WO2019108093A1 - Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения - Google Patents

Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения Download PDF

Info

Publication number
WO2019108093A1
WO2019108093A1 PCT/RU2018/000762 RU2018000762W WO2019108093A1 WO 2019108093 A1 WO2019108093 A1 WO 2019108093A1 RU 2018000762 W RU2018000762 W RU 2018000762W WO 2019108093 A1 WO2019108093 A1 WO 2019108093A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
day
acetylleucine
buspirone
citicoline
vestibular
Prior art date
Application number
PCT/RU2018/000762
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Кирилл Константинович Сыров
Владимир Викторович НЕСТЕРУК
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority to EA202091365A priority Critical patent/EA202091365A1/ru
Publication of WO2019108093A1 publication Critical patent/WO2019108093A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine and pharmacology, namely, to new combinations of acetylleucine with at least one substance selected from the group including betahistine, buspirone, choline alphoscerate and citicoline for the treatment of vestibular and blebibular vertigo, cerebellar ataxia, familial ataxia.
  • Dizziness is often a debilitating condition that causes a feeling of loss of balance and illusory impressions of the movement of the patient’s body or environment.
  • the causes of vertigo may be otogenic (as in the case of Meniere's syndrome), i.e. associated with an imbalance of the vestibular apparatus and the labyrinth, toxic (for example, caused by drugs or alcohol), psychogenic, neurological, hematogenous or associated with blood circulation, tumors or vision (diplopia).
  • vertigo Treatment of vertigo, obviously, depends on its etiology, but at the present time symptomatic treatment is based on such drugs as dimenhydratin, perphenazine and meklozin.
  • Dizziness occurs in 17-30% of adults in the general population. Distinguish between vestibular (systemic, vertigo) and blebibular (non-systemic) dizziness.
  • Vestibular vertigo in a broad sense may be due to organic and functional changes in the central and peripheral structures of the vestibular apparatus.
  • Vestibular dizziness about 24% of cases of dizziness (3-10% of adults in the general population) - is associated with a peripheral (inner ear structure) or central vestibular apparatus (nuclei and CNS pathways).
  • Vertigo Comorbidity of the vestibular and mental (anxiety, depression) disorders - about 50%. Vertigo is more frequently detected in females and people with migraine. The presence of vertigo may cause the secondary development of anxiety disorders.
  • agents such as gentamicin (Meniere's disease) can be used / studied; carbamazepine (vestibular paroxysm); acetazolamide, fampridin (episodic ataxia type 2, family ataxia).
  • Drug therapy is symptomatic and aims to relieve dizziness and vestibular dysfunction.
  • the main drugs are vestibulosupressors: dimenhydrinate, metoclopramide, phenothiazines (fluorophenazine, thiethylperazine, thioridazine, prozazin), benzodiazepine tranquilizers (nozepam, diazepam, hydazepam). Because of vomiting, these drugs are injected intramuscularly or in the form of suppositories. The duration of their use is dictated by the severity of dizziness. It is usually limited to 3 days since these drugs inhibit vestibular compensation.
  • Unstable (not associated with vestibular analyzer damage) dizziness - about 76% of cases of dizziness - are mainly represented by dizziness due to impaired cerebral blood flow and functional dizziness (persistent postural perceptual dizziness, previously - chronic subjective dizziness, postural persistent dizziness, postural persistent dizziness, earlier - chronic subjective dizziness, postural persistent dizziness, previously - chronic subjective dizziness, postural persistent dizziness, earlier - chronic subjective dizziness, postural persistent dizziness;
  • Functional (psychogenic) dizziness is one of the most frequent causes of complaints of dizziness. In the general population, functional dizziness accounts for about 15–23% [Brandt T., Dieterich M. “Vertigo and dizziness: common complains. 2nd edn. Springer, London: 2013; Obermann M., Bock E., Sabev N. et al. “Dysiness and Vertigo Registry (DiVeR) Study”, J. J. Neurol., 2015, 262 (9): 2083- 2091].
  • Functional vertigo results from a disruption in the interaction between the vestibular, visual, and somatosensory systems, which normally jointly provide spatial orientation. Dizziness can also be caused by physiological stimulation of normally functioning sensory systems.
  • vertigo which is caused by too active movement of the head in zero gravity.
  • Dizziness developing due to psychological factors, is also defined as functional dizziness, as opposed to organic, arising from structural changes in organs.
  • functional impairment is often preceded by organic, which increase the functional vulnerability of the body in stressful situations.
  • the concept of somatoform disorders adopted in modern international classifications, provides for their diagnosis based on the persistent complaints of patients in the absence of pathogenetically determined changes in organs. Essentially, this concept is devoid of any significant psychopathological content [Velticianv D.Yu., Seravina OF // Psychiatry, 2010, N ° 4 (55), pp. 48-52].
  • a functional disorder is a health condition that impairs the normal function of the bodily process, but where each part of the body looks completely normal in the study.
  • Functional vestibular disorders include, in particular, the following diseases, described in detail in the neuro-otological literature: persistent postural perceptual dizziness, postural phobic instability, and chronic subjective dizziness. None of these disorders have a pathognomonic symptom or manifestation, but they all have key features that indicate their presence, regardless of whether other diseases are active [Dieterich M., Staab JP, Brandt T. “Functional (psychogenic) dizziness” // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468].
  • Ataxia is a neurological manifestation consisting of a lack of coordination of muscle movements, including gait abnormalities. Ataxia is a nonspecific clinical manifestation suggesting dysfunction of parts of the nervous system that coordinate movement, for example, the cerebellum. Ataxia can be limited to one side of the body, which is called heliataxy. Dytaxia is mild ataxia. Friedreich's ataxia is manifested in gait abnormalities as the most common symptom.
  • Episodic ataxia (EA, familial recurrent ataxia, or hereditary paroxysmal cerebellar ataxia) is a rare hereditary disease inherited in an autosomal dominant pattern. At least two groups of disorders were identified: (1) episodic ataxia type 1 (EA-1), which manifests itself without dizziness and is associated with myokimia and (2) episodic ataxia type 1 (EA-2), which is often accompanied by dizziness and is associated with nystagmus. EA-1 and EA-2 were identified as canalopathy.
  • EA-1 is due to various heterozygous point missense mutations in the potential-dependent potassium-channel slow-delay channel (KCNAl / Kvl.l) gene in chromosome 12p13, while EA-2 is caused by mutations of the alpha 1 subunit of the cerebral calcium channel P / Q-type CACNL11 localized on chromosome 19p, which is significantly expressed in the cerebellum [Brandt T., Strupp M. “Episodic ataxia type 1 and 2 (familial periodic ataxia / vertigo)” // Audiol. Neurootol. 1997, vol. 2 (6), pp. 373-83].
  • KCNAl / Kvl.l potential-dependent potassium-channel slow-delay channel
  • Treatment of episodic ataxia includes vestibular rehabilitation (special exercises to adapt the vestibular apparatus) and pharmacotherapy aimed at alleviating symptoms and achieving vestibular compensation.
  • acetazolamide and 4-aminopyridine (4-AR) are the main treatment options for episodic ataxia.
  • acetazolamide It was suggested that the mechanism of action of acetazolamide is to reduce the pH, which prevents the penetration of ions through open calcium channels. Acetazolamide can stabilize channels that cannot be effectively inactivated. Acetazolamide may not work in all cases if the mutation disrupts the pore region of calcium channels, altering the stabilizing effect of H + ions. 4-AP is a potassium channel blocker, and is usually used when acetazolamide does not have a therapeutic effect [Yue Q, Jen JC, Nelson SF, Baloh RW. “Progressive ataxia due to a missense of the calcium channel” II Am J. Hum. Gen. 1997, vol. 61 (5), pp. 1078-87].
  • the drugs of choice for vestibular vertigo are vasoactive (cinnarizine, cinnarizine and piracetam, vinpocetin), H - antihistamine (dimenhydrinate) and vestibulotropic (betahistine) drugs.
  • Dimenhydrinate is characterized by a sedative effect and may have a negative impact on the processes of central vestibular compensation (from a clinical point of view, it is advisable to use a short course of 3 days, mainly for stopping nausea and vomiting in acute vestibulopathies).
  • Acetyl leucine (T-acetyl-OH-leucine, SvH ⁇ ) is a small molecule with a relatively simple chemical structure. This optically inactive product is the result of N-acetylation of a-amino-isocaproic acid (0 6 H 13 N0 2 ), the L-isomer of which leucine is a widely distributed naturally occurring a-amino acid.
  • Acetylleucine provides activation of the central mechanisms of vestibular compensation in case of vestibular vertigo; does not affect the functioning of neurons not involved in the pathological process; has a favorable safety profile (in toxicological animal experiments it is practically non-toxic, LD 50 for mice 8 g / kg).
  • N-aneTnn-DL-leucine is often prescribed by doctors, is well known to pharmacists under the name Tanganil (Tanganil (R) , PierreFabre, injection solution was registered in 1957, tablets of 1963), and its effectiveness was evaluated by many patients suffering from dizziness.
  • the pharmacologically active form is the enantiomer 1-acetyl-b-leucine.
  • the mechanism of action of this drug is still the subject of debate.
  • Acetylleucine restores the membrane potential of hyperpolarized and depolarized neurons of the vestibular system (in particular, at the level of the thalamus and cerebellum), without affecting neurons not involved in the pathological process, thus ensuring the process of vestibular compensation against the background of asymmetric spontaneous activity of various parts of the vestibular analyzer with vertigo therefore, as the authors of this paper believe, it can be useful in case of “canalopathies”, in which the calcium or potassium channels, i.e., with familial ataxia.
  • Acetylleucine in an acute attack of vestibular vertigo accelerates the compensation of predominantly postural symptoms (posture control), which speeds up the recovery of the ability for normal movement of patients and speeds up further recovery of the patients' condition.
  • acetylleucine for the treatment of degenerative cerebellar ataxia is also known [Strupp M, Teufel J, Habs M, Feuerecker R, Muth C, van de Warrenburg BP et al acetyl-DL-leucine in a patient with a cerebellar ataxia: a case series. J. Neurol. 2013; 260: 2556-2561], which can lead to significant symptomatic improvement in various forms of degenerative cerebellar ataxia (DCA), which differ in the duration, severity and etiology of the symptoms.
  • DCA degenerative cerebellar ataxia
  • Betahistine Betahistin an NK antagonist and a weak H1 histamine receptor agonist, increases cochlear blood flow, affects the activity of vestibular neurons, changes the endolymph production in the labyrinth, and therefore the effects of the drug can be expected mainly in case of dizziness in the presence of peripheral lesions of the vestibular analyzer (acetylleucine with vertebra in the vestibular analyzer) effects at the level of the central parts of the vestibular analyzer).
  • Buspirone (and its hydrochloride) is a partial 5-HT1A receptor agonist, which was marketed more than 20 years ago by Bristol-Myers Squibb for oral treatment of anxiety disorders with or without accompanying depression. In 1990, Buspirone was launched by the company in collaboration with Menarini for the treatment of generalized anxiety disorder (GAD).
  • GAD generalized anxiety disorder
  • NCI National Cancer Institute
  • NINDS National Institute of Neurological Disorders and Stroke
  • NIDA National Institute on Drug Abuse Control
  • NIDA National Institute on Drug Abuse Control
  • Buspirone - an atypical anxiolytic that is highly effective against generalized anxiety disorder [Apter JT, Allen LA “Buspirone: future directions” // J Clin Psychopharmacol. 1999, 19 (1): 86-93; Flint AJ “Generalized anxiety disorder in the elderly patients: epidemiology, diagnosis and treatment options” // Drugs Aging. 2005; 22 (2): 101-14; Gale CK, Millichamp J. “Generalized anxiety disorder in children and adolescents” // BMJClin Evid. 2016, 13, 2016. pii: 1002; Goa KL, Ward A. “Buspirone. “Drugs. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic” // Drugs. 1986, 32 (2): 114-29].
  • buspirone does not appear to slow down the processes of vestibular compensation.
  • Buspirone (and its hydrochloride) differs from typical benzodiazepine anxiolytics in that it does not have an anticonvulsant or muscle relaxant effect. It also lacks the well-known sedative effect, which is associated with more typical anxiolytics.
  • buspirone showed high affinity for serotonin receptors (5-HT1A). The drug has no significant affinity for benzodiazepine receptors and does not affect binding to GABA receptors in vitro or in vivo when tested in preclinical models. It exhibits moderate affinity for dopamine D2 receptors in the brain.
  • buspirone Unlike benzodiazepines, the probable anxiolytic mechanism of action of buspirone remains not fully elucidated due to contradictory anxiolytic effects in the clinic and in animal models [Bauer MS, Wisniewski SR, Marangell LB, et al. “Are antidepressants associated with new-onset suicidality in bipolar disorder ? A clinical course for participants of the Bipolar Disorder (STEP-BD) ”// J. Clin Psychiatry. 2006, 67 (l): 48-55].
  • buspirone The anxiogenic effect of buspirone is of great clinical importance due to the fact that an exacerbation may be observed at the initial stage of chronic treatment with buspirone, which requires careful monitoring of the treatment regimen [Chignon J.M., Lepine J.P. “Panic and hypertension associated with single dose of buspirone” Lancet. 1989, 2 (8653): 46-7; Liegghio N.E., Yeragani V.K., Moore N.C. “Buspirone-induced jitteriness in three patients with generalized anxiety disorder” // J Clin Psychiatry. 1988, 49 (4): 165-6; Newton R.E., Marunycz J. D., Alderdice M.T., Napoliello M.J. “Review of the side-effect profile of buspirone” // Am J Med. 1986, 80 (3B): 17-21].
  • Buspirone acts as a full 5-HT1A agonist of autoreceptors located on the surface of dendritic neurons of the suture nuclei, reducing the excitation of 5-HT neurons and thus reducing the release of serotonin in this structure, and thereby activating other brain structures. This mechanism is considered to be partly responsible for the anxiolytic effect of buspirone [Carli M., Prontera S., Samanin R.
  • buspirone also works as an agonist for postsynaptic 5-HT1A receptors, thereby reducing neuronal arousal.
  • buspirone also works as an agonist for postsynaptic 5-HT1A receptors, thereby reducing neuronal arousal.
  • buspirone for the palliative treatment of neurosis, in which symptoms of anxiety appear (US 4182763, 08.01.1980); with hyperactivity, attention deficit (EP 0497314, 03/01/1989); for the treatment of drug addiction and addiction (US 5185329, 09.02.1993); for the treatment of anxiety disorders (WO 2005049041, 02.06.2005; US 7678363, 03.16.2010); psychiatric disorders (US 7678363, 03/16/2010); depression (WO 2007144080, 12/21/2007); neurological disorders (WO 2008083204, 07/10/2008).
  • buspirone or its derivatives for the treatment of pathological conditions associated with immune responses is known (EP0690715, May 28, 2003); for the treatment of disorders of sexual function and reproduction (US 8052982, 08.11.2011) and sexual dysfunction (US 4640921, 02/03/1987); for the treatment of sleep-related respiratory diseases (WO 2000006163, 10.02.2000).
  • buspirone for the treatment of glaucoma (US 7763619, 07/27/2010), pain, neuropathy (US 6511982, 01.28.2003), itching (WO 2004084900, 10/07/2004) is known to treat, prevent or alleviate movement disorders such as Parkinson's disease , dyskinesia (US 9186359, 11/17/2015); with spinal cord injuries, multiple sclerosis, Parkinson's disease (WO 2015127558, 09/03/2015); apnea (EP 0442424, 21.12.1994), as well as use for incontinence (WO 1996005817, 02.29.1996), nausea, vomiting (WO 2008149062, 11.12.2008), tides (WO 2011064769, 03.06.2011), autism spectrum disorders ( US 2012108510, 05.19.2011).
