生的參考PTA。
純音聽力測試(PTA)常用於評估SSNHL。PTA的主要目的係測定聽力喪失的程度、類型和配置，因為其測量覆蓋了從外耳至皮質的整個聽覺路徑。PTA係一種標準化的主觀聽力測試，其於從0.25kHz至8kHz範圍內的一組固定頻率下測定空氣傳導和/或骨傳導聽力閾值(以dB表示)。在每個頻率測定的聽力閾值獨立地被繪製在每隻耳朵的聽力圖。例如，聽力閾值可定義為最低可聽水準，其在向受試者進行的三次演示中測量兩次。因此，PTA可用於測定聽力閾值。
在一些實施態樣中，PTA表示為3個最受影響的連續測試頻率的聽力閾值(以dB為單位)的平均值。在一些實施態樣中，使用純音空氣傳導測試，PTA表示為3個最受影響的連續測試頻率的聽力閾值(以dB為單位)的平均值。
例如，純音空氣傳導可在0.25、0.5、1、2、3、4、6和8kHz測定。例如，純音骨傳導聽力閾值可在0.5、1、2、3、4kHz測定。測試可使用極限下降法(修改的Hughson Westlake程序如下：初始向下閾值(initial descent
towards thresohld)以10-dB步長完成；自第一次無反應開始，每次無反應即增加5-dB，在每次正確檢測反應後減少10-dB)。
如上所述，可透過語音聽力檢查以評估受試者的聽力(包括聽力喪失及/或聽力改善)。語音聽力檢查係一種診斷性的聽力測試，其設計為測試單詞或語音辨識。其已成為聽力喪失評估的基礎工具。結合PTA使用，可幫助測定聽力喪失的程度和類型。語音聽力檢查亦提供有關對語音刺激的不適或耐受性的資訊以及單詞辨識能力的資訊。
語音聽力檢查包括如透過測定語音辨識閾值以評估語音辨識，以及透過測定單詞辨識得分以評估單詞辨識。
語音辨識閾值係指受試者能夠正確辨識50%的呈現的語音材料的最小聽力水準(以分貝為單位)。自發單詞係用於測定語音辨識閾值的常用和推薦的測試材料。自發單詞係雙音節單詞，兩個音節重音相同(例如，「生日(birthday)」)。根據美國語言聽力協會(ASHA)指南，受試者在測試前熟悉自發性單詞。受試者聽單詞列表並指出是否有任何不熟悉的單詞，以便將其從列表中刪除。正常聽者的中位語音接收閾值(SRT)為20dB聲壓級別或SPL(對應於0dB聽力喪失)。分配給受試者做出反應的標準時間約為四秒。
語音識別或單詞辨識係指以超閾值強度(例如60dB或80dB)正確重複單音節單詞的開集合的能力。單詞辨識得分(WRS)係指受試者正確重複測試單詞的百分比。測試在安靜的房間中進行，沒有任何競爭噪音。單詞列表衍生自標準列表，包含特定語言的單音節單詞。單詞隨機分別向每隻耳朵發送，並進行對側遮蔽。它們為語音平衡的，意味著所使用的語音聲音的出現頻率與整個語言相同。
在一些實施態樣中，SSNHL係單側性的。亦即，在一些實施態樣中，需要治療的受試者只有一隻耳朵受到SSNHL影響。在一些實施態樣中，SSNHL係雙側性的。亦即，在一些實施態樣中，需要治療的受試者的兩隻耳朵都受到SSNHL影響。
SSNHL可能由例如前庭神經鞘瘤(聽神經瘤)、中風、惡性腫瘤、內耳血管性缺血、外淋巴廔管(perilymph fistula)或自體免疫原因(包括但不限於IgE或IgG過敏)引起。其他SSNHL的原因包括如過度噪音暴露(例如暴露於超過約70、80、90、100、110、120或130dB或更高的噪音)、傳染源(例如病毒和細菌感染)累及內耳、血管病變、耳毒性藥物、頭部創傷和爆炸暴露。然而，只有10%至15%的受試者能找出SSNHL的原因。
在一些實施態樣中，SSNHL係特發性的。亦即，在一些實施態樣中，儘管進行了充分調查，仍無法發現SSNHL的原因。在一些實施態樣中，突發性聽力喪失係單側特發性的SSNHL。
在一些實施態樣中，SSNHL為噪音誘發的。因此，在一些實施態樣中，SSNHL係由聲音創傷引起的。在一些實施態樣中，SSNHL係由急性聲音創傷引起的。在一些實施態樣中，SSNHL係單側噪音誘發的SSNHL。在一些實施態樣中，SSNHL係雙側噪音誘發的SSNHL。
在一些實施態樣中，重度或極重度的突發性SSNHL與以下至少一種相關：
- 基線聽力閾值對應於基線純音聽力測試(PTA)等於或大於70dB，較佳為等於或大於80dB，更佳為等於或大於90dB；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據美國語言聽力協會(ASHA)分類對應於極重度聽力喪失；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失，特別是在500至1000Hz之間；及/或
- 基線時存在眩暈。
因此，換言之，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL受試者，該重度或極重度SSNHL與以下至少一種相關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB，較佳為等於或大於80dB，更佳為等於或大於90dB；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失，特別是在500至1000Hz之間；及/或
-基線時存在眩暈。
因此，在一些實施態樣中，本發明涉及阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，以用於治療有需要的受試者的SSNHL，其中，該受試者患有重度或極重度SSNHL，其與以下至少一種相關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB，較佳為等於或大於80dB，更佳為等於或大於90dB；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失，特別是在500至1000Hz之間；及/或
-基線時存在眩暈。
在一些實施態樣中，本發明涉及阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，以用於治療有需要的受試者的SSNHL，其中，該受試者患有重度或極重度SSNHL，其與以下至少一種相關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於80dB；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失分；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失，特別是在500至1000Hz之間；及/或
-基線時存在眩暈。
在一些實施態樣中，本發明涉及阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，以用於治療有需要的受試者的SSNHL，其中，該受試者患有重度或極重度SSNHL，其與以下至少一種相關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於90dB；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失，特別是在500至1000Hz之間；及/或
- 基線時存在眩暈。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL與基線聽力閾值有關，該聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB。因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL與對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB的基線聽力閾值有關。
如上所述，PTA係一種標準化的主觀聽力測試，以測定在從0.25kHz至8kHz範圍內的一組固定頻率下的空氣傳導及/或骨傳導聽力閾值(以dB表示)。在一些實施態樣中，PTA表示為3個最受影響的連續測試頻率的聽力閾值(以dB為單位)的平均值。在一些實施態樣中，PTA表示為使用純音空氣傳導測試的3個最受影響的連續測試頻率的聽力閾值(以dB為單位)的平均值。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL與基線聽力喪失等於或大於91dB相關，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失。因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL與基線聽力喪失等於或大於91dB相關，其根據ASHA分類對應於重度聽力喪失。
ASHA根據聽力喪失的程度提出了聽力喪失的分類，其於本技術領域中係常用的(Clark.ASHA.1981 Jul；23(7)：493-500)。根據ASHA分類，聽力喪失的程度如下：
- 聽力喪失-10至15分貝：正常，
- 聽力喪失16至25分貝：輕微聽力喪失，
- 聽力喪失26至40分貝：輕度聽力喪失，
- 聽力喪失41至55分貝：中度聽力喪失，
- 聽力喪失56至70分貝：中重度聽力喪失，
- 聽力喪失71至90分貝：重度聽力喪失，
- 聽力喪失等於或大於91分貝：極重度聽力喪失。
在一些實施態樣中，基線聽力喪失定義為最受影響的耳朵於基線時評估的PTA與參考PTA間的差值。在一些實施態樣中，較佳地，當SSNHL係單側時，參考PTA係對側耳(即未受影響或受影響最小的耳朵)於基線時評估的PTA。在一些實施態樣中，PTA表示為3個最受影響的連續測試頻率的聽力閾值(以dB為單位)的平均值，較佳為使用純音空氣傳導測試。因此，在一些實施態樣中，基線聽力喪失係定義為於基線PTA與參考PTA間的差值，該基線PTA表示為3個最受影響的連續測試頻率的聽力閾值(以dB為單位)的平均值，較佳為使用純音空氣傳導測試，而該參考PTA表示為相同頻率的聽力閾值(以dB為單位)的平均值，較佳為使用純音空氣傳導測試。在一些實施態樣中，參考PTA係受試者於先前評估的PTA(即，先前為受試者獲得的PTA)。在一些實施態樣中，參考PTA係衍生自參考群體的PTA。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL係與影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失有關。因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL與影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失有關。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL係與影響頻率500至1000Hz之間的基線聽力喪失有關。因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL與影響頻率500至1000Hz之間的基線聽力喪失有關。
