RU2680413C1 - Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения - Google Patents
Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2680413C1 RU2680413C1 RU2017141912A RU2017141912A RU2680413C1 RU 2680413 C1 RU2680413 C1 RU 2680413C1 RU 2017141912 A RU2017141912 A RU 2017141912A RU 2017141912 A RU2017141912 A RU 2017141912A RU 2680413 C1 RU2680413 C1 RU 2680413C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dizziness
- day
- buspirone
- ataxia
- citicoline
- Prior art date
Links
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 title claims abstract description 96
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 70
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 claims abstract description 76
- 229960004536 betahistine Drugs 0.000 claims abstract description 45
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M sodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound [Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M 0.000 claims description 64
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 claims description 61
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 claims description 55
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 claims description 42
- 229960004788 choline alfoscerate Drugs 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229960001768 buspirone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004774 citicoline sodium Drugs 0.000 claims description 2
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 claims 6
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 70
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 30
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 abstract description 15
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 abstract description 15
- 229960001231 choline Drugs 0.000 abstract description 9
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 62
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N choline alfoscerate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 36
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 24
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 13
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 13
- WXNXCEHXYPACJF-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 10
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 9
- 201000003466 episodic ataxia type 1 Diseases 0.000 description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 8
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 6
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 6
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 6
- -1 choline compound Chemical class 0.000 description 6
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 6
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 6
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 5
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 5
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010023509 Kyphosis Diseases 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 4
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004403 episodic ataxia Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 208000014612 hereditary episodic ataxia Diseases 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 3
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyltryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 208000027491 vestibular disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001213 vestibule labyrinth Anatomy 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034321 Familial paroxysmal ataxia Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 101000994626 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily A member 1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034368 Potassium voltage-gated channel subfamily A member 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 2
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 201000004139 episodic ataxia type 2 Diseases 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 1
- 206010013578 Dizziness postural Diseases 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241001317099 Dystaxia Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016338 Feeling jittery Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102100021239 G protein-activated inward rectifier potassium channel 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010054197 Gait deviation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 239000009429 Ginkgo biloba extract Substances 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010063907 Glutathione Reductase Proteins 0.000 description 1
- 102100036442 Glutathione reductase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229940124241 Histamine H1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 101000614714 Homo sapiens G protein-activated inward rectifier potassium channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000935117 Homo sapiens Voltage-dependent P/Q-type calcium channel subunit alpha-1A Proteins 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000037490 Medically Unexplained Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- SBPRIAGPYFYCRT-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-(2-pyridinyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2N=CC=CC=2)CC1 SBPRIAGPYFYCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000011644 Neurologic Gait disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010047343 Vertigo CNS origin Diseases 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 102100025330 Voltage-dependent P/Q-type calcium channel subunit alpha-1A Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000009 alarm pheromone Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000005552 central nervous system origin vertigo Diseases 0.000 description 1
- 210000003198 cerebellar cortex Anatomy 0.000 description 1
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003094 ear ossicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003060 endolymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- XLGCMZLSEXRBSG-UHFFFAOYSA-N gidazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CC(=O)NN)C2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 XLGCMZLSEXRBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068052 ginkgo biloba extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020686 ginkgo biloba extract Nutrition 0.000 description 1
- 230000009688 glial response Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003393 histamine H1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 208000028756 lack of coordination Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003227 neuromodulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000035771 neuroregeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003018 neuroregenerative effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001584 occupational therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N para-chloroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000002509 periaqueductal gray Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940125422 potassium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011867 re-evaluation Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 230000014639 sexual reproduction Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N thiethylperazine Chemical compound C12=CC(SCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004869 thiethylperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004751 varenicline Drugs 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000000200 vestibular neuronitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Заявленная группа изобретений относится к области медицины и фармакологии и представляет собой комбинацию для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии и семейной атаксии, содержащую в эффективных количествах ацетиллейцин и по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей бетагистин, буспирон, холина альцофосцерат, цитиколин или их фармацевтически приемлемую соль, фармацевтическую композицию и набор для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии и семейной атаксии, и их применение для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии и семейной атаксии. Заявленная группа изобретений обеспечивает высокую эффективность лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии за счет синергического эффекта, а также расширение арсенала средств для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 15 табл., 1 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно, к новым комбинациям ацетиллейцина с, по меньшей мере, одним веществом, выбранным из группы, включающей бетагистин, буспирон, холина альфосцерат и цитиколин, для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии.
Головокружение – часто изнурительное состояние, которое вызывает ощущение потери равновесия и иллюзорных впечатлений от движения тела или окружения больного.
Причины головокружения могут быть отогенными (как в случае синдрома Меньера), т.е. связанными с дисбалансом отовестибулярного аппарата и лабиринта, токсическими (например, вызванными наркотиками или алкоголем), психогенными, неврологическими, гематогенными или связанными с кровообращением, опухолями или зрением (диплопия).
Лечение головокружения, очевидно, зависит от его этиологии, но в настоящее время симптоматическое лечение основано на таких препаратах как дименгидратин, перфеназин и меклозин.
Головокружение наблюдается у 17-30% взрослых лиц общей популяции. Различают вестибулярное (системное, вертиго) и невестибулярное (несистемное) головокружение.
Вестибулярное головокружение
Вестибулярное головокружение в широком смысле может быть обусловлено органическими и функциональными изменениями в центральных и периферических структурах вестибулярного аппарата.
Вестибулярное головокружение – около 24% случаев головокружения (3-10% взрослых лиц общей популяции) – связано с поражением периферического (структуры внутреннего уха) или центрального звена вестибулярного аппарата (ядра и проводящие пути ЦНС).
Распространенность отдельных нозологических форм (в % взрослых лиц общей популяции): доброкачественное позиционное пароксизмальное головокружение, ДППГ – 0,06-0,6% (ряд авторов указывает до 1,6%); болезнь Меньера – 0,12-0,5% ; вестибулярная мигрень – 0,98%; поражения вестибулярных структур ЦНС (моста, среднего мозга, мозжечка) происходят в результате нарушений кровотока вертебробазилярной системы, рассеянного склероза, нейродегенеративных процессов, приема лекарственных препаратов и составляют около 5% случаев вестибулярного головокружения.
Коморбидность вестибулярных и психических (тревога, депрессия) расстройств – около 50%. Вертиго с большей частотой выявляется у лиц женского пола и лиц с мигренью. Наличие вертиго может обуславливать вторичное развитие тревожных расстройств.
При отдельных клинических состояниях, сопровождающихся вестибулярным головокружением, могут применяться/изучаются такие средства как гентамицин (болезнь Меньера); карбамазепин (вестибулярная пароксизмия); ацетазоламид, фампридин (эпизодическая атаксия 2 типа, семейная атаксия).
Медикаментозная терапия имеет симптоматический характер и направлена на купирование головокружения и вестибулярной дисфункции. Основными препаратами выступают вестибулосупрессоры: дименгидринат, метоклопрамид, фенотиазины (фторфеназин, тиэтилперазин, тиоридазин, промазин), транквилизаторы бензодиазепинового ряда (нозепам, диазепам, гидазепам). Из-за рвоты указанные препараты вводят внутримышечно или в виде свечей. Продолжительность их применения диктуется тяжестью головокружения. Обычно она ограничивается 3-мя днями, поскольку данные лекарственные средства тормозят вестибулярную компенсацию.
Невестибулярное головокружение
Невестибулярное (не связано с поражением вестибулярного анализатора) головокружение – около 76% случаев головокружения – представлено главным образом головокружением в связи с нарушением церебрального кровотока и функциональным головокружением (персистирующее постуральное перцептивное головокружение, ранее – хроническое субъективное головокружение, фобическое постуральное головокружение).
Функциональное (психогенное) головокружение – одна из самых частых причин жалоб на головокружение. В общей популяции на долю функционального головокружения приходится около 15-23% [Brandt T., Dieterich M. “Vertigo and dizziness: common complains. 2nd edn. Springer, London: 2013; Obermann M., Bock E., Sabev N. et al. “Long-term outcome of vertigo and dizziness associated disorders following treatment in specialized tertiary care: the Dizziness and Vertigo Registry (DiVeR) Study” // J. Neurol., 2015, 262(9): 2083-2091]. Среди пациентов младше 45 лет функциональное головокружение занимает первое место среди причин жалоб на головокружение: на его долю приходится до 38% случаев головокружения [Замерград М.В. “Возрастные аспекты головокружений” // Неврологический журнал. 2014. Т.19. №3. С.21-28]. В некоторых случаях функциональное головокружение развивается не первично, а вследствие какого-либо органического вестибулярного расстройства. Например, функциональное головокружение – частое осложнение таких распространенных вестибулярных заболеваний как доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение и вестибулярный нейронит.
Функциональное головокружение возникает в результате нарушения взаимодействия между вестибулярной, зрительной и соматосенсорной системами, которые в норме совместно обеспечивают пространственную ориентацию. Головокружение может быть вызвано также физиологической стимуляцией нормально функционирующих сенсорных систем.
Несоответствием между информацией, поступающей от различных сенсорных систем, объясняется укачивание в автомобиле, высотное головокружение и зрительно обусловленное головокружение. Еще один пример функционального головокружения – головокружение, возникающее вследствие слишком активного движения головой в условиях невесомости.
Головокружение, развивающееся в связи с психологическими факторами, определяется также как функциональное головокружение, в противоположность органическому, возникающему на основе структурных изменений органов. Однако функциональным нарушениям нередко предшествуют органические, которые повышают функциональную уязвимость органа в стрессовых ситуациях. Концепция соматоформных расстройств, принятая в современных международных классификациях, предусматривает их диагностику на основе упорных жалоб больных при отсутствии патогенетически обусловленных изменений в органах. По существу, данная концепция лишена сколько-нибудь существенного психопатологического содержания [Вельтищев Д.Ю., Серавина О.Ф. // Психиатрия, 2010, № 4 (55), стр. 48-52].
Функциональное расстройство – это состояние здоровья, которое ухудшает нормальную функцию телесного процесса, но где каждая часть тела выглядит полностью нормальной при исследовании. Это контрастирует со структурным расстройством (в котором можно видеть, что какая-то часть тела функционирует ненормально) или психосоматическим расстройством (в котором симптомы вызваны психологическим или психическим заболеванием). Таким образом, важно отметить, что функциональное головокружение не является психиатрическим заболеванием [Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. “Functional (psychogenic) dizziness” // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468], т.е. не вызвано первичной психиатрической патологией, такой как тревожное расстройство или депрессия, и также не вызвано структурными изменениями ЦНС.
Функциональные вестибулярные расстройства включают, в частности, следующие заболевания, подробно описанные в нейро-отологической литературе: персистирующее постуральное перцептивное головокружение, постуральная фобическая неустойчивость и хроническое субъективное головокружение. Ни у одного из этих расстройств нет патогномонического симптома или проявления, но все они имеют ключевые особенности, которые указывают на их присутствие независимо от того, активны ли другие болезни [Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. “Functional (psychogenic) dizziness” // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468].
Атаксия
Атаксия – это неврологическое проявление, состоящее из отсутствия координации мышечных движений, включая отклонения походки. Атаксия представляет собой неспецифическое клиническое проявление, предполагающее дисфункцию частей нервной системы, которые координируют движение, например, мозжечок. Атаксия может быть ограничена одной стороной тела, которая называется гелиатаксией. Дистаксия является легкой степенью атаксии. Атаксия Фридрейха проявляется в аномалиях походки как наиболее часто встречающийся симптом.
Эффективные варианты лечения дегенеративной атаксии ограничены. Рилузол, амантадин и варениклин имеют лучшие показатели, несмотря на ограничения в их исследованиях.