  • Parkinson's disease dyskinesia
  • apnea EP 0442424, 21.12.1994
  • Choline alfoscerate is a derivative of the natural choline compound found in the brain. It is a precursor of acetylcholine (increases the level of acetylcholine), which may have the potential to treat Alzheimer's disease and other dementias. Choline al'boscerat quickly delivers choline to the brain through the blood-brain barrier and is a biosynthetic precursor of acetylcholine.
  • choline alfoscerate for the treatment of cognitive disorders, including stroke and Alzheimer's disease.
  • patients were given choline alfoscerate at a dose of 1000 mg per day for 28 days and at a dose of 400 mg three times a day for five consecutive months.
  • the trial confirmed the therapeutic role of choline alfoscerate in the cognitive recovery of patients based on four measurement scales, three of which reached statistical significance.
  • Commonly used doses range from 300 to 1200 mg per day [Gallelli L. “Choline alphoscerate pharmacology and neurological disorders” // Functional Neurology, Vol. XXVI (Suppl.to No.l)].
  • choline alfoscerate by increasing the release of acetylcholine in the rat hippocampus, can improve memory and attention, as well as affective and somatic symptoms (fatigue, dizziness) in patients with vascular dementia.
  • Tsitikolin is a drug used as a nootropic and psychostimulant. This is an intermediate compound in the formation of phosphatidylcholine from choline. Studies show that the drug increases the density of dopamine and acetylcholine receptors, and it is assumed that it can prevent memory deterioration [Teather LA, Wurtman RJ. Dietary CDP-choline supplementation prevented memory impairment caused by impaired environmental conditions in rats. Learning & Memory, 2005, Vol. 12 (1): 39-43]. According to preliminary data, citicoline supplements help to improve attention and mental activity, which can be useful in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder.
  • citicoline is a drug that has long been used parenterally to treat cerebrovascular disorders with a traumatic or degenerative origin, impaired consciousness, cerebral atherosclerosis, and complicated bleeding, stroke, thrombosis, and Parkinson's disease.
  • Citicoline is an important intermediate in the synthesis of phospholipids of the cell membrane, and its formation is the limiting step in the synthesis of phosphatidylcholine.
  • Cyticolin provides the brain with a source of choline and cytidine, which are effectively used in the Kennedy cycle to produce phospholipids. It is able to weaken the formation of free radicals in ischemic conditions, and also stimulates the synthesis of glutathione and the activity of glutathione reductase. Studies in animals and humans demonstrate citicoline's ability to improve cognitive impairment in patients with Alzheimer's and Parkinson's, as well as in patients with mild to moderate stages of stroke and cerebral ischemia.
  • Drug (drug) a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms, designed to restore, correct or change the physiological functions in humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and others.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a combination according to the invention and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, dispensing agents, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, disintegrating agents, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants , regulators of prolonged delivery, the choice and ratio of which depends on their nature, the method of administration of the composition and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and similar compounds.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged action of the composition can be provided with agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents, and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • suitable carriers are water, ethanol, polyalcohols, and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like.
  • disintegrating agents and dispensing agents are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium and calcium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • a pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable standard forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means relatively non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases, as claimed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds, or obtained specifically. In particular, salts of the bases can be obtained specifically, starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valerate, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like, preferably maleates (A detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., Pharmaceutical Salts ”// J.
  • Salts of the claimed acids can also be specifically prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal salts and amines can be synthesized.
  • Metals include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be derived are hydroxide, carbonate, bicarbonate and sodium hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are chosen that have sufficient basicity to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides can be used for salt formation, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like.
  • the basic amino acids lysine, ornithine and arginine can be used as amino acids.
  • More preferred pharmaceutically acceptable salts of citicoline of the present invention are citicoline sodium, potassium; a preferred pharmaceutically acceptable salt of buspirone is buspirone hydrochloride; Preferred pharmaceutically acceptable salts of betahistine are dihydrochloride, maleate, mesylate, dimesylate.
  • treatment means any treatment of a disease or condition in a subject, including 1) suppressing the development of a disease or condition, which means stopping or suppressing the development of clinical symptoms, and / or 2) reducing the intensity of symptoms of a disease or condition, which means regression of clinical symptoms.
  • terapéuticaally effective amount means the amount of a combination of compounds of the present invention or any derivatives thereof that (1) treats or prevents a particular disease, condition or disorder, (2) alleviates, improves or eliminates one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder , or (3) prevents or delays the onset of one or more of the symptoms of a particular disease, condition or disorder described in this description.
  • pharmaceutically acceptable means that the substance or composition to which this term is used must be chemically and / or toxicologically compatible with the other ingredients of the preparation and are safe for whoever is being treated with this substance or composition.
  • ⁇ -acetyl-OB-leucine in combination with at least one substance selected from the group consisting of betahistine, buspirone, choline alfo-cerate and citicoline, gives unexpected synergistic effect in the treatment of vestibular and blebibular dizziness, cerebellar ataxia, familial episodic ataxia.
  • the objective of the present invention is the creation of a new drug for the treatment of vestibular and Bibliopular vertigo, cerebellar ataxia, family ataxia.
  • the task is accomplished, and the technical result is achieved by creating a combination for the treatment of vestibular and brimatibular dizziness, cerebellar ataxia, familial ataxia, containing in effective amounts (a) acetylleucine and (b) at least one substance selected from the group including betahistine, buspirone, choline alfoscerate, citicoline, or their pharmaceutically acceptable salt.
  • said technical result is also achieved in that:
  • - acetylleucine is ⁇ -acetyl-b-leucine
  • the pharmaceutically acceptable salt is selected from the group consisting of citicoline sodium, buspirone hydrochloride and betahistine dihydrochloride;
  • active ingredients are administered in preferred daily dosages: acetylleucine - 500 - 5000 mg / day;
  • betahistine 16-1440 mg / day;
  • a pharmaceutical composition for the treatment of vestibular and bibliofibral vertigo, cerebellar ataxia, familial ataxia containing in effective amounts a combination of (a) acetylleucine and (b) a substance selected from the group including betahistine, buspirone, choline alfoscerate, citicoline, or their pharmaceutically acceptable salts, as well as at least one excipient and / or at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • said technical result is also achieved in that:
  • Acetylleucine is K-acetyl-b-leucine
  • - active ingredients are in daily dosages:
  • acetylleucine betahistine from 1: 2.9 to 312.5: 1;
  • acetylleucine buspirone from 1: 0.2 to 1000: 1;
  • acetylleucine choline alfoscerate from 1: 6 to 25: 1;
  • Acetylleucine Citicoline from 1: 4 to 50: 1.
  • kits for the treatment of vestibular and neurobibular dizziness, cerebellar ataxia, familial ataxia which contains instructions for use and a pharmaceutical composition containing in an effective amount of acetylleucine or its pharmaceutically acceptable salt, excipients and pharmaceutically acceptable a carrier, and a pharmaceutical composition comprising in an effective amount a substance selected from the group of cabbage betahistine, buspirone, choline alfoscerat, citicoline, or their pharmaceutically acceptable salts, at least one excipient and / or at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • said technical result is also achieved in that:
  • the combination, composition or kit of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
  • the clinical dosage of the agent of the present invention in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients, their rate of exchange and elimination from the body, and also depending on the age, sex and disease stage of the patient, while the daily dose in adults is usually 5 -5000 mg. Therefore, during the use of a combination, composition or kit of the present invention in the form of dosage units, the above-mentioned effective dosage must be considered, with each dosage unit of the preparation containing 5-5000 mg of active ingredient. According to the instructions of the doctor or pharmacist, these drugs can be taken several once for certain periods of time (preferably from one to six times).
  • Example 1 Evaluation of the effectiveness of drugs in vestibular vertigo.
  • Symptoms similar to those of vestibular vertigo are observed in rats that have lost their vestibular function as a result of a one-sided labyrinthectomy.
  • the loss of vestibular function in this case is not complete and irreversible: normally, vestibular compensation begins to occur with time.
  • Rats Adult rats of the Spreg-Dawly line, weighing 370-400 grams, were used in the experiments. The rats were kept in temperature-controlled boxes (with a temperature of 21 ° C) with a 12-hour day and night cycle and a sufficient amount of water and food.
  • Injectable drugs and doses ⁇ .
  • the study was conducted for 5 preparations (atsetilleytsin, betahistine, buspirone, choline alphosceratus, citicoline), each of which was administered in 3 different doses for four combinations (atsetilleytsin + betahistine, atsetilleytsin + buspirone atsetilleytsin + choline alphosceratus, atsetilleytsin + citicoline) each of which was also administered in three doses.
  • the control was a group of rats receiving only the vehicle (placebo group). Information on dosages is given in table 1 below. All drugs were injected intravenously (into the tail vein) 30 minutes before the operation and then once a day during the whole study time. All doses are given per person. Table 1. Groups of research, formed by the types of drugs administered and dosages.
  • each group received a set of 6 assessments: an assessment of motor activity 5, 7, and 9 days after surgery and an assessment of coordination 5, 7, and 9 days after surgery. All data are shown in tables 2-5.
  • the functional state of the animals was better in the groups receiving any drug, according to compared with the placebo group, which was administered only carrier.
  • the groups receiving the combination of drugs on the 5th and 7th day showed the highest rates of recovery, significantly different from the groups of monotherapy and placebo.
  • the observed effect was superadditive at each concentration level.
  • Example 2 Evaluation of the effectiveness of drugs in reducing blastibular vertigo.
  • Unstable vertigo can be modeled for rodents under rotational conditions for a given period of time.
  • Rats the study involved adult rats of the Spreg-Dawley line, with a body weight of 370-400 grams. The rats were kept in temperature-controlled boxes (with a temperature of 21 ° C) with a 12-hour day and night cycle and a sufficient amount of water and food.
  • Injectable drugs and doses The study was conducted for 5 preparations (atsetilleytsin, betahistine, buspirone, choline alphosceratus, citicoline), each of which was administered in 3 different doses for four combinations (atsetilleytsin + betahistine, atsetilleytsin + buspirone atsetilleytsin + choline alphosceratus, atsetilleytsin + citicoline) each of which was also administered in three doses.
  • the control was a group of rats receiving only the vehicle (placebo group). Information on dosages is given in table 1 above. All drugs were administered intravenously (into the tail vein) daily for a week before testing. All doses are given per person.
  • the test is based on the balance of rats on a narrow bar raised above the ground (width 3 cm, length 1 m). Pre in for 2 minutes, the rats were rotated at a speed of 50 revolutions per minute in a closed compartment, after which they were moved to a narrow bar, brightly lit at the start, and the movement of animals was monitored for 120 seconds. In this format, the experiment was repeated three times with an interval of 30 minutes.
  • mice with extensive (up to complete) degeneration of Purkin'e cells of the cerebellar cortex and weaver mice with a mutation in the potassium channel of GIRK2 internal straightening were chosen as such models.
  • mice One hundred forty (140) male psd mice and one hundred forty (140) male weaver mice were used, starting at week 14 of their life. Throughout the study, mice were kept in a cage of 5 for a 12-hour cycle of day and night and had access to enough water and food.
  • Injectable drugs and doses The study was conducted for 5 preparations (atsetilleytsin, betahistine, buspirone, choline alphosceratus, citicoline), each of which was administered in 3 different doses for four combinations (atsetilleytsin + betahistine, atsetilleytsin + buspirone atsetilleytsin + choline alphosceratus, atsetilleytsin + citicoline) each of which was also administered in three doses.
  • the control was a group of mice receiving only the carrier (placebo group). Information on dosages is given in table 10 below.
  • the drugs in these doses were injected intravenously (into the tail vein) once every three days throughout the study and in the same format a week before the start of the study. All doses are given per person. Table 10. Study groups for psd mice and weaver mice
  • Behavioral test One week after each drug administration, four indicators were evaluated for each mouse in all groups on a scale from 0 to 3: coordination, flattening of the hind limbs, gait and hunched. For each mouse, these points were summed up, and the resulting value was an individual assessment of the functional state of the animal. Further, the arithmetic average of individual assessments in each group was calculated, which reflected the response of the group to the studied drug at a given time, and was used for statistical comparison of different groups of mice. The functional state was evaluated for 25 weeks with a frequency of 5 weeks. Thus, for each group, a set of points on the dependence of the functional state of the group (expressed by the arithmetic average of individual estimates of all animals in the group) against time was obtained. The data are shown in tables 12-15 below.
  • the test for the reduction of the hind limbs take the mouse at the base of the tail and lift over the surrounding objects. For 10 seconds, monitor the position of the hind legs. According to the criteria set out in table 11, assign an appropriate score to the animal.
  • the progression of the disease was expressed the least.
  • the invention can be used in medicine, pharmacology.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно, к новым комбинациям ацетиллейцина с по меньшей мере одним веществом, выбранным из группы, включающей бетагистин, буспирон, холина альфосцерат и цитиколин, для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии.