人類可以偵測約20Hz至約20kHz的頻率範圍的聲音。頻率低於2000Hz的聽力喪失會影響口頭交流並影響生活品質。因此，低頻聽力喪失的受試者很難聽到低音調、低沉的聲音，例如男人的聲音(通常比女人或兒童的聲音低沉)。他們亦難以聽到人群中的談話及/或在吵雜環境和有背景噪音的地方聽到。頻率低於2000Hz的聽力喪失亦會導致聽音樂時難以聽到低音(bass sound)。因此，影響頻率低於2000Hz的聽力喪失被認為是SSNHL嚴重程度的臨床指標。
如上所述，測量聽力喪失的方法係本技術領域具通常知識者所週知的。例如，聽力喪失可藉由純音聽力檢查(PTA)測定，其如上所述，係一種標準化的主觀聽力測試，以測定在0.25kHz至8kHz範圍內的一組固定頻率下的聽力閾值(以dB表示)。在一些實施態樣中，在評估基線PTA時，會測定在基線時受聽力喪失影響的頻率。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL與基線時存在眩暈相關。因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL患者，該重度或極重度SSNHL與基線時存在眩暈有關。
用於評估受試者是否存在眩暈的方法係本技術領域具通常知識者所週知的。在一些實施態樣中，基線時存在眩暈係於數值量表上評估，例如在範圍從0到10的數值量表上，0對應於不存在眩暈而10對應於極度眩暈。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL與基線聽力閾值有關，該基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；並且與有影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失有關。因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL
與基線聽力閾值有關，該基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；並且與影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失有關。
在一些實施態樣中，重度或極重度突發性感覺神經性聽力喪失(SSNHL)與基線聽力閾值有關，該基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；並且與影響頻率500至1000Hz之間的基線聽力喪失有關。因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，其與基線聽力閾值有關，該基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；並且與影響頻率500至1000Hz之間的基線聽力喪失有關。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL與基線聽力閾值有關，其對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；並且與基線聽力喪失等於或大於91dB有關，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失。因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL與基線聽力閾值相關，對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；並且與基線聽力喪失等於或大於91dB有關，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL與基線聽力閾值有關，其對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；並且與基線時存在眩暈有關。因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL與基線聽力閾值有關，該基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；並且與基線時存在眩暈有關。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL與影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失有關，特別是500至1000Hz之間的頻率；並且與基線
聽力喪失等於或大於91dB有關，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失。因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該度或極重度SSNHL與影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失有關，特別是500至1000Hz之間的頻率；而且與基線聽力喪失等於或大於91dB有關，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL與影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失有關，特別是500至1000Hz之間的頻率；並且，與基線時存在眩暈有關。因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL與影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失有關，特別是500至1000Hz之間的頻率；並且，與基線時存在眩暈有關。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL與基線聽力喪失等於或大於91dB有關，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；並且與基線時存在眩暈有關。因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL與基線聽力喪失等於或大於91dB有關，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；並且與基線時存在眩暈有關。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL係與以下有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失；以及
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失。
因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL係與以下有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失；以及
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL係與以下有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；
- 影響頻率500至1000Hz之間的基線聽力喪失；以及
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失。
因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，重度或極重度SSNHL係與以下有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；
- 影響頻率從500至1000Hz之間的基線聽力喪失；以及
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失之。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL係與以下有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失；以及
- 基線時存在眩暈。
因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係患有重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL係與以下有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失；以及
- 基線時存在眩暈。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL係與以下有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；
- 影響頻率500至1000Hz之間的基線聽力喪失；以及
- 基線時存在眩暈。
因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL其與以下有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；
- 影響頻率500至1000Hz之間的基線聽力喪失；以及
- 基線時存在眩暈。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL係與以下有關：
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失，尤其是頻率500至1000Hz之間；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；以及
- 基線時存在眩暈。
因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL係與以下有關：
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失，尤其是頻率500至1000Hz之間；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；以及
- 基線時存在眩暈。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL係與以下有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；以及
- 基線時存在眩暈。
因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL係與以下有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；以及
- 基線時存在眩暈。
在一些實施態樣中，重度或極重度SSNHL係與以下有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；