При этом сообщается о применении ацетил-DL-лейцина для лечения мозжечковой атаксии [Harini Sarva and Vicki Lynn Shanker "Treatment Options in Degenerative Cerebellar Ataxia: A Systematic Review" Movement Disorders Clinical Practice, Volume 1, Issue 4, December 2014, Pages: 291–298] в дозе 5 г в день.
Эпизодическая атаксия (ЭА, семейная периодическая атаксия или наследственная пароксизмальная мозжечковая атаксия) представляет собой редкое наследственное заболевание, наследующееся по аутосомно-доминантному типу. Были выделены, по крайней мере, две группы расстройств: (1) эпизодическая атаксия типа 1 (ЭA-1), которая проявляется без головокружения и связана с миокимией и (2) эпизодическая атаксия 1 типа (ЭA-2), которая часто сопровождается головокружением и связана с нистагмом. ЭA-1 и ЭA-2 были идентифицированы как каналопатии. ЭA-1 обусловлена различными гетерозиготными точечными миссенс-мутациями в гене потенциал-зависимого калиевого канала замедленного выпрямления (KCNA1/Kv1.1) в хромосоме 12p13, тогда как ЭA-2 вызвана мутациями гена альфа 1 субъединицы церебрального кальциевого канала P/Q-типа CACNL1A4, локализованного на хромосоме 19p, который значительно экспрессируется в мозжечке [Brandt T., Strupp M. “Episodic ataxia type 1 and 2 (familial periodic ataxia/vertigo)” // Audiol. Neurootol. 1997, vol. 2(6), pp. 373-83].
Лечение эпизодических атаксий включает вестибулярную реабилитацию (специальные упражнения для адаптации вестибулярного аппарата) и фармакотерапию, направленную на купирование симптомов и достижение вестибулярной компенсации.
В настоящее время основными вариантами лечения эпизодических атаксий являются ацетазоламид и 4-аминопиридин (4-AP).
Было высказано предположение, что механизм действия ацетазоламида заключается в уменьшении рН, который препятствует проникновению ионов через открытые кальциевые каналы. Ацетазоламид может стабилизировать каналы, которые не могут эффективно инактивироваться. Ацетазоламид может не работать во всех случаях, если мутация нарушает область поры кальциевых каналов, изменяя стабилизирующий эффект ионов H+. 4-АР является блокатором калиевых каналов, и его обычно используют, когда ацетазоламид не дает терапевтического эффекта [Yue Q, Jen JC, Nelson SF, Baloh RW. “Progressive ataxia due to a missense mutation in a calcium channel gene” // Am J. Hum. Gen, 1997, vol. 61(5), pp. 1078-87].
Существующие подходы к лечению
Препаратами выбора при вестибулярном головокружении являются вазоактивные (циннаризин, циннаризин и пирацетам, винпоцетин), H1-антигистаминные (дименгидринат) и вестибулотропные (бетагистин) препараты.
Дименгидринат характеризуется седативным эффектом и может оказать негативное влияние на процессы центральной вестибулярной компенсации (с клинических позиций целесообразно применение коротким курсом 3 дня, преимущественно для купирования тошноты и рвоты при острых вестибулопатиях).
Клинические исследования по оценке эффективности медикаментозной терапии при отдельных клинических вариантах периферических и центральных вестибулярных патологических состояний, сопровождающихся головокружением, немногочисленны, что ограничивает возможность представить сравнение по отдельным классам средств/препаратам с позиций доказательной медицины.
Неудовлетворенная потребность обусловлена недостаточным контролем симптомов и достижения долгосрочных целей терапии у пациентов с различными формами периферического и центрального вестибулярного головокружения, так как доступные препараты симптоматической терапии часто замедляют процесс вестибулярной компенсации.
Таким образом, повышение эффективности лекарственных средств, направленных на терапию различных форм головокружения, – одна из острых проблем современной медицины, решение которой крайне необходимо для улучшения общественного здравоохранения.
Ацетиллейцин
Ацетиллейцин (N-ацетил-DL-лейцин, C8H15NO3) представляет собой небольшую молекулу с относительно простой химической структурой. Этот оптически неактивный продукт представляет собой результат N-ацетилирования α-амино-изокапроновой кислоты (C6H13NO2), L-изомер которой лейцин является широко распространенной природной α-аминокислотой.
N-ацетил-DL-лейцин
Ацетиллейцин обеспечивает активацию центральных механизмов вестибулярной компенсации при вестибулярном головокружении; не влияет на функционирование нейронов, не вовлеченных в патологический процесс; имеет благоприятный профиль безопасности (в токсикологических экспериментах на животных практически нетоксичен, LD50 для мышей 8 г/кг).
Действие N-ацетил-DL-лейцина на экспериментальной модели головокружения у мышей было обнаружено в 1957 г. С того времени указанное соединение успешно применяли в клинической медицине у людей в качестве симптоматического лекарственного средства при головокружениях.
N-ацетил-DL-лейцин часто назначается врачами, хорошо известен фармацевтам под названием Танганил (Tanganil(R), PierreFabre, раствор для инъекций зарегистрирован в 1957 г, таблетки 1963 г), и его эффективность оценена множеством пациентов, страдающих от головокружения. Фармакологически активной формой является энантиомер N-ацетил-L-лейцин. Однако механизм действия указанного лекарственного средства до сих пор является предметом дискуссий.
Детальное изучение механизма действия препарата на молекулярном и электрофизиологическом уровне проводилось с 1990-х гг. на экспериментальных моделях (крысы, морские свинки, кошки) острого одностороннего разрушения лабиринта (оценка в поведенческих тестах, тестах оценки вестибулярной функции и уровня активности отдельных участков головного мозга по данным позитронно-эмиссионной томографии) и в двойном слепом клиническом исследовании в сравнении с плацебо с участием 60 пациентов, перенесших оперативные вмешательства на структурах лабиринта по поводу болезни Меньера или невриномы слухового нерва. Показано прямое взаимодействие с мембранными фосфолипидами, что может влиять на функцию ионных каналов, а также предполагается возможность модуляции глутаматной системы мозжечка.
В настоящее время препарат изучается в регистрационных клинических исследованиях по показанию мозжечковая атаксия (EudraCT no. 2015–000460–34), предпосылки к которому сформированы по данным 3 наблюдательных клинических исследований.
Ацетиллейцин восстанавливает мембранный потенциал гиперполяризованных и деполяризованных нейронов вестибулярной системы (в частности, на уровне таламуса и мозжечка), не затрагивая при этом нейроны, не вовлеченные в патологический процесс, обеспечивая таким образом процесс вестибулярной компенсации на фоне асимметричной спонтанной активности различных звеньев вестибулярного анализатора при вертиго, поэтому, как полагают авторы настоящего документа, может быть полезен при «каналопатиях», при которых нарушена проводимость кальциевых или калиевых каналов, т.е. при семейной атаксии.
Ацетиллейцин при остром приступе вестибулярного головокружения ускоряет компенсацию преимущественно постуральных симптомов (контроль позы), что ускоряет восстановление способности к нормальному перемещению пациентов и ускоряет дальнейшее восстановление состояния пациентов.
Известно также применение ацетиллейцина для лечения дегенеративной мозжечковой атаксии [Strupp M, Teufel J, Habs M, Feuerecker R, Muth C, van deWarrenburg BP et al Effects of acetyl-DL-leucine in patients with cerebellar ataxia: a case series. J. Neurol. 2013; 260:2556–2561], что может приводить к существенному симптоматическому улучшению в различных формах дегенеративной мозжечковой атаксии (DCA), которые различаются по длительности, тяжести и этиологии симптомов.
С другой стороны, авторы источника [Pelz JO1, Fricke C, Saur D, Classen J. Failure to confirm benefit of acetyl-DL-leucine in degenerative cerebellar ataxia: a case series. J. Neurol. 2015 May; 262(5):1373-5] не смогли подтвердить положительный эффект ацетил-DL-лейцина в сочетании с интенсивной краткосрочной физиотерапией и профессиональной терапией у пациентов с DCA и не рекомендуют ацетил-DL-лейцин для лечения пациентов с мозжечковой атаксией.
Бетагистин
Бетагистин, антагонист Н3 и слабый агонист Н1 гистаминовых рецепторов, усиливает кохлеарный кровоток, влияет на активность вестибулярных нейронов, изменяет продукцию эндолимфы в лабиринте, в связи с чем эффекты препарата можно ожидать преимущественно при головокружении на фоне поражений периферического звена вестибулярного анализатора (ацетиллейцин при вертиго оказывает эффекты на уровне центральных звеньев вестибулярного анализатора).
Бетагистин
Так, двойное слепое, перекрестное, плацебо-контролируемое исследование дигидрохлорида бетагистина (12 мг) проводилось у пациентов с головокружением периферического вестибулярного происхождения. Двадцать четыре пациента прошли исследование, которое состояло из двух шестинедельных периодов лечения. Пациенты были диагностированы как страдающие болезнью Меньера (15 пациентов), головокружением из-за других (указанных) причин (пять пациентов) или головокружением неизвестного происхождения (четыре пациента). Пациенты были обследованы в начале исследования и повторно оценивались с интервалом в три недели. Кроме того, пациенты регистрировали характер, частоту и тяжесть своих симптомов в дневнике. Было установлено, что как эпизоды заболевания, так и тяжесть головокружения (преобладающие жалобы) значительно снижаются во время лечения бетагистином (р=0,004). Возникновение тошноты и рвоты также было значительно снижено во время лечения бетагистином (p=0,014 и 0,036 соответственно). Статистически значимых различий в результатах аудиометрических или вестибулометрических тестов между двумя периодами лечения выявлено не было. Общее сравнение двух периодов, проведенное как пациентами, так и исследователем, было в значительной степени благоприятным для бетагистина (p менее 0,001). Все диагностические группы ответили положительно на бетагистин, подтверждая эффективность бетагистина при симптоматическом лечении периферического вестибулярного головокружения [Oosterveld W.J. “Betahistine dihydrochloride in the treatment of vertigo of peripheral vestibular origin. A double-blind placebo-controlled study” // J Laryngol Otol. 1984, vol. 98(1), pp. 37-41].
Буспирон
Буспирон (и его гидрохлорид) является частичным агонистом 5-HT1A рецепторов, который был выведен на рынок более 20 лет назад компанией Bristol-Myers Squibb для перорального лечения тревожных расстройств с сопровождающей депрессией или без нее. В 1990 году буспирон был запущен компанией в сотрудничестве с Menarini для лечения генерализованного тревожного расстройства (GAD). В настоящее время национальный институт рака (NCI) оценивает эффективность препарата в снижении одышки у пациентов, которые проходят химиотерапию для лечения рака. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS) проводит клинические испытания II фазы в отношении применения буспирона для лечения локализованной эпилепсии. Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA) проводит клинические испытания II фазы в отношении применения буспирона для лечения и профилактики кокаиновой зависимости.
Буспирон
Буспирон – атипичный анксиолитик, высокоэффективный в отношении генерализованного тревожного расстройства [Apter J.T., Allen L.A. “Buspirone: future directions” // J Clin Psychopharmacol. 1999, 19(1):86-93; Flint A.J. “Generalised anxiety disorder in elderly patients: epidemiology, diagnosis and treatment options” // Drugs Aging. 2005; 22(2):101-14; Gale C.K., Millichamp J. “Generalised anxiety disorder in children and adolescents” // BMJ Clin Evid. 2016, 13, 2016. pii: 1002; Goa K.L., Ward A. “Buspirone. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic” // Drugs. 1986, 32(2):114-29]. Являясь частичным агонистом 5-HT1A рецепторов и антагонистом D2-рецепторов [Loane C., Politis M. “Buspirone: what is it all about?” // Brain Res. 2012, 1461:111-8; Newman-Tancredi A., Gavaudan S., Conte C., et al. “Agonist and antagonist actions of antipsychotic agents at 5-HT1A receptors: a [35S]GTPgammaS binding study” // Eur J Pharmacol. 1998, 355(2-3):245-56; Tunnicliff G. “Molecular basis of buspirone's anxiolytic action” // Pharmacol Toxicol. 1991, 69(3):149-56], буспирон, по-видимому, не замедляет процессы вестибулярной компенсации.
