JP6131200B2 - レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 - Google Patents
レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6131200B2 JP6131200B2 JP2014016459A JP2014016459A JP6131200B2 JP 6131200 B2 JP6131200 B2 JP 6131200B2 JP 2014016459 A JP2014016459 A JP 2014016459A JP 2014016459 A JP2014016459 A JP 2014016459A JP 6131200 B2 JP6131200 B2 JP 6131200B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- alkyl
- dysfunction
- redox active
- dione
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC(C(C(*)=C1CCCC*)=O)=C(C)C1=O Chemical compound CC(C(C(*)=C1CCCC*)=O)=C(C)C1=O 0.000 description 3
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本願は、2008年3月5日に出願された米国仮特許出願第61/068,330号、および2008年9月5日に出願された米国仮特許出願第61/191,198号の優先権の利益を主張する。これらの米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、レドックス活性治療薬の投与による、聴覚機能障害の予防的および治療的処置、特に、患者における内有毛細胞損傷もしくは消失、ニューロン損傷、ニューロンの消失もしくは変性を伴う、騒音誘発性、年齢誘発性および耳毒素誘発性の聴覚機能障害の治療のため、または耳毒性薬剤による毒性副作用の予防のための、組成物および方法に関する。本発明は、平衡機能障害の予防的および治療的処置のための組成物および方法にも関する。
聴覚機能障害は、何百万もの人々に影響を及ぼしている重篤なハンディキャップである。聴覚機能障害は、末梢聴覚系の有毛細胞および/または該有毛細胞から脳へ聴覚信号を伝達するらせん神経節内の一次求心性ニューロンを損傷する、感染症、機械的傷害、大きな音、老化および化学物質によって誘発される中毒性難聴を含む多種多様な原因によって生じ得る。
有害な耳毒性薬物に対して感受性である。耳毒性薬物は、治療薬物、抗新生物剤、食品または薬剤中の汚染物質、ならびに環境および産業汚染物質を含む。耳毒性薬物は、広く使用される化学療法剤シスプラチンおよびその類似体(Fleischmanら、Toxicol Appl. Pharmacol.(1975年)33巻:320〜332頁;Stadnickiら、Cancer Chemother. Rep.(1975年)59巻:467〜480頁;Nakaiら、Acta Otarolyngol.(1982年)93巻:227〜232頁;Berggrenら、Acta Otarolyngol.(1990年)109巻:57〜65頁;Dublin、Fundamentals of sensorineural auditory pathology. Springfield, Ill: C.C. Thomas(1976年);HoodおよびBerlin、Contemporary applications of neurobiology in human hearing assessment(Raven Press、N.Y.、1986年))、一般に使用されるアミノグリコシド系抗生物質、例えば、グラム陰性菌によって引き起こされた感染症の治療用のゲンタマイシン(Seraら、Scanning Microsc.(1987年)1巻、1191:1197頁;HinojosaおよびLerner、J.Infect. Dis.(1987年)156巻:449〜455頁;Bareggiら、Pharmacol. Res.(1990年)2巻:635〜644頁)、キニーネおよびその類似体、サリチレートおよびその類似体、ならびにループ利尿薬を含む。
other. Rep.(1975年)59巻:467〜480頁;Nakaiら、Acta Otarolyngol.(1982年)93巻:227〜232頁;Carenzaら、Gynecol. Oncol.、(1986年)25巻:244〜249頁;Seraら、Scanning Microsc.(1987年)1巻、1191:1197頁;Bareggiら、Pharmacol. Res.(1990年)2巻:635〜644頁))。アスピリン等のサリチレートは、それらの抗炎症、鎮痛、解熱および抗血栓作用により、最も一般に使用される治療薬物である。残念なことに、これらは耳毒性副作用を有する。サリチレートは、多くの場合、耳鳴り(「耳内での共鳴」)および一時的な聴覚消失につながる(MyersおよびBernstein、Arch Otorlarygol. Head Neck Surg.(1965年)82巻:483〜493頁。しかしながら、該薬物を長期にわたって高用量で使用すると、臨床的に報告されている通り、聴覚機能障害は持続性かつ不可逆性のものとなる場合がある(Jarvis, J.、Laryngo.l(1966年)80巻:318〜320頁。中毒性難聴(oxitoxicity)は、グルタメートおよびアスパルテート等の興奮性神経毒によって引き起こされる場合もある。
Illinois: Charles C. Thomas、18〜103頁(1976年);Lim, D.J.、Am. J. Otolaryngol.7巻(2号):73〜99頁(1986年)、前庭神経節ニューロンの破壊は平衡機能障害の主な原因である。本発明は、内耳の末梢前庭系のニューロンおよび/または有毛細胞を損傷する、感染症、機械的傷害、大きな音、老化および化学物質によって誘発される中毒性難聴によっ
て引き起こされる平衡機能障害の治療にも対処する。
粗製のバージンパーム油/ヤシ果実(Elaeis guineensis)から抽出され濃縮されたトコトリエノールとトコフェロールとの自然発生混合物を含有する一連の生成物、Tocomin(登録商標)またはTocomin(登録商標)SupraBio(商標)としてCarotechによって販売されている、トコフェロールとトコトリエノールとの混合物である。
、トブラマイシン、バイオマイシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン(netimicin)、トレプトマイシン、ジベカシン(dibexacin)、ホルチマイシン(fortimcin)およびジヒドロストレプトマイシン等のアミノグリコシド系抗生物質による治療を受けている。
チオン、メチオニン、カルニチン、N−アセチルシステインおよびエブセレンを含むがこれらに限定されない。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
聴覚機能障害または平衡機能障害を有するかまたは有しやすい哺乳動物を予防または治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量のレドックス活性治療薬を投与するステップを含み、但し、前記レドックス活性治療薬は、イデベノンでもビタミンEでもトロロックスでもない方法。
(項目2)
前記レドックス活性治療薬が、式I、式II、式III、式IV、式Vおよび式VIから選択される化合物を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記レドックス活性治療薬が、下記の構造を有する式I、式II、式IIIおよび式IV:
[式中、
破線で示されている結合は、独立に、単結合または二重結合であってよく、
R1、R2およびR3は、H、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ハロアルキル、CN、F、Cl、BrおよびIから独立に選択され、かつ
R4は、ヒドロキシおよび(C1〜C4)−アルキルから独立に選択され、R5は、(C1〜C4)−アルキルから独立に選択され、かつR6は水素であるか、または
R4はアルキルであり、かつR5およびR6は水素であるか、または
R4はアルキルであり、かつR5およびR6は一緒になって二重結合を形成する]
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物;
[式中、
R21、R22およびR23は、H、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ハロアルキル、CN、F、Cl、BrおよびIから独立に選択され、
R24は、(C1〜C20)−アルキル、(C1〜C20)−アルケニル、(C1〜C20)−アルキニル、ならびに少なくとも1個の二重結合および少なくとも1個の三重結合を含有する(C1〜C20)から独立に選択される]
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物;
[式中、
破線で示されている結合は、単結合または二重結合であってよく、
R31、R32およびR33は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、(C2〜C5)−アルケニル、(C2〜C5)−ハロアルケニル、(C2〜C5)−アルキニル、−(C1〜C5)−ハロアルキニル、OR35、SR35、CN、F、Cl、Br、I、N3およびNR35R36からなる群から独立に選択され、ここで、R35およびR36は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C3〜C5)−シクロアルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルおよび−(C=O−(C0〜C8)−アルキル−(C6〜C10)−アリール−(C0〜C8)−アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの基から選択されるR35およびR36は、組み合わさって環を形成し、
R34は、1〜32個の炭素原子および任意の数の単、二重または三重結合を化学的に可能な任意の組合せで含有する直鎖または分枝鎖基を表し、
Xは、H、F、Cl、Br、I、CN、−N3、−NR37R38および−OR39からなる群から選択され、ここで、R37およびR38は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルから独立に選択されるか、あるいはR37およびR38のいずれか一方は、−(C=O)−(C1〜C8)−ハロアルキル;−(C=O)−NH2;−(C=O)−NH(C1〜C8)−アルキル;−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル;−(C=O)−NR301R302(ここで、R301およびR302は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R301およびR302とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい);−(C=O)−O−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−O−(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2−(C1〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルからなる群から独立に選択され、かつR37またはR38の他方は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキルであるか、あるいはこれらの基から選択されるR37およびR38は、それらが結合した窒素原子と一緒に組
み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R37およびR38とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよく;R39は、H、−(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NH−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NR301R302(ここで、R301およびR302は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R301およびR302とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい)、−(C=O)−O−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−O−(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2−(C1〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルから独立に選択され、但し、R31およびR32の両方が−OCH3であり、かつR33が−CH3である場合、Xは−Hでも−OHでもない]