- 影響頻率500至1000Hz之間的基線聽力喪失；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；以及
- 基線時存在眩暈。
因此，在一些實施態樣中，需要治療的受試者係重度或極重度SSNHL的受試者，該重度或極重度SSNHL係與以下有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB、80dB或90dB；
- 影響頻率500至1000Hz之間的基線聽力喪失；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；以及
- 基線時存在眩暈。
在一些實施態樣中，需要治療的受試者係兒童，即年齡小於21、20、19或18歲的受試者。在一些實施態樣中，需要治療的受試者係成年人，即18、19、20、21歲或更大的受試者。在一些實施態樣中，需要治療的受試者至少為30-、35-、40-、45-、50-、55-、60-、65-、70-、75-或80歲。在一些實施態樣中，需要治療的受試者係30歲或更大、40歲或更大、50歲或更大、60歲或更大、或70歲或更大。
在一些實施態樣中，需要治療的受試者係女性。在一些實施態樣中，需要治療的受試者係男性。
在一些實施態樣中，本發明涉及阿扎司瓊或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，以用於治療如上所述有需要的受試者的突發性感覺神經性聽力喪失(SSNHL)，特別是如上所述重度或極重度SSNHL的受試者。
阿扎司瓊為式(I)化合物，其中，*代表(R)-鏡像異構物(或(+)-鏡像異構物)、(S)-鏡像異構物(或(-)-鏡像異構物)、外消旋體或(R)-及(S)-鏡像異構物的非外消旋混合物(對應於(+)-及(-)-鏡像異構物的混合物)：
因此，阿扎司瓊對應於6-氯-3,4-二氫-N-(8-甲基-8-氮雜雙環-[3.2.1]-辛-3-基)-2,4-二甲基-3-側氧-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺，亦可稱為N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-8-基)-6-氯-4-甲基-3-側氧-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺，如美國專利案號US 4,892,872中所述。
如上所述，阿扎司瓊具有一個手性中心，可以產生兩種立體異構物。在一些實施態樣中，阿扎司瓊係外消旋阿扎司瓊或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊係阿扎司瓊的(R)-鏡像異構物或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物。阿扎司瓊的(R)-鏡像異構物稱為(R)-阿扎司瓊或(+)-阿扎司瓊，其對應式(R)-I：
可用於合成(R)-阿扎司瓊或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物的方法的實例係本技術領域眾所週知的(參見如中國專利案號CN101786963及CN104557906)。在一些實施態樣中，(R)-阿扎司瓊或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物的合成包括從頭(ab initio)合成及/或手性拆分(chiral resolution)。在一些實施態樣中，當實施(R)-阿扎司瓊或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物的從頭合成時，至少一種外消旋起始化合物及/或中間體化合物被手性化合物所取代。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊係阿扎司瓊的(S)-鏡像異構物或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物。阿扎司瓊的(S)-鏡像異構物稱為(S)-阿扎司瓊或(-)-阿扎司瓊，其對應式(S)-I：
在一些實施態樣中，阿扎司瓊包括式(I)化合物，較佳為式(R)-I化合物，及其所有多晶型、晶體及晶體慣態(crystal habit)、其前藥(predrug and prodrug)、以及同位素標記的式(I)化合物，較佳為同位素標記的式(R)-I化合物。
阿扎司瓊可以是藥學上可接受的鹽的形式。阿扎司瓊的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽。合適的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。酸加成鹽的例子包括苯磺酸鹽(besylate)、鹽酸鹽/氯化物(hydrochloride/chloride)、蘋果酸鹽(malate)、苯甲酸鹽(benzoate)、乙烷-1,2-二磺酸鹽(ethane-1,2-disulfonate)、富馬酸鹽(fumarate)、酒石酸鹽(tartrate)、乙酸鹽(acetate)、己二酸鹽(adipate)、抗壞血酸鹽(ascorbate)、天門冬胺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽(bicarbonate/carbonate)、硫酸氫鹽/硫酸鹽(bisulphate/sulphate)、硼酸鹽(borate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、檸檬酸鹽(citrate)、環己基胺基磺酸鹽(cyclamate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、乙磺酸鹽(esylate)、乙烷磺酸鹽(ethanesulfonate)、甲酸鹽(formate)、葡萄糖肽鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、葡萄糖醛酸鹽(glucuronate)、麩胺酸鹽、六氟磷酸鹽(hexafluorophosphate)、海苯酸鹽(hibenzate)、氫溴酸鹽/溴化物(hydrobromide/bromide)、氫碘酸鹽/碘化物(hydroiodide/iodide)、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、馬來酸鹽(maleate)、丙二酸鹽(malonate)、甲磺酸鹽(mesylate)、甲基硫酸鹽(methylsulphate)、萘酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽(2-napsylate)、菸酸鹽(nicotinate)、硝酸鹽、乳清酸鹽(orotate)、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmitate)、雙羥萘酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷胺酸鹽(pyroglutamate)、糖酸鹽(saccharate)、硬脂酸鹽(stearate)、琥珀酸鹽(succinate)、單寧酸鹽(tannate)、對甲苯磺酸鹽(p-toluenesulfonate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)、三氟乙酸鹽(trifluoroacetate)和新諾福酸鹽(xinofoate)。
阿扎司瓊的藥學上可接受的鹽可藉由使阿扎司瓊與所欲的酸反應，或藉由與合適的酸反應或藉由合適的離子交換管柱將阿扎司瓊的一種鹽轉化為另一種鹽來製備。所有這些反應一般都在溶液中進行。鹽可從溶液中沉澱並
藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑回收。鹽中的電離度可從完全電離到未電離，從而產生共結晶。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊係藥學上可接受的鹽的形式，其選自苯磺酸鹽、鹽酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲酸鹽、乙烷-1,2-二磺酸鹽、富馬酸鹽和酒石酸鹽；較佳地選自苯磺酸鹽、鹽酸鹽、蘋果酸鹽及苯甲酸鹽；更佳地選自苯磺酸鹽、鹽酸鹽及蘋果酸鹽。
如本文所用，與阿扎司瓊相關的「藥學上可接受的溶劑化物」係指包含阿扎司瓊及化學計量或亞化學計量的量的一或多種藥學上可接受的溶劑分子(如乙醇或水)的分子混合物。當溶劑為水時，可具體使用術語「水合物」(如「藥學上可接受的水合物」)。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊係(R)-阿扎司瓊苯磺酸鹽、(R)-阿扎司瓊鹽酸鹽、(R)-阿扎司瓊蘋果酸鹽、(R)-阿扎司瓊苯甲酸鹽、(R)-阿扎司瓊乙烷-1,2-二磺酸鹽、(R)-阿扎司瓊富馬酸鹽、及/或(R)-阿扎司瓊酒石酸鹽。在一些實施態樣中，阿扎司瓊係(R)-阿扎司瓊苯磺酸鹽、(R)-阿扎司瓊鹽酸鹽、(R)-阿扎司瓊蘋果酸鹽及/或(R)-阿扎司瓊苯甲酸鹽；更佳地，阿扎司瓊係(R)-阿扎司瓊苯磺酸鹽、(R)-阿扎司瓊鹽酸鹽及/或(R)-阿扎司瓊蘋果酸鹽。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊係(R)-阿扎司瓊苯磺酸鹽，亦稱為「SENS-401」。
在一些實施態樣中，本發明有關於阿扎司瓊的類似物或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，以用於治療如上所述有需要的受試者的突發性感覺神經性聽力喪失(SSNHL)，特別是如上所述的重度或極重度SSNHL的受試者。
如本文所用，「類似物」係指母化合物(即阿扎司瓊)上的一或多個化學部分的修飾或取代，並可包括功能性衍生物、位置異構物、互變異構物、兩性離子、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、同電子排列體(isostere)或其立體化學混合物。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊的類似物係苯并噁嗪(benzoxazine)化合物或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物。在一些實施態樣中，阿扎司瓊的類似物係式(II)的苯并噁嗪化合物：
其中，R1和R2相同或不同，且各代表氫或C1-8烷基；R3代表氫、C1-8烷基、苯烷基或經取代的苯烷基；R4和R5相同或不同，且各代表氫、鹵素、C1-8烷基、烷氧基、胺基、醯基胺基、C2-5烷基胺基、羥基或硝基；X代表氧或NH；R6代表式(III)基團：
其中m為0或1，或式(IV)基團：
其中R7代表C1-8烷基、苯基C1-4烷基、苯氧基烷基、經取代的苯基C1-4烷基或經取代的苯氧基烷基，R8代表氫或C1-8烷氧基，以及
m如上所定義，或式(V)基團：