Description

КОМБИНАЦИИ АЦЕТИЛЛЕЙЦИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГОЛОВОКРУЖЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно, к новым комбинациям ацетиллейцина с, по меньшей мере, одним веществом, выбранным из группы, включающей бетагистин, буспирон, холина альфосцерат и цитиколин, для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии.
Головокружение - часто изнурительное состояние, которое вызывает ощущение потери равновесия и иллюзорных впечатлений от движения тела или окружения больного.
Причины головокружения могут быть отогенными (как в случае синдрома Меньера), т.е. связанными с дисбалансом отовестибулярного аппарата и лабиринта, токсическими (например, вызванными наркотиками или алкоголем), психогенными, неврологическими, гематогенными или связанными с кровообращением, опухолями или зрением (диплопия).
Лечение головокружения, очевидно, зависит от его этиологии, но в настоящее время симптоматическое лечение основано на таких препаратах как дименгидратин, перфеназин и меклозин.
Головокружение наблюдается у 17-30% взрослых лиц общей популяции. Различают вестибулярное (системное, вертиго) и невестибулярное (несистемное) головокружение.
Вестибулярное головокружение
Вестибулярное головокружение в широком смысле может быть обусловлено органическими и функциональными изменениями в центральных и периферических структурах вестибулярного аппарата.
Вестибулярное головокружение - около 24% случаев головокружения (3-10% взрослых лиц общей популяции) - связано с поражением периферического (структуры внутреннего уха) или центрального звена вестибулярного аппарата (ядра и проводящие пути ЦНС).
Распространенность отдельных нозологических форм (в % взрослых лиц общей популяции): доброкачественное позиционное пароксизмальное головокружение, ДППГ - 0,06-0,6% (ряд авторов указывает до 1,6%); болезнь Меньера - 0,12-0,5% ; вестибулярная мигрень - 0,98%; поражения вестибулярных структур ЦНС (моста, среднего мозга, мозжечка) происходят в результате нарушений кровотока вертебробазилярной системы, рассеянного склероза, нейродегенеративных процессов, приема лекарственных препаратов и составляют около 5% случаев вестибулярного головокружения.
Коморбидность вестибулярных и психических (тревога, депрессия) расстройств - около 50%. Вертиго с большей частотой выявляется у лиц женского пола и лиц с мигренью. Наличие вертиго может обуславливать вторичное развитие тревожных расстройств.
При отдельных клинических состояниях, сопровождающихся вестибулярным головокружением, могут применяться/изучаются такие средства как гентамицин (болезнь Меньера); карбамазепин (вестибулярная пароксизмия); ацетазоламид, фампридин (эпизодическая атаксия 2 типа, семейная атаксия).
Медикаментозная терапия имеет симптоматический характер и направлена на купирование головокружения и вестибулярной дисфункции. Основными препаратами выступают вестибулосупрессоры: дименгидринат, метоклопрамид, фенотиазины (фторфеназин, тиэтилперазин, тиоридазин, промазин), транквилизаторы бензодиазепинового ряда (нозепам, диазепам, гидазепам). Из-за рвоты указанные препараты вводят внутримышечно или в виде свечей. Продолжительность их применения диктуется тяжестью головокружения. Обычно она ограничивается 3-мя днями, поскольку данные лекарственные средства тормозят вестибулярную компенсацию.
Невестибулярное головокружение
Невестибулярное (не связано с поражением вестибулярного анализатора) головокружение - около 76% случаев головокружения - представлено главным образом головокружением в связи с нарушением церебрального кровотока и функциональным головокружением (персистирующее постуральное перцептивное головокружение, ранее - хроническое субъективное головокружение, фобическое постуральное головокруже-ние).
Функциональное (психогенное) головокружение - одна из самых частых причин жалоб на головокружение. В общей популяции на долю функционального головокружения приходится около 15-23% [Brandt Т., Dieterich М. “Vertigo and dizziness: common complains. 2nd edn. Springer, London: 2013; Obermann M., Bock E., Sabev N. et al.“Long-term outcome of vertigo and dizziness associated disorders following treatment in specialized tertiary care: the Dizziness and Vertigo Registry (DiVeR) Study” // J. Neurol., 2015, 262(9): 2083-2091]. Среди пациентов младше 45 лет функциональное голово-кружение занимает первое место среди причин жалоб на головокружение: на его долю приходится до 38% случаев головокружения [Замерград М.В.“Возрастные аспекты головокружений” // Неврологический журнал. 2014. Т.19. N°3. С.21-28]. В некоторых случаях функциональное головокружение развивается не первично, а вследствие какого-либо органического вестибулярного расстройства. Например, функциональное головокружение - частое осложнение таких распространенных вестибулярных заболеваний как доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение и вестибулярный нейронит.
Функциональное головокружение возникает в результате нарушения взаимодействия между вестибулярной, зрительной и соматосенсорной системами, которые в норме совместно обеспечивают пространственную ориентацию. Головокружение может быть вызвано также физиологической стимуляцией нормально функционирующих сенсорных систем.
Несоответствием между информацией, поступающей от различных сенсорных систем, объясняется укачивание в автомобиле, высотное головокружение и зрительно обусловленное головокружение. Еще один пример функционального головокружения - головокружение, возникающее вследствие слишком активного движения головой в условиях невесомости.
Головокружение, развивающееся в связи с психологическими факторами, определяется также как функциональное головокружение, в противоположность органическому, возникающему на основе структурных изменений органов. Однако функциональным нарушениям нередко предшествуют органические, которые повышают функциональную уязвимость органа в стрессовых ситуациях. Концепция соматоформных расстройств, принятая в современных международных классификациях, предусматривает их диагностику на основе упорных жалоб больных при отсутствии патогенетически обусловленных изменений в органах. По существу, данная концепция лишена сколько-нибудь существенного психопатологического содержания [Вельтищев Д.Ю., Серавина О.Ф. // Психиатрия, 2010, N° 4 (55), стр. 48- 52]. Функциональное расстройство - это состояние здоровья, которое ухудшает нормальную функцию телесного процесса, но где каждая часть тела выглядит полностью нормальной при исследовании. Это контрастирует со структурным расстройством (в котором можно видеть, что какая-то часть тела функционирует ненормально) или психосоматическим расстройством (в котором симптомы вызваны психологическим или психическим заболеванием). Таким образом, важно отметить, что функциональное головокружение не является психиатрическим заболеванием [Dieterich М., Staab J.P., Brandt Т.“Functional (psychogenic) dizziness” // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468], т.е. не вызвано первичной психиатрической патологией, такой как тревожное расстройство или депрессия, и также не вызвано структурными изменениями ЦНС.
Функциональные вестибулярные расстройства включают, в частности, следующие заболевания, подробно описанные в нейро-ото логической литературе: персистирующее постуральное перцептивное головокружение, постуральная фобическая неустойчивость и хроническое субъективное головокружение. Ни у одного из этих расстройств нет патогномонического симптома или проявления, но все они имеют ключевые особенности, которые указывают на их присутствие независимо от того, активны ли другие болезни [Dieterich М., Staab J.P., Brandt Т.“Functional (psychogenic) dizziness” // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468].
Атаксия
Атаксия - это неврологическое проявление, состоящее из отсутствия координации мышечных движений, включая отклонения походки. Атаксия представляет собой неспецифическое клиническое проявление, предполагающее дисфункцию частей нервной системы, которые координируют движение, например, мозжечок. Атаксия может быть ограничена одной стороной тела, которая называется гелиатаксией. Дистаксия является легкой степенью атаксии. Атаксия Фридрейха проявляется в аномалиях походки как наиболее часто встречающийся симптом.
Эффективные варианты лечения дегенеративной атаксии ограничены. Рилузол, амантадин и варениклин имеют лучшие показатели, несмотря на ограничения в их исследованиях. При этом сообщается о применении ацетил-БЬ-лейцина для лечения мозжечковой атаксии [Harini Sarva and Vicki Lynn Shanker "Treatment Options in Degenerative Cerebellar Ataxia: A Systematic Review" Movement Disorders Clinical Practice, Volume 1, Issue 4, December 2014, Pages: 291-298] в дозе 5 г в день.
Эпизодическая атаксия (ЭА, семейная периодическая атаксия или наследственная пароксизмальная мозжечковая атаксия) представляет собой редкое наследственное заболевание, наследующееся по аутосомно-доминантному типу. Были выделены, по крайней мере, две группы расстройств: (1) эпизодическая атаксия типа 1 (ЭА-1), которая проявляется без головокружения и связана с миокимией и (2) эпизодическая атаксия 1 типа (ЭА-2), которая часто сопровождается головокружением и связана с нистагмом. ЭА-1 и ЭА-2 были идентифицированы как каналопатии. ЭА-1 обусловлена различными гетерозиготными точечными миссенс- мутациями в гене потенциал-зависимого калиевого канала замедленного выпрямления (KCNAl/Kvl.l) в хромосоме 12р13, тогда как ЭА-2 вызвана мутациями гена альфа 1 субъединицы церебрального кальциевого канала P/Q-типа CACNL1A4, локализованного на хромосоме 19р, который значительно экспрессируется в мозжечке [Brandt Т., Strupp М. “Episodic ataxia type 1 and 2 (familial periodic ataxia/vertigo)” // Audiol. Neurootol. 1997, vol. 2(6), pp. 373-83].
Лечение эпизодических атаксий включает вестибулярную реабилитацию (специальные упражнения для адаптации вестибулярного аппарата) и фармакотерапию, направленную на купирование симптомов и достижение вестибулярной компенсации.
В настоящее время основными вариантами лечения эпизодических атаксий являются ацетазоламид и 4-аминопиридин (4- АР).
Было высказано предположение, что механизм действия ацетазоламида заключается в уменьшении pH, который препятствует проникновению ионов через открытые кальциевые каналы. Ацетазоламид может стабилизировать каналы, которые не могут эффективно инактивироваться. Ацетазоламид может не работать во всех случаях, если мутация нарушает область поры кальциевых каналов, изменяя стабилизирующий эффект ионов Н+. 4-АР является блокатором калиевых каналов, и его обычно используют, когда ацетазоламид не дает терапевтического эффекта [Yue Q, Jen JC, Nelson SF, Baloh RW.“Progressive ataxia due to a missense mutation in a calcium channel gene” I I Am J. Hum. Gen, 1997, vol. 61(5), pp. 1078-87].
Существующие подходы к лечению
Препаратами выбора при вестибулярном головокружении являются вазоактивные (циннаризин, циннаризин и пирацетам, винпоцетин), H - антигистаминные (дименгидринат) и вестибулотропные (бетагистин) препараты.
Дименгидринат характеризуется седативным эффектом и может оказать негативное влияние на процессы центральной вестибулярной компенсации (с клинических позиций целесообразно применение коротким курсом 3 дня, преимущественно для купирования тошноты и рвоты при острых вестибулопатиях).