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物;
[式中、
nは0から9までを含む整数であり、各ユニットは同じであっても異なっていてもよく、
破線によって示される結合(複数可)は、互いに独立に、単結合または二重結合であってよく、
R41、R42およびR43は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、(C2〜C5)−アルケニル、(C2〜C5)−ハロアルケニル、(C2〜C5)−アルキニル、(C2〜C5)−ハロアルキニル、−OR45、−SR45、CN、F、Cl、Br、I、N3および−NR45R46からなる群から独立に選択され、ここで、R45およびR46は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルおよび−(C=O)−(C0〜C8)−アルキル−(C6〜C10)アリール−(C0〜C4)アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの基から選択されるR45およびR46は、組み合わさって環を形成し、
R44は、H、−OR45、−SR45、F、Cl、Br、Iおよび−NR45R46からなる群から選択され、
Xは、H、−NR47R48、−OR49および−(CH2)2C(CH3)2OHからなる群から選択され、
R47およびR48は、H、−(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルから独立に選択されるか、あるいはR47およびR48のいずれか一方は、−(C=O)−(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−(C1〜C8)アルキル、−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NR401R402(ここで、R401およびR402は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R401およびR402とそれらが結合した窒素原子とによって形成され
た環中に場合によって組み込まれてよい)、−(C=O)−O−(C1〜C8)アルキル、−(C=O)−O(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2−(C0〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルからなる群から独立に選択され、かつR47またはR48の他方は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキルであるか、あるいはこれらの基から選択されるR47およびR48は、組み合わさって環を形成するか、あるいはR47およびR48は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R47およびR48とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよく;R49は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−(C1〜C8)ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NR401R402(ここで、R401およびR402は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R401およびR402とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい)、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−O(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2(C1〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルから独立に選択され、但し、n=3の場合、R44が−Hまたは−OHであればXは−Hではなく、R41およびR42が−OCH3であり、かつR43が−CH3である場合、R44はHでも−OHでもないか、またはXはHでも−OHでも−(CH2)2C(CH3)2OHでもないかのいずれかである]
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物
から選択される化合物を含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記レドックス活性治療薬が、アルファトコフェロールキノン、ベータトコフェロールキノン、ガンマトコフェロールキノン、アルファトコトリエノールキノン、ベータトコトリエノールキノンおよびガンマトコトリエノールキノン、またはそれらの混合物から選択される化合物を含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記レドックス活性治療薬が、式Vの化合物:
[式中、
R51、R52およびR53は、水素および(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、
R54は(C1〜C6)−アルキルであり、
R55およびR56は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、(C1〜C40)−アルキル、(C1〜C40)−アルケニル、(C1〜C40)−アルキニルおよびアリールから独立に選択され、但し、R55およびR56の一方のみがヒドロキシであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基は、
−OR501、−S(O)0〜2R501、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR501R502、オキソ、(C3〜C6)−シクロアルキル、アリール、アリール−
(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)−R503、−C(=O)−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(=O)−O−R503、−C(=O)−O−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(=O)−N−R503R504、−C(=O)−N−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−N−C(=O)−R503、−N−C(=O)−(C0〜C6)−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(=O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(=O)−O−(C1〜C6)−アルキルでさらに置換されていてよく、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、あるいは
R55およびR56は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、オキソ、−OR501、−SR501、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR501R502、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(=O)−H、−C(=O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−OHまたは−C(=O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成するか、あるいは
R55およびR56は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、ここで、4位の窒素置換は、式Vaの化合物(式中、R51、R52、R53およびR54は上記で定義された通りである):
を形成する1位の置換と同一の基であり、
R501およびR502は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)−H、−C(=O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(=O)−アリールおよび−C(=O)−(C1〜C6)−アルキル−アリールからなる群から独立に選択され、かつ
R503およびR504は、水素および(C1−C6)−アルキルから選択される]
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物
を含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記レドックス活性治療薬が、2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド、2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドおよび2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンから選択される化合物を含む、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記レドックス活性治療薬が、式VIの化合物:
[式中、
R61は、アリール−(C0〜C6)−アルキル−またはヘテロシクリル−(C0〜C6)−アルキル−であり、ここで、前記アリールまたはヘテロシクリルは、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−C(=O)OR64、−NR65R66、−C(=O)NR65R66、−SH、(C1〜C6)−チオアルキルおよび−C(=O)R64から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、前記(C0〜C6)−アルキル基は、OH、−O−(C1〜C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、オキソまたはハロゲンで場合によって置換されており、かつ
R62およびR63は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキルおよび(C1〜C6)−アルコキシから独立に選択されるか、あるいは
R63は、アリール−(C0〜C6)−アルキル−またはヘテロシクリル−(C0〜C6)−アルキル−であり、ここで、前記アリールまたはヘテロシクリルは、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル−、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−C(=O)OR64、−NR65R66、−C(=O)NR65R66、−SH、(C1〜C6)−チオアルキル−および−C(=O)R64から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、前記(C0〜C6)−アルキル基は、OH、−O(C1〜C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、オキソまたはハロゲンで場合によって置換されており、かつ
R61およびR62は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキルおよび(C1〜C6)−アルコキシから独立に選択され、
R64は、水素、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはアリール−(C1〜C6)−アルキル−であり、
R65およびR66は、互いに独立に、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル−、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(C1〜C6)−アルキル−であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、オキソ、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシまたは−C(=O)OR64でさらに置換されていてよい]
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物
を含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記レドックス活性治療薬が、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジ
オン、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンおよび2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンから選択される化合物を含む、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記レドックス活性治療薬が、本質的に、アルファトコトリエノール、ベータトコトリエノール、ガンマトコトリエノールまたはそれらの混合物からなる、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記機能障害が老化の結果である、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記機能障害がニューロン損傷の結果である、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記機能障害が騒音または音響外傷の結果である、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記機能障害が耳鳴りである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記損傷が耳毒性剤によって引き起こされる、項目11に記載の方法。
(項目15)
前記耳毒性剤が、アミノグリコシド系抗生物質、化学療法剤、サリチレートまたはサリチレート様化合物、利尿薬、およびキニーネからなる群から選択される医薬品薬物である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記耳毒性剤が、シスプラチンおよびシスプラチン様化合物から選択される抗新生物剤である、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記レドックス活性治療薬が、式I、式II、式III、式IV、式Vおよび式VIから選択される化合物を含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記レドックス活性治療薬が、項目3に記載の式I、式II、式IIIおよび式IVから選択される化合物を含む、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記レドックス活性治療薬が、アルファトコフェロールキノン、ベータトコフェロールキノン、ガンマトコフェロールキノン、アルファトコトリエノールキノン、ベータトコトリエノールキノンおよびガンマトコトリエノールキノン、またはそれらの混合物から選択される化合物を含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記レドックス活性治療薬が、項目5に記載の式Vの化合物を含む、項目16に記載の方法。
(項目21)
前記レドックス活性治療薬が、2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド、2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドおよび2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−
オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンから選択される化合物である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記レドックス活性治療薬が、項目7に記載の式VIの化合物を含む、項目16に記載の方法。
(項目23)
前記レドックス活性治療薬が、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンおよび2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンから選択される化合物である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記レドックス活性治療薬が、本質的に、アルファトコトリエノール、ベータトコトリエノール、ガンマトコトリエノールまたはそれらの混合物からなる、項目16に記載の方法。
(項目25)
前記機能障害が聴覚機能障害である、項目1から24に記載の方法。
(項目26)
前記機能障害が平衡機能障害である、項目1から24に記載の方法。
(項目27)
聴覚消失を後退させる、または聴覚機能を回復もしくは強化する方法であって、哺乳動物に、治療有効量のレドックス活性治療薬を投与するステップを含む方法。
(項目28)
前記レドックス活性治療薬が、キノン部分を含む化学構造を有する、項目27に記載の方法。
(項目29)
耳毒性剤によって引き起こされる聴覚機能障害または平衡機能障害の治療または予防が必要な哺乳動物において該障害を治療または予防するための治療用組成物であって、治療量の耳毒性剤とレドックス活性治療薬との組合せを含む治療用組成物。
(項目30)
前記レドックス活性治療薬が、式I、式II、式III、式IV、式Vおよび式VIから選択される化合物である、項目29に記載の組成物。
(項目31)
前記レドックス活性治療薬が、アルファトコトリエノール、ベータトコトリエノール、ガンマトコトリエノール、アルファトコトリエノールキノン、ベータトコトリエノールキノンおよびガンマトコトリエノールキノン、またはそれらの混合物から選択される、項目29に記載の治療組成物。
(項目32)
前記レドックス活性治療薬が、本質的に純粋なアルファトコトリエノール、本質的に純粋なベータトコトリエノール、本質的に純粋なガンマトコトリエノール、本質的に純粋なアルファトコトリエノールキノン、本質的に純粋なベータトコトリエノールキノン、本質的に純粋なガンマトコトリエノールキノン、およびそれらの混合物から選択される、項目29に記載の治療組成物。
(項目33)
前記耳毒性薬物が、シスプラチンおよびシスプラチン様化合物から選択される抗新生物薬物である、項目29から32に記載の治療組成物。
ニューロン損傷に関連する、好ましくは耳毒素誘発性または誘導性聴覚機能障害を予防または遅くする(低減させる)ことである。治療が必要な人々には、聴覚機能障害を既に体験している人々、機能障害になりやすい人々および機能障害を予防すべき人々が含まれる。聴覚機能障害はニューロン損傷を原因とし、ここで、該障害は、感染症、機械的傷害、大きな音、老化または化学物質によって誘発される中毒性難聴によって引き起こされ、ここで、耳毒素には、抗生物質、抗菌薬、抗真菌薬を含む治療薬物、抗新生物剤、サリチレート、キニーネ、食品または薬剤中の汚染物質、および環境または産業汚染物質が含まれる。典型的には、治療は、特に治療薬物の投与に起因する、または起因すると予想される中毒性難聴を予防または軽減するために実施される。治療は、耳毒性作用を予防または軽減するために曝露の直後に、あるいは耳毒性医薬品、または耳毒素への曝露の前にまたはそれと同時に与えられる、治療有効組成物を用いて実施され得る。
有する広範なクラスの水溶性白金配位化合物を指す。本発明の方法にて有用な、文献に記載されている白金含有抗新生物剤は、シス−ジアミンジクロロ−白金(II)(シスプラチン)、トランス−ジアミンジクロロ−白金(II)、シス−ジアミン−ジアクア白金(II)−イオン、シス−ジアミンジクロロ白金(II)−イオン、クロロ(ジエチレントリアミン)−白金(II)クロリド、ジクロロ(エチレンジアミン)−白金(II)、ジアミン(1,1−シクロブタンジカルボキシラト)−白金(II)(カルボプラチン)、スピロプラチン、ジクロロトランス−ジヒドロキシビスイソプロポラミン白金IV(イプロプラチン)、ジアミン(2−エチルマロナト)白金(II)、エチレンジアミン−マロナト白金(II)、アクア(1,2−ジアミノジクロヘキサン)−スルファト白金(II)、(1,2−ジアミノシクロヘキサン)マロナト−白金(II)、(4−カルボキシフタラト)(1,2−ジアミノシクロ−ヘキサン)−白金(II)、(1,2−ジアミノシクロヘキサン)−(イソシトラト)白金(II)、(1,2−ジアミノシクロヘキサン)−シス(ピルバト)白金(II)および(1,2−ジアミノシクロヘキサン)−オキサラト白金(II)を含むがこれらに限定されない。
、−CH2Cl、−CH2Brおよび−CH2Iである。(C1〜C6)ハロアルキルの別のサブセットは、すべての利用可能な原子価がハロゲンによって置き換えられている(C1〜C6)−ペルハロアルキルのサブセットである。(C1〜C6)ハロアルキルの別のサブセットは、すべての利用可能な原子価がフッ素によって置き換えられている(C1〜C6)−ペルフルオロアルキルのサブセットである。(C1〜C6)ハロアルキルの別のサブセットは、(C1〜C6)−ペルクロロアルキル、すなわち、すべての利用可能な原子価が塩素によって置き換えられている(C1〜C6)−アルキルのサブセットである。
びにHU−331(Hebrew University)である。本発明の目的のために、レドックス活性治療薬の化学構造中のキノン部分は単離されてよく、またはナフタキノン、アントラキノンもしくはより大きい分子(例えばマイトマイシン)等であるがこれらに限定されない、より大きい構造に埋め込まれてよい。本発明の目的のために、該用語は、本明細書において定義されている通りのレドックス活性化合物のプロドラッグを含む。
聴覚機能障害の治療にて使用されるいくつかのレドックス活性治療化合物は、式Iの化合物:
破線で示されている結合は、独立に、単結合または二重結合であってよく、
R1、R2およびR3は、H、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ハロアルキル、CN、F、Cl、BrおよびIから独立に選択され、かつ
R4は、ヒドロキシおよび(C1〜C4)−アルキルから独立に選択され、R5は、(C1〜C4)−アルキルから独立に選択され、かつR6は水素であるか、または
R4はアルキルであり、かつR5およびR6は水素であるか、または
R4はアルキルであり、かつR5およびR6は一緒になって二重結合を形成する]
ならびにそれらの塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物である。
R21、R22およびR23は、H、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ハロアルキル、CN、F、Cl、BrおよびIから独立に選択され、
R24は、(C1〜C20)−アルキル、(C1〜C20)−アルケニル、(C1〜C20)−アルキニル、ならびに少なくとも1個の二重結合および少なくとも1個の三重結合を含有する(C1〜C20)から独立に選択される]
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物である。
破線で示されている結合は、単結合または二重結合であってよく、
R31、R32およびR33は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、(C2〜C5)−アルケニル、(C2〜C5)−ハロアルケニル、(C2〜C5)−アルキニル、−(C1〜C5)−ハロアルキニル、OR35、SR35、CN、F、Cl、Br、I、N3およびNR35R36からなる群から独立に選択され、ここで、R35およびR36は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C3〜C5)−シクロアルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルおよび−(C=O−(C0〜C8)−アルキル−(C6〜C10)−アリール−(C0〜C8)−アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの基から選択されるR35およびR36は、組み合わさって環を形成し、
R34は、1〜32個の炭素原子および任意の数の単、二重または三重結合を化学的に可能な任意の組合せで含有する直鎖または分枝鎖基を表し、
Xは、H、F、Cl、Br、I、CN、−N3、−NR37R38および−OR39からなる群から選択され、ここで、R37およびR38は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルから独立に選択されるか、あるいはR37およびR38のいずれか一方は、−(C=O)−(C1〜C8)−ハロアルキル;−(C=O)−NH2;−(C=O)−NH(C1〜C8)−アルキル;−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル;−(C=O)−NR301R302(ここで、R301およびR302は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R301およびR302とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい);−(C=O)−O−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−O−(C1〜C8)−ハロアルキ