其中R9表示C1-8烷基、苯基C1-4烷基或經取代的苯基C1-4烷基，
n為0或1，m如上所定義，或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊的類似物係苯并噁嗪化合物，其選自包括或由6-氯-3,4-二氫-2-甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺(6-chloro-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-N-(3-quinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide)、6-氯-3,4-二氫-2,4-二甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-苯并噁嗪-8-甲醯胺(6-chloro-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-(3-quinuclidinyl)-2H-benzoxazine-8-carboxamide)、6-氯-2-乙基-3,4-二氫-4-甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺(6-chloro-2-ethyl-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3-quinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide)、6-氯-3,4-二氫-4-甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺(6-chloro-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3-quinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide)、6-溴-3,4-二氫-2,4-二甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺(6-bromo-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-(3-quinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide)、6-氯-3,4-二氫-2,2,4-三甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺(6-chloro-
3,4-dihydro-2,2,4-trimethyl-3-oxo-N-(3-quinuclidiny-l)-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide)及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物所組成的群組。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係以治療有效劑量給藥。
如本文所用，游離鹼當量劑量係指活性成分(即阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物)本身的劑量，而非指其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物形式。因此，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物的藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物的組成變化不會影響待給藥的游離鹼當量劑量。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，係以約0.1至約2mg/kg/天(mg每公斤體重每天)的範圍的游離鹼當量劑量給藥，較佳約0.2至約1mg/kg/天。在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係以約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1mg/kg/天的游離鹼當量劑量給藥。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，係以約10至約500mg，較佳約20mg至約200mg，更佳約30至約100mg，再更佳約40至約60mg的範圍的每日總游離鹼當量劑量給藥。在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，係以約20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120mg的每日總游離鹼當量劑量給藥。在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，係以約40mg或約60mg的每日總游離鹼當量劑量給藥。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，每天至少給藥一次，較佳每天給藥兩次。在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係給藥至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天。在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係給藥至少1、2、3、4、5、6、7或8週。在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係給藥至少1、2、3、4、5或6個月。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係藉由注射、口服、局部、經皮、經鼻、透過吸入、口頰、直腸、氣管內、經黏膜、經鼓膜、透過經皮給藥、肌肉內或腸胃外給藥。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係全身性給藥。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係口服給藥。因此，在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物適用於口服給藥。適用於口服給藥的製劑的實例包括：固體形式、液體形式及凝膠。適用於口服給藥的固體形式的實例包括錠劑、丸劑、膠囊、軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、囊形錠劑(caplet)、壓錠劑、扁囊劑(cachet)、植入劑(wafer)、分散及/或崩解錠劑、粉劑、適合溶液或懸浮液的固體形式、口服前的液體中、及發泡錠。適於口服給藥的液體形式的實例包括溶液劑、懸液劑、可飲用溶液劑、酏劑(elixir)、藥水、灌藥液(drenche)、糖漿和液體(liquor)。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，係單獨或與至少一種其他醫藥活性劑聯合給藥，以口服途徑劑型(立即或持續釋放)，較佳係錠劑。
在一些實施態樣中，用於口服途徑給藥的錠劑包含或由以下組成：約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg游離鹼當量，較佳約10mg游離鹼當量的阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，較佳為(R)-阿扎司瓊苯磺酸鹽。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，藉由注射給藥，較佳為全身性注射。因此，在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物適用於注射，特別是全身性注射。適用於全身注射的製劑的實例包括：液體溶液劑或懸液劑、適合溶液或懸浮液、注射前在溶液中的固體形式。全身性注射的實例包括靜脈內、皮下、肌肉內、皮內和腹膜內注射或灌注。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係以局部給藥。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係以局部給藥。因此，在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物適於局部給藥。適於局部給藥的製劑的實例包括棒狀劑、蠟狀劑、乳膏劑、洗劑、軟膏劑、香脂劑、凝膠劑、面膜劑和免洗劑。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，係直接給藥到耳中，特別是在內耳、中耳及/或外耳，
例如藉由經鼓膜或鼓膜內給藥。因此，在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物適於直接給藥到耳中，特別是在內耳中，例如藉由經鼓膜或鼓膜內給藥。適於此類給藥的製劑的實例包括耳芯(otowick)、圓窗導管、各種類型的凝膠劑、泡沫劑、纖維蛋白、乳劑、溶液劑、貼片劑或其他藥物載體，其被放置在耳中並加載阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或其溶劑化物。
在一些實施態樣中，在SSNHL首次發作後約24小時至約7天給藥(即首次給藥)阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物。因此，在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係在SSNHL首次發作後1、2、3、4、5、6或7天內給藥(即首次給藥)。在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係在SSNHL的首次發作後約24、36、48、60、72、84或96小時內給藥(即首次給藥)。在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係在SSNHL首次發作後約96小時內給藥(即首次給藥)。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係與至少一種其他醫藥活性劑一同給藥。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物可與所述至少一種其他醫藥活性劑同時、分別或依序地給藥。
在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物與該至少一種其他醫藥活性劑分別地給藥。