Буспирон (и его гидрохлорид) отличается от типичных бензодиазепиновых анксиолитиков тем, что он не оказывает противосудорожного или миорелаксирующего эффекта. В нем также отсутствует известный седативный эффект, который связан с более типичными анксиолитиками. In vitro буспирон показал высокое сродство к рецепторам серотонина (5-НТ1А). Препарат не имеет существенного сродства к рецепторам бензодиазепина и не влияет на связывание с рецепторами ГАМК in vitro или in vivo при тестировании в доклинических моделях. Он демонстрирует умеренное сродство к дофаминовым рецепторам D2 головного мозга. Некоторые исследования показывают, что буспирон может оказывать косвенное влияние на другие нейромедиаторные системы.
В отличие от бензодиазепинов вероятный анксиолитический механизм действия буспирона остается не до конца выясненным в силу противоречивых анксиолитических эффектов в клинике и на животных моделях [Bauer M.S., Wisniewski S.R., Marangell L.B., et al. “Are antidepressants associated with new-onset suicidality in bipolar disorder? A prospective study of participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD)” // J. Clin Psychiatry. 2006, 67(1):48-55].
Многочисленные работы свидетельствуют о том, что в остром эксперименте применение буспирона на грызунах приводит к анксиолитическому действию в узком и низком диапазоне доз. Это действие значительно варьирует в зависимости от вида животных и используемой модели тревожности. В то же время в широком диапазоне доз при высоких дозах проявляется анксиогенный эффект [Collinson N., Dawson G.R. “On the elevated plus-maze the anxiolytic-like effects of the 5-HT(1A) agonist, 8-OH-DPAT, but not the anxiogenic-like effects of the 5-HT(1A) partial agonist, buspirone, are blocked by the 5-HT1A antagonist, WAY 100635”. Psychopharmacology (Berl). 1997, 132(1):35-43; de Oliveira Citó M.C., da Silva F.C., Silva M.I., et al. “Reversal of cocaine withdrawal-induced anxiety by ondansetron, buspirone and propranolol” // Behav Brain Res. 2012, 231(1):116-23; File S.E., Andrews N. “Low but not high doses of buspirone reduce the anxiogenic effects of diazepam withdrawal” // Psychopharmacology (Berl). 1991, 105(4):578-82; Handley S.L., McBlane J.W. “5HT drugs in animal models of anxiety” // Psychopharmacology (Berl). 1993, 112(1):13-20. Hestermann D., Temel Y., Blokland A., Lim L.W. “Acute serotonergic treatment changes the relation between anxiety and HPA-axis functioning and periaqueductal gray activation” // Behav Brain Res. 2014 Oct 15;273:155-65; Inagaki H, Kiyokawa Y, Takeuchi Y, Mori Y. “The alarm pheromone in male rats as a unique anxiety model: psychopharmacological evidence using anxiolytics” // Pharmacol Biochem Behav. 2010, 94(4):575-9; Moser P.C. “An evaluation of the elevated plus-maze test using the novel anxiolytic buspirone” // Psychopharmacology (Berl). 1989, 99(1):48-53; Paine T.A., Jackman S.L., Olmstead M.C. “Cocaine-induced anxiety: alleviation by diazepam, but not buspirone, dimenhydrinate or diphenhydramine” // Behav Pharmacol. 2002, 13(7):511-23; Shimada T., Matsumoto K., Osanai M., Matsuda H., Terasawa K., Watanabe H. “The modified light/dark transition test in mice: evaluation of classic and putative anxiolytic and anxiogenic drugs” // Gen Pharmacol. 1995, 26(1):205-10; Söderpalm B., Hjorth S., Engel J.A. “Effects of 5-HT1A receptor agonists and L-5-HTP in Montgomery's conflict test” // Pharmacol Biochem Behav. 1989, 32(1):259-65; Varty G.B., Morgan C.A., Cohen-Williams M.E., Coffin V.L., Carey G.J. “The gerbil elevated plus-maze I: behavioral characterization and pharmacological validation” Neuropsychopharmacology. 2002, 27(3):357-70].
Анксиогенный эффект буспирона имеет большую клиническую значимость в связи с тем, что на начальной стадии хронического лечения буспироном может наблюдаться обострение, что требует тщательного контроля за схемой лечения [Chignon J.M., Lepine J.P. “Panic and hypertension associated with single dose of buspirone” Lancet. 1989, 2(8653):46-7; Liegghio N.E., Yeragani V.K., Moore N.C. “Buspirone-induced jitteriness in three patients with panic disorder and one patient with generalized anxiety disorder” // J Clin Psychiatry. 1988, 49(4):165-6; Newton R.E., Marunycz J.D., Alderdice M.T., Napoliello M.J. “Review of the side-effect profile of buspirone” // Am J Med. 1986, 80(3B):17-21].
Сродство буспирона к комплексу рецепторов может лежать в основе его бифазного фармакологического эффекта [Tunnicliff G. “Molecular basis of buspirone's anxiolytic action” // Pharmacol Toxicol. 1991, 69(3):149-56. Review]. Буспирон действует как полный агонист 5-HT1A ауторецепторов, расположенных на поверхности дендритных нейронов ядер шва, снижая возбуждение 5-HT нейронов и снижая таким образом высвобождение серотонина в данной структуре, и активируя тем самым другие мозговые структуры. Данный механизм считается частично отвечающим за анксиолитический эффект буспирона [Carli M., Prontera C., Samanin R. “Evidence that central 5-hydroxytryptaminergic neurones are involved in the anxiolytic activity of buspirone” // Br J Pharmacol. 1989, 96(4):829-36; Adell A., Sarna G.S., Hutson P.H., Curzon G. “An in vivo dialysis and behavioural study of the release of 5-HT by p-chloroamphetamine in reserpine-treated rats” // Br J Pharmacol. 1989, 97(1):206-12; Sharp T., Bramwell S.R., Grahame-Smith D.G. “5-HT1 agonists reduce 5-hydroxytryptamine release in rat hippocampus in vivo as determined by brain microdialysis” // Br J Pharmacol. 1989, 96(2):283-90; Sprouse J.S., Aghajanian G.K. “Electrophysiological responses of serotoninergic dorsal raphe neurons to 5-HT1A and 5-HT1B agonists” // Synapse. 1987, 1(1):3-9].
Однако, буспирон также работает как агонист постсинаптических 5-HT1A рецепторов, снижая тем самым нейрональное возбуждение. Эти противоположные эффекты могут обуславливать бифазный тревожно-модулирующий эффект буспирона [Sillar K.T., Simmers A.J. “Presynaptic inhibition of primary afferent transmitter release by 5-hydroxytryptamine at a mechanosensory synapse in the vertebrate spinal cord” // J Neurosci. 1994, 14(5 Pt 1):2636-47; McNaughton N., Panickar K.S., Logan B. “The pituitary-adrenal axis and the different behavioral effects of buspirone and chlordiazepoxide” // Pharmacol Biochem Behav. 1996, 54(1):51-6; Hodges H., Green S., Glenn B. “Evidence that the amygdala is involved in benzodiazepine and serotonergic effects on punished responding but not on discrimination” // Psychopharmacology (Berl). 1987, 92(4):491-504].
Из уровня техники известно применение буспирона для паллиативного лечения невроза, при котором проявляются симптомы беспокойства (US 4182763, 08.01.1980); при гиперактивности, дефиците внимания (EP 0497314, 01.03.1989); для лечения наркомании и зависимости (US 5185329, 09.02.1993); для лечения тревожных расстройств (WO 2005049041, 02.06.2005; US 7678363, 16.03.2010); психиатрических расстройств (US 7678363, 16.03.2010); депрессии (WO 2007144080, 21.12.2007); неврологических расстройств (WO 2008083204, 10.07.2008).
Известно системное применение буспирона или его производных для лечения патологических состояний, связанных с иммунными ответами (EP0690715, 28.05.2003); для лечения нарушений сексуальной функции и репродукции (US 8052982, 08.11.2011) и сексуальной дисфункции (US 4640921, 03.02.1987); для лечения связанных со сном респираторных заболеваний (WO 2000006163, 10.02.2000). Известно применение буспирона для лечения глаукомы (US 7763619, 27.07.2010), боли, нейропатии (US 6511982, 28.01.2003), зуда (WO 2004084900, 07.10.2004), для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, дискинезия (US 9186359, 17.11.2015); при травмах спинного мозга, рассеянном склерозе, болезни Паркинсона (WO 2015127558, 03.09.2015); апноэ (EP 0442424, 21.12.1994), а также применение при недержании (WO 1996005817, 29.02.1996), тошноте, рвоте (WO 2008149062, 11.12.2008), приливах (WO 2011064769, 03.06.2011), расстройствах аутистического спектра (US 2012108510, 19.05.2011).
Холина альфосцерат
Холина альфосцерат (Choline alfoscerate) представляет собой производное природного соединения холина, обнаруженного в головном мозге. Является предшественником ацетилхолина (увеличивает уровень ацетилхолина), который может иметь потенциал для лечения болезни Альцгеймера и других деменций. Холина альфосцерат быстро доставляет холин в мозг через гематоэнцефалический барьер и является биосинтетическим предшественником ацетилхолина.
Холина гидроксида (R)-2,3-дигидроксипропилгидрофосфат
Исследования показали эффективность холина альфосцерата для лечения когнитивных расстройств, включая инсульт и болезнь Альцгеймера. В ходе многоцентрового клинического исследования на 2044 пациентах, недавно перенесших инсульт, пациентам давали холина альфосцерат в дозе 1000 мг в день в течение 28 дней и дозе 400 мг три раза в день в течение пяти последующих месяцев. Испытание подтвердило терапевтическую роль холина альфосцерата в когнитивном восстановлении пациентов на основе четырех измерительных шкал, три из которых достигли статистической значимости. Обычно используемые дозы составляют от 300 до 1200 мг в день [Gallelli L. “Choline alphoscerate pharmacology and its role in the treatment of cognitive impairment related to neurological disorders” // Functional Neurology, Vol. XXVI (Suppl.to No.1)].
В некоторых исследованиях сообщалось, что холина альфосцерат, увеличивая выделение ацетилхолина в гиппокампе крысы, способен улучшить память и внимание, а также аффективные и соматические симптомы (усталость, головокружение) у пациентов с сосудистой деменцией. В соответствии с этим экспериментальные исследования подтвердили, что лечение холина альфосцератом предотвращает потерю нервных клеток и глиальную реакцию, главным образом, в подполях CA1 и в зубчатой фасции гиппокампа, тогда как фосфатидилхолин не влиял на гипертензионно-зависимые изменения в микроанатомии гиппокампа [Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D., Traini E., Amenta F. “Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: ineffective approaches or need for re-evaluation?” // J. Neurol. Sci 2007, 257: 264-269].
Цитиколин
Цитиколин — лекарственное средство, применяемое в качестве ноотропа и психостимулятора. Это промежуточное соединение в образовании фосфатидилхолина из холина. Исследования показывают, что препарат повышает плотность дофаминовых и ацетилхолиновых рецепторов, и предполагается, что он способен предотвращать ухудшение памяти [Teather LA, Wurtman RJ. Dietary CDP-choline supplementation prevents memory impairment caused by impoverished environmental conditions in rats. Learning & Memory, 2005, Vol. 12(1): 39–43]. По предварительным данным, добавки цитиколина помогают улучшить внимание и умственную активность, что может быть полезно при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Также было обнаружено влияние на уровень АКТГ и других гормонов передней доли гипофиза (это может быть полезным для некоторых людей, но не исключены нежелательные последствия при заболеваниях, связанных с гиперсекрецией АКТГ и кортизола). В последнее время цитиколин стал рассматриваться как полезная добавка к пищевому рациону для восстановления и поддержания когнитивной функции у пациентов с впервые перенесенным инсультом, а также для профилактики осложнений у больных с открытоугольной глаукомой [Grieb P., Jünemann F., Rekas M., Rejdak R. Citicoline: A Food Beneficial for Patients Suffering from or Threated with Glaucoma. Frontiers in Aging Neuroscience. 2016, Vol. 8, p. 73].
Цитиколин
Известно исследование терапевтической эффективности цитиколина у пациентов с головокружением центрального происхождения и сосудистой этиологии, с недостаточным ответом на стандартное лечение [Petrova D., Maslarov D., Angelov I., and Zekin D. “Analysis of Therapeutic Efficacy of Citicoline in Patients with Vertigo of Central Origin and Vascular Aetiology” // American J. of Neuroprotection and Neuroregeneration, Vol. 4, 1–8, 2012]. В исследование было включено 40 пациентов в среднем возрасте 55,5 ± 4,2 года, разделенных на две группы: пациенты, получавшие Цитиколин в дозировке 2000 мг в день внутривенно, и пациентов, получавших Цитиколин в дозировке 1000 мг в день внутривенно. Полученные результаты дают основание рекомендовать долгосрочное использование цитиколина для комплексного лечения пациентов с головокружением центрального происхождения и сосудистой этиологии.
Из источника [EP2018868, 28.01.2009] известно, что цитиколин является лекарственным средством, которое уже давно используется парентерально для лечения цереброваскулярных расстройств с травматическим или дегенеративным происхож-дением, нарушения сознания, церебрального атеросклероза и осложненных кровотечений, инсультов, тромбоза и болезни Паркинсона. Известны композиции для лечения и профилактики головокружения и шума в ушах, включающие цитиколин и экстракт гинкго билоба.
Цитиколин является важным промежуточным звеном в синтезе фосфолипидов клеточной мембраны, и его образование является лимитирующей стадией синтеза фосфатидилхолина. Он играет несколько важных ролей в физиологии человека, включая усиление структурной целостности клеточных мембран, поддержку синтеза ацетилхолина и синтеза бетаина, метилового донора. Цитиколин обеспечивает мозг источником холина и цитидина, которые эффективно используются в цикле Кеннеди для получения фосфолипидов. Он способен ослаблять образование свободных радикалов в ишемических условиях, а также стимулирует синтез глутатиона и активность глутатионредуктазы. Исследования на животных и людях свидетельствуют о способности цитиколина способствовать улучшению когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера и Паркинсона, а также у пациентов с легкой до умеренной стадиями инсульта и церебральной ишемией. Введение цитиколина может также уменьшить продолжительность комы и тяжесть умственного и моторного дефицита, связанного с травмами головы. Фармакокинетические исследования показывают, что цитиколин хорошо всасывается и высоко биодоступен при пероральном введении. Эффективная доза цитиколина на основе данных клинических испытаний составляет от 500 мг до 2000 мг в день. Основываясь на данных нескольких исследований, цитиколин безопасен для использования в детском и взрослом возрасте [Qureshi I., Endres J.R. “Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties” // Natural Medicine Journal, 2010. Vol. 2 Issue 6].
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«Лекарственное средство (препарат)» – вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя комбинацию согласно изобретению и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегрирующие агенты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами дезинтегрирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния и кальция, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные, предпочтительно, малеаты (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., “Pharmaceutical Salts” // J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты – лизин, орнитин и аргинин.
Более предпочтительные по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые соли цитиколина представляют собой цитиколин натрия, калия; предпочтительная фармацевтически приемлемая соль буспирона представляет собой буспирона гидрохлорид; предпочтительные фармацевтически приемлемые соли бетагистина представляют собой дигидрохлорид, малеат, мезилат, димезилат.
Термин «лечение» обозначает любое лечение заболевания или состояния у субъекта, включающее 1) подавление развития заболевания или состояния, что означает приостановку или подавление развития клинических симптомов, и/или 2) снижение интенсивности симптомов заболевания или состояния, что означает регрессию клинических симптомов.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество комбинации соединений по настоящему изобретению или любых их производных, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
Авторы настоящего изобретения обнаружили что применение N-ацетил-DL-лейцина в комбинации с, по меньшей мере, одним веществом, выбранным из группы, состоящей из бетагистина, буспирона, холина альфосцерата и цитиколина, даёт неожиданный синергический эффект в лечении вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной эпизодической атаксии.
Задача настоящего изобретения – создание нового лекарственного средства для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии.
Технические результаты:
- повышение эффективности лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии за счет синергического эффекта для комбинаций ацетиллейцин + бетагистин, ацетиллейцин + буспирон, ацетиллейцин + холина альфосцерат и ацетиллейцин + цитиколин в лечении упомянутых нарушений;
- расширение арсенала средств для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной эпизодической атаксии.
Поставленная задача осуществляется, а технический результат достигается созданием комбинации для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии, содержащая в эффективных количествах (а) ацетиллейцин и (б) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин, или их фармацевтически приемлемая соль.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- ацетиллейцин представляет собой N-ацетил-L-лейцин;
- фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, включающей цитиколин натрия, буспирона гидрохлорид и бетагистина дигидрохлорид;
- действующие вещества вводят в предпочтительных суточных дозировках:
ацетиллейцин – 500 – 5000 мг/сут;
бетагистин – 16 – 1440 мг/сут;
буспирон – 5 – 100 мг/сут;
холина альфосцерат – 200 – 3000 мг/сут;
цитиколин – 100 – 2000 мг/сут.
- введение упомянутой комбинации осуществляется инъекционно;
- введение упомянутой комбинации осуществляется перорально.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии, содержащей в эффективных количествах комбинацию (а) ацетиллейцина и (б) вещества, выбранного из группы, включающей бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин, или их фармацевтически приемлемых солей, а также по меньшей мере одно вспомогательное вещество и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- ацетиллейцин представляет собой N-ацетил-L-лейцин;
- действующие вещества находятся в суточных дозировках:
ацетиллейцин – 500-5000 мг/сут;
бетагистин – 16-1440 мг/сут;
буспирон – 5-100 мг/сут;
холина альфосцерат – 200-3000 мг/сут;
цитиколин – 100-2000 мг/сут.
- действующие вещества входят в массовых соотношениях:
ацетиллейцин : бетагистин от 1 : 2,9 до 312,5 : 1;
ацетиллейцин : буспирон от 1 : 0,2 до 1000 : 1;
ацетиллейцин : холина альфосцерат от 1 : 6 до 25 : 1;
ацетиллейцин : цитиколин от 1 : 4 до 50 : 1.
- введение фармацевтической композиции осуществляется инъекционно.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также созданием набора для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии, который содержит инструкцию по применению и фармацевтическую композицию, содержащую в эффективном количестве ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемую соль, вспомогательные вещества и фармацевтически приемлемый носитель, и фармацевтическую композицию, содержащую в эффективном количестве вещество, выбранное из группы, включающей бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин, или их фармацевтически приемлемые соли, по меньшей мере одно вспомогательное вещество и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также применением комбинации или фармацевтической композиции, или набора согласно настоящему изобретению для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- действующие вещества вводят в суточных дозировках:
ацетиллейцин – 500-5000 мг/сут,
бетагистин – 16-1440 мг/сут,
буспирон – 5-100 мг/сут,
холина альфосцерат – 200-3000 мг/сут,
цитиколин – 100-2000 мг/сут;
- введение комбинации или фармацевтической композиции, или набора согласно настоящему изобретению осуществляется инъекционно;
- введение комбинации или фармацевтической композиции, или набора согласно настоящему изобретению осуществляется перорально.
Комбинация, композиция или набор по настоящему изобретению могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства по настоящему изобретению у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 5-5000 мг. Поэтому во время применения комбинации, композиции или набора по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 5-5000 мг действующего вещества. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно – от одного до шести раз).
Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение.
Пример 1. Оценка эффективности препаратов при вестибулярном головокружении.
Симптомы, аналогичные симптомам вестибулярного головокружения, отмечаются у крыс, утративших вестибулярную функцию в результате односторонней лабиринтэктомии. Утрата вестибулярной функции в таком случае не является полной и необратимой: в норме со временем начинает наблюдаться вестибулярная компенсация.
Крысы: в экспериментах использовались взрослые крысы линии Спрег-Доули, имеющие массу тела 370-400 граммов. Крысы содержались в терморегулируемых боксах (с температурой 21°С) с 12-часовым циклом дня и ночи и достаточным количеством воды и пищи.
Формирование групп исследования: Сто сорок (140) крыс линии Спрег-Доули случайным образом распределяли на двадцать восемь (28) равных по составу групп (N=5), отличающихся типом вводимого препарата и дозировкой. Сформированные группы крыс кратко описаны в таблице 1 ниже.
Вводимые препараты и дозы: Исследование проводилось для 5 препаратов (ацетиллейцин, бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин), каждый из которых вводился в 3 разных дозах, и для 4 комбинаций (ацетиллейцин+бетагистин, ацетиллейцин+буспирон, ацетиллейцин+холина альфосцерат, ацетиллейцин+цитиколин), каждая из которых также вводилась в трех дозах. Контролем служила группа крыс, получающих только носитель (группа плацебо). Информация по дозировкам приведена в таблице 1 ниже. Все препараты вводились внутривенно (в хвостовую вену) за 30 минут до операции и далее один раз день в течение всего времени исследования. Все дозы приведены в пересчете на человека.
Таблица 1. Группы исследования, сформированные по типам вводимых препаратов и дозировок.
(N=5 крыс в каждой группе) | только носитель | Ацетиллейцин, мг/сут | |||
500 | 2500 | 5000 | |||
только носитель | группа №1 (плацебо) | группа №2 | группа №3 | группа №4 | |
Бетагистин, мг/сут |
16 | группа №5 | группа №9 | ||
720 | группа №6 | группа №10 | |||
1440 | группа №7 | группа №8 | |||
Буспирон, мг/сут |
5 | группа №11 | группа№15 | ||
50 | группа №12 | группа №16 | |||
100 | группа №13 | группа №14 | |||
Холина альфосцерат, мг/сут |
200 | группа №17 | группа №21 | ||
1500 | группа №18 | группа №22 | |||
3000 | группа №19 | группа №20 | |||
Цитиколин, мг/сут |
100 | группа №23 | группа №27 | ||
1000 | группа №24 | группа №28 | |||
2000 | группа №25 | группа №26 |
Хирургическая операция. Одностороннюю лабиринтэктомию проводили, как описано ранее [Park B.R. Suh J.S., Kim M.S., et al. “Effect of sensory deprivation or electrical stimulation on acute vestibular symptoms following unilateral labyrinthectomy in rabbit” // Acta Otolaryngol. Suppl., 1995, 519:162Y7]. Кратко, крыс анестезировали изофлураном (Sigma), после чего удаляли слуховые косточки в полости среднего уха, чтобы открыть доступ к овальному окну. Вокруг овального окна с помощью хирургического микроскопа было сделано небольшое отверстие. Через это отверстие хирургическим путем удаляли перепончатый лабиринт, используя небольшой прямоугольный крючок. Об успешности операции свидетельствовало появление спонтанных нистагмов, нарушение двигательной способности и координации после восстановления от анестезии.
Оценка двигательной активности проводилась в открытом поле по методу, описанному [Drago F., Nardo L., Rampello L., Raffaele R. “Vestibular compensation in aged rats with unilateral labyrinthectomy treated with dopaminergic drugs” // Pharmacol. Res., 1996, 33(2): 135-40], с небольшими изменениями. Крыс помещали внутрь круглой освещенной платформы (диаметром 20 см, высотой 35 см), дно которой было разделено на 27 зон одинакового размера. За поведением каждого животного наблюдали в течение 3 минут и фиксировали количество зон, в которых животные находились хотя бы передними конечностями (горизонтальная двигательная активность), а также число эпизодов, когда животные вставали на задние лапы (вертикальная двигательная активность с удержанием передних лап на весу).
Оценка координации. Способность координировать и выполнять действия оценивали с помощью теста с вращающимся стержнем. Крыс помещали на цилиндрический стержень (диаметром 7 см), скорость вращения которого увеличивали за время исследования с 4 до 40 оборотов в минуту. Далее в течение 300 секунд для каждого животного регистрировали время до первого падения. В таком формате тест повторяли трижды с интервалом 30 минут. По результатам всех тестов для каждого животного получали единственную оценку – среднее число секунд до падения.
Оценку двигательной активности и координации проводили на 5, 7 и 9 сутки после операции.
Формирование общей оценки для группы. По результатам теста для каждой группы формировалась единая оценка, представляющая собой среднее арифметическое индивидуальных оценок для пяти животных в группе. Таким образом, каждая группа получала набор из 6 оценок: оценка двигательной активности 5, 7 и 9 сутки после операции и оценка координации 5, 7 и 9 сутки после операции. Все данные приведены в таблицах 2-5.
Таблица 2. Влияние ацетиллейцина и бетагистина, применяемых по-отдельности или в комбинации, на двигательную способность и координацию у крыс после одностороннего хирургического разрушения лабиринта.
Лечение | Группа № (N=5) |
Оценка двигательной активности (число эпизодов горизонт. и вертик. двигательной активности) |
Оценка координации (секунд до падения) |
|||||
(среднее арифметическое индивидуальных оценок в группе, ст. отклонение) | ||||||||
Препарат | мг/ сутки |
5 сутки | 7 сутки | 9 сутки | 5 сутки | 7 сутки | 9 сутки | |
Плацебо | - | 1 | 0,6 (0,43) | 2,3 (0,78) | 6,3 (0,36) | 102 (0,47) | 159 (1,01) | 279 (0,49) |
Ацетил-лейцин | 500 | 2 | 3,6 (0,68) | 4,6 (0,57) | 6,8 (0,51) | 111 (0,65) | 163 (0,49) | 289 (0,64) |
2500 | 3 | 3,7 (0,51) | 5,7 (0,63) | 5,7 (0,76) | 128 (0,37) | 175 (0,76) | 276 (0,94) | |
5000 | 4 | 4,1 (1,1) | 5,9 (0,31) | 7,2 (1,09) | 137 (0,95) | 181 (0,82) | 284 (0,83) | |
Бетагистин | 16 | 5 | 3,4 (0,23) | 4,1 (0,92) | 5,0 (0,62) | 153 (0,67) | 169 (0,87) | 279 (0,88) |
720 | 6 | 4,7 (0,89) | 6 (1,7) | 6,3 (0,46) | 149 (0,69) | 184 (0,63) | 285 (0,73) | |
1440 | 7 | 4,6 (0,64) | 5,6 (0,44) | 6 (0,39) | 137 (1,1) | 189 (0,69) | 300 (0) | |
Ацетил-лейцин + бетагистин | 5000 + 1440 | 8 | 10,8 (0,9)* | 12,5 (0,31)* | 13,4 (0,26) | 261 (0,47)* | 287 (0,54)* | 286 (0,87) |
500 + 16 | 9 | 9,6 (0,69)* | 10,4 (0,8)* | 11,3 (0,8) | 231 (1,23)* | 298 (0,64)* | 300 (0) | |
2500 + 720 | 10 | 10,5 (0,7)* | 13 (0,24)* | 13,2 (0,74) | 255 (0,89)* | 300 (0)* | 300 (0) |
* – достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + бетагистин (уровень значимости р<0,05).
Таблица 3. Влияние ацетиллейцина и буспирона, применяемых по-отдельности или в комбинации, на двигательную способность и координацию у крыс после одностороннего хирургического разрушения лабиринта.
Лечение | Группа № | Оценка двигательной активности (число эпизодов горизонт. и вертик. двигательной активности) |
Оценка координации (секунд до падения) |
|||||
(среднее арифметическое индивидуальных оценок в группе, ст. отклонение) | ||||||||
Препарат | мг/ сутки |
5 сутки | 7 сутки | 9 сутки | 5 сутки | 7 сутки | 9 сутки | |
Плацебо | - | 1 | 0,6 (0,43) | 2,3 (0,78) | 6,3 (0,36) | 102 (0,47) | 159 (1,01) | 279 (0,49) |
Ацетил-лейцин | 500 | 2 | 3,6 (0,68) | 4,6 (0,57) | 6,8 (0,51) | 111 (0,65) | 163 (0,49) | 289 (0,64) |
2500 | 3 | 3,7 (0,51) | 5,7 (0,63) | 5,7 (0,76) | 128 (0,37) | 175 (0,76) | 276 (0,94) | |
5000 | 4 | 4,1 (1,1) | 5,9 (0,31) | 7,2 (1,09) | 137 (0,95) | 181 (0,82) | 284 (0,83) | |
Буспирон | 5 | 11 | 3,5 (0,54) | 5,3 (0,84) | 5,9 (0,86) | 136 (0,55) | 159 (0,64) | 286 (0,31) |
50 | 12 | 4,9 (1,5) | 6,1 (0,98) | 6,1 (0,76) | 143 (0,57) | 173 (0,92) | 298 (0,67) | |
100 | 13 | 4,2 (0,87) | 5,8 (0,56) | 6,5 (0,56) | 129 (1,6) | 192 (0,77) | 300 (0) | |
Ацетил-лейцин + буспирон | 5000 + 100 | 14 | 10,7 (0,81)# | 12,3 (0,78) # | 13,0 (0,56) | 289 (0,58) # | 291 (0,69) # | 300 (0) |
500 + 5 | 15 | 9,4 (0,64) # | 11,2 (0,84) # | 12,3 (0,78) | 257 (0,64) # | 284 (0,57) # | 300 (0) | |
2500 + 50 | 16 | 11,2 (0,71) # | 12,6 (0,59) # | 13,2 (0,98) | 276 (0,81) # | 300 (0) # | 298 (0,65) |
# – достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + буспирон (уровень значимости р<0,05).
Таблица 4. Влияние ацетиллейцина и холина альфосцерата, применяемых по-отдельности или в комбинации, на двигательную способность и координацию у крыс после одностороннего хирургического разрушения лабиринта
Лечение | Группа № | Оценка двигательной активности (число эпизодов горизонт. и вертик. двигательной активности) |
Оценка координации (секунд до падения) |
|||||||
(среднее арифметическое индивидуальных оценок в группе, ст. отклонение) | ||||||||||
Препарат | мг/ сутки |
5 сутки | 7 сутки | 9 сутки | 5 сутки | 7 сутки | 9 сутки | |||
Плацебо | - | 1 | 0,6 (0,43) | 2,3 (0,78) | 6,3 (0,36) | 102 (0,47) | 159 (1,01) | 279 (0,49) | ||
Ацетил-лейцин | 500 | 2 | 3,6 (0,68) | 4,6 (0,57) | 6,8 (0,51) | 111 (0,65) | 163 (0,49) | 289 (0,64) | ||
2500 | 3 | 3,7 (0,51) | 5,7 (0,63) | 5,7 (0,76) | 128 (0,37) | 175 (0,76) | 276 (0,94) | |||
5000 | 4 | 4,1 (1,1) | 5,9 (0,31) | 7,2 (1,09) | 137 (0,95) | 181 (0,82) | 284 (0,83) | |||
Холина альфо-сцерат | 200 | 17 | 4,5 (0,55) | 6,2 (0,56) | 5,6 (0,67) | 124 (0,89) | 176 (1,06) | 279 (0,85) | ||
1500 | 18 | 4,6 (0,92) | 5,9 (1,3) | 6,7 (0,84) | 129 (0,78) | 191 (0,84) | 300 (0) | |||
3000 | 19 | 4,9 (0,64) | 6,9 (0,74) | 6,9 (0,91) | 135 (0,74) | 214 (0,71) | 293 (0,67) | |||
Ацетил-лейцин +холина альфо-сцерат | 5000+3000 | 20 | 10,3 (0,89) $ | 13,4 (0,96) $ | 13,6 (1,26) | 273 (0,83) $ | 300 (0) $ | 298 (1,1) | ||
500+200 | 21 | 10,1 (0,56)$ | 11,1 (0,87) $ | 12,3 (0,78) | 265 (0,79) $ | 278 (0,76) $ | 291 (0,83) | |||
2500+1500 | 22 | 9,8 (0,75) $ | 12,1 (0,54) $ | 12,8 (0,56) | 284 (0,74) $ | 297 (1,2)$ | 300 (0) |
$ – достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + холина альфосцерат (уровень значимости р<0,05).
Таблица 5. Влияние ацетиллейцина и цитиколина, применяемых по-отдельности или в комбинации, на двигательную способность и координацию у крыс после одностороннего хирургического разрушения лабиринта
Лечение | Группа № | Оценка двигательной активности (число эпизодов горизонт. и вертик. двигательной активности) |
Оценка координации (секунд до падения) |
|||||
(среднее арифметическое индивидуальных оценок в группе, ст. отклонение) | ||||||||
Препарат | мг/сутки | 5 сутки | 7 сутки | 9 сутки | 5 сутки | 7 сутки | 9 сутки | |
Плацебо | - | 1 | 0,6 (0,43) | 2,3 (0,78) | 6,3 (0,36) | 102 (0,47) | 159 (1,01) | 279 (0,49) |
Ацетил-лейцин | 500 | 2 | 3,6 (0,68) | 4,6 (0,57) | 6,8 (0,51) | 111 (0,65) | 163 (0,49) | 289 (0,64) |
2500 | 3 | 3,7 (0,51) | 5,7 (0,63) | 5,7 (0,76) | 128 (0,37) | 175 (0,76) | 276 (0,94) | |
5000 | 4 | 4,1 (1,1) | 5,9 (0,31) | 7,2 (1,09) | 137 (0,95) | 181 (0,82) | 284 (0,83) | |
Цитиколин | 100 | 23 | 4,0 (0,78) | 5,9 (0,55) | 6,5 (0,96) | 145 (0,57) | 189 (0,76) | 281 (0,97) |
1000 | 24 | 4,5 (0,93) | 6,0 (0,77) | 6,4 (0,56) | 151 (0,69) | 194 (0,66) | 300 (0) | |
2000 | 25 | 5,0 (0,89) | 6,3 (0,87) | 6,6 (0,84) | 164 (0,49) | 201 (0,94) | 300 (0) | |
Ацетил-лейцин -+ цитиколин | 5000+2000 | 26 | 10,4 (0,89)^ | 11,6 (0,81) ^ | 12,9 (0,56) | 277 (0,91) ^ | 300 (0) ^ | 289 (0,61) |
500+100 | 27 | 10,3 (0,78) ^ | 10,9 (1,3) ^ | 12,7 (0,76) | 253 (0,83) ^ | 287 (0,61) ^ | 300 (0) | |
2500+1000 | 28 | 10,8 (0,96) ^ | 12,8 (0,67) ^ | 13,1 (0,53) | 269 (0,71) ^ | 397 (0,74) ^ | 298 (0,53) |
^ – достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + цитиколин (уровень значимости р<0,05)
Статистический анализ. Статистические различия между группами оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента (при уровне значимости p < 0,05).
Результаты.
В целом, функциональное состояние животных, фиксируемое в первую неделю после операции, было лучше в группах, получающих какой-либо препарат, по сравнению с группой плацебо, которой вводили только носитель. Группы, получающие комбинацию препаратов, на 5 и 7 сутки демонстрировали самые высокие показатели восстановления, достоверно отличающиеся от групп моновведения и плацебо. Более того, наблюдаемый эффект был супераддитивным на каждом уровне концентраций.
Выводы: таким образом, был показан синергический эффект для комбинаций ацетиллейцин + бетагистин, ацетиллейцин + буспирон, ацетиллейцин + холина альфосцерат и ацетиллейцин + цитиколин при введении в указанных дозах.
Пример 2. Оценка эффективности препаратов в снижении невестибулярного головокружения.
Невестибулярное головокружение может быть смоделировано для грызунов в условиях вращения в течение заданного периода времени.
Крысы. в исследовании участвовали взрослые крысы линии Спрег-Доули, имеющие массу тела 370-400 граммов. Крысы содержались в терморегулируемых боксах (с температурой 21°С) с 12-часовым циклом дня и ночи и достаточным количеством воды и пищи.
Формирование групп исследования. Сто сорок (140) крыс линии Спрег-Доули случайным образом распределяли на двадцать восемь (28) равных по составу групп (N=5), отличающихся типом вводимого препарата и дозировкой. Сформированные группы крыс кратко описаны в таблице 1 выше.
Вводимые препараты и дозы. Исследование проводилось для 5 препаратов (ацетиллейцин, бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин), каждый из которых вводился в 3 разных дозах, и для 4 комбинаций (ацетиллейцин+бетагистин, ацетиллейцин+буспирон, ацетиллейцин+холина альфосцерат, ацетиллейцин+цитиколин), каждая из которых также вводилась в трех дозах. Контролем служила группа крыс, получающих только носитель (группа плацебо). Информация по дозировкам приведена в таблице 1 выше. Все препараты вводились внутривенно (в хвостовую вену) ежедневно в течение недели до начала тестирования. Все дозы приведены в пересчете на человека.
Оборудование. Тест основан на удержании равновесия крысами на приподнятой над землей узкой планке (ширина 3 см, длина 1 м). Предварительно в течение 2 минут крыс вращали со скоростью 50 оборотов в минуту в закрытом отсеке, после чего перемещали на узкую планку, ярко освещенную на старте, и наблюдали за движением животных в течение 120 секунд. В таком формате эксперимент повторяли трижды с интервалом 30 минут.
Оценка контроля равновесия животными проводится путем подсчета числа падений с планки и промахов при движении по ней для каждого животного. Далее для группы формируется общая оценка, представляющая собой среднее арифметическое всех индивидуальных оценок.
Статистический анализ. Статистические различия между группами оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента (при уровне значимости p < 0,05).
Результаты
Полученные данные приведены в таблицах 6-9. Комбинация ацетиллейцина с любым заявленным препаратом заметно снижала функциональное головокружение у крыс по сравнению с плацебо и соответствующими группами моновведения. Более того, для тестируемых комбинаций при введении в указанных дозах наблюдался синергический эффект их действия.
Таблица 6. Влияние ацетиллейцина и бетагистина, применяемых по-отдельности или в комбинации, на способность удерживать баланс при моделировании условий возникновения невестибулярного головокружения
Лечение | Группа № (N=5) |
Оценка контроля равновесия (число падений и промахов) |
|
Препарат | мг/сутки | (среднее арифметическое индивидуальных оценок в группе, ст.отклонение) | |
Плацебо | - | 1 | 13,3 (0,67) |
Ацетиллейцин | 500 | 2 | 11,8 (0,83) |
2500 | 3 | 10,9 (0,59) | |
5000 | 4 | 10,2 (0,74) | |
Бетагистин | 16 | 5 | 9,8 (0,69) |
720 | 6 | 9,9 (0,82) | |
1440 | 7 | 8,9 (1,1) | |
ацетиллейцин +бетагистин | 5000 + 1440 | 8* | 4,6 (0,49) |
500 + 16 | 9* | 5,1 (0,91) | |
2500 + 720 | 10* | 5,3 (0,62) |
* – достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + бетагистин (уровень значимости р<0,05).
Таблица 7. Влияние ацетиллейцина и буспирона, применяемых по-отдельности или в комбинации, на способность удерживать баланс при моделировании условий возникновения невестибулярного головокружения.
Лечение | Группа № (N=5) |
Оценка контроля равновесия (число падений и промахов) |
|
Препарат | мг/сутки | (среднее арифметическое индивидуальных оценок в группе, ст.отклонение) | |
Плацебо | - | 1 | 13,3 (0,67) |
Ацетиллейцин | 500 | 2 | 11,8 (0,83) |
2500 | 3 | 10,9 (0,59) | |
5000 | 4 | 10,2 (0,74) | |
Буспирон | 5 | 11 | 10,5 (0,73) |
50 | 12 | 10,1 (0,53) | |
100 | 13 | 9,7 (0,89) | |
ацетиллейцин +буспирон | 5000 + 100 | 14# | 5,2 (0,51) |
500 + 5 | 15# | 5,6 (0,97) | |
2500 + 50 | 16# | 5,9 (0,39) |
# – достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + буспирон (уровень значимости р<0,05)
Таблица 8. Влияние ацетиллейцина и холина альфосцерата, применяемых по-отдельности или в комбинации, на способность удерживать баланс при моделировании условий возникновения невестибулярного головокружения
Лечение | Группа № (N=5) |
Оценка контроля равновесия (число падений и промахов) |
|
Препарат | мг/сутки | (среднее арифметическое индивидуальных оценок в группе, ст.отклонение) | |
Плацебо | - | 1 | 13,3 (0,67) |
Ацетиллейцин | 500 | 2 | 11,8 (0,83) |
2500 | 3 | 10,9 (0,59) | |
5000 | 4 | 10,2 (0,74) | |
Холина альфосцерат | 200 | 17 | 8,9 (0,95) |
1500 | 18 | 9,1 (0,67) | |
3000 | 19 | 8,7 (0,88) | |
ацетиллейцин + холина альфосцерат | 5000+3000 | 20$ | 4,7 (0,63) |
500+200 | 21$ | 5,4 (0,87) | |
2500+1500 | 22$ | 5,1 (0,49) |
$ – достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + холина альфосцерат (уровень значимости р<0,05)
Таблица 9. Влияние ацетиллейцина и цитиколина, применяемых по-отдельности или в комбинации, на способность удерживать баланс при моделировании условий возникновения невестибулярного головокружения
Лечение | Группа № (N=5) |
Оценка контроля равновесия (число падений и промахов) |
|
Препарат | мг/сутки | (среднее арифметическое индивидуальных оценок в группе, ст.отклонение) | |
Плацебо | - | 1 | 13,3 (0,67) |
Ацетиллейцин | 500 | 2 | 11,8 (0,83) |
2500 | 3 | 10,9 (0,59) | |
5000 | 4 | 10,2 (0,74) | |
Цитиколин | 100 | 23 | 10,8 (0,36) |
1000 | 24 | 10,1 (0,68) | |
2000 | 25 | 9,7 (1,04) | |
ацетиллейцин + цитиколин | 5000+2000 | 26^ | 5,9 (0,73) |
500+100 | 27^ | 6,1 (0,96) | |
2500+1000 | 28^ | 5,5 (0,41) |
^ – достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + цитиколин (уровень значимости р<0,05)
Пример 3. Модель атаксии на мышах.
Эффект от введения препаратов исследовали с помощью двух моделей мозжечковой атаксии у мышей. В качестве таких моделей были выбраны мутантные мыши psd, у которых наблюдалась обширная (вплоть до полной) дегенерация клеток Пуркинье коры мозжечка, и мыши weaver с мутацией в калиевом канале внутреннего выпрямления GIRK2.
Мыши. Использовали сто сорок (140) самцов мышей psd и сто сорок (140) самцов weaver мышей, начиная с 14 недели их жизни. На протяжении всего исследования мыши содержались по 5 в клетке при 12-часовом цикле дня и ночи и имели доступ к достаточному количеству воды и пищи.
Формирование групп исследования. Сто сорок (140) самцов мышей psd взвешивали до начала исследования и далее случайным образом распределяли на двадцать восемь (28) равных по составу групп (N=5), отличающихся типом вводимого препарата и дозировкой. Сформированные группы для мышей psd кратко описаны в таблице 10 ниже.
Аналогичная стратификация была проведена для ста сорока (140) мышей weaver. Сформированные группы для мышей weaver кратко описаны в таблице 10 ниже.
Вводимые препараты и дозы. Исследование проводилось для 5 препаратов (ацетиллейцин, бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин), каждый из которых вводился в 3 разных дозах, и для 4 комбинаций (ацетиллейцин+бетагистин, ацетиллейцин+буспирон, ацетиллейцин+холина альфосцерат, ацетиллейцин+цитиколин), каждая из которых также вводилась в трех дозах. Контролем служила группа мышей, получающих только носитель (группа плацебо). Информация по дозировкам приведена в таблице 10 ниже. Препараты в указанных дозах вводились внутривенно (в хвостовую вену) один раз в три дня на протяжении всего времени исследования и в том же формате за неделю до начала исследования. Все дозы приведены в пересчете на человека.
Таблица 10. Группы исследования для мышей psd и мышей weaver (независимо).
(N=5 мышей в каждой группе) | только носитель | Ацетиллейцин, мг/сут | |||
500 | 2500 | 5000 | |||
только носитель | группа №1 (плацебо) | группа №2 | группа №3 | группа №4 | |
Бетагистин, мг/сут |
16 | группа №5 | группа №9 | ||
720 | группа №6 | группа №10 | |||
1440 | группа №7 | группа №8 | |||
Буспирон, мг/сут |
5 | группа №11 | группа№15 | ||
50 | группа №12 | группа №16 | |||
100 | группа №13 | группа №14 | |||
Холина альфосцерат, мг/сут |
200 | группа №17 | группа №21 | ||
1500 | группа №18 | группа №22 | |||
3000 | группа №19 | группа №20 | |||
Цитиколин, мг/сут |
100 | группа №23 | группа №27 | ||
1000 | группа №24 | группа №28 | |||
2000 | группа №25 | группа №26 |
Поведенческий тест. Через неделю после каждого введения препарата для каждой мыши во всех группах по шкале от 0 до 3 оценивали четыре показателя: координация, сведение задних конечностей, походка и сгорбленность. Для каждой отдельной мыши эти баллы суммировались, и полученное значение представляло собой индивидуальную оценку функционального состояния животного. Далее рассчитывали среднее арифметическое индивидуальных оценок в каждой группе, которое отражало отклик группы на исследуемый препарат в данный момент времени, и использовалось для статистического сравнения разных групп мышей. Функциональное состояние оценивали на протяжении 25 недель с периодичностью раз в 5 недель. Таким образом, для каждой группы получали набор точек на кривой зависимости функционального состояния группы (выражается средним арифметическим индивидуальных оценок всех животных в группе) от времени. Данные приведены в таблицах 12-15 ниже.
Ниже более подробно описан протокол поведенческого теста с критериями присвоения баллов.
Оценка координации. Вынуть мышь из клетки за хвост и посадить на борт клетки. Слегка подтолкнуть сзади, чтобы она начала перемещаться по борту клетки. В норме мышь какое-то время будет легко перемещаться по краю клетки, а затем без особых трудностей с помощью передних лап спустится обратно в клетку. Таким образом, следует обращать внимание на характер движения мыши и особенности ее перемещения вниз внутрь клетки. Баллы выставляются в соответствии с критериями, приведенными в таблице 11.
Тест на сведение задних конечностей: взять мышь за основание хвоста и поднять над окружающими предметами. В течение 10 секунд следить за положением задних лап. Согласно критериям, изложенным в таблице 11 присвоить животному соответствующий балл.
Оценка походки. Вынуть мышь из клетки и поместить на плоскую поверхность головой в сторону от экспериментатора. Наблюдать за мышью сзади во время ее движения. Оценить характер движений мыши в баллах, согласно критериям, приведенным в таблице 11.
Оценка сгорбленности. Вынуть мышь из клетки, положить на стол и наблюдать за ее движениями. Отмечать наличие или отсутствие при этом характерного горба на спине. В таблице 11 приведены критерии присвоения баллов.
Таблица 11. Критерии присвоения баллов по отдельным показателям приведены в таблице ниже:
0 баллов | 1 балл | 2 балла | 3 балла | |
координация | нет потери координации, движения уверенные, ловкие. Нет затруднений с перемещением внутрь клетки | наблюдаются небольшие трудности с передвижением, лапы могу срываться с края, в остальном координация нормальная | плохое управление задними лапами, часто опираются на голову, а не на лапы при спуске в клетку | наблюдаются падения с борта клетки, остановки, дрожание тела, отказ от спуска внутрь клетки |
сведение задних конечностей | в течение всего времени задние лапы направлены в сторону от живота (полностью разведены) | 50% времени и более одна из лап направлена в сторону живота | 50% времени и более обе лапы направлены в сторону живота | задние конечности полностью сведены и касаются живота |
походка | вес тела равномерно распределяется на все 4 конечности, причем все они участвуют в движении, животное не касается поверхности стола животом | во время движения наблюдается тремор, походка животного слегка покачивающаяся | во время движения наблюдается сильный тремор, хромота, таз опущен вниз, ноги разведены в сторону («утиная походка») | мышь перемещается с трудом и при этом тащит живот по столу |
сгорбленность | спина прямая, кифоз отсутствует | присутствует небольшой кифоз, но спина может выпрямляться | постоянно присутствует небольшой кифоз, спина не выпрямляется | кифоз сильно выражен и присутствует постоянно |
Статистический анализ. Статистические различия между группами оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента (при уровне значимости p < 0,05).
Результаты
Таблица 12. Влияние ацетиллейцина и бетагистина, применяемых по-отдельности или в комбинации, на состояние мышей с патологией мозжечка
Лечение | Группа № | Суммарная оценка по результатам поведенческого теста (среднее арифметическое индивидуальных оценок в группе, ст.отклонение) |
||||||
возраст, недель | ||||||||
Препарат | мг/ сутки |
15 | 20 | 25 | 30 | 35 | 40 | |
Плацебо | - | 1 | 1,2 (0,84) | 2,4 (0,54) | 4,6 (0,92) | 6,6 (0,27) | 7,2 (1,14) | 9 (0,71) |
Ацетил-лейцин | 500 | 2 | 1,0 (0,45) | 2,0 (0,68) | 4,4 (0,66) | 6,4 (0,38) | 7 (1,3) | 8,8 (1,3) |
2500 | 3 | 0,8 (0,84) | 1,8 (0,89) | 4,0 (0,72) | 6,2 (0,55) | 6,8 (0,89) | 8,6 (0,84) | |
5000 | 4 | 0,8 (0,45) | 1,8 (0,7) | 3,6 (0,49) | 5,8 (1,2) | 6,6 (0,71) | 7,8 (0,55) | |
Бетагистин | 16 | 5 | 1,0 (0,55) | 1,8 (0,71) | 3,8 (0,55) | 6,4 (0,65) | 7,2 (0,56) | 7,8 (0,71) |
720 | 6 | 0,8 (0,84) | 1,6 (0,44) | 3,6 (0,29) | 6,2 (0,48) | 6,8 (0,64) | 8,4 (0,89) | |
1440 | 7 | 0,8 (0,55) | 1,8 (0,64) | 3,6 (0,68) | 6,4 (0,9) | 6,6 (0,68) | 7,6 (0,44) | |
Ацетил-лейцин + бетагистин | 5000 + 1440 | 8* | 0,2 (0,45) | 0,4 (0,55) | 1,2 (0,31) | 2,4 (0,52) | 3,8 (0,55) | 5,4 (0,55) |
500 + 16 | 9* | 0,2 (0,45) | 0,6 (0,86) | 1,4 (0,47) | 2,8 (0,49) | 4,2 (0,92) | 5,8 (0,65) | |
2500 + 720 | 10* | 0,4 (0,55) | 0,4 (0,55) | 1 (0,58) | 2,6 (0,76) | 4 (0) | 5,6 (0,62) |
* – достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + бетагистин (уровень значимости р<0,05).
Таблица 13. Влияние ацетиллейцина и буспирона, применяемых по-отдельности или в комбинации, на состояние мышей с патологией мозжечка
Лечение | Группа № | Суммарная оценка по результатам поведенческого теста (среднее арифметическое индивидуальных оценок в группе) |
||||||
неделя | ||||||||
Препарат | мг/ сутки |
15 | 20 | 25 | 30 | 35 | 40 | |
Плацебо | - | 1 | 1,2 (0,84) | 2,4 (0,54) | 4,6 (0,92) | 6,6 (0,27) | 7,2 (1,14) | 9 (0,71) |
Ацетил-лейцин | 500 | 2 | 1,0 (0,45) | 2,0 (0,68) | 4,4 (0,66) | 6,4 (0,38) | 7 (1,3) | 8,8 (1,3) |
2500 | 3 | 0,8 (0,84) | 1,8 (0,89) | 4,0 (0,72) | 6,2 (0,55) | 6,8 (0,89) | 8,6 (0,84) | |
5000 | 4 | 0,8 (0,45) | 1,8 (0,7) | 3,6 (0,49) | 5,8 (1,2) | 6,6 (0,71) | 7,8 (0,55) | |
Буспирон | 5 | 11 | 1,0 (0,65) | 2,0 (0,71) | 4,0 (0,64) | 6,8 (0,76) | 7,2 (0,73) | 9 (1,2) |
50 | 12 | 1,0 (0,84) | 1,8 (0,44) | 3,8 (1,5) | 6,4 (0,88) | 6,8 (0,81) | 8,8 (0,74) | |
100 | 13 | 0,8 (0,55) | 1,8 (0,64) | 3,6 (0,57) | 6,4 (0,84) | 7,0 (0,76) | 8,4 (0,59) | |
Ацетил-лейцин +буспирон | 5000 + 100 | 14# | 0,2 (0,55) | 0,8 (1,55) | 1,6 (0,94) | 3,0 (0,52) | 4,2 (0,95) | 5,8 (0,84) |
500 + 5 | 15# | 0,2 (0,55) | 0,6 (0,86) | 1,4 (0,85) | 2,8 (0,46) | 4,2 (0,87) | 6,0 (0,76) | |
2500 + 50 | 16# | 0,4 (0,55) | 0,4 (0,55) | 1,2 (1,4) | 2,6 (1,1) | 4 (0,64) | 5,6 (0,5) |
# – достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + буспирон (уровень значимости р<0,05)
Таблица 14. Влияние ацетиллейцина и цитиколина, применяемых по-отдельности или в комбинации, на состояние мышей с патологией мозжечка
Лечение | Группа № | Суммарная оценка по результатам поведенческого теста (среднее арифметическое индивидуальных оценок в группе) |
||||||
неделя | ||||||||
Препарат | мг/ сутки |
15 | 20 | 25 | 30 | 35 | 40 | |
Плацебо | - | 1 | 1,2 (0,84) | 2,4 (0,54) | 4,6 (0,92) | 6,6 (0,27) | 7,2 (1,14) | 9 (0,71) |
Ацетиллейцин | 500 | 2 | 1,0 (0,45) | 2,0 (0,68) | 4,4 (0,66) | 6,4 (0,38) | 7 (1,3) | 8,8 (1,3) |
2500 | 3 | 0,8 (0,84) | 1,8 (0,89) | 4,0 (0,72) | 6,2 (0,55) | 6,8 (0,89) | 8,6 (0,84) | |
5000 | 4 | 0,8 (0,45) | 1,8 (0,7) | 3,6 (0,49) | 5,8 (1,2) | 6,6 (0,71) | 7,8 (0,55) | |
Холина альфо-сцерат | 200 | 17 | 1,2 (0,55) | 1,8 (0,71) | 3,8 (0,55) | 6,2 (0,64) | 7,4 (0,36) | 8,6 (0,21) |
1500 | 18 | 1,0 (0,84) | 2,0 (1,2) | 3,8 (0,68) | 6,2 (0,72) | 6,8 (0,86) | 8,0 (0,54) | |
3000 | 19 | 0,8 (0,55) | 1,8 (0,64) | 3,6 (0,84) | 6,4 (0,98) | 6,8 (0,86) | 8,2 (1,3) | |
Ацетил-лейцин + холина альфо-сцерат | 5000+3000 | 20$ | 0 (0) | 0,2 (0,55) | 1,6 (1,3) | 2,8 (0,64) | 4,2 (0,32) | 5,6 (0,94) |
500+200 | 21$ | 0,4 (0,45) | 0,4 (0,86) | 1,8 (0,98) | 2,6 (0,76) | 4,6 (0,45) | 6,0 (0,76) | |
2500+1500 | 22$ | 0,2 (0,55) | 0,4 (0,55) | 1 (0,55) | 2,6 (0,88) | 4 (0,68) | 5,6 (0,98) |
$ – достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + холина альфосцерат (уровень значимости р<0,05)
Таблица 15. Влияние ацетиллейцина и цитиколина, применяемых по-отдельности или в комбинации, на состояние мышей с патологией мозжечка
Лечение | Группа № | Суммарная оценка по результатам поведенческого теста (среднее арифметическое индивидуальных оценок в группе) |
||||||
неделя | ||||||||
Препарат | мг/ сутки |
15 | 20 | 25 | 30 | 35 | 40 | |
Плацебо | - | 1 | 1,2 (0,84) | 2,4 (0,54) | 4,6 (0,92) | 6,6 (0,27) | 7,2 (1,14) | 9 (0,71) |
Ацетил-лейцин | 500 | 2 | 1,0 (0,45) | 2,0 (0,68) | 4,4 (0,66) | 6,4 (0,38) | 7 (1,3) | 8,8 (1,3) |
2500 | 3 | 0,8 (0,84) | 1,8 (0,89) | 4,0 (0,72) | 6,2 (0,55) | 6,8 (0,89) | 8,6 (0,84) | |
5000 | 4 | 0,8 (0,45) | 1,8 (0,7) | 3,6 (0,49) | 5,8 (1,2) | 6,6 (0,71) | 7,8 (0,55) | |
Цитиколин | 100 | 23 | 1,2 (0,55) | 2,0 (0,71) | 4,2 (0,68) | 6,2 (0,55) | 7 (0,95) | 8,6 (0,45) |
1000 | 24 | 0,8 (0,84) | 1,8 (0,44) | 3,6 (0,64) | 6,4 (0,68) | 6,6 (0,82) | 8,4 (0,81) | |
2000 | 25 | 0,6 (0,55) | 1,8 (0,64) | 3,8 (0,57) | 6,0 (0,71) | 6,8 (0,73) | 8,0 (0,72) | |
Ацетил-лейцин + цитиколин | 5000+2000 | 26^ | 0,4 (0,45) | 0,6 (0,55) | 1,6 (0,98) | 2,4 (0,84) | 3,8 (0,68) | 5,4 (0,93) |
500+100 | 27^ | 0,2 (0,55) | 0,4 (0,86) | 1,8 (1,3) | 3,0 (1,3) | 4,2 (1,2) | 6,0 (0,89) | |
2500+1000 | 28^ | 0 (0) | 0,4 (0,55) | 1,6 (0,84) | 2,6 (0,86) | 4,4 (0,86) | 5,6 (1,1) |
^ – достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + цитиколин (уровень значимости р<0,05)
В целом, функциональное состояние животных в группах, получающих какой-либо препарат, было лучше (p=0,05) чем в группе плацебо, которой вводили только носитель. В группах, которых лечили комбинацией препаратов, прогрессирование заболевания было выражено слабее всего.
Выводы. На 2 моделях на мышах, являющихся аналогами мозжечковой атаксии у человека, был показан синергический эффект для комбинаций препаратов в любой из введенных доз.
Изобретение может быть использовано в медицине, фармакологии.
Claims (36)
1. Комбинация для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии, отличающаяся тем, что упомянутая комбинация содержит в эффективных количествах
(а) ацетиллейцин и
(б) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин, или их фармацевтически приемлемую соль.
2. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что ацетиллейцин представляет собой N-ацетил-L-лейцин.
3. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, включающей цитиколин натрия, буспирона гидрохлорид и бетагистина дигидрохлорид.
4. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что действующие вещества вводят в суточных дозировках:
ацетиллейцин – 500-5000 мг/сут;
бетагистин – 16-1440 мг/сут;
буспирон – 5-100 мг/сут;
холина альфосцерат – 200-3000 мг/сут;
цитиколин – 100-2000 мг/сут.
5. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что введение упомянутой комбинации осуществляется инъекционно.
6. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что введение упомянутой комбинации осуществляется перорально.
7. Фармацевтическая композиция для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии, отличающаяся тем, что упомянутая композиция содержит в эффективных количествах комбинацию по любому из пп. 1-4, а также по меньшей мере одно вспомогательное вещество и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что действующие вещества находятся в суточных дозировках:
ацетиллейцин – 500-5000 мг/сут;
бетагистин – 16-1440 мг/сут;
буспирон – 5-100 мг/сут;
холина альфосцерат – 200-3000 мг/сут;
цитиколин – 100-2000 мг/сут.
9. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что действующие вещества находятся в массовых соотношениях:
ацетиллейцин : бетагистин от 1 : 2,9 до 312,5 : 1;
ацетиллейцин : буспирон от 1 : 0,2 до 1000 : 1;
ацетиллейцин : холина альфосцерат от 1 : 6 до 25 : 1;
ацетиллейцин : цитиколин от 1 : 4 до 50 : 1.
10. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что введение упомянутой композиции осуществляется перорально.
11. Набор для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии, отличающийся тем, что упомянутый набор содержит инструкцию по применению и фармацевтическую композицию, содержащую в эффективном количестве ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно вспомогательное вещество и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, и фармацевтическую композицию, содержащую в эффективном количестве вещество, выбранное из группы, включающей бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин, или их фармацевтически приемлемые соли, по меньшей мере одно вспомогательное вещество и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
12. Применение комбинации по п.1, фармацевтической композиции по п. 7 или набора по п. 11 для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии.
13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что действующие вещества вводят в суточных дозировках:
ацетиллейцин – 500-5000 мг/сут;
бетагистин – 16-1440 мг/сут;
буспирон – 5-100 мг/сут;
холина альфосцерат – 200-3000 мг/сут;
цитиколин – 100-2000 мг/сут.
14. Применение по п. 12, отличающееся тем, что введение комбинации по п.1, фармацевтической композиции по п. 7 или набора по п.11 осуществляется инъекционно.
15. Применение по п. 12, отличающееся тем, что введение комбинации по п.1, фармацевтической композиции по п. 7 или набора по п. 11 осуществляется перорально.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017141912A RU2680413C1 (ru) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения |
EA202091365A EA202091365A1 (ru) | 2017-12-01 | 2018-11-20 | Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения |
PCT/RU2018/000762 WO2019108093A1 (ru) | 2017-12-01 | 2018-11-20 | Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017141912A RU2680413C1 (ru) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2680413C1 true RU2680413C1 (ru) | 2019-02-21 |
Family
ID=65479219
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017141912A RU2680413C1 (ru) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EA (1) | EA202091365A1 (ru) |
RU (1) | RU2680413C1 (ru) |
WO (1) | WO2019108093A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2815373C2 (ru) * | 2019-03-02 | 2024-03-13 | Интрабио Лтд. | Лейцин, ацетиллейцин и родственные аналоги для лечения заболевания |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2018868A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-28 | S.I.I.T. S.r.l. Servizio Internazionale Imballaggi Termosaldanti | Compositions for the treatment and prevention of vertigo and tinnitus including citicoline, ginkgo biloba extract and dimeric flavones of ginkgo biloba |
RU2406506C1 (ru) * | 2009-08-17 | 2010-12-20 | Мераб Ревазович Кокеладзе | Фармацевтическая композиция холин альфосцерата в форме раствора для инъекций (холитилин®), обладающая ноотропной активностью и холиномиметическим действием, способ лечения/профилактики заболеваний цнс и последствий черепно-мозговых травм |
-
2017
- 2017-12-01 RU RU2017141912A patent/RU2680413C1/ru active
-
2018
- 2018-11-20 WO PCT/RU2018/000762 patent/WO2019108093A1/ru active Application Filing
- 2018-11-20 EA EA202091365A patent/EA202091365A1/ru unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2018868A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-28 | S.I.I.T. S.r.l. Servizio Internazionale Imballaggi Termosaldanti | Compositions for the treatment and prevention of vertigo and tinnitus including citicoline, ginkgo biloba extract and dimeric flavones of ginkgo biloba |
RU2406506C1 (ru) * | 2009-08-17 | 2010-12-20 | Мераб Ревазович Кокеладзе | Фармацевтическая композиция холин альфосцерата в форме раствора для инъекций (холитилин®), обладающая ноотропной активностью и холиномиметическим действием, способ лечения/профилактики заболеваний цнс и последствий черепно-мозговых травм |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
GUNTHER L. ET AL. N-acetyl-L-leucine accelerates vestibular compensation after unilateral labyrinthectomy by action in the ctrebellum and thalamus// PLoS One, 2015, Mar, 24; 10(3):e0120891.doi:10.1371/journal.pone.0120891. * |
STRUPP M. ET AL. Effects of acetyl-DL-leucine in patients with cerebellar ataxia: a case series// J.Neurol, 2013, oct.260(10), p.2556-2561. * |
АНТОНЕНКО Л.М. ВТОРОЙ КОНГРЕСС "МЕЖДУНАРОДНАЯ АКАДЕМИЯ ГОЛОВОКРУЖЕНИЯ". С.51-53// Неврологический журнал, 2015; 20 (4): 51-53. * |
АНТОНЕНКО Л.М. ВТОРОЙ КОНГРЕСС "МЕЖДУНАРОДНАЯ АКАДЕМИЯ ГОЛОВОКРУЖЕНИЯ". С.51-53// Неврологический журнал, 2015; 20 (4): 51-53. STRUPP M. ET AL. Effects of acetyl-DL-leucine in patients with cerebellar ataxia: a case series// J.Neurol, 2013, oct.260(10), p.2556-2561. GUNTHER L. ET AL. N-acetyl-L-leucine accelerates vestibular compensation after unilateral labyrinthectomy by action in the ctrebellum and thalamus// PLoS One, 2015, Mar, 24; 10(3):e0120891.doi:10.1371/journal.pone.0120891. КУЦЕМЕЛОВ И.Б., БЕРКУТ О.А., ХОШАФЯН Д.В. Применение холина альфосцерата в комплексном лечении больных, перенесших черепно-мозговую травму легкой, средней и тяжелой степени// Медицинский совет, 2016, N5, с.42-46. ПУСТОВОЙ А.Ю. Эффективность натрия цитиколина в комплексной терапии пациентов с черепно-мозговой травмой// Украхнський морфологічний альманах, 2013, Том 11, N1, с.90-94. * |
КУЦЕМЕЛОВ И.Б., БЕРКУТ О.А., ХОШАФЯН Д.В. Применение холина альфосцерата в комплексном лечении больных, перенесших черепно-мозговую травму легкой, средней и тяжелой степени// Медицинский совет, 2016, N5, с.42-46. * |
ПУСТОВОЙ А.Ю. Эффективность натрия цитиколина в комплексной терапии пациентов с черепно-мозговой травмой// Украхнський морфологічний альманах, 2013, Том 11, N1, с.90-94. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2815373C2 (ru) * | 2019-03-02 | 2024-03-13 | Интрабио Лтд. | Лейцин, ацетиллейцин и родственные аналоги для лечения заболевания |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019108093A1 (ru) | 2019-06-06 |
EA202091365A1 (ru) | 2020-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101918669B1 (ko) | 신경 장애 치료용 신규 조성물 | |
KR101937782B1 (ko) | 바클로펜 및 아캄프로세이트에 기초한 신경 장애의 치료 | |
KR20160067103A (ko) | 신경 장애를 치료하기 위한 토라세미드 및 바클로펜을 포함하는 조성물 | |
JP2016065108A (ja) | エキソ−s−メカミラミン製剤および治療におけるその使用 | |
CN106456583B (zh) | 用于治疗神经障碍的巴氯芬、阿坎酸和中链甘油三酯的组合 | |
JP2009510047A (ja) | 蝸牛興奮毒性によって誘導される耳鳴りを処置する方法 | |
JP2009517393A (ja) | 不安症の治療方法 | |
EP1154795B1 (en) | Means for treating and diagnosing restless legs syndrome | |
US20160256449A1 (en) | H3 receptor antagonist for use in the treatment of alzheimer's disease | |
JP2016074728A (ja) | 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および/または神経精神医学的障害を改善するための4−アミノピリジンの使用 | |
JP4746714B2 (ja) | 線維筋痛症治療用医薬組成物 | |
RU2680413C1 (ru) | Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения | |
EP1534289B2 (en) | Adenosine a2a receptor antagonists for treating restless legs syndrome or nocturnal myoclonus | |
EP3813816B1 (en) | Use of (s)-3-amino-4-(difluoromethylenyl) cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid and related compounds, (1s,3s)-3-amino-4-(difluoromethylidene) cyclopentane-1-carboxylic acid in the treatment of fragile x syndrome or fragile x-associated tremor/ataxia syndrome | |
US11660279B2 (en) | Therapeutic agents for treating restless leg syndrome | |
US20030064988A1 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
RU2682966C1 (ru) | Комбинации буспирона для лечения головокружения | |
US20140148465A1 (en) | Compositions and Methods to Improve Treatment of Medical Conditions Using D-Cycloserine | |
JP5978472B2 (ja) | 耳鳴患者の治療用の薬剤 | |
JP5978471B2 (ja) | 耳鳴患者の治療用の薬剤 | |
US20070142395A1 (en) | Treatment of sexual dysfunction with 1-[3-[4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinolone or salt thereof | |
RU2493838C1 (ru) | Комбинация для лечения и профилактики поведенческих, психических, когнитивных и неврологических нарушений при органических заболеваниях цнс | |
BR112020003227A2 (pt) | uso de buspirona para tratar tontura funcional | |
Kamath | Study of Anticonvulsant effect of Simvastatin in Maximal Electroshock and Pentylenetetrazole Induced Seizure Model In Albino Mice | |
TW201103546A (en) | New use of 5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide derivatives |