ル、−S(O)2−(C1〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルからなる群から独立に選択され、かつR37またはR38の他方は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキルであるか、あるいはこれらの基から選択されるR37およびR38は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R37およびR38とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよく;R39は、H、−(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NH−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NR301R302(ここで、R301およびR302は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R301およびR302とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい)、−(C=O)−O−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−O−(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2−(C1〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルから独立に選択され、但し、R31およびR32の両方が−OCH3であり、かつR33が−CH3である場合、Xは−Hでも−OHでもない]
またはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、ホスフェート置換形態、スルフェート置換形態、ホスフェート/スルフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である。
nは0から9までを含む整数であり、各ユニットは同じであっても異なっていてもよく、破線によって示される結合(複数可)は、互いに独立に、単結合または二重結合であってよく、
R41、R42およびR43は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、(C2〜C5)−アルケニル、(C2〜C5)−ハロアルケニル、(C2〜C5)−アルキニル、(C2〜C5)−ハロアルキニル、−OR45、−SR45、CN、F、Cl、Br、I、N3および−NR45R46からなる群から独立に選択され、ここで、R45およびR46は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルおよび−(C=O)−(C0〜C8)−アルキル−(C6〜C10)アリール−(C0〜C4)アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの基から選択されるR45およびR46は、組み合わさって環を形成し、
R44は、H、−OR45、−SR45、F、Cl、Br、Iおよび−NR45R46からなる群から選択され、
Xは、H、−NR47R48、−OR49および−(CH2)2C(CH3)2OHからなる群から選択され、
R47およびR48は、H、−(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルから独立に選択されるか、あるいはR47およびR48のいずれか一方は、−(C=O)−(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−(C1〜C8)アルキル、−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NR401R402(ここで、R401およびR402は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R401およびR402とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい)、−(C=O)−O−(C1〜C8)アルキル、−(C=O)−O(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2−(C0〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルからなる群から独立に選択され、かつR47またはR48の他方は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキルであるか、あるいはこれらの基から選択されるR47およびR48は、組み合わさって環を形成するか、あるいはR47およびR48は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R47およびR48とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよく;R49は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−(C1〜C8)ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NR401R402(ここで、R401およびR402は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R401およびR402とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい)、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−O(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2(C1〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルから独立に選択され、但し、n=3の場合、R44が−Hまたは−OHであればXは−Hではなく、R41およびR42が−OCH3であり、かつR43が−CH3である場合、R44はHでも−OHでもないか、またはXはHでも−OHでも−(CH2)2C(CH3)2OHでもないかのいずれかである]
またはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、ホスフェート置換形態、スルフェート置換形態、ホスフェート/スルフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である。
R51、R52およびR53は、水素および(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、
R54は(C1〜C6)−アルキルであり、
R55およびR56は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、(C1〜C40)−アルキル、
(C1〜C40)−アルケニル、(C1〜C40)−アルキニルおよびアリールから独立に選択され、但し、R55およびR56の一方のみがヒドロキシであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基は、
−OR501、−S(O)0〜2R501、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR501R502、オキソ、(C3〜C6)−シクロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)−R503、−C(=O)−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(=O)−O−R503、−C(=O)−O−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(=O)−N−R503R504、−C(=O)−N−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−N−C(=O)−R503、−N−C(=O)−(C0〜C6)−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(=O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(=O)−O−(C1〜C6)−アルキルでさらに置換されていてよく、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、あるいは
R55およびR56は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、オキソ、−OR501、−SR501、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR501R502、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(=O)−H、−C(=O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−OHまたは−C(=O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成するか、あるいは
R55およびR56は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、ここで、4位の窒素置換は、式Vaの化合物(式中、R51、R52、R53およびR54は上記で定義された通りである):
R501およびR502は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)−H、−C(=O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(=O)−アリールおよび−C(=O)−(C1〜C6)−アルキル−アリールからなる群から独立に選択され、かつ
R503およびR504は、水素および(C1−C6)−アルキルから選択される]
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物である。
R61は、アリール−(C0〜C6)−アルキル−またはヘテロシクリル−(C0〜C6)−アルキル−であり、ここで、該アリールまたはヘテロシクリルは、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−C(=O)OR64、−NR65R66、−C(=O)NR65R66、−SH、(C1〜C6)−チオアルキルおよび−C(=O)R64から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、該(C0〜C6)−アルキル基は、OH、−O−(C1〜C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、オキソまたはハロゲンで場合によって置換されており、かつ
R62およびR63は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキルおよび(C1〜C6)−アルコキシから独立に選択されるか、あるいは
R63は、アリール−(C0〜C6)−アルキル−またはヘテロシクリル−(C0〜C6)−アルキル−であり、ここで、該アリールまたはヘテロシクリルは、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル−、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−C(=O)OR64、−NR65R66、−C(=O)NR65R66、−SH、(C1〜C6)−チオアルキル−および−C(=O)R64から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、該(C0〜C6)−アルキル基は、OH、−O(C1〜C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、オキソまたはハロゲンで場合によって置換されており、かつ
R61およびR62は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキルおよび(C1〜C6)−アルコキシから独立に選択され、
R64は、水素、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはアリール−(C1〜C6)−アルキル−であり、
R65およびR66は、互いに独立に、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル−、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(C1〜C6)−アルキル−であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、オキソ、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシまたは−C(=O)OR64でさらに置換されていてよい]
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物である。
・ α−トコフェロールキノン(別名2−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン);
・ 2,3,5−トリメチル−6−(3,7,11,15−テトラメチル−ヘキサデシル)−[1,4]ベンゾキノン;
・ β−トコフェロールキノン;
・ γ−トコフェロールキノン;