在一些實施態樣中，該其他醫藥活性劑係皮質類固醇。因此，在一些實施態樣中，阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物係與至少一種皮質類固醇一同給藥。例如，皮質類固醇可選自口服皮質類固醇及/或鼓膜內皮質類固醇。在一些實施態樣中，所述皮質類固醇係口服皮質類固醇。口服皮質類固醇的實例包括地塞米松、甲基普立朗(methylprednisolone)、潑尼松(prednisone)和普立朗(prednisolone)。在一些實施態樣中，該皮質類固醇係鼓膜內皮質類固醇。鼓膜內皮質類固醇的實例包括地塞米松、潑尼松、氫化可體松(hydrocortisone)、貝他每松(betamethasone)和甲基普立朗。
本發明的另一個目的係用於治療如本文所述的有需要的受試者的突發性感覺神經性聽力喪失(SSNHL)的方法，特別是用於治療如本文所述的有需要的受試者的重度或極重度SSNHL，所述方法包括向受試者給藥阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物。
在一些實施態樣中，該方法用於治療重度或極重度SSNHL的受試者的SSNHL，該重度或極重度SSNHL與以下至少一種有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失；及/或
- 基線時存在眩暈。
在一些實施態樣中，該方法用於治療重度或極重度SSNHL的受試者的SSNHL，該重度或極重度SSNHL與以下至少一種有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於80dB；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失；及/或
- 基線時存在眩暈。
在一些實施態樣中，該方法用於治療重度或極重度SSNHL的受試者的SSNHL，該重度或極重度SSNHL與以下至少一種有關：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於90dB；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失；及/或
- 基線時存在眩暈。
在一些實施態樣中，該方法包括給藥治療有效量的阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物。
在一些實施態樣中，該方法包括給藥至少一種如本文所述的其他醫藥活性劑。在一些實施態樣中，該方法包括給藥至少一種如本文所述的皮質類固醇。
在一些實施態樣中，該方法復包括確定易對阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物產生反應之需要治療的受試者的步驟。
在一些實施態樣中，確定易對阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物產生反應之需要治療的受試者的步驟，包括評估受試者是否患有如本文所定義之重度或極重度SSNHL。
在一些實施態樣中，確定易對阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物產生反應之需要治療的受試者的步驟，包括：
(i)評估受試者是否患有如本文定義的重度或極重度的SSNHL；以及
(ii)確定需要治療的受試者易對阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物產生反應，其中，患有如本文定義的重度或極重度SSNHL意味著受試者易對阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物有反應。
在一些實施態樣中，評估受試者患有重度或極重度SSNHL包括評估基線PTA、基線聽力喪失(關於ASHA分類及/或關於受影響的頻率)及/或評估基線時是否存在眩暈。
用於評估基線PTA、基線聽力喪失(關於ASHA分類及/或關於受影響的頻率)和用於評估基線時眩暈是否存在的方法的實例在本文中提及。
在一些實施態樣中，存在以下至少一項：
- 基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70、80或90dB；
- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失；
- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失；及/或
- 基線時存在眩暈，
意指受試者患有重度或極重度SSNHL，因此易對阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物產生反應。
本發明的另一個目的係一種在有需要的受試者中治療突發性感覺神經性聽力喪失(SSNHL)的方法，包括：
- 確定需要治療的受試者易對阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物產生反應，如上所述；以及
- 向經確定易對阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物產生反應的受試者給藥阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物。
本發明的另一個目的係一種為了治療或用於治療如本文所述之有需要的受試者的突發性感覺神經性聽力喪失(SSNHL)的醫藥組成物，特別是用於治療如本文所述之有需要的受試者的重度或極重度SSNHL，所述醫藥組成物包含阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物；和視需要地至少一種藥學上可接受的賦形劑。
本發明的另一個目的係一種為了治療或用於治療如本文所述之有需要的受試者的突發性感覺神經性聽力喪失(SSNHL)的醫藥組成物，特別是用於治療如本文所述之有需要的受試者的重度或極重度SSNHL，所述醫藥組成物包含阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物。
在一些實施態樣中，醫藥組成物用於與本文所述的至少一種其他醫藥活性劑一同給藥。在一些實施態樣中，醫藥組成物用於與本文所述的至少一種皮質類固醇一同給藥。
本發明的另一個目的係阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物在製備用於治療如本文所述之有需要的受試者的突發性感覺神經性聽力喪失(SSNHL)的藥物或試劑盒中的用途，特別是用於治療如本文所述之有需要的受試者的重度或極重度SSNHL。
在一些實施態樣中，藥物或試劑盒用於與本文所述的至少一種其他醫藥活性劑一同給藥。在一些實施態樣中，藥物或試劑盒用於與本文所述的至少一種皮質類固醇一同給藥。
實施例
藉由以下實施例進一步說明本發明。
實施例：
執行一隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組2b/3期研究，其目的係評估(R)-阿扎司瓊在突發性感覺神經性聽力喪失的受試者中的有效性和安全性。治療持續4週(即28天)，研究在第84天時以8週的隨訪(follow-up)結束。
在下文中，名稱「SENS-401」對應於研究產品(R)-阿扎司瓊(以(R)-阿扎司瓊苯磺酸鹽對本研究中包括的受試者給藥)。
材料及方法
研究受試者
如果受試者表現出突發性感覺神經性聽力喪失(SSNHL)並且滿足以下標準，則其被包括在研究中：
- 男女不限，
- 年齡至少18歲，
- 患有單側特發性SSNHL或單側/雙側急性噪音創傷導致的SSNHL的受試者，其定義如下：
○首次服用研究藥物前24小時或更短時間內進行的純音聽力檢查的氣導測試中，在3個最受影響的連續頻率至少有一個聽力閾值為50dB或更高，以及
○首次進行研究治療前24小時或更短時間內進行的純音聽力檢查的氣導測試中，與未受影響的對側耳朵或來自預先存在的聽力圖(日期少於2年)的參考值相比，在3個最受影響的連續頻率的聽力喪失平均值為30dB或更高。
- 在首次服用研究藥物前的96小時內發生突發性聽力喪失的受試者。
如上所述，聽力喪失係以純音聽力檢查(PTA)或純音聽力測試，特別是以純音聽力檢查的氣導測試測定。
純音聽力檢查(PTA)廣泛用於評估SSNHL。PTA的主要目的係測定聽力喪失的程度、類型和配置，因其測量涵蓋自外耳到皮質的全部聽覺路徑。PTA為一種標準化的主觀聽力測試，以測定在0.25kHz至8kHz範圍的一組固定頻率下的氣導及/或骨導聽力閾值(以分貝或dB表示)。在每個頻率下測定的聽力閾值分別獨立地繪製在每隻耳朵的聽力圖上。
在本研究中，測定每隻耳朵(首先是最好的耳朵)的純音氣導和骨導聽力閾值，氣導頻率為0.25、0.5、1、2、3、4、6及8kHz，骨導頻率為0.5、1、2、3、4kHz，使用極限下降法(修改的Hughson Westlake程序如下：初始向下閾值以10-dB的步長完成；自第一次無反應開始，每次無反應即增加5-dB，
且在每次正確檢測反應後減少10-dB)。聽力閾值被定義為最低可聽水準，在對受試者的三個演示中測量兩次。
基線純音聽力測試被定義為在第一次研究藥物給藥前24小時內於現場進行的最後一次測試。PTA表示為3個最受影響的連續測試頻率(氣導)的聽力閾值(以dB為單位)的平均值。因此，較高的PTA對應於較高的聽力閾值，從而對應為較差的聽力。相反，較低的PTA對應於較低的聽力閾值，從而對應為較好的聽力。
聽力喪失被定義為PTA與相應PTA間的差值，該PTA表示為3個最受影響的連續測試頻率(空氣純音平均值)的聽力閾值(以dB為單位)的平均值，該相應PTA表示為對側耳朵的聽力閾值的平均值、或者表示為來自預先存在的聽力圖(日期少於2年)中對相同頻率(對於雙側急性聲音創傷是強制性的)的值。用於測定基線PTA的連續頻率在所有後續評估中保持不變。在雙側急性聲音創傷導致的突發性感覺神經性聽力喪失的情況下，根據納入標準考慮以最受影響的耳朵進行分析。如果雙耳受到同樣的影響，則考慮右耳。
值得注意的是，在研究中排除招募的排除標準具體包括：
- 雙側特發性聽力喪失，
- 波動性聽力喪失，
- 受試者的最佳情況為不對稱聽力病史(雙耳間的差值>20dB)，
- 與單側(同側)完全性前庭喪失相關的重度聽力喪失(>90dB)，
- 梅尼爾氏症、自身免疫性聽力喪失、輻射引起的聽力喪失、聽神經瘤(神經鞘瘤)，
- 過去6週內患耳朵曾患SSNHL，
- 耳硬化病史、疑似外淋巴廔管或膜破裂、疑似耳蝸後病變、氣壓傷(barotrauma)，
- 先天性或遺傳性聽力喪失，
- 嚴重頭部或頸部外傷病史，
- 患側週邊前庭功能完全喪失，
- 正在進行或在過去6週內進行過任何針對內耳聽力喪失的藥物治療，
- 任何正在進行或計劃中的用於治療耳鳴的合併用藥，直至給藥後6週，
- 在當前時間或在納入研究之前的過去6個月內進行耳毒性治療，
- 在3個連續頻率中，氣骨導間隙(air-bone gap)大於20dB，
- 在隨機分組前不到7天終止的急性慢性中耳炎或外耳炎，
- 慢性發炎或化膿性耳疾或膽脂瘤病史，