Клинические исследования по оценке эффективности медикаментозной терапии при отдельных клинических вариантах периферических и центральных вестибулярных патологических состояний, сопровождающихся головокружением, немногочисленны, что ограничивает возможность представить сравнение по отдельным классам средств/препаратам с позиций доказательной медицины.
Неудовлетворенная потребность обусловлена недостаточным контролем симптомов и достижения долгосрочных целей терапии у пациентов с различными формами периферического и центрального вестибулярного головокружения, так как доступные препараты симптоматической терапии часто замедляют процесс вестибулярной компенсации.
Таким образом, повышение эффективности лекарственных средств, направленных на терапию различных форм головокружения, - одна из острых проблем современной медицины, решение которой крайне необходимо для улучшения общественного здравоохранения.
Ацетиллейцин
Ацетиллейцин (Т -ацетил-ОЬ-лейцин, СвН^ ) представляет собой небольшую молекулу с относительно простой химической структурой. Этот оптически неактивный продукт представляет собой результат N-ацетилирования a-амино-изокапроновой кислоты (06H13N02), L-изомер которой лейцин является широко распространенной природной а-аминокислотой.
Figure imgf000008_0001
М-ацетил-БЬ-лейцин
Ацетиллейцин обеспечивает активацию центральных механизмов вестибулярной компенсации при вестибулярном головокружении; не влияет на функционирование нейронов, не вовлеченных в патологический процесс; имеет благоприятный профиль безопасности (в токсикологических экспериментах на животных практически нетоксичен, LD50 для мышей 8 г/кг).
Действие -ацетил-ОЬ-лейцина на экспериментальной модели головокружения у мышей было обнаружено в 1957 г. С того времени указанное соединение успешно применяли в клинической медицине у людей в качестве симптоматического лекарственного средства при головокружениях.
N-aneTnn-DL- лейцин часто назначается врачами, хорошо известен фармацевтам под названием Танганил (Tanganil(R), PierreFabre, раствор для инъекций зарегистрирован в 1957 г, таблетки 1963 г), и его эффективность оценена множеством пациентов, страдающих от головокружения. Фармакологически активной формой является энантиомер 1 -ацетил-Ь-лейцин. Однако механизм действия указанного лекарственного средства до сих пор является предметом дискуссий.
Детальное изучение механизма действия препарата на молекулярном и электрофизиологическом уровне проводилось с 1990-х гг. на экспериментальных моделях (крысы, морские свинки, кошки) острого одностороннего разрушения лабиринта (оценка в поведенческих тестах, тестах оценки вестибулярной функции и уровня активности отдельных участков головного мозга по данным позитронно- эмиссионной томографии) и в двойном слепом клиническом исследовании в сравнении с плацебо с участием 60 пациентов, перенесших оперативные вмешательства на структурах лабиринта по поводу болезни Меньера или невриномы слухового нерва. Показано прямое взаимодействие с мембранными фосфолипидами, что может влиять на функцию ионных каналов, а также предполагается возможность модуляции глутаматной системы мозжечка. В настоящее время препарат изучается в регистрационных клинических исследованиях по показанию мозжечковая атаксия (EudraCT по. 2015-000460-34), предпосылки к которому сформированы по данным 3 наблюдательных клинических исследований.
Ацетиллейцин восстанавливает мембранный потенциал гиперполяризованных и деполяризованных нейронов вестибулярной системы (в частности, на уровне таламуса и мозжечка), не затрагивая при этом нейроны, не вовлеченные в патологический процесс, обеспечивая таким образом процесс вестибулярной компенсации на фоне асимметричной спонтанной активности различных звеньев вестибулярного анализатора при вертиго, поэтому, как полагают авторы настоящего документа, может быть полезен при «каналопатиях», при которых нарушена проводимость кальциевых или калиевых каналов, т.е. при семейной атаксии.
Ацетиллейцин при остром приступе вестибулярного головокружения ускоряет компенсацию преимущественно постуральных симптомов (контроль позы), что ускоряет восстановление способности к нормальному перемещению пациентов и ускоряет дальнейшее восстановление состояния пациентов.
Известно также применение ацетиллейцина для лечения дегенеративной мозжечковой атаксии [Strupp М, Teufel J, Habs М, Feuerecker R, Muth C, van deWarrenburg BP et al Effects of acetyl-DL-leucine in patients with cerebellar ataxia: a case series. J. Neurol. 2013; 260:2556-2561], что может приводить к существенному симптоматическому улучшению в различных формах дегенеративной мозжечковой атаксии (DCA), которые различаются по длительности, тяжести и этиологии симптомов.
С другой стороны, авторы источника [Pelz JOl, Fricke С, Saur D, Classen J. Failure to confirm benefit of acetyl-DL-leucine in degenerative cerebellar ataxia: a case series. J. Neurol. 2015 May; 262(5): 1373-5] не смогли подтвердить положительный эффект ацетил-DL- лейцина в сочетании с интенсивной краткосрочной физиотерапией и профессиональной терапией у пациентов с DCA и не рекомендуют ацетил-DL- лейцин для лечения пациентов с мозжечковой атаксией.
Бетагистин Бетагистин, антагонист НЗ и слабый агонист Н1 гистаминовых рецепторов, усиливает кохлеарный кровоток, влияет на активность вестибулярных нейронов, изменяет продукцию эндолимфы в лабиринте, в связи с чем эффекты препарата можно ожидать преимущественно при головокружении на фоне поражений периферического звена вестибулярного анализатора (ацетиллейцин при вертиго оказывает эффекты на уровне центральных звеньев вестибулярного анализатора).
Figure imgf000010_0001
Бетагистин
Так двойное слепое, перекрестное, плацебо-контролируемое исследование дигидрохлорида бетагистина (12 мг) проводилось у пациентов с головокружением периферического вестибулярного происхождения. Двадцать четыре пациента прошли исследование, которое состояло из двух шестинедельных периодов лечения. Пациенты были диагностированы как страдающие болезнью Меньера (15 пациентов), головокружением из-за других (указанных) причин (пять пациентов) или головокружением неизвестного происхождения (четыре пациента). Пациенты были обследованы в начале исследования и повторно оценивались с интервалом в три недели. Кроме того, пациенты регистрировали характер, частоту и тяжесть своих симптомов в дневнике. Было установлено, что как эпизоды заболевания, так и тяжесть головокружения (преобладающие жалобы) значительно снижаются во время лечения бетагистином (р=0,004). Возникновение тошноты и рвоты также было значительно снижено во время лечения бетагистином (р=0,014 и 0,036 соответственно). Статистически значимых различий в результатах аудиометрических или вестибулометрических тестов между двумя периодами лечения выявлено не было. Общее сравнение двух периодов, проведенное как пациентами, так и исследователем, было в значительной степени благоприятным для бетагистина (р менее 0,001). Все диагностические группы ответили положительно на бетагистин, подтверждая эффективность бетагистина при симптоматическом лечении периферического вестибулярного головокружения [Oosterveld W.J. “Betahistine dihydrochloride in the treatment of vertigo of peripheral vestibular origin. A double-blind placebo-controlled study” // JLaryngol Otol. 1984, vol. 98(1), pp. 37-41]. Буспирон
Буспирон (и его гидрохлорид) является частичным агонистом 5-НТ1А рецепторов, который был выведен на рынок более 20 лет назад компанией Bristol- Myers Squibb для перорального лечения тревожных расстройств с сопровождающей депрессией или без нее. В 1990 году буспирон был запущен компанией в сотрудничестве с Menarini для лечения генерализованного тревожного расстройства (GAD). В настоящее время национальный институт рака (NCI) оценивает эффективность препарата в снижении одышки у пациентов, которые проходят химиотерапию для лечения рака. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS) проводит клинические испытания II фазы в отношении применения буспирона для лечения локализованной эпилепсии. Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA) проводит клинические испытания II фазы в отношении применения буспирона для лечения и профилактики кокаиновой зависимости.
Figure imgf000011_0001
Буспирон
Буспирон - атипичный анксиолитик, высокоэффективный в отношении генерализованного тревожного расстройства [Apter J.T., Allen L.A.“Buspirone: future directions” // J Clin Psychopharmacol. 1999, 19(1): 86-93; Flint A.J.“Generalised anxiety disorder in elderly patients: epidemiology, diagnosis and treatment options” // Drugs Aging. 2005; 22(2): 101-14; Gale C.K., Millichamp J.“Generalised anxiety disorder in children and adolescents” // BMJClin Evid. 2016, 13, 2016. pii: 1002; Goa K.L., Ward A.“Buspirone. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic” // Drugs. 1986, 32(2): 114-29]. Являясь частичным агонистом 5-HT1A рецепторов и антагонистом 02-рецепторов [Loane С., Politis М.“Buspirone: what is it all about?” // Brain Res. 2012, 1461:111-8; Newman-Tancredi A., Gavaudan S., Conte C., et al. “Agonist and antagonist actions of antipsychotic agents at 5-HT1A receptors: a [35S]GTPgammaS binding study” // Eur J Pharmacol. 1998, 355(2-3):245-56; Tunnicliff И
G. “Molecular basis of buspirone's anxiolytic action” // Pharmacol Toxicol. 1991, 69(3): 149-56], буспирон, по-видимому, не замедляет процессы вестибулярной компенсации.
Буспирон (и его гидрохлорид) отличается от типичных бензодиазепиновых анксиолитиков тем, что он не оказывает противосудорожного или миорелаксирующего эффекта. В нем также отсутствует известный седативный эффект, который связан с более типичными анксиолитиками. In vitro буспирон показал высокое сродство к рецепторам серотонина (5-НТ1А). Препарат не имеет существенного сродства к рецепторам бензодиазепина и не влияет на связывание с рецепторами ГАМК in vitro или in vivo при тестировании в доклинических моделях. Он демонстрирует умеренное сродство к дофаминовым рецепторам D2 головного мозга. Некоторые исследования показывают, что буспирон может оказывать косвенное влияние на другие нейромедиаторные системы.
В отличие от бензодиазепинов вероятный анксиолитический механизм действия буспирона остается не до конца выясненным в силу противоречивых анксиолитических эффектов в клинике и на животных моделях [Bauer M.S., Wisniewski S.R., Marangell L.B., et al.“Are antidepressants associated with new-onset suicidality in bipolar disorder? A prospective study of participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD)” // J. Clin Psychiatry. 2006, 67(l):48-55].