・ α−トコトリエノールキノン(別名2−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチル−6,10,14−ヘキサデカトリエニル)−3,5,6−トリメチル−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオンまたは2−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチル−6,10,14−ヘキサデカトリエニル)−3,5,6−トリメチル−p−ベンゾキノン、CAS登録番号14101−66−7);
・ β−トコトリエノールキノン;
・ γ−トコトリエノールキノン;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル)−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオン;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(3,7,11,15−テトラメチル−2,6,10,14−ヘキサデカテトラエニル)−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオン;
・ 2−ブチル−3−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(3,7,11,15−テトラメチル−ヘキサデカ−2,6,10,14−テトラエニル)−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−ブチル−3−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチル−ヘキサデシル)−5,6−ジメチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチル−ヘキサデシル)−5,6−ジメチル−3−プロピル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 3−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチル−ヘキサデシル)−5−メチル−2−プロピル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチル−ヘキサデシル)−3−イソブチル−5,6−ジメチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル]−3,5,6−トリメチル−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオン;
・ 2−ヘキシル−3,5,6−トリメチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−オクチル−3,5,6−トリメチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−ヘプタデカ−8,11−ジエニル−3,5,6−トリメチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−ヘプタデカ−8−エニル−3,5,6−トリメチル−[1,4]ベンゾキノン;・ 2−tert−ブチル−3−ヘキシル−5,6−ジメチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−ヘプタデカ−8,11−ジエニル−3,5−ジイソプロピル−6−メチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−ヘプチル−3,5−ジイソプロピル−6−メチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2,3−ジメチル−5,6−ビス−(3−メチル−ブチル)−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−メチル−ブタ−2−エニル)−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−メチル−ブチル)−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−(7−クロロ−3−メチルヘプタ−2−エニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(6−クロロ−3−メチルヘキサ−2−エニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(6−ヨード−3−メチルヘキサ−2−エニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(3−メチルノナ−2−エニル)−1,4−ベンゾキ
ノン;
・ 5−メチル−7−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ヘプタ−5−エンニトリル;
・ N−(5−メチル−7−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ヘプタ−5−エニル)アセトアミド;
・ 5−メチル−7−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ヘプタ−5−エナール;
・ 2−(7−ヒドロキシ−3−メチルヘプタ−2−エニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
・ 2−tert−ブチル−5,6−ジメチル−3−(3−メチルノナ−2−エニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
・ 2−(3,16−ジヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−トリエニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(16−アミノ−3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−トリエニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(15−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−クロロ−15−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
・ 2−(3−クロロ−15−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10−ジエニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−イソペンチル−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2,3−ジイソペンチル−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
・ 7−5−メチル−7−(2,4,7−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ヘプタ−5−エニルアセテート;および
・ 2−(7−ヒドロキシ−3−メチルヘプタ−2−エニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
ならびにそれらのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物または溶媒和物である。
・ 6,6’−(4,4’−(ピペラジン−1,4−ジイル)ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブタン−4,1−ジイル))ビス(2,3,5−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン);
・ 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(シクロプロピルメチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−
トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ メチル2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)アセテート;
・ N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(アゼパン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペラジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ tert−ブチル4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
・ N−(2−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドN−(2−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−フェネチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−ベンジル−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−フェニルプロピル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(ベンゾフラン−2−イル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−エチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−メトキシフェニル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;・ 2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
およびそれらのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物または溶媒和物である。
試験は公知であり、聴覚機能障害を診断するために利用可能である。神経耳鼻科的、神経眼科的、神経学的検査および電気眼球図記録法が使用され得る(Wennmoら、Acta Otolaryngol(1982年)94巻:507〜15頁)。感受性および特異的尺度は、聴覚機能障害を有する患者を識別するために利用可能である。例えば、音叉試験を使用して、伝導性を感音聴覚消失と区別し、該消失が片側性であるかを決定する
ことができる。聴力計は、デシベルで計測される聴覚消失を定量化するために使用される。このデバイスを用いて各耳について聴覚を計測し(典型的には125〜8000Hz)、プロットする。発話認識閾値は、発話が意味のある符号として認識される強度であり、種々の発話周波数で測定することができる。言語音の分析は内耳および第8神経に依存するため、発話または音素識別を測定し、感音聴覚消失の指標として使用することもできる。ティンパノメトリーは、伝音性聴覚消失を診断し、感音聴覚消失を有する患者の診断を補助するために使用され得る。蝸電図法(蝸牛マイクロホンの応答および第8神経の活動電位を計測する)および誘発反応聴力検査(音刺激に対する脳幹および聴覚皮質からの誘発反応を計測したもの)を、患者、特に、乳児および小児または病因不明の感音聴覚消失を有する患者において使用してよい。これらの試験は、療法に対する応答を評価する診断機能および臨床的機能に役立つ。
遺伝子導入マウスImmortomouse(商標)蝸牛の長期培養由来の条件付き不死化聴覚HEI−OC1細胞株は、Kalinec, G.ら、Audiol. Nerootol.、2003年;8巻、177〜189頁に記載されている。これは、聴細胞のインビトロ研究のための強力なツールとなる。これらの細胞は、線維芽細胞由来の細胞の起源となるアミノグリコシドによって誘発されるアポトーシスに対してより感受性である。So, H.S.、Hearing Research(2005年)204巻、127〜139頁およびDevarajanら、Hearing Research(20
02年)、174巻、45〜54頁において記載されている通り、HEI−OC1細胞を、許容条件下、33℃、10%CO2で、10%のFBSを含有する高グルコースダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中に維持する。細胞を、さまざまな濃度の白金含有抗新生物剤(シスプラチンおよびその類似体等)またはアミノグリコシド系抗生物質(ゲンタマイシンおよびその類似体等)とともに、異なる期間にわたってインキュベートする。賦形剤中単独でインキュベートした細胞を対照とした。
難聴の性質を探究するために使用され得る幅広い動物モデルがある。げっ歯動物は、NIHL、薬物によって誘発される聴覚消失、SGNの特異的消失、進行性および年齢に関連する聴覚消失のモデルとなる。