- 既往接受過任何類型的耳部手術史(通氣管除外)或人工耳蝸植入術(口服皮質類固醇除外)。
134名受試者根據以上列出的標準進行資格評估。115名受試者以1：1：1的比例隨機分配到以下三組(即治療組)：
- 38名受試者被納入給藥安慰劑28天(即4週)的組中，
- 38名受試者被納入給藥「低」劑量(R)-阿扎司瓊28天(即4週)的組，其定義為每日總劑量為58mg(R)-阿扎司瓊(相當於40mg游離鹼當量的每日劑量)；以及
- 39名受試者被納入給藥「高」劑量(R)-阿扎司瓊28天(即4週)的組，其定義為每日總劑量為87mg(R)-阿扎司瓊(相當於60mg游離鹼當量的每日劑量)。
因此，總體意向治療(ITT)群體包括115名受試者。然而，在考慮到一些受試者發生的方案偏差後，總體符合方案(PP)群體包括96名受試者。值得注意的是，於聽力喪失發作後24小時至96小時內接受類固醇皮質激素(亦稱為皮質類固醇)之患有特發性SSNHL的受試者的總體ITT群體更加均勻，共包括94名受試者。
藥物給藥
向受試者給藥安慰劑或(R)-阿扎司瓊(亦稱為SENS-401)28天(即4週)。(R)-阿扎司瓊每天兩次口服給藥，劑量為29mg/BID(bis in die)或43.5mg/BID(分別相當於40mg及60mg游離鹼當量的每日總劑量)。
除了(R)-阿扎司瓊或安慰劑之外，亦可給予受試者口服類固醇皮質激素(亦稱為皮質類固醇)，例如地塞米松、甲基普立朗或潑尼松/普立朗。因此，共有106名受試者接受口服皮質類固醇(35名受試者於「安慰劑」治療組，36名受試者於「SENS-401高劑量」治療組，35名受試者於「SENS-401低劑量」治療組)。此外，在無反應的情況下，可以從第14天開始使用鼓膜內皮質類固醇(例如地塞米松或潑尼松)進行補救治療。因此，共有14名受試者接受鼓膜內皮質類固醇(「安慰劑」治療組中有4名受試者，「SENS-401高劑量」治療組中有4名受試者，「SENS-401低劑量」治療組中有6名受試者)。
監測受試者及目標
包含在研究中的受試者在第-4天至第0天進行首次監測(篩選)，隨後在第1天(D1-隨機化及納入日)、第7天(D7，±2天)、第14天(D14，±2天)、第28天(D28±3天-治療結束)及第84天(D84±3天-標示著研究結束的隨訪)。監測包括聽力測試(PTA)、言語聽力測試、數字評估量表(numerical
rating scales)及問卷調查。此外，在整個研究過程中，密切監測研究中的受試者的不良事件。
該研究的主要目的係評估在4週治療期結束時，與安慰劑相比，SENS-401(即(R)-阿扎司瓊)對聽力喪失的療效。藉由測量受影響耳朵自基線到治療結束的純音聽力檢查或PTA的變化(對應於在研究開始時確定的3個最受影響的連續聽力頻率的聽力閾值(以dB為單位)的平均值)以評估療效訪視(第28天±3天或D28±3訪視)。亦測量自基線到研究訪視結束(第84天±3天或D84±3訪視)之受影響耳朵的PTA變化。
如上所述，較高的PTA對應於較高的聽力閾值，因此對應於較差的聽力。反之，較低的PTA對應於較低的聽力閾值，因此對應於更好的聽力。因此，與基線PTA相比，PTA的負變化對應於聽力閾值的降低，從而對應於聽力的改善。換句話說，與基線PTA相比，較低的PTA對應於聽力閾值的降低，因此對應於聽力的改善。
此外，SENS-401的功效亦藉由執行語音聽力檢查評估，特別是藉由執行語音辨別測試(亦稱為單詞識別測試)以測定單詞識別分數(WRS)。
語音辨別或單詞識別係於超閾值強度下(例如在60dB或80dB)正確重複單音節單詞的開集合能力。因此，單詞識別分數(WRS)係受試者正確重複測試單詞的百分比。測試在沒有任何競爭噪音的安靜房間中進行。單詞列表衍生自包含特定語言的單音節單詞的標準列表。單詞分別隨機呈現給每隻耳朵，並進行對側遮蔽。它們於語音上是平衡的，此意味著所使用的語音以與整個語言中相同的頻率出現。
較高的單詞識別分數(WRS)對應於受試者正確重複的測試單詞的較高百分比，因此對應於更好的聽力。反之，較低的WRS對應於受試者正確重複的測試單詞的百分比較低，因此聽力較差。因此，與基線WRS相比，WRS的正向變化對應於聽力的改善。
統計分析
在第28天和第84天，PTA相對於基線的平均變化使用基於限制性極大似然(restricted maximum likelihood,REML)的重複測量方法進行分析。分析包括站點類別(非輔助、輔助)、疾病持續時間和基線時口服皮質類固醇攝入量(分層因素)的分類、固定協變量，以及治療、訪視和治療-訪視交互作用的固定、分類效應，以及基線得分和基線得分-訪視交互作用的連續、固定協變量。使用非結構化共變異數矩陣(covariance structure)以模擬患者內誤差。Kenward-Roger近似值用於估計分母自由度。感興趣的對比的估計值和標準差來自該模型。對於每個時間點，為每個治療組導出邊際預測平均值(最小平方均值)和相應的90%信賴區間。對於每個時間點，導出與安慰劑比較的5%單側p值。同樣的方法也適用於其他療效評估指標(efficacy endpoints)(例如，旨於測定單詞識別分數的語音辨別測試)。
結果
藉由測定治療結束時(第28天或D28)及/或研究結束時(第84天或D84──隨訪)的PTA以評估PTA相對於基線的變化。數據表示為PTA相對於基線的平均變化(dB)，對應於所示的D28或D84測定的PTA與基線PTA間的差值(以D28或D84的PTA減去基線的PTA計算)。如上所述，較高的PTA對應於較高的聽力閾值，因此對應於較差的聽力。反之，較低的PTA對應
於較低的聽力閾值，因此對應於更好的聽力。因此，與基線PTA相比，D28或D84的PTA負變化(即PTA從基線的負變化)對應於聽力閾值的降低，從而改善聽力。易言之，與基線PTA相比，D28或D84的較低PTA對應於聽力閾值的降低，因此對應於聽力的改善。
藉由測定治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)以評估治療效果(即SENS-401功效)，其以PTA相對於基線的平均變化(SENS-401)減去PTA相對於基線的平均變化(安慰劑)做計算。考慮到以SENS-401治療後PTA相對於基線的變化為負(表示聽力閾值降低，從而改善聽力)，與安慰劑相比，負的△PTA表示SENS-401的PTA從基線下降更多。因此，與安慰劑相比，負的△PTA表示SENS-401具有有益的治療效果，可解釋為聽力的改善。
相似地，藉由測定治療結束時(第28天或D28)及/或研究結束時(第84天或D84-隨訪)的WRS以評估單詞識別分數(WRS)相對於基線的變化。數據表示為WRS相對於基線的平均變化(%)，對應於所示的第28天或第84天測定的WRS與基線時的WRS之間的差異(以第28天或第84天的WRS減去基線時的WRS做計算)。如上所述，較高的WRS對應於受試者正確重複的測試單詞的百分比較高，因此聽力較好。反之，較低的WRS對應於受試者正確重複的測試單詞的百分比較低，因此聽力較差。因此，與基線WRS相比，D28或D84的WRS的正變化(即WRS從基線的正變化)對應於聽力的改善。
藉由測定治療組之間的差異(△WRS SENS-401 vs安慰劑)以評估治療效果(即SENS-401功效)，以WRS相對於基線的平均變化(SENS-401)減去WRS相對於基線的平均變化(安慰劑)進行計算。考慮到SENS-401治療後WRS相對於基線的變化為陽性(表示聽力有所改善)，與安慰劑相比，△WRS
為正表示SENS-401相對於基線的WRS增加更大。因此，正△WRS表示與安慰劑相比，SENS-401具有有益的治療效果，也就是聽力的改善。
PTA(及/或WRS)相對於基線的變化於接受皮質激素之患有特發性SSNHL的受試者的總體同質研究群體及藉由臨床標記所定義之特定受試者亞群(接受皮質激素之患有特發性SSNHL)中測定，這些亞群由臨床標記定義，特別是與SSNHL嚴重程度相關的臨床標記。如有指示，PTA(及/或WRS)相對於基線的變化係於總體研究群體及特定受試者亞群(選自總體研究群體)中測定的，這些亞群由臨床標誌物定義，特別是與SSNHL嚴重程度相關的臨床標記。為確定患有SSNHL的受試者最有可能受益於SENS-401治療而進行亞群分析。
以下詳述的臨床數據令人驚訝地顯示，患有重度或極重度SSNHL的受試者更易受益於SENS-401(即(R)-阿扎司瓊)的治療。因此，與SSNHL嚴重程度相關的臨床標記可能有助於識別或選擇最有可能受益於(R)-阿扎司瓊治療之患有SSNHL的受試者，例如基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於70dB的SSNHL受試者；基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於80dB的SSNHL受試者；基線聽力閾值對應於基線PTA等於或大於90dB的SSNHL受試者；基線聽力喪失等於或大於91dB(根據ASHA分類，對應於極重度聽力喪失)的SSNHL受試者；影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失的SSNHL受試者；及/或基線時亦患有眩暈的SSNHL受試者。
如下表1-3所示，SENS-401的功效在第28天(表1)和第84天(表2和3)於根據其基線聽力閾值選擇的SSNHL受試者亞群中進行評估，其對應於基線等於或大於特定值的PTA。
基線PTA對應於受影響聽力(或最受影響的聽力)的聽力閾值，以3個最受影響的連續測試頻率(氣導聽力閾值)的聽力閾值(以dB為單位)的平均值表示。如上所述，較高的PTA對應於較高的聽力閾值，因此對應於較差的聽力。
如下表1和2所示，首先在兩個不同的亞群中評估SENS-401的功效，其選自接受皮質類固醇治療的特發性SSNHL受試者的總體同質研究群體：具有基線PTA等於或大於80dB(
80dB)的受試者亞群，以及基線PTA等於或大於90dB(
90dB)的受試者亞群。
總體研究群體：接受皮質類固醇治療之患有特發性SSNHL的受試者的ITT總體研究群體。PTA：純音聽力檢查。SENS-401高：對應於60mg游離鹼當量的日總劑量，以43.5mg/BID的日劑量給藥SENS-401。△PTA SENS-401 vs安慰劑(dB)：以PTA相對於基線的平均變化(SENS-401)減去PTA相對於基線(安慰劑)的平均變化計算治療組之間的差異。與安慰劑相比，負△PTA表示SENS-401的PTA自基線下降幅度更大。
如表1所示，在第28天時，在基線時具有PTA
80的受試者亞群及在基線時具有PTA
90dB的受試者亞群中觀察到，以43.5mg/BID的日劑量(相當於60mg游離鹼當量的日總劑量)給藥SENS-401的顯著有益效果。
事實上，在基線PTA
80dB的受試者亞群中，在第28天治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為17.7765dB(p=0.0442)。相比之下，在整體研究群體中，在第28天治療組之間的差異僅為-3.9111dB(p=0.2754)。值得注意的是，在第28天時，在基線具有PTA