Многочисленные работы свидетельствуют о том, что в остром эксперименте применение буспирона на грызунах приводит к анксиолитическому действию в узком и низком диапазоне доз. Это действие значительно варьирует в зависимости от вида животных и используемой модели тревожности. В то же время в широком диапазоне доз при высоких дозах проявляется анксиогенный эффект [Collinson N., Dawson G.R. “On the elevated plus-maze the anxiolytic-like effects of the 5-HT(lA) agonist, 8-OH- DPAT, but not the anxiogenic-like effects of the 5-HT(lA) partial agonist, buspirone, are blocked by the 5-HT1A antagonist, WAY 100635”. Psychopharmacology (Berl). 1997, 132(l):35-43; de Oliveira Cito M.C., da Silva F.C., Silva M.I., et al.“Reversal of cocaine withdrawal-induced anxiety by ondansetron, buspirone and propranolol” // Behav Brain Res. 2012, 231(1): 116-23; File S.E., Andrews N.“Low but not high doses of buspirone reduce the anxiogenic effects of diazepam withdrawal” // Psychopharmacology (Berl). 1991, 105(4):578-82; Handley S.L., McBlane J.W. “5HT drugs in animal models of anxiety” // Psychopharmacology (Berl). 1993, 112(1): 13-20. Hestermann D., Temel Y., Blokland A., Lim L.W.“Acute serotonergic treatment changes the relation between anxiety and HPA-axis functioning and periaqueductal gray activation” // Behav Brain Res. 2014 Oct 15;273:155-65; Inagaki H, Kiyokawa Y, Takeuchi Y, Mori Y.“The alarm pheromone in male rats as a imique anxiety model: psychopharmacological evidence using anxiolytics” // Pharmacol Biochem Behav. 2010, 94(4):575-9; Moser P.C.“An evaluation of the elevated plus-maze test using the novel anxiolytic buspirone” // Psychopharmacology (Berl). 1989, 99(l):48-53; Paine T.A., Jackman S.L., Olmstead M.C. “Cocaine-induced anxiety: alleviation by diazepam, but not buspirone, dimenhydrinate or diphenhydramine” // Behav Pharmacol. 2002, 13(7):511-23; Shimada T., Matsumoto K., Osanai M., Matsuda H., Terasawa K., Watanabe H.“The modified light/dark transition test in mice: evaluation of classic and putative anxiolytic and anxiogenic drugs” // Gen Pharmacol. 1995, 26(1):205- 10; Soderpalm B., Hjorth S., Engel J.A.“Effects of 5-HT1A receptor agonists and L-5-HTP in Montgomery's conflict test” // Pharmacol Biochem Behav. 1989, 32(l):259-65; Varty G.B., Morgan C.A., Cohen-Williams M.E., Coffin V.L., Carey G.J.“The gerbil elevated plus-maze I: behavioral characterization and pharmacological validation” Neuropsychopharmacology, 2002, 27(3):357-70].
Анксиогенный эффект буспирона имеет большую клиническую значимость в связи с тем, что на начальной стадии хронического лечения буспироном может наблюдаться обострение, что требует тщательного контроля за схемой лечения [Chignon J.M., Lepine J.P. “Panic and hypertension associated with single dose of buspirone” Lancet. 1989, 2(8653):46-7; Liegghio N.E., Yeragani V.K., Moore N.C. “Buspirone-induced jitteriness in three patients with panic disorder and one patient with generalized anxiety disorder” // J Clin Psychiatry. 1988, 49(4): 165-6; Newton R.E., Marunycz J.D., Alderdice M.T., Napoliello M.J.“Review of the side-effect profile of buspirone” // Am J Med. 1986, 80(3B):17-21].
Сродство буспирона к комплексу рецепторов может лежать в основе его бифазного фармакологического эффекта [Tunnicliff G.“Molecular basis of buspirone's anxiolytic action” // Pharmacol Toxicol. 1991, 69(3): 149-56. Review]. Буспирон действует как полный агонист 5-НТ1А ауторецепторов, расположенных на поверхности дендритных нейронов ядер шва, снижая возбуждение 5-НТ нейронов и снижая таким образом высвобождение серотонина в данной структуре, и активируя тем самым другие мозговые структуры. Данный механизм считается частично отвечающим за анксиолитический эффект буспирона [Carli М., Prontera С., Samanin R. “Evidence that central 5-hydroxytryptaminergic neurones are involved in the anxiolytic activity of buspirone” // Br J Pharmacol. 1989, 96(4):829-36; Adell A., Sama G.S., Hutson P.H., Curzon G.“An in vivo dialysis and behavioural study of the release of 5-HT by p- chloroamphetamine in reserpine-treated rats” // Br J Pharmacol. 1989, 97(1):206-12; Sharp T., Bramwell S.R., Grahame-Smith D.G. “5-HT1 agonists reduce 5-hydroxytryptamine release in rat hippocampus in vivo as determined by brain microdialysis” // Br J Pharmacol. 1989, 96(2):283-90; Sprouse J.S., Aghajanian G.K. “Electrophysiological responses of serotoninergic dorsal raphe neurons to 5-HT1A and 5-HT1B agonists” // Synapse. 1987, l(l):3-9].
Однако, буспирон также работает как агонист постсинаптических 5-НТ1А рецепторов, снижая тем самым нейрональное возбуждение. Эти противоположные эффекты могут обуславливать бифазный тревожно-модулирующий эффект буспирона [Sillar К.Т., Simmers A.J.“Presynaptic inhibition of primary afferent transmitter release by 5-hydroxytryptamine at a mechanosensory synapse in the vertebrate spinal cord” // J Neurosci. 1994, 14(5 Pt l):2636-47; McNaughton N., Panickar K.S., Logan B. “The pituitary-adrenal axis and the different behavioral effects of buspirone and chlordiazepoxide” // Pharmacol Biochem Behav. 1996, 54(l):51-6; Hodges H., Green S., Glenn B.“Evidence that the amygdala is involved in benzodiazepine and serotonergic effects on punished responding but not on discrimination” // Psychopharmacology (Bed). 1987, 92(4):491-504].
Из уровня техники известно применение буспирона для паллиативного лечения невроза, при котором проявляются симптомы беспокойства (US 4182763, 08.01.1980); при гиперактивности, дефиците внимания (ЕР 0497314, 01.03.1989); для лечения наркомании и зависимости (US 5185329, 09.02.1993); для лечения тревожных расстройств (WO 2005049041, 02.06.2005; US 7678363, 16.03.2010); психиатрических расстройств (US 7678363, 16.03.2010); депрессии (WO 2007144080, 21.12.2007); неврологических расстройств (WO 2008083204, 10.07.2008).
Известно системное применение буспирона или его производных для лечения патологических состояний, связанных с иммунными ответами (ЕР0690715, 28.05.2003); для лечения нарушений сексуальной функции и репродукции (US 8052982, 08.11.2011) и сексуальной дисфункции (US 4640921, 03.02.1987); для лечения связанных со сном респираторных заболеваний (WO 2000006163, 10.02.2000). Известно применение буспирона для лечения глаукомы (US 7763619, 27.07.2010), боли, нейропатии (US 6511982, 28.01.2003), зуда (WO 2004084900, 07.10.2004), для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, дискинезия (US 9186359, 17.11.2015); при травмах спинного мозга, рассеянном склерозе, болезни Паркинсона (WO 2015127558, 03.09.2015); апноэ (ЕР 0442424, 21.12.1994), а также применение при недержании (WO 1996005817, 29.02.1996), тошноте, рвоте (WO 2008149062, 11.12.2008), приливах (WO 2011064769, 03.06.2011), расстройствах аутистического спектра (US 2012108510, 19.05.2011).
Холина алъфосцерат
Холина алъфосцерат (Choline alfoscerate) представляет собой производное природного соединения холина, обнаруженного в головном мозге. Является предшественником ацетилхолина (увеличивает уровень ацетилхолина), который может иметь потенциал для лечения болезни Альцгеймера и других деменций. Холина алъфосцерат быстро доставляет холин в мозг через гематоэнцефалический барьер и является биосинтетическим предшественником ацетилхолина.
Figure imgf000015_0001
Холина гидроксида (Ы)-2,3-дигидроксипропилгидрофосфат
Исследования показали эффективность холина альфосцерата для лечения когнитивных расстройств, включая инсульт и болезнь Альцгеймера. В ходе многоцентрового клинического исследования на 2044 пациентах, недавно перенесших инсульт, пациентам давали холина алъфосцерат в дозе 1000 мг в день в течение 28 дней и дозе 400 мг три раза в день в течение пяти последующих месяцев. Испытание подтвердило терапевтическую роль холина альфосцерата в когнитивном восстановлении пациентов на основе четырех измерительных шкал, три из которых достигли статистической значимости. Обычно используемые дозы составляют от 300 до 1200 мг в день [Gallelli L.“Choline alphoscerate pharmacology and its role in the treatment of cognitive impairment related to neurological disorders” // Functional Neurology, Vol. XXVI (Suppl.to No.l)].
В некоторых исследованиях сообщалось, что холина альфосцерат, увеличивая выделение ацетилхолина в гиппокампе крысы, способен улучшить память и внимание, а также аффективные и соматические симптомы (усталость, головокружение) у пациентов с сосудистой деменцией. В соответствии с этим экспериментальные исследования подтвердили, что лечение холина альфосцератом предотвращает потерю нервных клеток и глиальную реакцию, главным образом, в подполях СА1 и в зубчатой фасции гиппокампа, тогда как фосфатидилхолин не влиял на гипертензионно-зависимые изменения в микроанатомии гиппокампа [Pametti L., Mignini F., Tomassoni D., Traini E., Amenta F.“Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: ineffective approaches or need for re-evaluation?” HJ Neurol. Sci 2007, 257: 264-269].
Цитиколин
Цитиколин— лекарственное средство, применяемое в качестве ноотропа и психостимулятора. Это промежуточное соединение в образовании фосфатидилхолина из холина. Исследования показывают, что препарат повышает плотность дофаминовых и ацетилхолиновых рецепторов, и предполагается, что он способен предотвращать ухудшение памяти [Teather LA, Wurtman RJ. Dietary CDP-choline supplementation prevents memory impairment caused by impoverished environmental conditions in rats. Learning & Memory, 2005, Vol. 12(1): 39-43]. По предварительным данным, добавки цитиколина помогают улучшить внимание и умственную активность, что может быть полезно при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Также было обнаружено влияние на уровень АКТГ и других гормонов передней доли гипофиза (это может быть полезным для некоторых людей, но не исключены нежелательные последствия при заболеваниях, связанных с гиперсекрецией АКТГ и кортизола). В последнее время цитиколин стал рассматриваться как полезная добавка к пищевому рациону для восстановления и поддержания когнитивной функции у пациентов с впервые перенесенным инсультом, а также для профилактики осложнений у больных с открытоугольной глаукомой [Grieb P., Jimemann F., Rekas M., Rejdak R. Citicoline: A Food Beneficial for Patients Suffering from or Threated with Glaucoma. Frontiers in Aging Neuroscience. 2016, Vol. 8, p. 73].
Figure imgf000017_0001
Цитиколин
Известно исследование терапевтической эффективности цитиколина у пациентов с головокружением центрального происхождения и сосудистой этиологии, с недостаточным ответом на стандартное лечение [Petrova D., Maslarov D., Angelov I., and Zekin D.“Analysis of Therapeutic Efficacy of Citicoline in Patients with Vertigo of Central Origin and Vascular Aetiology” // American J. of Neuroprotection and Neuroregeneration, Vol. 4, 1-8, 2012]. В исследование было включено 40 пациентов в среднем возрасте 55,5 ± 4,2 года, разделенных на две группы: пациенты, получавшие Цитиколин в дозировке 2000 мг в день внутривенно, и пациентов, получавших Цитиколин в дозировке 1000 мг в день внутривенно. Полученные результаты дают основание рекомендовать долгосрочное использование цитиколина для комплексного лечения пациентов с головокружением центрального происхождения и сосудистой этиологии.
Из источника [ЕР2018868, 28.01.2009] известно, что цитиколин является лекарственным средством, которое уже давно используется парентерально для лечения цереброваскулярных расстройств с травматическим или дегенеративным происхож-дением, нарушения сознания, церебрального атеросклероза и осложненных кровотечений, инсультов, тромбоза и болезни Паркинсона. Известны композиции для лечения и профилактики головокружения и шума в ушах, включающие цитиколин и экстракт гинкго билоба. Цитиколин является важным промежуточным звеном в синтезе фосфолипидов клеточной мембраны, и его образование является лимитирующей стадией синтеза фосфатидилхолина. Он играет несколько важных ролей в физиологии человека, включая усиление структурной целостности клеточных мембран, поддержку синтеза ацетилхолина и синтеза бетаина, метилового донора. Цитиколин обеспечивает мозг источником холина и цитидина, которые эффективно используются в цикле Кеннеди для получения фосфолипидов. Он способен ослаблять образование свободных радикалов в ишемических условиях, а также стимулирует синтез глутатиона и активность глутатионредуктазы. Исследования на животных и людях свидетельствуют о способности цитиколина способствовать улучшению когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера и Паркинсона, а также у пациентов с легкой до умеренной стадиями инсульта и церебральной ишемией. Введение цитиколина может также уменьшить продолжительность комы и тяжесть умственного и моторного дефицита, связанного с травмами головы. Фармакокинетические исследования показывают, что цитиколин хорошо всасывается и высоко биодоступен при пероральном введении. Эффективная доза цитиколина на основе данных клинических испытаний составляет от 500 мг до 2000 мг в день. Основываясь на данных нескольких исследований, цитиколин безопасен для использования в детском и взрослом возрасте [Qureshi I., Endres J.R.“Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties” // Natural Medicine Journal , 2010. Vol. 2 Issue 6].