本明細書において記載されている化合物は、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体および薬学的に許容されるビヒクル等の添加物との配合により、医薬組成物として配合できる。適切な薬学的に許容される賦形剤、担体およびビヒクルは、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等の処理剤、および薬物送達調節剤および増強剤、ならびに、それらの任意の2つ以上の組合せを含む。その他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、参照により本明細書に組み込まれる、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub. Co.、New Jersey(1991年)、ならびに「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams
& Wilkins、Philadelphia、第20版(2003年)および第21版(2005年)に記載されている。
液体担体には、例えば、水、生理食塩水、薬学的に許容される有機溶媒(複数可)、薬学的に許容される油または脂等、およびそれらの2つ以上の混合物が含まれる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝液、保存剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤等、他の適切な薬学的に許容される添加物を含有し得る。適切な有機溶媒は、例えば、エタノール等の一価アルコールおよびグリコール等の多価アルコールを含む。適切な油は、例えば、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、サフラワー油、綿実油等を含む。非経口投与では、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってもよい。本発明の組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセル化等の形態、およびそれらの2つ以上の組合せであってもよい。
Dekker, Inc.、New York、1992年において記載されている通り、拡散律速マトリックス系または侵食系(erodible system)等の持続放出または制御放出送達系を使用してよい。マトリックスは、例えば、加水分解または酵素的開裂によって、例えばプロテアーゼによって、インシチュまたはインビボで自然分解し得る生分解性材料であってよい。送達系は、例えばヒドロゲルの形態の、例えば自然発生または合成のポリマーまたはコポリマーであってよい。開裂可能な結合を有する例示的なポリマーには、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、多糖、ポリ(リン酸エステル)、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ(イミドカーボネート)およびポリ(ホスファゼン)が含まれる。
、アジュバントおよびビヒクルと混合される。経口投与は好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤は好ましい製剤である。本明細書において使用するために記載されている化合物は、固体形態で、液体形態で、エアゾール形態で、または錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、結腸洗浄剤、乳剤、分散剤、食品プレミックスの形態、および他の適切な形態で投与され得る。化合物は、リポソーム製剤で投与されてもよい。化合物は、プロドラッグとして投与してもよく、該プロドラッグは、治療されている被験体において治療有効な形態への転換を受ける。さらなる投与方法は、当技術分野において公知である。
インビトロ中毒性難聴スクリーニング
Kalinec, G.ら、Audiol. Nerootol.、2003年;8巻、177〜189頁に記載されている通りの、遺伝子導入マウスImmortomouse(商標)蝸牛の長期培養由来の条件付き不死化聴覚HEI−OC1細胞を、許容条件下、33℃、10%CO2で、10%のFBSを含有する高グルコースダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中に維持した。細胞を化合物とともに終夜前処理し、24時間の50uMシスプラチンインキュベーション後、カスパーゼ3/7活性によってアポトーシスを検出した。賦形剤中単独でインキュベートした細胞を対照とした。本発明の化合物は、約100nM未満のEC50を呈した。
Claims (15)
- 聴覚機能障害または平衡機能障害を有するかまたは有しやすい哺乳動物において聴覚機能障害または平衡機能障害を予防または治療するための組成物であって、該組成物は、治療有効量のレドックス活性治療薬を含み、
該聴覚機能障害または平衡機能障害は、感染症、機械的傷害、騒音、音響外傷または化学物質によって誘発される中毒性難聴によって生じるものであり、
該レドックス活性治療薬が、2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド、2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンおよび2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンからなる群より選択される化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、ヒドロキノン形態、塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、組成物。 - 前記レドックス活性治療薬が、2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;またはその塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記レドックス活性治療薬が、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記レドックス活性治療薬が、2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記機能障害がニューロン損傷の結果である、請求項1から4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記機能障害が騒音または音響外傷の結果である、請求項1から4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記機能障害が耳鳴りである、請求項6に記載の組成物。
- 前記損傷が耳毒性剤によって引き起こされる、請求項5に記載の組成物。
- 前記耳毒性剤が、アミノグリコシド系抗生物質、化学療法剤、サリチレートまたはサリチレート様化合物、利尿薬、およびキニーネからなる群から選択される医薬品薬物である、請求項8に記載の組成物。
- 前記耳毒性剤が、シスプラチンおよびシスプラチン様化合物からなる群から選択される抗新生物剤である、請求項8に記載の組成物。
- 前記機能障害が聴覚機能障害である、請求項1から10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記機能障害が平衡機能障害である、請求項1から10のいずれか1項に記載の組成物。
- 感染症、機械的傷害、騒音、音響外傷または化学物質によって誘発される中毒性難聴によって生じる聴覚機能障害を有する哺乳動物において聴覚消失を後退させる、または聴覚機能を回復もしくは強化するための組成物であって、治療有効量のレドックス活性治療薬を含み、
該レドックス活性治療薬が、2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド、2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンおよび2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンからなる群より選択される化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、ヒドロキノン形態、塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、組成物。 - 耳毒性剤によって引き起こされる聴覚機能障害または平衡機能障害の治療または予防が必要な哺乳動物において該障害を治療または予防するための治療用組成物であって、治療量の耳毒性剤とレドックス活性治療薬との組合せを含み、
該レドックス活性治療薬が、2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド、2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンおよび2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンからなる群より選択される化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、ヒドロキノン形態、塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、治療用組成物。 - 前記耳毒性剤が、シスプラチンおよびシスプラチン様化合物からなる群から選択される抗新生物薬物である、請求項14に記載の治療用組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6833008P | 2008-03-05 | 2008-03-05 | |
US61/068,330 | 2008-03-05 | ||
US19119808P | 2008-09-05 | 2008-09-05 | |
US61/191,198 | 2008-09-05 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010549844A Division JP2011513420A (ja) | 2008-03-05 | 2009-03-04 | レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015160272A Division JP2015205938A (ja) | 2008-03-05 | 2015-08-17 | レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014077019A JP2014077019A (ja) | 2014-05-01 |
JP6131200B2 true JP6131200B2 (ja) | 2017-05-17 |
Family
ID=41056624
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010549844A Withdrawn JP2011513420A (ja) | 2008-03-05 | 2009-03-04 | レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 |
JP2014016459A Active JP6131200B2 (ja) | 2008-03-05 | 2014-01-31 | レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 |
JP2015160272A Withdrawn JP2015205938A (ja) | 2008-03-05 | 2015-08-17 | レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 |
JP2017151442A Pending JP2017193590A (ja) | 2008-03-05 | 2017-08-04 | レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010549844A Withdrawn JP2011513420A (ja) | 2008-03-05 | 2009-03-04 | レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015160272A Withdrawn JP2015205938A (ja) | 2008-03-05 | 2015-08-17 | レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 |
JP2017151442A Pending JP2017193590A (ja) | 2008-03-05 | 2017-08-04 | レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20110046156A1 (ja) |
EP (1) | EP2262519A4 (ja) |
JP (4) | JP2011513420A (ja) |
CA (1) | CA2717741C (ja) |