80dB的受試者亞群中亦觀察到以29mg/BID的日劑量(相當於40mg游離鹼當量的日總劑量)給藥SENS-401的有益效果，其治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為-15.2188，大於在總體研究群體中觀察到的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑=4.1236)。
在基線PTA
90dB的受試者亞群中，治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)在第28天為23.2680dB(p=0.0278)，大於總體研究群體中觀察到的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑=-3.9111)。值得注意的是，在第28天時，在基線時具有PTA
90dB的受試者亞群中亦觀察到以29mg/BID的日劑量(相當於40mg游離鹼當量的日總劑量)給藥SENS 401的有益效果，其治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為-13.9239，大於在總體研究群體中觀察到的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑=-4.1236)。
總體研究群體：接受皮質類固醇治療之患有特發性SSNHL的受試者的ITT總體研究群體。PTA：純音聽力檢查。SENS-401高：對應於60mg游離鹼當量的日總劑量，以43.5mg/BID的日劑量給藥SENS-401。△PTA SENS-401 vs安慰劑(dB)：以PTA相對於基線的平均變化(SENS-401)減去PTA相對於基線(安慰劑)的平均變化計算治療組之間的差異。與安慰劑相比，負△PTA表示SENS-401的PTA自基線下降幅度更大。
如表2所示，在第84天時，在基線時具有PTA
80的受試者亞群及在基線時具有PTA
90dB的受試者亞群中觀察到，以43.5mg/BID的日劑量(相當於60mg游離鹼當量的日總劑量)給藥SENS-401的顯著有益效果。
事實上，在基線PTA
80dB的受試者亞群中，在第84天治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為25.6472dB(p=0.0031)。相比之下，在整體研究群體中，在第84天治療組之間的差異僅為-9.0984dB(p=0.0845)。值得注意的是，在第84天時，在基線具有PTA
80dB的受試者亞群中亦觀察到以29mg/BID的日劑量(相當於40mg游離鹼當量的日總劑量)給藥SENS-
401的有益效果，其治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為-19.4991(p=0.0161)，大於在總體研究群體中觀察到的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑=-8.7086)。
在基線PTA
90dB的受試者亞群中，治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)在第84天為28.6788dB(p=0.0068)，大於總體研究群體中觀察到的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑=-9.0984)。值得注意的是，在第84天時，在基線時具有PTA
90dB的受試者亞群中亦觀察到以29mg/BID的日劑量(相當於40mg游離鹼當量的日總劑量)給藥SENS 401的有益效果，其治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為-19.0242，大於在總體研究群體中觀察到的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑=-8.7086)。
SENS-401的功效亦於第84天在基線PTA等於或大於70dB(
70dB)的SSNHL受試者亞群中進行評估，該亞群選自總體研究群體。
總體研究群體：ITT總體研究群體。WRS：在60dB下測定的單詞識別分數。SENS-401低：對應於40mg游離鹼當量的日總劑量，以29mg/BID的日劑量給藥SENS-401。△WRS SENS-401 vs安慰劑(dB)：以WRS相對於基線的平均變化
(SENS-401)減去WRS相對於基線(安慰劑)的平均變化計算治療組之間的差異。與安慰劑相比，正△WRS表示SENS-401的WRS自基線增加幅度更大。
如表3所示，在第84天時，於基線PTA
70dB的受試者亞群中觀察到SENS-401的顯著有益效果。
事實上，當SENS-401以29mg/BID的日劑量給藥(相當於40mg游離鹼當量的日總劑量)時，在第84天治療組之間的差異(△WRS SENS-401 vs安慰劑)為26.2165(p=0.0428)。相較之下，在整個研究群體中，第84天治療組之間的差異僅為19.4399(p=0.0303)。
值得注意的是，在第28天時，在基線時具有PTA
70dB的受試者亞群中亦觀察到以29mg/BID的日劑量給藥SENS 401的有益效果，其治療組之間的差異(△WRS SENS-401 vs安慰劑)為12.9673，大於在總體研究群體中觀察到的差異(△WRS SENS-401 vs安慰劑=8.8241)。
如下表4所示，在第84天評估SENS-401在SSNHL受試者亞群中的功效，該SSNHL受試者係根據其基線聽力喪失，從接受皮質激素之患有特發性SSNHL受試者的總體同質研究群體中選擇的。因此，待測亞群的受試者在基線時具有等於或大於91dB的聽力喪失(根據ASHA分類，對應於極重度聽力喪失)。
聽力喪失被定義為PTA與相應PTA間的差值，該PTA表示為3個最受影響的連續測試頻率(空氣純音平均值)的聽力閾值(以dB為單位)的平均值，該相應PTA表示為以對側耳朵的聽力閾值的平均、或者來自預先存在的聽力圖(日期少於2年)中對相同頻率(對雙側急性聲損傷為強制性的)的值。
ASHA根據聽力喪失的程度提出了聽力喪失的分類，其於本技術領域中係常用的(Clark.ASHA.1981 Jul；23(7)：493 500)。根據ASHA分類，聽力喪失的程度如下：
- 聽力喪失-10至15分貝：正常，
- 聽力喪失16至25分貝：輕微聽力喪失，
- 聽力喪失26至40分貝：輕度聽力喪失，
- 聽力喪失41至55分貝：中度聽力喪失，
- 聽力喪失56至70分貝：中重度聽力喪失，
- 聽力喪失71至90分貝：重度聽力喪失，
- 聽力喪失等於或大於91分貝：極重度聽力喪失。
ASHA：美國語言聽力協會。總體研究群體：接受皮質類固醇治療之患有特發性SSNHL的受試者的ITT總體研究群體。PTA：純音聽力檢查。SENS-401低：對應於40mg游離鹼當量的日總劑量，以29mg/BID的日劑量給藥SENS-401。
SENS-401高：對應於60mg游離鹼當量的日總劑量，以43.5mg/BID的日劑量給藥SENS-401。△PTA SENS-401 vs安慰劑(dB)：以PTA相對於基線的平均變化(SENS-401)減去PTA相對於基線(安慰劑)的平均變化計算治療組之間的差異。與安慰劑相比，負△PTA表示SENS-401的PTA自基線下降幅度更大。
如表4所示，在第84天時，於基線聽力喪失(即起始聽力喪失)等於或大於91dB(根據ASHA分類對應於極重度聽力喪失)的受試者亞群中觀察到SENS-401的顯著有益效果。
事實上，當SENS-401以29mg/BID的日劑量給藥(相當於40mg游離鹼當量的日總劑量)時，在第84天治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為-28.0377(p=0.0428)。相較之下，在整個研究群體中，第84天治療組之間的差異僅為-8.7086(p=0.5128)。相似地，當SENS-401以43.5mg/BID的日劑量給藥(相當於60mg游離鹼當量的日總劑量)時，在第84天治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為-26.2796(p=0.0367)。相較之下，在整個研究群體中，第84天治療組之間的差異僅為-9.0984(p=0.0845)。
值得注意的是，在第28天時，在基線具有等於或大於PTA
91dB的受試者亞群中已觀察到以29mg/BID的日劑量給藥SENS-401的有益效果，其治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為19.8922dB，大於在總體研究群體中觀察到的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑=-4.1236)。相似地，當SENS-401以43.5mg/BID的日劑量給藥時，在第28天治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為-14.8893，大於在總體研究群體中觀察到的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑=3.9111)。
如下表5所示，在第84天時，在SSNHL受試者亞群中評估SENS-401的功效，該SSNHL受試者亞群選自在基線時受聽力喪失影響的聽力頻率的總體研究群體。因此，在「起始頻率範圍
2000Hz」亞群中評估SENS 401的功效，其中受試者在基線時具有聽力喪失影響頻率等於或低於2000Hz(換句話說，該亞群的受試者具有影響頻率範圍等於或低於2000Hz的基線聽力喪失)。
人類可以偵測約20Hz至約20kHz的頻率範圍的聲音。頻率低於2000Hz的聽力喪失會影響口頭交流並影響生活品質。因此，患有低頻聽力喪失的受試者很難聽到低音調、低沉的聲音，例如男人的聲音(通常比女人或兒童的聲音低沉)。他們亦難以聽到人群中的談話及/或在吵雜的環境和有背景噪音的地方聽到。低於2000Hz的聽力喪失亦會導致聽音樂時難以聽到低音。因此，低於2000Hz的聽力喪失影響頻率被認為是SSNHL嚴重程度的臨床標記。
如上所述，聽力閾值通常由純音聽力檢查法(PTA)測定，純音聽力檢查法係一種標準化的主觀聽力測試，用於測定在0.25kHz至8kHz範圍內的一組固定頻率下的氣導及/或骨導聽力閾值(以dB表示)。PTA通常以3個最受影響的連續測試頻率(氣導聽力閾值)的聽力閾值(以dB為單位)的平均值表示。因此，基線聽力閾值(對應於基線PTA)被定義為受影響的聽力(或受影響最嚴重的聽力)的聽力閾值，以3個最受影響的連續測試頻率(氣導聽力閾值)的聽力閾值的平均值(以dB為單位)表示。
總體研究群體：ITT總體研究群體。PTA：純音聽力檢查。SENS-401低：對應於40mg游離鹼當量的日總劑量，以29mg/BID的日劑量給藥SENS-401。△PTA SENS-401 vs安慰劑(dB)：以PTA相對於基線的變化(SENS-401)減去PTA相對於基線(安慰劑)的變化計算治療組之間的差異。與安慰劑相比，負△PTA表示SENS-401的PTA自基線下降幅度更大。
如表5所示，在第84天時，於具有基線聽力喪失影響頻率
2000Hz的受試者亞群中觀察到，當SENS-401以29mg/BID的日劑量給藥(相當於40mg游離鹼當量的日總劑量)的顯著有益效果。
事實上，在第84天治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為-11.6405(p=0.0483)。相較之下，在整個研究群體中，第84天治療組之間的差異僅為-7.0694(p=0.1269)。
如下表6所示，亦於SSNHL受試者的亞群中評估SENS-401的功效，該亞群係根據其基線聽力閾值和受聽力喪失所影響的基線聽力頻率而選擇。測試亞群的受試者係選自接受皮質類固醇治療之患有特發性SSNHL的受試者
的總體同質研究群體，因此其基線PTA等於或大於80dB(
80dB)且影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失(起始頻率範圍
2000Hz)。
總體研究群體：接受皮質類固醇治療之患有特發性SSNHL的受試者的ITT總體研究群體。PTA：純音聽力檢查。SENS-401低：對應於40mg游離鹼當量的日總劑量，以29mg/BID的日劑量給藥SENS-401。△PTA SENS-401 vs安慰劑(dB)：以PTA相對於基線的變化(SENS-401)減去PTA相對於基線(安慰劑)的變化計算治療組之間的差異。與安慰劑相比，負△PTA表示SENS-401的PTA自基線下降幅度更大。
如表6所示，在第28天和第84天，於基線PTA等於或大於80dB且影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失的受試者亞群中均觀察到SENS-401的顯著有益效果。
事實上，當SENS-401以29mg/BID的日劑量給藥(相當於40mg游離鹼當量的日總劑量)時，在第28天治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為-21.7623(p=0.0380)。相較之下，在整體研究群體中，第28天治療組之間的差異僅為-4.1236(p=0.2630)。相似地，當SENS-401以29mg/BID的日劑量給藥時，在第84天治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為-26.6903(p=0.0050)。相較之下，在整個研究群體中，第84天治療組之間的差異僅為-8.7086(p=0.5128)。
值得注意的是，亦觀察到以43.5mg/BID的日劑量給藥SENS-401(相當於60mg游離鹼當量的日總劑量)的有益效果。在第84天，治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為-27.9588(p=0.0030)，大於在總體研究群體中觀察到的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑=-9.0984(p=0.0845)。
如下表7所示，在第84天於SSNHL受試者的亞群中評估SENS-401的功效，該亞群係自接受皮質激素治療之患有特發性SSNHL受試者的總體同質研究群體中，於基線時存在眩暈的受試者所選擇的。
眩暈的存在以0至10範圍內的數值量表進行評估，其中0對應於不存在眩暈，10對應於極度眩暈。
總體研究群體：接受皮質類固醇治療之患有特發性SSNHL的受試者的ITT總體研究群體。PTA：純音聽力檢查。SENS-401低：對應於40mg游離鹼當量的日總劑量，以29mg/BID的日劑量給藥SENS-401。△PTA SENS-401 vs安慰劑(dB)：以PTA相對於基線的變化(SENS-401)減去PTA相對於基線(安慰劑)的變化計算治療組之間的差異。與安慰劑相比，負△PTA表示SENS-401的PTA自基線下降幅度更大。
如表7所示，在第84天時，基線時存在眩暈的受試者亞群中觀察到以29mg/BID的日劑量(相當於40mg游離鹼當量的日總劑量)給藥SENS-401的顯著有益效果。
事實上，在第84天治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為-21.8040(p=0.0204)。相較之下，在整個研究群體中，第84天治療組之間的差異為-8.7086(p=0.5128)。
值得注意的是，在第28天時，基線存在眩暈的受試者亞群中亦觀察到以29mg/BID的日劑量給藥SENS-401的有益效果，其治療組之間的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑)為14.0995dB，大於在總體研究群體中觀察到的差異(△PTA SENS-401 vs安慰劑=-4.1236)。
在根據基線時是否存在眩暈而選擇的SSNHL受試者亞群中，在第84天評估WRS相對於基線的變化時，亦觀察到以29mg/BID的日劑量(相當於40mg游離鹼當量的日總劑量)給藥SENS-401的顯著有益效果，兩者均在60分貝和80分貝。例如，當以60dB進行評估時，治療組之間在第84天的差異(△WRS SENS-401 vs安慰劑)為53.1273(p=0.0074)。相較之下，在總體研究群體中，第84天治療組之間的差異僅為19.4399(p=0.0303)。當以60dB進行評估時，
治療組之間在第28天的差異(△WRS SENS-401 vs安慰劑)為35.5287(p=0.0467)。相較之下，在總體研究群體中，在第28天治療組之間的差異僅為8.8241(p=0.1948)。
Claims (17)
- 一種阿扎司瓊或阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物於製備用於處置有需要的受試者的突發性感覺神經性聽力喪失(SSNHL)的藥物的用途，其中，該受試者患有重度或極重度SSNHL，其與以下至少一者有關：- 基線聽力閾值對應於基線時純音聽力檢查(PTA)等於或大於70dB；- 基線聽力喪失等於或大於91dB，其根據美國語言聽力協會(ASHA)分類對應於極重度聽力喪失；- 影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失；及/或- 基線時存在眩暈。
- 如請求項1所述之用途，其中，該受試者患有重度或極重度SSNHL，其與對應於基線PTA等於或大於80dB的基線聽力閾值有關。
- 如請求項1所述之用途，其中，該受試者患有重度或極重度SSNHL，其與對應於基線PTA等於或大於90dB的基線聽力閾值有關。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中，該受試者患有重度或極重度SSNHL，其與影響頻率等於或低於2000Hz的基線聽力喪失有關。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中，該SSNHL係特發性SSNHL。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中，該SSNHL係單側性的。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中，該阿扎司瓊係(R)-阿扎司瓊、(S)-阿扎司瓊、其混合物或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中，該阿扎司瓊係(R)-阿扎司瓊或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中，該藥學上可接受的鹽係選自苯磺酸鹽、蘋果酸鹽和鹽酸鹽。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中，該藥學上可接受的鹽係(R)-阿扎司瓊苯磺酸鹽。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中，該阿扎司瓊的類似物係苯并噁嗪化合物或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中，該阿扎司瓊的類似物係苯并噁嗪化合物或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，其係選自6-氯-3,4-二氫-2-甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺、6-氯-3,4-二氫-2,4-二甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-苯并噁嗪-8-甲醯胺、6-氯-2-乙基-3,4-二氫-4-甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺、6-氯-3,4-二氫-4-甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺、6-溴-3,4-二氫-2,4-二甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺、6-氯-3,4-二氫-2,2,4-三甲基-3-側氧-N-(3-奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺、及其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中，該阿扎司瓊或該阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，係以約20mg至約200mg的範圍的每日劑量給藥。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中，該阿扎司瓊或該阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，係以約40mg或約60mg的每日劑量給藥。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中，該阿扎司瓊或該阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，係在該SSNHL首次發作後的約96小時內給藥。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中，該阿扎司瓊或該阿扎司瓊的類似物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物，係與至少一種其他醫藥活性劑一同給藥。
- 如請求項16所述之用途，其中，該至少一種其他醫藥活性劑係皮質類固醇。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP22305311.7 | 2022-03-16 | ||
| EP22305311 | 2022-03-16 |
Publications (1)
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