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя комбинацию согласно изобретению и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегрирующие агенты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами дезинтегрирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния и кальция, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные, предпочтительно, малеаты (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., “Pharmaceutical Salts” // J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Более предпочтительные по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые соли цитиколина представляют собой цитиколин натрия, калия; предпочтительная фармацевтически приемлемая соль буспирона представляет собой буспирона гидрохлорид; предпочтительные фармацевтически приемлемые соли бетагистина представляют собой дигидрохлорид, малеат, мезилат, димезилат.
Термин «лечение» обозначает любое лечение заболевания или состояния у субъекта, включающее 1) подавление развития заболевания или состояния, что означает приостановку или подавление развития клинических симптомов, и/или 2) снижение интенсивности симптомов заболевания или состояния, что означает регрессию клинических симптомов.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество комбинации соединений по настоящему изобретению или любых их производных, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
Авторы настоящего изобретения обнаружили что применение -ацетил-ОЬ- лейцина в комбинации с, по меньшей мере, одним веществом, выбранным из группы, состоящей из бетагистина, буспирона, холина альфосцерата и цитиколина, даёт неожиданный синергический эффект в лечении вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной эпизодической атаксии.
Задача настоящего изобретения - создание нового лекарственного средства для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии.
Технические результаты:
- повышение эффективности лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии за счет синергического эффекта для комбинаций ацетиллейцин + бетагистин, ацетиллейцин + буспирон, ацетиллейцин + холина альфосцерат и ацетиллейцин + цитиколин в лечении упомянутых нарушений;
расширение арсенала средств для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной эпизодической атаксии.
Поставленная задача осуществляется, а технический результат достигается созданием комбинации для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии, содержащая в эффективных количествах (а) ацетиллейцин и (б) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин, или их фармацевтически приемлемая соль.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- ацетиллейцин представляет собой -ацетил-Ь-лейцин;
- фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, включающей цитиколин натрия, буспирона гидрохлорид и бетагистина дигидрохлорид;
- действующие вещества вводят в предпочтительных суточных дозировках: ацетиллейцин - 500 - 5000 мг/сут;
бетагистин— 16 - 1440 мг/сут;
буспирон - 5 - 100 мг/сут;
холина альфосцерат - 200 - 3000 мг/сут;
цитиколин - 100 - 2000 мг/сут.
- введение упомянутой комбинации осуществляется инъекционно; - введение упомянутой комбинации осуществляется перорально. Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии, содержащей в эффективных количествах комбинацию (а) ацетиллейцина и (б) вещества, выбранного из группы, включающей бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин, или их фармацевтически приемлемых солей, а также по меньшей мере одно вспомогательное вещество и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- ацетиллейцин представляет собой К-ацетил-Ь- лейцин;
- действующие вещества находятся в суточных дозировках:
ацетиллейцин - 500-5000 мг/сут;
бетагистин - 16-1440 мг/сут;
буспирон - 5-100 мг/сут;
холина альфосцерат - 200-3000 мг/сут;
цитиколин - 100-2000 мг/сут.
- действующие вещества входят в массовых соотношениях:
ацетиллейцин : бетагистин от 1 : 2,9 до 312,5 : 1;
ацетиллейцин : буспирон от 1 : 0,2 до 1000 : 1;
ацетиллейцин : холина альфосцерат от 1 : 6 до 25 : 1 ;
ацетиллейцин : цитиколин от 1 : 4 до 50 : 1.
- введение фармацевтической композиции осуществляется инъекционно. Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также созданием набора для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии, который содержит инструкцию по применению и фармацевтическую композицию, содержащую в эффективном количестве ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемую соль, вспомогательные вещества и фармацевтически приемлемый носитель, и фармацевтическую композицию, содержащую в эффективном количестве вещество, выбранное из группы, включающей бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин, или их фармацевтически приемлемые соли, по меньшей мере одно вспомогательное вещество и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также применением комбинации или фармацевтической композиции, или набора согласно настоящему изобретению для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- действующие вещества вводят в суточных дозировках:
ацетиллейцин - 500-5000 мг/сут,
бетагистин - 16-1440 мг/сут,
буспирон - 5- 100 мг/сут,
холина альфосцерат - 200-3000 мг/сут,
цитиколин - 100-2000 мг/сут;
- введение комбинации или фармацевтической композиции, или набора согласно настоящему изобретению осуществляется инъекционно;
- введение комбинации или фармацевтической композиции, или набора согласно настоящему изобретению осуществляется перорально.
Комбинация, композиция или набор по настоящему изобретению могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства по настоящему изобретению у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 5-5000 мг. Поэтому во время применения комбинации, композиции или набора по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 5-5000 мг действующего вещества. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение.
Пример 1. Оценка эффективности препаратов при вестибулярном головокружении.
Симптомы, аналогичные симптомам вестибулярного головокружения, отмечаются у крыс, утративших вестибулярную функцию в результате односторонней лабиринтэктомии. Утрата вестибулярной функции в таком случае не является полной и необратимой: в норме со временем начинает наблюдаться вестибулярная компенсация.
Крысы : в экспериментах использовались взрослые крысы линии Спрег-Доули, имеющие массу тела 370-400 граммов. Крысы содержались в терморегулируемых боксах (с температурой 21°С) с 12-часовым циклом дня и ночи и достаточным количеством воды и пищи.
Формирование групп исследования·. Сто сорок (140) крыс линии Спрег-Доули случайным образом распределяли на двадцать восемь (28) равных по составу групп (N=5), отличающихся типом вводимого препарата и дозировкой. Сформированные группы крыс кратко описаны в таблице 1 ниже.
Вводимые препараты и дозы·. Исследование проводилось для 5 препаратов (ацетиллейцин, бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин), каждый из которых вводился в 3 разных дозах, и для 4 комбинаций (ацетиллейцин+бетагистин, ацетиллейцин+буспирон, ацетиллейцин+холина альфосцерат, ацетиллейцин+цитиколин), каждая из которых также вводилась в трех дозах. Контролем служила группа крыс, получающих только носитель (группа плацебо). Информация по дозировкам приведена в таблице 1 ниже. Все препараты вводились внутривенно (в хвостовую вену) за 30 минут до операции и далее один раз день в течение всего времени исследования. Все дозы приведены в пересчете на человека. Таблица 1. Группы исследования, сформированные по типам вводимых препаратов и дозировок.
Figure imgf000026_0001
Хирургическая операция. Одностороннюю лабиринтэктомию проводили, как описано ранее [Park B.R. Suh J.S., Kim M.S., et al.“Effect of sensory deprivation or electrical stimulation on acute vestibular symptoms following unilateral labyrinthectomy in rabbit” // Acta Otolaryngol. Suppl, 1995, 519:162 Y7]. Кратко, крыс анестезировали изофлураном (Sigma), после чего удаляли слуховые косточки в полости среднего уха, чтобы открыть доступ к овальному окну. Вокруг овального окна с помощью хирургического микроскопа было сделано небольшое отверстие. Через это отверстие хирургическим путем удаляли перепончатый лабиринт, используя небольшой прямоугольный крючок. Об успешности операции свидетельствовало появление спонтанных нистагмов, нарушение двигательной способности и координации после восстановления от анестезии.
Оценка двигательной активности проводилась в открытом поле по методу, описанному [Drago F., Nardo L., Rampello L., Raffaele R.“Vestibular compensation in aged rats with unilateral labyrinthectomy treated with dopaminergic drugs” // Pharmacol. Res., 1996, 33(2): 135-40], с небольшими изменениями. Крыс помещали внутрь круглой освещенной платформы (диаметром 20 см, высотой 35 см), дно которой было разделено на 27 зон одинакового размера. За поведением каждого животного наблюдали в течение 3 минут и фиксировали количество зон, в которых животные находились хотя бы передними конечностями (горизонтальная двигательная активность), а также число эпизодов, когда животные вставали на задние лапы (вертикальная двигательная активность с удержанием передних лап на весу).
Оценка координации. Способность координировать и выполнять действия оценивали с помощью теста с вращающимся стержнем. Крыс помещали на цилиндрический стержень (диаметром 7 см), скорость вращения которого увеличивали за время исследования с 4 до 40 оборотов в минуту. Далее в течение 300 секунд для каждого животного регистрировали время до первого падения. В таком формате тест повторяли трижды с интервалом 30 минут. По результатам всех тестов для каждого животного получали единственную оценку - среднее число секунд до падения.
Оценку двигательной активности и координации проводили на 5, 7 и 9 сутки после операции.
Формирование общей оценки для группы. По результатам теста для каждой группы формировалась единая оценка, представляющая собой среднее арифметическое индивидуальных оценок для пяти животных в группе. Таким образом, каждая группа получала набор из 6 оценок: оценка двигательной активности 5, 7 и 9 сутки после операции и оценка координации 5, 7 и 9 сутки после операции. Все данные приведены в таблицах 2-5.
Таблица 2. Влияние ацетиллейцина и бетагистина, применяемых по- отдельности или в комбинации, на двигательную способность и координацию у крыс после одностороннего хирургического разрушения лабиринта.
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
* - достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + бетагистин (уровень значимости р<0,05).
Таблица 3. Влияние ацетиллейцина и буспирона, применяемых по-отдельности или в комбинации, на двигательную способность и координацию у крыс после одностороннего хирургического разрушения лабиринта.
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
# - достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + буспирон (уровень значимости р<0,05).
Таблица 4. Влияние ацетиллейцина и холина альфосцерата, применяемых по- отдельности или в комбинации, на двигательную способность и координацию у крыс после одностороннего хирургического разрушения лабиринта
Figure imgf000029_0002
$ - достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + холина альфосцерат (уровень значимости р<0,05). Таблица 5. Влияние ацетиллейцина и цитиколина, применяемых по- отдельности или в комбинации, на двигательную способность и координацию у крыс после одностороннего хирургического разрушения лабиринта
Figure imgf000030_0001
л - достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + цитиколин (уровень значимости р<0,05)
Статистический анализ. Статистические различия между группами оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента (при уровне значимости р < 0,05).
Результаты.
В целом, функциональное состояние животных, фиксируемое в первую неделю после операции, было лучше в группах, получающих какой-либо препарат, по сравнению с группой плацебо, которой вводили только носитель. Группы, получающие комбинацию препаратов, на 5 и 7 сутки демонстрировали самые высокие показатели восстановления, достоверно отличающиеся от групп моновведения и плацебо. Более того, наблюдаемый эффект был супераддитивным на каждом уровне концентраций.
Выводы : таким образом, был показан синергический эффект для комбинаций ацетиллейцин + бетагистин, ацетиллейцин + буспирон, ацетиллейцин + холина альфосцерат и ацетиллейцин + цитиколин при введении в указанных дозах.
Пример 2. Оценка эффективности препаратов в снижении невестибулярного головокружения.
Невестибулярное головокружение может быть смоделировано для грызунов в условиях вращения в течение заданного периода времени.
Крысы, в исследовании участвовали взрослые крысы линии Спрег-Доули, имеющие массу тела 370-400 граммов. Крысы содержались в терморегулируемых боксах (с температурой 21°С) с 12-часовым циклом дня и ночи и достаточным количеством воды и пищи.
Формирование групп исследования. Сто сорок (140) крыс линии Спрег-Доули случайным образом распределяли на двадцать восемь (28) равных по составу групп (N=5), отличающихся типом вводимого препарата и дозировкой. Сформированные группы крыс кратко описаны в таблице 1 выше.
Вводимые препараты и дозы. Исследование проводилось для 5 препаратов (ацетиллейцин, бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин), каждый из которых вводился в 3 разных дозах, и для 4 комбинаций (ацетиллейцин+бетагистин, ацетиллейцин+буспирон, ацетиллейцин+холина альфосцерат, ацетиллейцин+цитиколин), каждая из которых также вводилась в трех дозах. Контролем служила группа крыс, получающих только носитель (группа плацебо). Информация по дозировкам приведена в таблице 1 выше. Все препараты вводились внутривенно (в хвостовую вену) ежедневно в течение недели до начала тестирования. Все дозы приведены в пересчете на человека.
Оборудование. Тест основан на удержании равновесия крысами на приподнятой над землей узкой планке (ширина 3 см, длина 1 м). Предварительно в течение 2 минут крыс вращали со скоростью 50 оборотов в минуту в закрытом отсеке, после чего перемещали на узкую планку, ярко освещенную на старте, и наблюдали за движением животных в течение 120 секунд. В таком формате эксперимент повторяли трижды с интервалом 30 минут.
Оценка контроля равновесия животными проводится путем подсчета числа падений с планки и промахов при движении по ней для каждого животного. Далее для группы формируется общая оценка, представляющая собой среднее арифметическое всех индивидуальных оценок.
Статистический анализ. Статистические различия между группами оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента (при уровне значимости р < 0,05).
Результаты
Полученные данные приведены в таблицах 6-9. Комбинация ацетиллейцина с любым заявленным препаратом заметно снижала функциональное головокружение у крыс по сравнению с плацебо и соответствующими группами моновведения. Более того, для тестируемых комбинаций при введении в указанных дозах наблюдался синергический эффект их действия.
Таблица 6. Влияние ацетиллейцина и бетагистина, применяемых по- отдельности или в комбинации, на способность удерживать баланс при моделировании условий возникновения невестибулярного головокружения
Figure imgf000032_0001
- достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + бетагистин (уровень значимости р<0,05). Таблица 7. Влияние ацетиллейцина и буспирона, применяемых по-отдельности или в комбинации, на способность удерживать баланс при моделировании условий возникновения невестибулярного головокружения.
Figure imgf000033_0001
# - достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + буспирон (уровень значимости р<0,05)
Таблица 8. Влияние ацетиллейцина и холина альфосцерата, применяемых по- отдельности или в комбинации, на способность удерживать баланс при моделировании условий возникновения невестибулярного головокружения
Figure imgf000033_0002
$ - достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + холина альфосцерат (уровень значимости р<0,05) Таблица 9. Влияние ацетиллейцина и цитиколина, применяемых по- отдельности или в комбинации, на способность удерживать баланс при моделировании условий возникновения невестибулярного головокружения
Figure imgf000034_0001
L - достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + цитиколин (уровень значимости р<0,05)
Пример 3. Модель атаксии на мышах.
Эффект от введения препаратов исследовали с помощью двух моделей мозжечковой атаксии у мышей. В качестве таких моделей были выбраны мутантные мыши psd, у которых наблюдалась обширная (вплоть до полной) дегенерация клеток Пуркинье коры мозжечка, и мыши weaver с мутацией в калиевом канале внутреннего выпрямления GIRK2.
Мыши. Использовали сто сорок (140) самцов мышей psd и сто сорок (140) самцов weaver мышей, начиная с 14 недели их жизни. На протяжении всего исследования мыши содержались по 5 в клетке при 12-часовом цикле дня и ночи и имели доступ к достаточному количеству воды и пищи.
Формирование групп исследования. Сто сорок (140) самцов мышей psd взвешивали до начала исследования и далее случайным образом распределяли на двадцать восемь (28) равных по составу групп (N=5), отличающихся типом вводимого препарата и дозировкой. Сформированные группы для мышей psd кратко описаны в таблице 10 ниже. Аналогичная стратификация была проведена для ста сорока (140) мышей weaver. Сформированные группы для мышей weaver кратко описаны в таблице 10 ниже.
Вводимые препараты и дозы. Исследование проводилось для 5 препаратов (ацетиллейцин, бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин), каждый из которых вводился в 3 разных дозах, и для 4 комбинаций (ацетиллейцин+бетагистин, ацетиллейцин+буспирон, ацетиллейцин+холина альфосцерат, ацетиллейцин+цитиколин), каждая из которых также вводилась в трех дозах. Контролем служила группа мышей, получающих только носитель (группа плацебо). Информация по дозировкам приведена в таблице 10 ниже. Препараты в указанных дозах вводились внутривенно (в хвостовую вену) один раз в три дня на протяжении всего времени исследования и в том же формате за неделю до начала исследования. Все дозы приведены в пересчете на человека. Таблица 10. Группы исследования для мышей psd и мышей weaver
(независимо).
Figure imgf000035_0001
Поведенческий тест. Через неделю после каждого введения препарата для каждой мыши во всех группах по шкале от 0 до 3 оценивали четыре показателя: координация, сведение задних конечностей, походка и сгорбленность. Для каждой отдельной мыши эти баллы суммировались, и полученное значение представляло собой индивидуальную оценку функционального состояния животного. Далее рассчитывали среднее арифметическое индивидуальных оценок в каждой группе, которое отражало отклик группы на исследуемый препарат в данный момент времени, и использовалось для статистического сравнения разных групп мышей. Функциональное состояние оценивали на протяжении 25 недель с периодичностью раз в 5 недель. Таким образом, для каждой группы получали набор точек на кривой зависимости функционального состояния группы (выражается средним арифметическим индивидуальных оценок всех животных в группе) от времени. Данные приведены в таблицах 12-15 ниже.
Ниже более подробно описан протокол поведенческого теста с критериями присвоения баллов.
Оценка координации. Вынуть мышь из клетки за хвост и посадить на борт клетки. Слегка подтолкнуть сзади, чтобы она начала перемещаться по борту клетки. В норме мышь какое-то время будет легко перемещаться по краю клетки, а затем без особых трудностей с помощью передних лап спустится обратно в клетку. Таким образом, следует обращать внимание на характер движения мыши и особенности ее перемещения вниз внутрь клетки. Баллы выставляются в соответствии с критериями, приведенными в таблице 11.
Тест на сведение задних конечностей: взять мышь за основание хвоста и поднять над окружающими предметами. В течение 10 секунд следить за положением задних лап. Согласно критериям, изложенным в таблице 11 присвоить животному соответствующий балл.
Оценка походки. Вынуть мышь из клетки и поместить на плоскую поверхность головой в сторону от экспериментатора. Наблюдать за мышью сзади во время ее движения. Оценить характер движений мыши в баллах, согласно критериям, приведенным в таблице 11.
Оценка сгорбленности. Вынуть мышь из клетки, положить на стол и наблюдать за ее движениями. Отмечать наличие или отсутствие при этом характерного горба на спине. В таблице 11 приведены критерии присвоения баллов. Таблица 11. Критерии присвоения баллов по отдельным показателям приведены в таблице ниже:
Figure imgf000037_0001
Статистический анализ. Статистические различия между группами оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента (при уровне значимости р < 0,05).
Результаты
Таблица 12. Влияние ацетиллейцина и бетагистина, применяемых по- отдельности или в комбинации, на состояние мышей с патологией мозжечка
Figure imgf000038_0001
* - достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + бетагистин (уровень значимости р<0,05).
Таблица 13. Влияние ацетиллейцина и буспирона, применяемых по- отдельности или в комбинации, на состояние мышей с патологией мозжечка
Figure imgf000038_0002
# - достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + буспирон (уровень значимости р<0,05)
Таблица 14. Влияние ацетиллейцина и цитиколина, применяемых по- отдельности или в комбинации, на состояние мышей с патологией мозжечка
Figure imgf000039_0001
$ - достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + холина альфосцерат (уровень значимости р<0,05)
Таблица 15. Влияние ацетиллейцина и цитиколина, применяемых по- отдельности или в комбинации, на состояние мышей с патологией мозжечка
Figure imgf000039_0002
L - достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Ацетиллейцин + цитиколин (уровень значимости р<0,05)
В целом, функциональное состояние животных в группах, получающих какой- либо препарат, было лучше (р=0,05) чем в группе плацебо, которой вводили только носитель. В группах, которых лечили комбинацией препаратов, прогрессирование заболевания было выражено слабее всего.
Выводы. На 2 моделях на мышах, являющихся аналогами мозжечковой атаксии у человека, был показан синергический эффект для комбинаций препаратов в любой из введенных доз.
Изобретение может быть использовано в медицине, фармакологии.

Claims

Формула изобретения
1. Комбинация для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии, отличающаяся тем, что упомянутая комбинация содержит в эффективных количествах
(а) ацетиллейцин и
(б) по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин, или их фармацевтически приемлемую соль.
2. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что ацетиллейцин представляет собой И-ацетил-Ь-лейцин.
3. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, включающей цитиколин натрия, буспирона гидрохлорид и бетагистина дигидрохлорид.
4. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что действующие вещества вводят в суточных дозировках:
ацетиллейцин - 500-5000 мг/сут;
бетагистин - 16-1440 мг/сут;
буспирон - 5-100 мг/сут;
холина альфосцерат - 200-3000 мг/сут;
цитиколин - 100-2000 мг/сут.
5. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что введение упомянутой комбинации осуществляется инъекционно.
6. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что введение упомянутой комбинации осуществляется перорально.
7. Фармацевтическая композиция для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии, отличающаяся тем, что упомянутая композиция содержит в эффективных количествах комбинацию по любому из пп. 1-4, а также по меньшей мере одно вспомогательное вещество и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что действующие вещества находятся в суточных дозировках:
ацетиллейцин - 500-5000 мг/сут;
бетагистин - 16-1440 мг/сут;
буспирон - 5- 100 мг/сут;
холина альфосцерат - 200-3000 мг/сут;
цитиколин - 100-2000 мг/сут.
9. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что действующие вещества находятся в массовых соотношениях:
ацетиллейцин : бетагистин от 1 : 2,9 до 312,5 : 1;
ацетиллейцин : буспирон от 1 : 0,2 до 1000 : 1;
ацетиллейцин : холина альфосцерат от 1 : 6 до 25 : 1 ;
ацетиллейцин : цитиколин от 1 : 4 до 50 : 1.
10.. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что введение упомянутой композиции осуществляется перорально.
11. Набор для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии, отличающийся тем, что упомянутый набор содержит инструкцию по применению и фармацевтическую композицию, содержащую в эффективном количестве ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно вспомогательное вещество и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, и фармацевтическую композицию, содержащую в эффективном количестве вещество, выбранное из группы, включающей бетагистин, буспирон, холина альфосцерат, цитиколин, или их фармацевтически приемлемые соли, по меньшей мере одно вспомогательное вещество и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
12. Применение комбинации по п.1, фармацевтической композиции по п. 7 или набора по п. 11 для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, мозжечковой атаксии, семейной атаксии.
13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что действующие вещества вводят в суточных дозировках:
ацетиллейцин - 500-5000 мг/сут;
бетагистин - 16-1440 мг/сут; буспирон - 5-100 мг/сут;
холина альфосцерат - 200-3000 мг/сут;
цитиколин - 100-2000 мг/сут.
14. Применение по п. 12, отличающееся тем, что введение комбинации по п.1, фармацевтической композиции по п. 7 или набора по п.11 осуществляется инъекционно.
15. Применение по п. 12, отличающееся тем, что введение комбинации по п.1, фармацевтической композиции по п. 7 или набора по п. 11 осуществляется перорально.
PCT/RU2018/000762 2017-12-01 2018-11-20 Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения WO2019108093A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA202091365A EA202091365A1 (ru) 2017-12-01 2018-11-20 Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017141912 2017-12-01
RU2017141912A RU2680413C1 (ru) 2017-12-01 2017-12-01 Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019108093A1 true WO2019108093A1 (ru) 2019-06-06

Family

ID=65479219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2018/000762 WO2019108093A1 (ru) 2017-12-01 2018-11-20 Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения

Country Status (3)

Country Link
EA (1) EA202091365A1 (ru)
RU (1) RU2680413C1 (ru)
WO (1) WO2019108093A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2018868A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-28 S.I.I.T. S.r.l. Servizio Internazionale Imballaggi Termosaldanti Compositions for the treatment and prevention of vertigo and tinnitus including citicoline, ginkgo biloba extract and dimeric flavones of ginkgo biloba
RU2406506C1 (ru) * 2009-08-17 2010-12-20 Мераб Ревазович Кокеладзе Фармацевтическая композиция холин альфосцерата в форме раствора для инъекций (холитилин®), обладающая ноотропной активностью и холиномиметическим действием, способ лечения/профилактики заболеваний цнс и последствий черепно-мозговых травм

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2018868A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-28 S.I.I.T. S.r.l. Servizio Internazionale Imballaggi Termosaldanti Compositions for the treatment and prevention of vertigo and tinnitus including citicoline, ginkgo biloba extract and dimeric flavones of ginkgo biloba
RU2406506C1 (ru) * 2009-08-17 2010-12-20 Мераб Ревазович Кокеладзе Фармацевтическая композиция холин альфосцерата в форме раствора для инъекций (холитилин®), обладающая ноотропной активностью и холиномиметическим действием, способ лечения/профилактики заболеваний цнс и последствий черепно-мозговых травм

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTONENKO, L.M.: "Vtoroi kongress "Mezhdunarodnaya akademiya golovoktuzheniya"", NEVROLOGICHESKY ZHURNAL, vol. 20, no. 4, 2015, pages 51 - 53 *
GUNTHER LISA ET AL.: "N-Acetyl-L-Leucine Accelerates Vestibular Compensation after Unilateral Labyrinthectomy by Action in the Cerebellum and Thalamus", PLOS ONE, vol. 10, no. 3, e0120891, 2015, XP055617015, DOI: 10.1371/journal.pone.0120891 *
STRUPP MICHAEL ET AL.: "Effects of acetyl-DL-leucine in patients with cerebellar ataxia: a case series", J NEUROL, vol. 260, no. 10, 2013, pages 2556 - 2561, XP055390566, DOI: 10.1007/s00415-013-7016-x *

Also Published As

Publication number Publication date
EA202091365A1 (ru) 2020-08-26
RU2680413C1 (ru) 2019-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101918669B1 (ko) 신경 장애 치료용 신규 조성물
Baldessarini et al. Pharmacotherapy of psychosis and mania
KR101937782B1 (ko) 바클로펜 및 아캄프로세이트에 기초한 신경 장애의 치료
ES2733954T3 (es) Composición que comprende torasemida y baclofeno para tratar trastornos neurológicos
US10517841B1 (en) Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine
JP2016065108A (ja) エキソ−ｓ−メカミラミン製剤および治療におけるその使用
US20160256449A1 (en) H3 receptor antagonist for use in the treatment of alzheimer&#39;s disease
US20110034565A1 (en) Psycho-pharmaceuticals
EP4178582A1 (en) Combinations of gabaa alpha 5 agonists and sv2a inhibitors and methods of using in the treatment of cognitive impairment
US20080096870A1 (en) Methods and Materials for Treating Mental Illness
US20240197756A1 (en) Methods of treatment with neuroactive steroids
RU2680413C1 (ru) Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения
Козловский et al. Основы фармакологии/Essentials of Pharmacology
RU2682966C1 (ru) Комбинации буспирона для лечения головокружения
CN114159450A (zh) 原人参二醇类化合物在治疗疼痛和成瘾物质躯体依赖、精神依赖和成瘾的用途
KR20200121819A (ko) 하지 불안 증후군을 치료하기 위한 치료제
JP5978472B2 (ja) 耳鳴患者の治療用の薬剤
US20210393616A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods for treating psychosis
JP5978471B2 (ja) 耳鳴患者の治療用の薬剤
HUE027934T2 (en) Combination for the prevention and treatment of behavioral, mental and cognitive disorders
Kamath Study of Anticonvulsant effect of Simvastatin in Maximal Electroshock and Pentylenetetrazole Induced Seizure Model In Albino Mice
BR112020003227B1 (pt) Uso de buspirona para tratar tontura funcional

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18883583

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18883583

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1