WO (1) | WO2009111543A2 (ja) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2580584C (en) | 2003-09-19 | 2015-07-28 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases |
ES2714900T3 (es) | 2005-06-01 | 2019-05-30 | Bioelectron Tech Corp | Productos terapéuticos redox activos para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras afecciones y modulación de biomarcadores energéticos |
JP5374162B2 (ja) | 2006-02-22 | 2013-12-25 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節 |
EP3456707B1 (en) | 2007-11-06 | 2020-04-15 | PTC Therapeutics, Inc. | 4- (p-quinonyl)-2-hydroxybutanamide derivatives for treatment of mitochondrial diseases |
US8952071B2 (en) * | 2008-01-08 | 2015-02-10 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | (Het)aryl-p-quinone derivatives for treatment of mitochondrial diseases |
JP5710277B2 (ja) | 2008-03-05 | 2015-04-30 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 酸化ストレス疾患の処置のための2−置換−p−キノン誘導体 |
US8716486B2 (en) * | 2008-06-25 | 2014-05-06 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases |
US8314153B2 (en) | 2008-09-10 | 2012-11-20 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics |
EP2362726B1 (en) | 2008-10-14 | 2018-08-08 | Bioelectron Technology Corporation | Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells |
DK2362875T3 (en) | 2008-10-28 | 2015-11-30 | Edison Pharmaceuticals Inc | METHOD OF PRODUCING ALPHA-tocotrienol AND DERIVATIVES |
HUE037574T2 (hu) | 2009-04-28 | 2018-09-28 | Bioelectron Tech Corp | Leber-féle örökletes optikus neuropátia és domináns optikus atrofia kezelése tokotrienol kinonokkal |
CN102647981B (zh) * | 2009-08-26 | 2016-09-28 | 爱迪生制药有限公司 | 预防和治疗脑缺血的方法 |
US20110172312A1 (en) * | 2009-12-31 | 2011-07-14 | Miller Guy M | Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome with tocotrienol quinones |
EA201201374A1 (ru) * | 2010-04-06 | 2013-04-30 | Эдисон Фармасьютикалз, Инк. | Лечение атаксии-телеангиэктазии |
WO2012174286A1 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Catechol derivatives for treatment of oxidative stress diseases |
US9162957B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-10-20 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Methods for oxidation of alpha tocotrienol in the presence of non-alpha tocotrienols |
US9629815B2 (en) | 2012-09-07 | 2017-04-25 | Bioelectron Technology Corporation | Benzoquinone derivatives for treating oxidative stress disorders |
EP2970158B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-20 | BioElectron Technology Corporation | Alkyl-heteroaryl substituted quinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
US9868711B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-16 | Bioelectron Technology Corporation | Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
US9296712B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-03-29 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
US9670170B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-06 | Bioelectron Technology Corporation | Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
EP2982382A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-10 | Sensorion | Compounds for preventing ototoxicity |
RU2770091C2 (ru) | 2014-12-16 | 2022-04-14 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Полиморфные и аморфные формы (r)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида |
CN107690664B (zh) | 2015-04-16 | 2023-04-04 | 霍尼韦尔国际公司 | 用于改进的安全性的多传感器输入分析 |
EP3359521A1 (en) * | 2015-10-08 | 2018-08-15 | Khondrion Ip B.V. | Novel compounds for treating mitochondrial disease |
US10745371B2 (en) | 2015-12-16 | 2020-08-18 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for enriching alpha-tocotrienol from mixed tocol compositions |
US10703701B2 (en) | 2015-12-17 | 2020-07-07 | Ptc Therapeutics, Inc. | Fluoroalkyl, fluoroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
KR101785455B1 (ko) * | 2016-03-16 | 2017-11-20 | 전남대학교산학협력단 | 귀리 추출물을 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
JP2018083799A (ja) | 2016-11-15 | 2018-05-31 | バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション | 2−置換アミノ−ナフト[1,2−d]イミダゾール−5−オン化合物またはその製薬学上許容される塩 |
CN113365616A (zh) | 2018-10-17 | 2021-09-07 | Ptc医疗公司 | 用于抑制和治疗α-突触核蛋白病、tau蛋白病及其他疾病的2,3,5-三甲基-6-壬基环己-2,5-二烯-1,4-二酮 |
KR102177610B1 (ko) * | 2019-03-28 | 2020-11-11 | 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 | 청각세포와의 공배양을 이용한 배아줄기세포의 내이 세포로의 분화 방법 |
KR20240032997A (ko) | 2021-07-08 | 2024-03-12 | 피티씨 테라퓨틱스, 인크. | 2,3,5-트리메틸-6-노닐사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온을 포함하는 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1040908A (en) | 1910-09-06 | 1912-10-08 | George E Dunton | Composition of matter for use in removing grease, &c., from the molds used in the art of electrotyping. |
US1038708A (en) | 1911-11-01 | 1912-09-17 | Hipolit Zielinski | Wrench. |
JPS5938203B2 (ja) * | 1976-04-26 | 1984-09-14 | エーザイ株式会社 | 補酵素qを主成分とする脳循環障害治療剤 |
US4637402A (en) | 1980-04-28 | 1987-01-20 | Adelman Roger A | Method for quantitatively measuring a hearing defect |
US5059591B1 (en) | 1983-05-26 | 2000-04-25 | Liposome Co Inc | Drug preparations of reduced toxicity |
JP3243254B2 (ja) | 1992-04-04 | 2002-01-07 | メディカル・リサーチ・カウンシル | 聴力検査 |
US5981601A (en) * | 1992-05-28 | 1999-11-09 | Centre For Molecular Biology And Medicine | Method for enhancing cellular bioenergy |
US5421818A (en) | 1993-10-18 | 1995-06-06 | Inner Ear Medical Delivery Systems, Inc. | Multi-functional inner ear treatment and diagnostic system |
DE4402380A1 (de) | 1994-01-27 | 1995-08-03 | Hans Peter Prof Dr Med Zenner | Implantierbares Dosiersystem |
US6228891B1 (en) * | 1997-02-12 | 2001-05-08 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Use of 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzoquinone |
EP1398026B1 (de) | 1997-02-12 | 2006-06-21 | MSE Pharmazeutika GmbH | Verwendung von 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon in der Behandlung von Inkontinenz |
FR2783519B1 (fr) * | 1998-09-23 | 2003-01-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
US6120484A (en) | 1999-02-17 | 2000-09-19 | Silverstein; Herbert | Otological implant for delivery of medicament and method of using same |
CA2432640A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Cancer Research Technology Limited | Substituted stilbenes, their reactions and anticancer activity |
US7700134B2 (en) * | 2002-01-17 | 2010-04-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Prevention of cisplatin induced deafness |
WO2003071986A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Control Delivery Systems, Inc. | Method for treating otic disorders |
EP1454627A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-08 | MyoContract Ltd. | Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors |
WO2004093870A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Treatment and prevention of otic disorders |
EP1784172A4 (en) | 2004-06-21 | 2007-12-19 | Hutchison Medipharma Entpr Ltd | CANCER CHEMOTHERAPY |
ES2714900T3 (es) * | 2005-06-01 | 2019-05-30 | Bioelectron Tech Corp | Productos terapéuticos redox activos para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras afecciones y modulación de biomarcadores energéticos |
US20070021497A1 (en) * | 2005-07-11 | 2007-01-25 | The Fruitful Yield | Vitamin e compositions |
WO2007035496A1 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Tail variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers |
JP5374162B2 (ja) * | 2006-02-22 | 2013-12-25 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節 |
US7786100B2 (en) * | 2006-03-20 | 2010-08-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition and method of treating hearing loss |
EP3456707B1 (en) * | 2007-11-06 | 2020-04-15 | PTC Therapeutics, Inc. | 4- (p-quinonyl)-2-hydroxybutanamide derivatives for treatment of mitochondrial diseases |
US8952071B2 (en) * | 2008-01-08 | 2015-02-10 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | (Het)aryl-p-quinone derivatives for treatment of mitochondrial diseases |
JP5710277B2 (ja) * | 2008-03-05 | 2015-04-30 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 酸化ストレス疾患の処置のための2−置換−p−キノン誘導体 |
-
2009
- 2009-03-04 US US12/919,004 patent/US20110046156A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-04 WO PCT/US2009/035996 patent/WO2009111543A2/en active Application Filing
- 2009-03-04 EP EP09718285A patent/EP2262519A4/en not_active Withdrawn
- 2009-03-04 CA CA2717741A patent/CA2717741C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-04 JP JP2010549844A patent/JP2011513420A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-01-31 JP JP2014016459A patent/JP6131200B2/ja active Active
- 2014-02-06 US US14/174,753 patent/US20140249160A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-08-17 JP JP2015160272A patent/JP2015205938A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-08-04 JP JP2017151442A patent/JP2017193590A/ja active Pending
- 2017-12-20 US US15/849,550 patent/US20180200248A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110046156A1 (en) | 2011-02-24 |
US20140249160A1 (en) | 2014-09-04 |
WO2009111543A3 (en) | 2009-12-30 |
JP2011513420A (ja) | 2011-04-28 |
EP2262519A2 (en) | 2010-12-22 |
EP2262519A4 (en) | 2011-03-23 |
US20180200248A1 (en) | 2018-07-19 |
CA2717741A1 (en) | 2009-09-11 |
JP2015205938A (ja) | 2015-11-19 |
JP2014077019A (ja) | 2014-05-01 |
WO2009111543A2 (en) | 2009-09-11 |
CA2717741C (en) | 2018-04-03 |
JP2017193590A (ja) | 2017-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6131200B2 (ja) | レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 | |
US11116773B2 (en) | Method of treating dementia | |
JP2021502403A (ja) | 遺伝性てんかん性障害の処置に使用するガナキソロン | |
US20210283108A1 (en) | Method for treating neurodegenerative diseases | |
HU211218B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing rapamycin for treating ocular inflammation | |
US11690849B2 (en) | Method of treating dementia | |
JP2018076332A (ja) | (3aR)−1,3a,8−トリメチル−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[2,3−b]インドール−5−イルフェニルカルバメートの有効量およびその使用方法 | |
AU2015317877A1 (en) | Methods and compositions for treating psychotic disorders | |
KR20130113430A (ko) | 신경 연결의 발달 장애에 대한 erk 억제제 | |
WO2001008705A1 (fr) | Remedes contre les douleurs neurogenes | |
JP2021512086A (ja) | アルツハイマー病の予防又は治療方法 | |
CN114246949B (zh) | Ulk1激活剂在预防和/治疗听力损伤中的应用 | |
KR102429935B1 (ko) | 귀 장애의 치료에 사용하기 위한 (+)-아자세트론 | |
JP7158723B2 (ja) | 耳疾患の処置における使用のための(+)-アザセトロン | |
Peters et al. | The electroreceptor organ of the catfish, Ictalurus melas, as a model for cisplatin-induced ototoxicity | |
RU2554813C1 (ru) | Способ лечения и профилактики нейросенсорной тугоухости и шумовых эффектов внутреннего уха, связанных с воздействием производственного шума | |
Hotz et al. | Shifts in auditory brainstem response latencies following plasma-level-controlled aminoglycoside therapy | |
RU2680413C1 (ru) | Комбинации ацетиллейцина для лечения головокружения | |
WO2022112511A1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of inner ear disorders through local administration in the tympanic area | |
KR20230083272A (ko) | 신경병성 통증의 국소 치료에 사용하기 위한 메피라민 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140228 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150217 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150817 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151222 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160318 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160421 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160725 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161125 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20170111 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170313 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170324 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170417 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6131200 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |