MXPA05000931A - Derivados novedosos de arilmidazol, su `preparacion y usos terapeuticos. - Google Patents

Derivados novedosos de arilmidazol, su `preparacion y usos terapeuticos.

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MXPA05000931A
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula general (I), en donde R1 representa H, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y R2 representa H o alquilo; R3 representa H, alquilo o aralquilo; X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado (II); Y representa H, cicloalquilo, 0R14, SR15, NR4R5 o A representa un enlace o fenilo; B y B' se seleccionan independientemente entre los radicales alquilo, NR6R7, SR8 y los radicales arilo carbociclico o arilo heterociclico con cinco o seis miembros sustituidos opcionalmente; R4 representa H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, -C(O)R9, -C(Q)0R9, -C(O)NHR9 o -S02R9, o ademas arilo o aralquilo de donde el anillo aromatico es sustituido opcionalmente y R5 representa en particular H o alquilo, o ademas R4 y R5 forman, con el atomo de nitrogeno que los lleva, un heterociclo no aromatico de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente; R6 representa (en particular) H o alquilo y R7 representa (en particular) H o alquilo; R8 representa un radical alquilo sustituido opcionalmente; R9 representa alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo o ademas uno de los radicales aralquilo o arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; R14 y R15 representan independientemente (en particular) alquilo, fenilo o aralquilo. Los compuestos de la formula general (I) se pueden utilizar como inhibidores de NO sintasa y como moduladores de canales de sodio (para el tratamiento de dolores, esclerosis multiple, el sistema nervioso central o el sistema nervioso periferico y similares).

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE ARILIMIDAZOL, SU PREPARACION Y USOS TERAPEUTICOS DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente solicitud se refiere a derivados novedosos de arilimidazol , los cuales se pueden utilizar como inhibidores de NO sintasa (NOS) y como moduladores de los canales de sodio. Dado el papel potencial de NO y los canales de sodio en la fisiopatologia, los nuevos derivados descritos que corresponden a la fórmula general (I) descrita posteriormente en este texto pueden producir efectos benéficos o favorables: ? en el tratamiento o prevención del dolor, y en particular: ? dolor neuropático y en particular: - dolor neuropático de origen metabólico (tal como, por ejemplo, las neuropatías diabéticas) , - dolor neuropático de origen infeccioso, tal como aquellos vinculados con enfermedades virales o retrovirales (tal como, por ejemplo, dolor vinculado con herpes, tal como dolor pos- herpético, dolor vinculado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA, por sus siglas en español) o dolor vinculado con herpes zoster) , - dolor neuropático de origen traumático (tal como, KEF: 160765 por ejemplo, aquellos vinculados con un miembro fantasma) , ? neuralgia del glosofaríngeo, radiculopatias y neuropatías de infiltración metastática secundaria, adiposis dolorosa y dolor vinculado con quemaduras, ? Migraña, ? dolor pos-operativo, ? dolor central después de accidentes cerebrales, vasculares, lesiones talámicas o esclerosis múltiple, ? dolor crónico, y ? dolor vinculado con el cáncer; ? en el tratamiento de la esclerosis múltiple; ?> en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central o periférico y en particular: ? epilepsia, ? enfermedades neurodegenerativas, de las cuales se puede mencionar en particular la demencia senil, que incluye enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, ataxia de Friedreich y enfermedades, de priones (en particular la enfermedad de Creutzfeld Jacob) , ? isquemia cerebral y traumatismos cerebrales y de la médula espinal, ? depresión y trastornos bipolares, ? encefalopatías, que incluyen encefalopatías de origen viral o tóxico, ? adicción a sustancias opiáceas, alcohol y sustancias adictivas , ? trastornos eréctiles y reproductivos, ? trastornos cognitivos, ? ansiedad, esquizofrenia, trastornos del sueño y trastornos de alimentación (anorexia, bulimia, etcétera) ; ?> en el tratamiento de los trastornos cardiovasculares, tales como infarto al miocardio o ritmos cardiacos desordenados, más particularmente arritmia; ? en el tratamiento de trastornos del músculo esquelético y uniones neuromusculares, tales como miopatías; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como, por ejemplo, psoriasis, artrosis y artritis reumatoide, inflamaciones del sistema gastrointestinal (colitis, enfermedad de Crohn) o del sistema pulmonar y las vías aéreas (asma, sinusitis, rinitis) así como también hipersensibilidades de contacto o retardadas y en particular artrosis y artritis reumatoide; ? en el tratamiento de pérdidas de la audición de origen traumático, acústico o tóxico y tinnitus . ??? en el tratamiento de complicaciones vinculadas con enfermedades autoinmunes y virales, tales como, por ejemplo, lupus, SIDA, infecciones parasíticas y virales, complicaciones de diabetes que incluyen retinopatías, nefropatías y polineuropatias. ? en el tratamiento de enfermedades neurológicas asociadas con la intoxicación (envenenamiento con Cadmio, inhalación de n-hexano, pesticida, herbicida) , con tratamientos (radioterapia) o trastornos de origen genético (enfermedad de Wilson) ; ? y más generalmente en el tratamiento de todas las patologías caracterizadas por la producción exclusiva de monóxido de nitrógeno y/o una disfunción de los canales de sodio . El solicitante ha descrito en la solicitud WO 01/26656 derivados de imidazoles, los cuales pueden modular los canales de sodio, específicamente los compuestos de la fórmula general (Al) (Al) en la cual: A representa (en particular) un radical fenilo o bifenilo sustituido opcionalmente; B representa (en particular) un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; X representa (en particular) NR38, R38 representa en particular un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo; n es un número entero de 0 a 6; O representa uno de los radicales NR46R47 u OR48 en los cuales R46 y R47 representan (en particular) , independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y R48 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo. Sin embargo, estos compuestos no presentaron alguna actividad respecto a NOS, tal como aquella de los compuestos de la invención. Además, un objetivo de la solicitud WO 95/05363 es los compuestos inhibidores de NOS de la fórmula general (A2) (A2) en la cual: D representa fenilo, piridinilo o un heterociclo aromático con 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, estos tres grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o D representa perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1 representa hidrógeno; R2 representa -X (CH2) nZCONR3R4, -X (CH2) nNHCO (C¾) SNR3R4, X(CH2)PNR3R4, -X(CH2)nNHCOR5 o - (CH2) qNHC (NH) R6, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)r-A, -(CH2)mOA o -CH(CH3) (CH2)tA; o el grupo NR3R4 representa 1-indanilo, piperonilamino, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo o piperazinilo sustituido opcionalmente en la posición 4 por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2}X-A o -0(CH2)wA; A representa fenilo, piridinilo, pirimidinilo o un heterociclo aromático con 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, esos 4 grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano y trifluorometilo; R6 representa fenilo, piridinilo o un heterociclo aromático con 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, estos tres grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R6 representa perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n y r representan independientemente números enteros de 0 a 6; p y w representan independientemente números enteros de 1 a 5; m representa un número entero de 2 a 5; q y t representan independientemente números enteros de 0 a 5; s representa un número entero de 1 a 3; X representa 0 o un enlace; Z representa O, NR7 o un enlace; R7 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; se debe entender que: (a) D, cuando contiene un heteroátomo, no está enlazado al resto del compuesto de la fórmula (A2) por el heteroátomo; (b) cuando R2 representa -X (CH2) nZCONR3R4 y ni X ni Z representan un enlace, entonces n representa un número entero de 2 a 6; (c) cuando R2 representa -X (CH2) nNHCO (CH2) SNR3R4 o -X (CH2) nNHCOR5 y X representa 0, entonces n representa un número entero de 2 a 6; (d) cuando R2 representa -X (CH2)PNR3R4 y X representa O, entonces p representa un número entero de 2 a 5; (e) cuando R2 representa - (CH2) qNHC (NH) R6, R1 representa hidrógeno, D representa fenilo y R6 representa fenilo, entonces q no representa 0; (f) cuando R2 representa - (C¾) qNHC (NH) R6, R1 representa hidrógeno, D y R6 representan 2-clorofenilo, entonces q no representa 0; (g) cuando R2 representa - (C¾) qNHC (NH) R6, R1 representa hidrógeno, D y R6 representan 3-piridinilo, entonces q no representa 0; y (h) cuando R2 representa - (CH2) qNHC (NH) R6, R1 representa hidrógeno, D y R6 representan 4-piridinilo, entonces q no representa 0. Sin embargo, no se ha descrito actividad respecto a los canales de sodio para los compuestos de la fórmula general (A2) . El solicitante ahora ha desarrollado una nueva clase de derivados de arilimidazol, los cuales corresponden a la fórmula general (I) en la cual Ri representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o también uno de los radicales arilo o aralquilo, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos- veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo; X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical NR4R5, OR14 o SR15 o un radical o también Y representa un radical arilo sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; A representa un enlace o el radical fenileno; B y B' se seleccionan independientemente de un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical RsR7 o SRa, un radical arilo carbociclico o un radical arilo heterociclico con 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N (en particular los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol, y en particular el radical 2-tienilo) , los radicales arilo carbociclicos y heterociclicos son sustituidos opcionalmente por uno a tres grupos seleccionados independientemente de radicales alquilo, alquenilo o alcoxi (y en particular por un radical seleccionado de los radicales metilo y metoxi) , R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -C(0)R9, -C(0)OR9, -C(0)NHR9 o -SO2R9, o también uno de los radicales arilo o aralquilo, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, o R4 representa un radical bis-fenilalquilo, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, arilo o aralquilo, o también R4 y R5 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo no aromático con cinco a siete miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos, los elementos para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de un grupo que comprende -CHR10-, -NRn-, -O- y -S-; R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, o R6 representa un radical nitro y R7 representa un átomo de hidrógeno, o también R6 y R7 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo no aromático con cinco a seis miembros, los elementos para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de un grupo que comprende -CH2-, -NRi2-, -0- y -S-; Ra representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y los radicales -OH, amino, ciano y arilo; R9 representa un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o también uno de los radicales aralquilo o arilo carbociclico o heterociclico, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; Rio representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o arilo sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi (Rio se selecciona preferiblemente de un átomo de hidrógeno o un radical metilo o fenilo) , R representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical -C(0)Ri3, un radical —C (O) OR 3, un radical —SO2R13, un radical -C(0)NHRa3, o también uno de los radicales arilo o aralquilo, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; R12 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; R13 representa un radical alquilo, un radical haloalquilo o también uno de los radicales aralquilo o arilo carbociclico o heterociclico, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; Ri representa un radical alquilo, el radical fenilo o un radical aralquilo; y finalmente R15 representa un radical alquilo, el radical fenilo o un radical aralquilo; o son sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I) . Los compuestos de la fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar para preparar un medicamento propuesto para inhibir la NOS y para modular los canales de sodio. En particular, los compuestos de la fórmula general (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I) son compuestos de la fórmula general en la cual Ri representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o también uno de los radicales arilo o aralquilo, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo; X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical NR4R5 o un radical * también Y representa un radical arilo sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de un a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; A representa un enlace o el radical fenileno; B y B' se seleccionan independientemente de un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical NR6R7 o SRs, un radical arilo carbociclico o un radical arilo heterociclico con 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de 0, S y N (en particular los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol y en particular el radical 2-tienilo) , los radicales arilo carbociclico y heterociclico son sustituidos opcionalmente por uno a tres grupos seleccionados independientemente de los radicales alquilo, alquenilo o alcoxi (y en particular por un radical seleccionado de los radicales metilo y etoxi) , R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -C(0)R9, -C(0)0R9, -C(0)NHRs o -SO2R9 o también uno de los radicales arilo o aralquilo, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, arilo o aralquilo, o también R4 y R5 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo no aromático con cinco a siete miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos , los elementos para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de un grupo que comprende -CHRIQ-, -NRn-, -0- y -S-; R6 y R representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, o R6 representa un radical nitro y R7 representa un átomo de hidrógeno, o también Re y R7 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo no aromático con cinco a seis miembros, los elementos para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de un grupo que comprende -(¾-/ -NR12-, -0- y -S-; Re representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y los radicales -OH, amino, ciano y arilo; Rg representa un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo o también uno de los radicales aralquilo o arilo carbociclico o heterocíclico, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; Rio representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o arilo sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi (Rio se selecciona preferiblemente de un átomo de hidrógeno o un radical metilo o fenilo) , Rn representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical -C(0)Ri3, un radical -C(0)ORi3, un radical -SO2R13, un radical -C(0)NHRi3, o también uno de los radicales arilo o aralquilo, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; R12 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; y finalmente R13 representa un radical alquilo, un radical haloalquilo o también uno de los radicales aralquilo o arilo carbociclico o heterociclico, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; o son sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I' ) .
Por alquilo, a menos que se especifique de otra manera, se propone un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono y aún más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Por cicloalquilo, a menos que se especifique de otra manera, se propone un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. Por alcoxi, a menos que se especifique de otra manera, se propone un radical alcoxi, la cadena de carbono del cual es lineal o ramificada y comprende de 1 a 6 átomos de carbono. Por alquenilo, a menos que se especifique de otra manera, se propone un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Por alquinilo, a menos que se especifique de otra manera, se propone un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace triple. Por haloalquilo se propone un radical alquilo al menos uno de (y opcionalmente todos) los átomos de hidrógeno del cual es remplazado por un átomo de halógeno. Por haloalcoxi se propone un radical alcoxi al menos uno de (y opcionalmente todos) los átomos de hidrógeno del cual es reemplazado un átomo de halógeno. Por arilo carbociclico o heterociclico, a menos que se especifique de otra manera, se propone un sistema carbociclico o heterociclico que comprende de uno a tres anillos condensados, al menos uno de los cuales es un anillo aromático y todos son anillos con 5 a 7 miembros, un sistema que es llamado heterociclico cuando al menos uno de los anillos que lo forman comprende uno o más heteroátomos (0, N o S) . Por arilo, a menos que se especifique de otra manera, se propone un radical arilo carbocíclico. Finalmente, por átomo de halógeno se propone un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo. Por los radicales cicloalquilalquilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo se propone respectivamente los radicales cicloalquilalquilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo de los cuales los radicales alquilo, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo y arilo que los forman tienen los significados indicados previamente. Por alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono se proponen en particular los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Por cicloalquilo se proponen en particular los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Por alcoxi se proponen preferiblemente los radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi y más preferentemente los radicales metoxi y etoxi. Por haloalquilo se propone en particular el radical trifluorometilo . Por haloalcoxi se propone en particular el radical trifluorometoxi . Por arilo carbociclico se proponen en particular los radicales fenilo, naftilo y fenantrilo, preferiblemente los radicales fenilo y naftilo y más preferentemente el radical fenilo. Por arilo heterociclico se proponen en particular los radicales pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo y quinolilo. Por aralquilo se propone en particular un radical fenalquilo y preferiblemente el radical bencilo. Por una sal farmacéuticamente aceptable se proponen en particular las sales de adición con ácido inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o con ácidos orgánicos, tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluensulfonato, pamoato y estearato. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede hacer referencia a wSalt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Además, por convenio, cuando existe una flecha que proviene de una estructura química, apuntando a un asterisco (*) , la flecha indica el punto de unión. Por ejemplo: representa el radical bencilo. Generalmente, se prefiere el caso en el cual A representa un enlace. Similarmente, los compuestos en los cuales R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o bencilo (y en particular los compuestos en los cuales R3 representa un átomo de hidrógeno) . Son preferidos generalmente . Preferiblemente, además, los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención son tales que comprenden al menos una de las siguientes características : ? X representa un enlace o un radical alquxleno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono (y preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono ) e Y representa un radical NR3R5 ; ? X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono (y preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono) e Y representa un radical ? X representa un enlace o un radical alquileno lineal o •ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono (y preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono) e Y representa un radical cicloalquilo o un radical arilo sustituido opcionalmente de una a tres veces ( y en particular de una a dos veces ) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi ; ? X representa un enlace e Y representa un átomo de hidrógeno mientras que al menos uno de Ri y R2 representa un radical seleccionado de los radicales alquilo , cicloalquilo o cicloalquilalquilo . De acuerdo con una de las variantes preferidas , específicamente cuando X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono ( y preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono y aún más preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono) e Y representa un radical NR4R5 es además preferible que los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención sean tales que comprendan al menos una de las siguientes características : ? R4 representa un radical alquilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo o también uno de los radicales arilo o aralquilo , el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi (R4 también representa más preferentemente un radical seleccionado de los radicales alquilo y cicloalquilo y aún más preferentemente un radical cicloalquilo) , y R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (y más preferentemente un átomo de hidrógeno o el radical metilo ) ; ? R4 representa un radical -C (0) R9, -C (0) OR9, -C (0) NHR9 o -SO2R9 ( y muy particularmente un radical ~C (0) OR9 ) y R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo (y preferiblemente un átomo de hidrógeno o el radical metilo ) .
De acuerdo con otra variante preferida, específicamente cuando X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono (y preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono) e Y representa un radical, es además preferible que los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención sean tales que comprendan al menos una de las siguientes características: ? X representa un enlace o un radical -CH2- o -(CH2)2_; ? ¾ y R2 representan átomos de hidrógeno. Aún de acuerdo con una de las variantes preferidas, específicamente cuando X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono (y preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono) e Y representa un radical cicloalquilo o un radical arilo sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, es además preferible que los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención sean tales que comprendan al menos una de las siguientes características: ? Y es un radical ciclohexilo; ? Y es un radical fenilo sustituido opcionalmente de una a tres veces (y en particular de una a dos veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi (y preferiblemente de un átomo de halógeno y un radical metilo o metoxi) ; ? Ri y R2 representan átomos de hidrógeno. De acuerdo con una variante preferida, adicional, específicamente cuando X representa un enlace e Y representa un átomo de hidrógeno mientras que al menos uno de Ri y R2 representa un radical seleccionado de los radicales alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, es además preferible que los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención sean tales que comprendan al menos una de las siguientes características: ? al menos uno de Ri y R2 representa un radical alquilo que comprende al menos 4 átomos de carbono mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno; ? ¾ y 2 representan ambos radicales alquilo que comprenden al menos 3 átomos de carbono cada uno; ? Ri representa un radical cicloalquilo o cicloalquilalquilo y R2 representa entonces preferiblemente un átomo de hidrógeno o un radical metilo (y más preferentemente un átomo de hidrógeno) . Generalmente, se prefieren los compuestos de la fórmula general (I) , en los cuales B representa un radical cicloalquilo (en particular el radical ciclopropilo) , un radical arilo carbociclico (en particular el radical fenilo) , un radical arilo heterociclico con 5 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de 0, S y N (en particular los radicales tiofeno, furano, pirrol o tlazol y en particular el radical 2-tienilo) o también el radical NH-N02. Los compuestos de la fórmula general (I) se prefieren particularmente, en los cuales B representa ya sea un radical arilo heterociclico con 5 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de 0, S y N (en particular los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol y en particular el radical 2-tienilo), o el radical NH-N02- Los compuestos de la fórmula general (I) también más particularmente preferidos, en los cuales B representa el radical 2-tienilo o el radical NH-N02. Las mismas referencias son aplicables mutatis mutandis a B' cuando este radical está presente en los compuestos de la fórmula general (I) . También generalmente, cuando R4 y R5 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo no aromático con cinco a siete miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos, los elementos para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de un grupo que comprende -CHRio-, -NRii~, -O- y -S-, el heterociclo formado (el cual es sustituido opcionalmente por los radicales Rio y R ) se selecciona preferiblemente del grupo que comprende los anillos de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepina y homopiperazina, y más preferentemente del grupo que conprende los anillos de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina. Además, R13 representa preferiblemente un radical alquilo o un radical haloalquilo. Además, ¾ es preferiblemente el radical fenilo, como es Rl4- En particular, la invención se refiere a los siguientes compuestos de la fórmula general (I), descritos posteriormente como ejemplos (algunas veces en la forma de sales) : - butil-2- [4- (4-{ [ (1Z) -amino (tien-2-il)metilen] -amino}fenil) -1H-imidazol-2-il] etilcarbamato; - butilo-2- [4- (3-{ [ (1E) -amino (tien-2-il)metilen] -amino}-fenil) -lJf-imidazol-2-il] etilcarbamato; - butil-2- [4- (4'-{ [ (lZ)-arrdno(tien-2-il)metilen]amino}-l,l'-bifenil-4-il) -lfi-iniidazol-2-il] etilcarbamato; - Nr- (4-{2- [ (ciclohexilamino)metil] -lff-imidazol-4-il}fenil) -tiofen-2-carboximidamida; - N'- (4-{2- [2- (ciclohexilamino) etil] -ltf-imidazol-4-il}fenil) -tiofen-2-carboximidamida; - N'- (3-{2- [ (ciclohexilamino)metil] -lií-imidazol-4-il}fenil) -tiofen-2-carboximidamida; - Nr~ [4- (2-{ [ciclohexil (metil) amino]metil}-lH-imidazol-4-il) -fenil]tiofen-2-carboximidamida; - ?'- (4-{2- [ (dibencilamino)metil] -lfí-imidazol-4-il}fenil) -tiofen-2-carboximidaitdda; - W- (4-{2-[ (bencilaitdno)metil]-lií-imidazol-4--il}fenil) -tiofen-2-carboximidamida; - JV/-{3-[2-(amnometil)-li-imdazol-4-il]fenil}tiofen-2-carboxiinidamida; - N'-{3- [2- ( { [ (LE) -amino (tien-2-il)metilen]-amino}metil) -lií-imidazol-4-il] fenil}tiofen-2-carboxiitddamida; - N'-{4.- [2- ( { [ (12?) -amino (tien-2-il)metilen] -aminoJmetil) -lH-iraidazol-4-il] fenil}tiofen-2-carboxinadamida; - N-{3- [2- (2-ciclohexiletil) -lií-imidazol-4-il] fenil}tiofen-2-carboxirnidamida; - N'-{3- [2- (l-pentil exil) -líf-imidazol-4-il] fenil}tiofen-2-carboximidamida; - N'-{4- [2- (2-ciclohexiletil) -lH-imidazol-4-il]fenil}tiofen- 2-carboximidamida; - N'-{3- [2- (ciclohexilmetil) fenil}tiofen-2-carboximidamida; - N'-{3- [2- (3-ciclohexilpropil) -lH-imidazol-4-il] fenil}-tiofen-2-carboximidamida; - N'- [3- (2-hexil-lH-imidazol-4-il) fenil] tiofen-2-carboxiraidamida; - N-{4- [2- (2-ciclohexiletil) -lH-iiiLidazol-4-il] fenil}N"-nitroguanidina; - N'- (4-{2- [ (cicloheptilaraino)metil] -líí-imidazol-4-il} fenil) -tiofen-2-carboxiirddamida - N'- (4-{2- [ (metilamno)metil]-lH-imidazol-4-il}fenil) tiofen-2- carboximidamida; - ?'- (4-{2- [ (ciclobutilaird.no)metil] -lH-imidazol-4-il}fenil) -tiofen-2- carboximidamida; - IV' [4- (2-{ [ (2, 2-difeniletil) amino]metil}-li dazol-4-il) - fenil]tiofen-2-carboxinádarrd.da; - N'-{3- [2- (2-{ [ (1E) -amino (tien-2-il)metilen] amino}etil) -lH-imidazol-4- il] fenil}tiofen-2-carboxi damida; - N'- (3-{2- [ (feniltio)metil] -l#-i dazol-4-dl}fenil) tiofen-2-- carboximidamida; - ?'- (4-{2- [ (feniltio)metil] -lE-iinidazol-4-il}fenil)tiofen-2- carboximidamida; - N'-{3- [2- (4-isobutilbencil) -lfí-imidazol-4-il] fenil}tiofen-2- carboxiixiidamida; y las sales de los últimos. La invención también se refiere, como medicamentos, a los compuestos de la fórmula general (I) como se definiera previamente y a las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Se refiere de' igual manera a las composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, los compuestos de la fórmula general (I) como se definiera previamente o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, con un excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, un objetivo de la invención también es el uso de los compuestos de la fórmula general (I) como se definiera previamente o de las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos para preparar un medicamento propuesto para tratar o prevenir un trastorno/enfermedad seleccionado de los siguientes trastornos/enfermedades: dolor, esclerosis múltiple, trastornos del sistema nervioso central o periférico, trastornos cardiovasculares, trastornos de músculo esquelético y las uniones neuromusculares, enfermedades inflamatorias, perdidas de audición de origen traumático acústico o tóxico y tinnitus, complicaciones vinculadas con enfermedades autoinmunes y virales y enfermedades neurológicas asociadas con la intoxicación, tratamientos o trastornos de origen genético. Preferiblemente, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula general (I) como se definieran previamente o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos para preparar un medicamento propuesto para tratar un trastorno/enfermedad seleccionado de los siguientes trastornos/enfermedades: dolor, trastornos del sistema nervioso central o periférico. Más particularmente, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula general (I) como se definiera previamente o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos para preparar un medicamento propuesto para tratar o prevenir el dolor, en particular el dolor de origen neuropático. La invención también se refiere a los métodos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente que comprenden la administración al paciente a ser tratado de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula general (I) . Para los medicamentos, las composiciones farmacéuticas, los usos para preparar los medicamentos o los usos terapéuticos, las preferencias indicadas para los compuestos de la fórmula general (I) se aplican mutatis mutandis . En ciertos casos los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención pueden comprender átomos de carbono asimétricos. Como resultado, estos compuestos tienen dos posibles formas enantioméricas, es decir las configuraciones "R" y "S". La presente invención incluye las dos formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula general (I) y todas las combinaciones de estas formas, que incluyen las mezclas racémicas "RS". En un esfuerzo para simplificar las cosas, cuando no se indica una configuración especifica en las fórmulas estructurales o los nombres de los compuestos, se debe entender que se representan las dos formas enantioméricas y sus mezclas. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden estar en forma sólida, por ejemplo polvos, granulos, tabletas, cápsulas de gelatina, liposomas, supositorios o parches. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azucares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolxdina y cera. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también se pueden presentar en forma liquida, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, solventes orgánicos tales como glicerol o los glicoles, de manera similar sus mezclas, en proporciones variantes, en agua. La administración de un medicamento de acuerdo con la invención se puede hacer por la ruta tópica, por ruta oral, por la ruta parenteral, mediante una inyección intramuscular, mediante una inyección subcutánea, mediante una inyección intravenosa, etcétera. La dosis de un producto de acuerdo con la invención, para proporcionar el tratamiento de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente, varía de pendiendo del método de administración, la edad y peso corporal del sujeto a tratarse, así como también el estado del último, y será decidida finalmente por el doctor o veterinario que atiende el caso. Esta cantidad determinada por el doctor o veterinario que atiende el caso es llamada en la presente "cantidad terapéuticamente efectiva". Como una indicación, la dosis de administración contemplada para un medicamento de acuerdo con la invención está comprendida entre 0.1 mg y 10 g dependiendo del tipo de compuesto activo utilizado. De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar por medio de los métodos descritos a continuación. PREPARACION DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION Preparación de los compuestos de la fórmula general (I) : Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar, por ejemplo, a partir de los productos intermedios de las fórmulas generales (I)P, (I)AP/ (I)AD, (I)D, (II) I, (II) o*, (III) i, (III) iA, (IV), (IV), (V), (VI), (VI'), (VII) y (VII') de acuerdo con los procedimientos descritos posteriormente . CASO no . 1 : R3 representa un átomo de hidrógeno Ruta no. 1: Y representa H...__o._.__un_.__ radical cicloaloyilo o arilo sustituido opciona-Lmente^ o ta^_ién__Y SR15 o NRR5 en el £¾L¾.. ?J.e.?.5íta._-C_q)R9,__ -C __e __el_ cual R4 representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o bis-fenilalquilo sustituido opcionalmente __ arilo _ o aralguilo y R5 no representa H o también__el _cual _y__R5__forman,__con__el_átomo de nitrógeno gue los lleva, un heterociclo: Cuando Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical arilo sustituido opcionalmente o un radical OR14, SR15 o NR4R5 en el cual R4 representa un radical -C(0)R9, -C(0)OR9, -C(0)NHR9 o -S02R9 o en el cual R representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o bis-fenilalquilo o un radical arilo o aralquilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático y R5 no representa un átomo de hidrógeno o también en el cual R4 y R5 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo sustituido opcionalmente, los compuestos correspondientes de la fórmula general (I) , llamados posteriormente los compuestos de la fórmula general (I)i, se pueden preparar, esquema de reacción 1, a partir de los productos intermedios de la fórmula general (II) 1 en la cual X, Ri, R2 y A tienen el mismo significado como en la fórmula general (I) , W representa un grupo N02 o N3 e Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical NR4R5 en el cual R4 y R5 tienen los mismos significados como antes. Los productos intermedios de la fórmula general (II) 1 se sujetan, en un solvente polar, aprótico, tal como etanol (opcionalmente en una mezcla con diclorometano) , a la hidrogenación catalizada por paladio sobre carbón (o cualquier otra reacción apropiada) a fin de proporcionar los productos intermedios de la fórmula general (III) 1. Los compuestos de la fórmula general (I)i entonces se obtienen mediante la reacción, en un solvente tal como isopropanol, de los productos intermedios de la fórmula general (III) 1 ya sea con uno de los compuestos de las formulas generales (IV) , (V) , (VI) o (VII) (la desprotección en un medio ácido del compuesto obtenido en forma intermedia también es necesaria en el caso de la reacción con el compuesto de la fórmula general (VII) ) , o con benzoilisotiocianato seguido por el halogenoalquilo de la fórmula general Ra-Hal.
Esquema de Reacción 1 De esta manera, en el caso particular donde B representa un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical NR6R7 en el cual R6 y R forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo no aromático con cinco a seis miembros, un radical arilo carbocíclico o un radical arilo heterociclico, la conversión del compuesto de la fórmula general (III) i con el compuesto de la fórmula general (IV) se puede . llevar a cabo como se representa en el esquema de reacción 1. En el caso particular donde B representa NHN02, el compuesto de la fórmula general (III) i se condensa con el compuesto de la fórmula (V) como se representa en el esquema de reacción 1. En el caso particular donde B representa un radical NR6R7 en el cual R.6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo y R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, el compuesto de la fórmula general (III)i puede condensarse con el compuesto de la fórmula general (VI) en la cual L representa, por ejemplo, un anillo de pirazol o también con el compuesto de la fórmula general (VII) en la cual, por ejemplo, L representa un unillo de pirazol y Gp el grupo Boc {Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) o L representa el grupo -N-SO2-CF3 y Gp el grupo Boc (J. Org Chem. (1998) 63, 3804-3805) . En el caso donde se utiliza un compuesto de la fórmula general (VII) , la desprotección de la función guanidina entonces se lleva a cabo, por ejemplo, en presencia de un ácido fuerte tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, a fin de conducir al compuesto de la fórmula general (I)L Finalmente, en el caso particular donde B representa un radical SRs , las tioureas de la fórmula general (I)i se pueden preparar en 3 etapas. La reacción del benzoilisotiocianato en la anilina la fórmula general (Ill)i en un solvente tal como por ejemplo, acetona, conduce a la benzoil tiourea intermedia la cual luego es hidrolizada en una forma estándar mediante el calentamiento en un medio básico. La tiourea obtenida de esta manera entonces es alquilada, utilizando, por ejemplo, un derivado halogenado de la fórmula general R8-Hal, mediante el calentamiento en un solvente inerte, a fin de producir el compuesto de la fórmula general (I)i. Ruta no . 2 : Y representa H_ o un __radical _ cicloalquilo o arilo s.y.? tituido cí.cionalmente o_ s1...cu§1_._R ...nq _ rep_ -S02Rg o en .el pual R4 representab an radical alq_uilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o j is-fenilalguilo o también arilo o aralguilo_ sustituido opcionalmente y_ R5 representa H: Cuando Y representa un radical NR4R5 en el cual R4 no representa un radical -C(0)R9, -C(0)OR9, -C(0)NHR9 o -SO2R9 o un radical arilo sustituido opcionalmente, o en el cual R4 representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o bis-fenilalquilo o un radical arilo o aralquilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático y R5 representa un átomo de hidrógeno, los compuestos correspondientes de la fórmula general (I) , llamados posteriormente los compuestos de la fórmula general (I)2, se pueden preparar, esquema de reacción 2, a partir de los compuestos de la fórmula general (I)p en la cual X, Ri, R2, R5, A y B tienen el mismo significado como en la fórmula general (I) y Gp representa un grupo protector amina estándar (tal como un grupo terc-butoxicarbonilo) . Los compuestos de la fórmula general son desprotegidos a fin de producir los compuestos de la fórmula general (I)DÍ la reacción se lleva a cabo bajo condiciones estándar por una persona experta en el campo (véase, Protective groups in organic synthesis, 2- edición (John Wiley & Sons Inc., 1991)); esta desprotección se lleva a cabo de esta manera, por ejemplo, en un medio ácido (en particular utilizando ácido clorhídrico, la reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como acetato de etilo) . Los compuestos de la fórmula general (I)D luego son alquilados de acuerdo con técnicas conocidas para una persona experta en el campo a fin de producir los compuestos de la fórmula general (I)2; por ejemplo, en el caso donde R¾ representa un radical alquilo o cicloalquilalquilo, los compuestos de la fórmula general (I)D se hacen reaccionar con haluros de la fórmula general R,}Hal en la cual Hal es un átomo de halógeno, o también, en el caso donde R4 representa un radical cicloalquilo o un radical de la fórmula general R-C¾- en la cual R representa un radical alquilo, aralquilo o j is-fenilalquilo, una reacción de condensación de los compuestos de la fórmula general (I)D se lleva a cabo con las acetonas apropiadas o el aldehido de la fórmula general R-CHO en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio en un alcohol alifático inferior tal como metanol y opcionalmente en presencia de tamices moleculares, esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura ambiente .
Ruta no ._ 3 :_ Y representa un radical del tipo amidina Cuando Y representa un radical del tipo , los compuestos correspondientes de la fórmula general (I) , llamados posteriormente los compuestos de la fórmula general (1)3, se pueden preparar, esquema de reacción 3, a partir de los compuestos de la fórmula general (I)i en la cual Y representa un radical NH2. Los compuestos de la fórmula general (1) 2 entonces se obtienen mediante la reacción, en un solvente tal como isopropanol, de los compuestos de la fórmula general (I)i en la cual X, R\ , R2 , A y B tienen el mismo significado como en la fórmula general (I) e Y representa un radical NH2 ya sea con uno de los compuestos de las fórmulas generales (IV), (V) , (VI') o (VII') (la desprotección en un medio ácido del compuesto obtenido en la forma intermedia también es necesaria en el caso de la reacción con el compuesto de la fórmula general (VII')), o con benzoilisotiocianato seguido por un halogenoalquilo de la fórmula general Rg-Hal (véase CASO no. 1, ruta no . 1 ) .
C)3 Esquema de Reacción 3 Ruta no 1 : Y representa H 0 un radical cicloalquilo 0 arilo sustituido opcionalmenter 0 también Y representa un radical OR14, SR15 0 NR4R5 en el cual R representa -C(0)R9, -C(0)ORg, -C(0)NHR9 0 -SO2R9, 0 en el cual R4 representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalguilalguilo 0 bis-fenilalquilo 0 un radical arilo 0 aralquilo sustituido opcionalmente R5 no representa H 0 también en el cual R4 y R5 forman, con el átomo de ^nitrógeno _que los lleva un heterociclo: Cuando R3 representa un radical alquilo o aralquilo e Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical arilo sustituido opcionalmente o un radical ORu, SR15 o R4R5 en el cual R4 representa un radical -C(0)R9, -C(0)0R9, -C(0)NHR9 o -SO2R9 o en el cual R4 representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o ¿is-fenilalquilo o un radical arilo o aralquilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático y R5 no representa un átomo de hidrógeno o también en el cual R y R5 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo sustituido opcionalmente, se puede adicionar simplemente a una etapa a la ruta de síntesis no. 1 del CASO 1. El átomo de nitrógeno en la posición 1 del anillo de imidazol es alquilado antes de llevar a cabo la hidrogenación catalizada, luego las etapas usuales de la ruta no. 1 del CASO 1 se utilizan a fin de producir los compuestos de la fórmula general (I)IA, en otras palabras los compuestos de la fórmula general (I)i en la cual R3 representa un radical alquilo o aralquilo y X, Y, Ri, R2, A y B tienen los mismos significados como en la fórmula general (?)?· Este método de síntesis se resume en el esquema de reacción la posterior. Los métodos de la fórmula general (I)IA se pueden preparar, esquema de reacción la, a partir de los productos intermedios de la fórmula general (II) 1 en la cual X, Rlf R2 y A tienen el mismo significado como en la fórmula general (I) , W representa un grupo N02 o N3, Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical arilo sustituido opcionalmente, un radical 0R14 o SR¡5 o un radical NR4R5 en el cual í¾ representa un radical -C(0)R9, -C(0)OR9, -C(0) HR9, -SO2R9 o arilo sustituido opcionalmente o en el cual R4 representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o bis- fenilalquilo o también un radical aralquilo sustituido opcionalmente y R5 no representa un átomo de hidrógeno. Los productos intermedios de la fórmula general (II) 1 son alquilados primero de acuerdo con técnicas conocidas para una persona experta en el campo, por ejemplo por medio de un derivado halogenado de la fórmula general RaHal en la cual Hal es un átomo de halógeno. Los productos intermedios de la fórmula general (II) IA luego se sujetan, en un solvente prótico tal como etanol (opcionalmente en una mezcla con diclorometano) , a la hidrogenación catalizada por paladio sobre carbón a fin de proporcionar los productos intermedios de la fórmula general (III) IA-Los compuesto de la fórmula general (DÍA entonces se obtienen mediante la reacción, en un solvente tal como isopropanol, de los productos intermedios de la fórmula general (III) ^ ya sea con los compuestos de las fórmulas generales (IV) , (V) , (VI) o (VII) (la desprotección en un medio ácido del compuesto obtenido en forma intermedia también es necesaria en el caso de la reacción con el compuesto de la fórmula general (VII) ) o con benzoilisotiocianato luego un halogenoalquilo de la fórmula general Re-Hal (véase CASO no 1. ruta no. 1) .
Esquema de Reacción la Ruta no 2: „„?§?.?.?.?enta H o un radical cicloalquilo o un radical arilo ?.¥.?í iyi^.?..- .ciona^:men1::e ° también un radical NR4R5 en el cual ?4_. _9. representa -_C ..-SO2R9.0 en el cual R4 represen a un___ radical alquilo, cicloalquilo, i?..9.?.L¾ii.L¾uy.° .í'-^s~^eí:'-la-'-9uü0 0 también un radical arilo o _ aralquilo sustituido opcionalmente y_ R5 representa H: Cuando R3 representa un radical alquilo o aralquilo e Y representa un radical NR4R5 en el cual R4 no representa un radical -C(0)R9, -C(0)OR9, -C(0)NHR9 o -S02R9 o en el cual R4 representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o bis-fenilalquilo o un radical arilo o aralquilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático y R5 representa un átomo de hidrógeno, se puede adicionar simplemente una etapa a la ruta de síntesis no. 2 del CASO no. 1. El átomo de hidrógeno en la posición 1 del anillo de imidazol es alquilado mientras que la función de amina de la cadena lateral en la posición 2 del anillo de imidazol es protegida, luego las etapas usuales de la ruta no 2 del CASO no. 1 se utilizan a fin de producir los compuestos de la fórmula general (I)2A<- en otras palabras los compuestos de la fórmula general (I)2 en la cual R3 representa un radical alquilo o aralquilo y A, B, X, Ri, R2, R4 y 5 tienen los mismos significados como en la fórmula general (1)2. Este método de síntesis se resume en el esquema de reacción 2a posterior . Los compuestos de la fórmula general (I)P son alquilados primero de acuerdo con técnicas conocidas para una persona experta en el campo, por ejemplo por medio de un derivado halogenado de la fórmula general R3Hal en la cual Hal es un átomo de halógeno. Los compuestos de la fórmula general (I)ap obtenidos luego son desprotegidos a fin de producir los compuestos de la fórmula general (?)?, la reacción se lleva cabo bajo condiciones estándar para una persona experta en el campo (véase, Protective groups in organic synthesis, 2- edición, (John Wiley & Sons Inc., 1991)); esta desprotección se lleva a cabo de esta manera por ejemplo en un medio ácido (en particular utilizando ácido clorhídrico, la reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como acetato de etilo) . Los compuestos de la fórmula general (I)AD entonces son alquilados de acuerdo con técnicas conocidas para una persona experta en el campo a fin de producir los compuestos de la fórmula general (I>2A; por ejemplo, en el caso donde R representa un radical alquilo o cicloalquilalquilo, los compuestos de la fórmula general (I)¾D se hacen reaccionar con haluros de la fórmula general R^Hal en la cual Hal es un átomo de halógeno o también en el caso donde R4 representa un radical cicloalquilo o un radical de la fórmula general R-CH2- en la cual R representa un radical alquilo, aralquilo o Jis-fenilalquilo, una reacción de condensación de los compuestos de la fórmula general (I)M> se lleva a cabo con las cicloalquilcetonas apropiadas o. el aldehido de la fórmula general R-CHO en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio en un alcohol alifático inferior tal como metanol y opcionalmente en presencia de tamices moleculares, esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura ambiente.
Alquilación Esquema de Reacción 2a Ruta no 3 : Y representa un radical del tipo amidina: Cuando Y representa un radical del tipo NH2 y R3 representa un radical alquilo o aralquilo, los compuestos correspondientes de la fórmula general (I) , llamados posteriormente los compuestos de la fórmula general (I>3A, se pueden preparar de acuerdo con un método análogo a aquel descrito en la ruta de síntesis no. 3 del CASO no. 1, el compuesto de la fórmula general (I)i en la cual Y representa NH2 y R3 representa un átomo de hidrógeno es reemplazado simplemente por el compuesto de la fórmula general (I)IA en la cual Y representa NH2 y R3 representa un radical alquilo o aralquilo. Este método de síntesis se resume en el esquema de reacción 3a posterior.
Esquema de Reacción 3a Preparación de ciertos productos intermedios de la síntesis no comerciales Preparación de los compuestos de la_ fórmula general (I)E Estos compuestos también son, de hecho, los compuestos de la fórmula general (I) en la cual Y representa un grupo NR4R5 en la cual R4 representa un grupo alcoxicarbonilo particular (tal como un grupo terc-butoxicarbonilo) . Por lo tanto, estos se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito para los compuestos de la fórmula general (I) anterior (véase ruta 1) .
L?.§P ? .i?.n ..^.?...l°s ..?9.Pu.es.to? ^e fórmula general (II) 1 Los compuestos de la fórmula general (II) 1 se obtienen mediante la reacción de ciclocondensación el ácido de la fórmula general (VIII) 1 con la a-halogenocetona de la fórmula general (IX) 1. Por ejemplo, esquema de reacción 4, se adiciona carbamato de cesio al ácido de la fórmula general (VIII) 1. El producto intermedio obtenido se condensa con una a-halogenocetona de la fórmula general (IX) 1 luego se adiciona un gran exceso de acetato de amonio (por ejemplo 15 o 20 equivalentes por equivalente de ácido de la fórmula general (VIII) 1) . Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en una mezcla de xilenos y mientras se calienta (si es apropiado, el agua formada durante la reacción también se puede eliminar simultáneamente) .
(II), Esquema de Reacción 4 Preparación^ de__ los ^compuestos _de___la fórmula general (IV) o (IV) Los compuestos de la fórmula general (IV) en la cual B representa un radical alquilo, un radical arilo carbocíclico o un radical arilo heterociclico se pueden obtener, por ejemplo, esquema de reacción 5, mediante la reacción de las tioamidas de la fórmula general (IV) .1 con yoduro de metilo en un solvente tal como acetona. La síntesis es idéntica para los compuestos de la fórmula general (IV) ((IV').l y B' reemplaza a (IV).1 y B respectivamente en el esquema de reacción 5) (IV).1 (IV) Esquema de Reacción 5 Preparación .del compuesto de_ la_ fórmula . _(V) La preparación de estos compuestos se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos para una persona experta en el campo, tal como por ejemplo aquel descrito en la siguiente publicación: J. Mier. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030). Prep_aración_.__de ...ciertos compuestos de. la fórmula general (VIII) i Los compuestos de la fórmula general ( III)! en la cual R4 representa un radical -C(0)0R9 y X, Ri, R2, R5 y R9 tienen los mismos significados como en la fórmula general (I) se preparan, esquema de reacción 6, mediante la reacción, bajo condiciones básicas (creadas, por ejemplo, por la adición de hidróxido de sodio y agua y en presencia una base orgánica tal como trietilamina) , del aminoácido de la fórmula general (X)i con el derivado halogenado de la fórmula general Rs-OC(0)-Hal en la cual Hal representa un átomo de halógeno. Una vez que se termina la reacción, el medio es acidificado (por ejemplo por la adición de ácido clorhídrico) a fin de producir el aminoácido de la fórmula general (VIII) 1. (VIII), Esquema de Reacción 6 Los compuestos de la fórmula general (VIII) i en la cual R representa un radical -C(0)R9 y X, Rlr R2 y R¾ tienen los mismos significados como en la fórmula general (I) se preparan, esquema de reacción 7, mediante la condensación de los aminoácidos de la fórmula general (X) i con ácidos carboxilicos (o los cloruros ácidos correspondientes) de la fórmula general Rg-COOH bajo condiciones de síntesis de péptidos estándar ( . Bodanszky y A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) en un solvente polar tal como tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) o clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC o WSCI) (John Jones, The Chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)).
(X)1 (VIH), Esquema de Reacción 7 Los compuestos de la fórmula general (VIII) i en la cual R4 representa un radical -C(0)NHR9 y X, Ri, R2 y 5 tienen el mismo significado como en la fórmula general (I) se preparan, esquema de reacción 8, mediante la reacción de los aminoácidos de la fórmula general (X) i con los isocianatos de la fórmula general R9-NCO; la reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente en un solvente tal como cloroformo.
(?)? (VIH), Esquema de Reacción 8 Los compuestos de la fórmula general (VIII) 1 en la cual R4 representa un radical -C(0)NHR9 y X, Rlr R2 y R5 tienen el mismo significado como en la fórmula general (I) se preparan, esquema de reacción 9, mediante la reacción de los aminoácidos de la fórmula general (X) 1 con los sulfocloruros de la fórmula general R9-SO2CI bajo condiciones estándar; la reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, a temperatura ambiente en un solvente tal como dimetilformamida en presencia de una base tal como trietilamina .
Esquema de Reacción 9 Preparación de los compuestos de la__ fórmula general (IX) i Los compuestos de la fórmula general (IX) i en la cual Hal representa un átomo de halógeno (por ejemplo un átomo de cloro o bromo) , W representa un grupo N02 o N3 y A tiene el mismo significado como en la fórmula general (I) , se preparan, esquema de reacción 10, mediante la reacción de la cetona de la fórmula general (XI) 1 con un agente de halogenación. Por ejemplo, en el caso particular de la bromación, la reacción se puede llevar cabo con un agente de bromación tal como CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), bromo (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-bromosuccinimida (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) en presencia de ácido acético en un solvente tal como acetato de etilo o diclorometano, HBr o Br2 en éter, etanol o ácido acético (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31 (10), 1910-1918; J Mi. Chem. Soc. (1999), 121, 24) o también utilizando una resina de bromación (J. Macromol . Sci. Chem. (1977), All, (3) 507-514).
Esquema de Reacción 10 Preparación _de__1os ot_ros_ productos intermedios La preparación de los otros productos intermedios no comerciales se describe en la bibliografía o está dentro del alcance de una persona experta en el campo por medio de métodos de síntesis estándar. A menos que se especifique de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este texto tienen el mismo significado como aquel entendido usualmente por un especialista ordinario en el campo y al cual pertenece esta invención. De manera similar, todas las publicaciones, solicitudes de patente, todas las patentes y todas las otras referencias mencionadas en este texto se incorporan a manera de referencia. Los siguientes ejemplos se presentan a fin de ilustrar los procedimientos anteriores y no deben considerarse en ningún caso como limitantes del alcance de la invención. EJEMPLOS : Método utilizado ..pa a.__.la m_edición___del^ tiempo de_ retención (t.r.) del pico molecular (MH+) Los compuestos están caracterizados por su tiempo de retención (t.r.), expresado en minutos, determinado mediante la cromatografía líquida (CL) y su pico molecular ( H+) determinado mediante la espectrometría de masas (EM) , un solo espectrómetro de masas cuádruple (Micromass, modelo Platform) provisto con una fuente de electropulverización se utiliza con una resolución de 0.8 da en un valle de 50%.
En los ejemplos posteriores, las condiciones de elusión que corresponden a los resultados mostrados son como sigue: pasaje de una mezcla de acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético 50-950-0.2 (A) a una mezcla de acetonitrilo-agua 950-50 (B) a través de un gradiente lineal durante un periodo de 8.5 minutos, luego la elusión con la mezcla pura B durante 10.5 minutos. Ejemplo 1: Clorhidrato de butil-2- [4- (4- {[ (1Z) -amino (tien-2-il) metilen] -amino}fenil) -lff-imidazol-2-il] etilcarbamato : 1.1) Butil-2-[4- (4-azidofenil) -lH-iidazol-2-il]-etilcarbamato: Una mezcla que contiene N- (butoxicarbonil) -ß-alanina (3 g; 15.1 mmol) y carbonato de cesio (2.43 g; 7.55 mmol) en 50 mi de metanol anhidro se agita durante una hora. Esta mezcla se evapora a sequedad, luego se diluye con 60 mi de dimetilformamida . Se adiciona bromuro de 4-azidofenacilo (3.64 g; 15.1 mmol) luego la mezcla resultante se agita durante 2 horas. El solvente se evapora utilizando una bomba con paletas. Se adicionan 80 mi de acetato de etilo y el bromuro de cesio se filtra en una frita. Después de la evaporación del producto filtrado, se adicionan 200 mi de xilenos . Luego se adiciona acetato de amonio (23 g; 0.3 mol) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora 30 minutos antes de ser vertida en agua helada a la cual se adicionan 80 mi de acetato de etilo. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica luego se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se evapora. El aceite obtenido se purifica en una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano / 8-2) . El producto esperado se recupera en la forma de un aceite de color negro con un rendimiento de 65%. 1.2) 2- [4- (4-Aminofeníl) -lH-imidazol-2-il] etilcarbamato : El producto intermedio 1.1 (3 g; 9.15 mmol) se disuelve en 50 mi de etanol en presencia de paladio sobre carbón (aproximadamente 10% en masa) . Esta mezcla se hidrogena bajo una presión de dos bares durante 18 horas. La mezcla de reacción luego se pasa por un filtro Millipore*11 luego se enjuaga en etanol. Después de la evaporación del solvente, se obtiene una espuma de color café claro con un rendimiento de 88%. RMN 1H (d ppm, DMSO) : 0.84 (t, 3H) ; 1.27-1.29 (m, 2H) ; 1.45-1.48 (m, 2H); 3.05 (m, 2H) ; 3.42 (m, 2H) ; 3.90 (m, 2H) ; 5.5-6.2 (m amplio, 1H) ; 6.67-6.69 (d, 2H) ; 7.34 (s amplio, 1H) ; 7.47-7.49 (d, 2H) ; 7.70 (s, 1H) ; 14.33 (s amplio, 2H) . MH+ = 303.2. 1.3) Tiof n-2-carbimidotioato de metilo: El yoduro de metilo (66 g; 0.46 mol) se adiciona gota a gota a 0°C a una solución de tiofen-2-carbotioamida (50 g; 0.33 mol) en 500 mi de acetona. Después de la adición, la agitación se mantiene durante dos horas a 23°C. El producto precipitado que se forma se filtra en una frita y se lava dos veces con 100. mi de acetona antes de ser secado bajo vacio (en una campana de vidrio) . Se obtiene un polvo de color amarillo con un rendimiento de 91%. RMN ¾ (d pm, D SO) : 2.8 (s, 3H) ; 7.42 (m, 1H) ; 8.125 (d, 1H) ; 8.27 (d, 1H) ; 10-12 (m amplio, 1H) . 1.4) Butil-2-[4- (4-{ [ (1Z) -amino (tien-2-íl)metilen]amino} -fenil) -lH-imidazol-2-il] etilcarbamato : El producto intermedio 1.2 (2.5 g; 8.2 mmol) se suspende en 30 mi de 2-propanol en presencia del producto intermedio 1.3 (1.2 eq.). La mezcla de reacción se mantiene a 50 °C durante 18 horas antes de ser concentrada a sequedad. El residuo se toma en 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de una solución saturada de carbonato de sodio. La mezcla se agita durante 30 minutos antes de ser decantada. La fase orgánica luego se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporan y la espuma obtenida se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: CI¾Cl2- eOH / 97-3 a 90- 10) . Se obtiene un polvo de color amarillo claro con un renclimiento de 57%. Punto de fusión: 146.2°C. MH+ = 412.2. 1.5) Clorhidrato de butil-2-[4- (4- { [ (1Z) -amino (tien-2- 11) metilen] amino} fenil) -lH-imidazol-2-il] etilcarbamato : El producto intermedio 1.4 (1 g; 2.43 mmol) se disuelve en etanol (20 mi) , ácido clorhídrico 1N en solución en éter (9.7 mi; 9.7 mmol). La mezcla se agita durante una hora. Después de la concentración a sequedad, el residuo se toma en éter (15 mi) y la mezcla se agita durante 15 minutos. Después de la filtración en una frita y el lavado con éter del sólido recuperado, éste último se seca bajo vacio (campana de vidrio) . El producto esperado se obtiene en la forma de un sólido de color crema con un rendimiento de 100%. Punto de fusión: >260°C. H+ = 412.2. Los compuestos de los ejemplos 2 y 3 se preparan de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para el compuesto del ejemplo 1. Ejemplo 2: Clorhidrato de butil-2- [4- (3-{[ (1E) -amino (tien-2-il) metilen] -aminoJfenil) -lH-imidazol-2-il]etilcarbamato: Punto de fusión: 210-212°C. MH+ = 412.2. Ejemplo 3: Clorhidrato de butil-2- [4- ( '-{[ (1Z) -amino (tien-2-il)metilen] amino} -1 , 1' -bifenil-4-il) -lH-imidazol-2-il] etilcarbamato : Punto de fusión: 97-98°C. MH+ = 488.2. Ejemplo 4: Clorhidrato de N' - (4- {2- [ (ciclohexilamino) metil] -lH-imidazol-4-il}fenil) tiofen-2-carboximidamida : 4.1) [4- (4-Azidofenil) -lH~imidazol-2~il]metilcarbamato de tere-butilo: Una mezcla que contiene N- ( terc-butoxicarbonil) -glicina (5 g; 28.5 mmol) y carbonato de cesio (4.6 g; 14.2 mmol) en 30 mi de metanol anhidro se agita durante una hora. Esta mezcla se evapora a sequedad, · luego se diluye con 60 mi de dimetilformamida . Se adiciona bromuro de 4-azidofenacilo (6.84 g; 28.5 mmol), luego la mezcla resultante se agita durante 2 horas. El solvente se evapora utilizando una bomba con paletas. Se adicionan 80 mi de acetato de etilo y el bromuro de cesio se filtra en una frita. Después de la evaporación del producto filtrado, se adicionan 200 mi de xilenos, luego se adiciona acetato de amonio (44 g; 0.57 mol) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora y 30 minutos antes de ser vertida en agua helada a la cual se han adicionado 80 mi de acetato de etilo. Después de la decantación, la fase orgánica se neutraliza con una solución saturada de bicarbonato de sodio seguido por la filtración en un filtro de microfibras de vidrio (GF/A, Whatman) . La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora. El aceite de color negro obtenido se purifica en una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano / 6-4 a 3-7) . Se obtiene un polvo de color café, el cual, después del lavado con éter isopropílico, conduce a un polvo de color café claro con un rendimiento de 48%. RMN ¾ (d ppm, DMSO) : 1.39 (s, 9H) ; 4.16 (m, 2H) ; 7.06 (d, 2H) ; 7.24 (s amplio, 1H) ; 7.48 (s, 1H) ; 7.77 (d, 2H) ; 11.8 (s amplio, 1H) . 4.2) [4- (4-Aminofenil) -lH-imidazol-2-il]metilcarbamato de tere-butilo : El producto intermedio 4.1 (4.3 g; 13.6 mmol) se disuelve en 50 mi de una mezcla de etanol-CH2Cl2 2-1 en presencia de paladío sobre carbón (aproximadamente 10% en masa) . Esta mezcla se hidrogena bajo una presión de hidrógeno de 2 bares durante 24 horas. La mezcla de reacción luego se filtra en un filtro de microfibras de vidrio (GF/A, Whatman) luego se enjuaga en etanol . Después de la evaporación del solvente, el residuo se agita en éter. La mezcla luego se filtra en una frita, luego se lava en éter e isopentano. Se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 100%. RMN ¾ (d ppm, DMSO) : 1.39 (s, 9H) ; 4.17 (m, 2H) ; 6.54 (d, 2H) ; 7.16-7.19 (s amplio, 2H) ; 7.35 (d, 2H) . 4.3) [4- (4-{ [ (1E) -Amino (tien-2-il) etilen] amino}fenil) -1H imidazol-2-il]metilcarbamato de tere-butilo; El producto intermedio 4.2 (3.9 g; 13.6 mol) se suspende en 30 mi de propanol-2 en presencia del producto intermedio 1.3. La mezcla se calienta a una temperatura de 60°C durante 48 horas. Después de la concentración a sequedad de la mezcla, el residuo se toma en 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de una solución saturada de carbonato ácido de sodio.
La mezcla se agita durante 30 minutos antes de ser decantada. La fase orgánica recuperada se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporan y la espuma obtenida se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: CH2Cl2-EtOH / 98-2 a 90-10) . Se obtiene un aceite de color amarillo claro, el cual se cristaliza de éter. Después de la filtración en una frita y el lavado con agua, se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 59%. RMN ¾ (d ppm, DMSO) : 1.39 (s, 9H) ; 4.17 (m, 2H) ; 6.4 (m, 2H); 6.82 (m, 2H) ; 7.07-7.36 (m, 3H) ; 7.59-7.73 (m, 4H) ; 11.7 (s amplio, 1H) . 4.4) Clorhidrato de N'-{4- [2- (aminometil) -lH-imidazol-4-il]fenil } tiofen-2-carboximidamida : El producto intermedio 4.3 (3.1 g; 7.79 mmol) se suspende en 20 mi de acetato de etilo. Se adiciona ácido clorhídrico de la concentración 4.4 M en acetato de etilo (80 mi; 0.35 mol) y la mezcla obtenida se agita a 22 °C durante 18 horas. Después de la concentración a sequedad, el residuo se toma en éter antes de ser concentrado nuevamente a sequedad.
Después de la agitación en isopentano, luego de la filtración en una frita y el enjuague del sólido en isopentano, se obtuvo un polvo de color crema con un rendimiento de 95%.
Punto de fusión: >260°C. RMN 2H (d ppm, DMSO): 4.47 (s, 2H) ; 7.37-7.39 (m, 1H) ; 7.59 (m, 2H) ; 8.05 (m, 2H) ; 8.18 (m, 3H) ; 9.08 (m amplio, 3H) ; 9.94 (s amplio, 1H) ; 11.6-11.8 (s amplio, 1H) . 4.5) N- (4-{2- [ (Ciclohexilamino) metil] -lH-imidazol-4-il Jfenil) tiofen-2-carboximidamida: El producto intermedio 4.4 (800 mg; 1.96 mmol) se suspende en 30 mi de metanol en presencia de trietilamina (0.83 mi; 5.88 mmol). Luego se adiciona ciclohexanona (0.25 mi; 2.35 mmol), luego la mezcla se agita durante tres horas a 23°C.
Después de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (500 mg; 2.35 mmol), la mezcla se agita una vez más a 23°C durante dos horas . Luego se adiciona una solución saturada de sulfato de ácido potásico, luego agua a fin de solubilizar el producto precipitado, el cual se ha formado. Finalmente, se adiciona una solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla obtenida antes de la quintuple extracción con acetato de etilo. La fase orgánica luego se seca sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporan y la espuma obtenida se purifica en una columna de silice (eluyente: CH2Cl2-EtOH-NH4OH / 92.5-5.5-2 a 90-7.5-2.5).
Se obtiene un aceite de color amarillo claro, el cual se cristaliza de éter. Después de la filtración en una frita y el lavado del sólido con éter, se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 64%. RMN ¾ (d ppm, D SO) : 1.02-1.22- (s, 5H) ; 1.52-1.84 (m, 5H) ; 2.37-2.42 (m, 1H) ; 3.75 (s, 2H) ; 6.41 (m, 2H) ; 6.82 (m, 2H) ; 7.08 (m, 1H) ; 7.36 (m, 1H) ; 7.59-7.74 (m, 4H) ; 11.7 (s amplio, 1H) . MH+ = 380.2. 4.6) Clorhidrato de N- (4-{2- [ (ciclohexilamino) metil] -1H-imidazol-4~il }fenil) tiofen-2-carboximidamida: Este compuesto se obtiene del producto intermedio 4.5 de acuerdo con un método de operación análogo a aquel de la etapa 1.5 del ejemplo 1. Punto de fusión: 234-235°C. MH+ = 394.2. Los compuestos de los ejemplos 5 a 9 se preparan de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para el compuesto del ejemplo 4. Ejemplo 5: Clorhidrato de N'- (4- {2- [2- (ciclohexilamino) etil] -lH-imidazol-4-il}fenil) tiofen-2-carboximidamida: Punto de fusión: 185-186°C. MH+ = 394.2. Ejemplo 6: Clorhidrato de W- (3-{2- [ (ciclohexilamino)metil] -lH-imidazol-4-il}fenil) tiofen-2-carboximidamida : Punto de fusión: > 225 °C. MH+ = 380.2. Ejemplo 7: Clorhidrato de N'- [4- (2-{ [ciclohexil (metil) -amino]metil}-lH-imidazol-4-il) f nil] iofen-2-carboximidamida : Punto de fusión: 240-241°C. Ejemplo 8: Clorhidrato de N'- (4-{2- [ (dibencilamino) metil] -1H-imidazol-4-il}fenil) tiofen-2-carboximidamida: Punto de fusión: 150-151°C. MH+ = 478.2.
Ejemplo 9: Clorhidrato de N'- (4-{2-[ (bencilamino)metil] -1H-imidazol-4-il}fenil) tiofen-2-carboximidamida : Punto de fusión: 228-229°C. H+ = 388.1. Ejemplo 10: Clorhidrato de N'-{3- [2- (aminometil) -lH-imidazol-4-il] fenil} iofen-2-carboximidamida : 10.1) [4- (3-Nitrofenil) -lH-imidazol-2-il]metilcarbamato de tere-butilo: Este compuesto se prepara de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para la etapa 4.1 del ejemplo 4, con bromuro de 3-nitrofenacilo que reemplaza al bromuro de 4-azidofenacilo . El compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo de color crema con un rendimiento de 44%. RMN ¾ (d ppm, DMSO) : 4.96 (s, 2H) ; 7.69-7.75 (m, 4H) ; 7.90 (dd, 2H) ; 8.08 (dd, 2H) . H+ = 319.2. 10.2) [4- (3-Aminofenil) -lH-imidazol-2-il]metilcarbamato de tere-butilo: Este compuesto se prepara de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para la etapa 4.2 del ejemplo 4, con el producto intermedio 10.1 que reemplaza al producto intermedio 4.1. El compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo de color crema con un rendimiento de 89%.
RMN a? (d ppm, DMSO) : 1.39 (s, 9H) ; 4.2 (s, 2H) ; 6.43 (m, 1H); 6.84-7.01 (m, 3H) ; 7.26-7.34 (m, 2H) . MH+ = 289.2. 10. ; [4-(3-{ [ (1E) -Amino (tien-2-il)metilen]amino}fenil) -1H-imidazol-2-il]metilcarbamato de terc-butilo: Este compuesto se prepara de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para la etapa 4.3 del ejemplo 4, con el producto intermedio 10.2 que reemplaza al producto intermedio 4.2. El compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo de color blanco con un rendimiento de 68%. RMN XH (d ppm, DMSO): 1.39 (s, 9H) ; 4.15 (m, 2H) ; 6.34-6.62 (m, 3H) ; 7.08-7.74 (m, 8H) ; 11.77 (s, 1H) . 10.4) Clorhidrato de N' -{3- [2- (aminometil) -lH-imidazol-4-il]fenil } tiofen-2-carboximidamida : Este compuesto se prepara de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para la etapa 4.4 del ejemplo 4, con el producto intermedio 10.3 que reemplaza al producto intermedio 4.3. El compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo de color blanco con un rendimiento de 98%. Punto de fusión: > 265°C. RMN ¾ (d ppm, DMSO): 4.40 (s, 2H) ; 7.38-7.45 (m, 2H) ; 7.64-7.68 (m, 1H) ; 7.95 (m, 2H) ; 8.12-8.23 (m, 3H) ; 9.06 (s amplio, 4H) ; 9.96 (s, 1H) ; 11.81 (s amplio, 1H) .
Ejemplo 11: Clorhidrato de N -{3- [2- ( { [ (1E) -amino ( tien-2-il) metilen] -amino }metil ) -lH-ÍmÍda.Zol-4-Íl] -Fc-n-i 1 }·? nferx-O-na-irhnviTni rÍarn-i ris · 11.1) N'-{3-[2- ({[ (1E) -Amino (tien-2-il) metilen] amino metil) -1H-ímidazol-4-il] fenil } tiofen-2-carboximidamida : Este conpuesto se prepara de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para la etapa 4.3 del ejemplo 4, con el compuesto del ejemplo 10 que reemplaza al producto intermedio 4.2. El compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo de color crema con un rendimiento de 80%. H+ = 407.2. 11.2) Clorhidrato de N"-{3-[2-({ [ (1E) -amino (tien-2-il) metilen ] amino jmetil) -lH-imidazol-4-il ] fenil } tiofen-2-carboximidamida : Este compuesto se obtiene del producto intermedio 11.1 de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para la etapa 1.5 del ejemplo 1. Punto de fusión: > 300°C. MH+ = 407.2. El compuesto del ejemplo 12 se prepara de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para el compuesto del ejemplo 11. Ejemplo 12: Clorhidrato de N -{4-[2-({ [ (1E) -amino (tien-2-il) metilen] -amino}metil) -lH-imidazol-4-il] fenil} tiofen-2-carboximidamida : Punto de fusión: 227-228°C. MH+ = 407.2.
Ejemplo 13: Clorhidrato de N-{3- [2- (2-ciclohexiletil) -1H-imidazol-4-il] fenil} tiofen-2-carboximidamida : 13.1) 2- (2-Ciclohexiletil) -4- (3-nitrofenil) ??-imidazol : Este compuesto se prepara de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para la etapa 4.1 del ejemplo 4, con el ácido ciclohexiletilcarboxílico y el bromuro de nitrofenacilo que reemplazan la N-(terc-butoxicarbonil) glicina y el bromuro de 4-azidofenacilo, respectivamente. El compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo de color amarillo con un rendimiento de 26%. MH+ = 300.2. 13.2) 3-[2- (2-Ciclohexiletil) -lH-imidazol-4-il] anilina: Este compuesto se prepara de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para la etapa 4.2 del ejemplo 4, con el producto intermedio 13.1 que reemplaza al producto intermedio 4.1. El compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo de color blanco con un rendimiento de 93%. MH+ = 270.2. 13.3) N- {3- [2- (2-Ciclohexiletil) -lH-imidazol-4-il]fenil } tiofen-2-carboximidamida : Este compuesto se prepara de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para la etapa 4.3 del ejemplo 4, con el producto intermedio 13.2 que reemplaza al producto intermedio 4.2. El compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo de color blanco con un rendimiento de 20%. MH+ = 379.2. 13.4) Clorhidrato de N- {3- [2- (2-ciclohexiletil) -lH-imidazol-4-il]fenil}-tíofen-2-carboximidamida : Este compuesto se obtiene del producto intermedio 13.3 de acuerdo con un método de operación análogo a aquel de la etapa 1.5 del ejemplo 1. Punto de fusión: > 191-193°C. MH+ = 379.2. Los compuestos de los ejemplos 14 a 20 se preparan de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para el compuesto del ejemplo 13. Ejemplo 14: Clorhidrato de N'-{3- [2- (1-pentilhexil) -1H-imidazol-4-il] fenil} tiofen-2-carboximidamida : Punto de fusión: 163.3°C. MH+ = 423.2. Ejemplo 15: Clorhidrato de N'- {4- [2- (2-ciclohexiletil) -1H-imidazol-4-il] fenil} tiofen-2-carboximidamida : Punto de fusión: 196.2 °C. MH+ = 379.2. Ejemplo 16: Clorhidrato de N'- { 3- [2- (ciclohexilmetil) -1H-imidazol-4-il] fenil} tiofen-2-carboximidamida : Espuma de color amarillo pálido. MH+ = 365.2; t.r. = 7.40 minutos.
Ejemplo 17: Clorhidrato de N'-{3-[2- (3-ciclohexilpropil) -1H-imidazol-4-il] fenil}tiofen-2-carboximidamida : Punto de fusión: 180-181°C. H+ = 393.2. Ejemplo 18: Clorhidrato de N'- [3- (2-hexil-lH-imidazol-4-il) fenil] tiofen-2-carboximidamida: Espuma de color amarillo pálido. H+ = 353.2; t.r. = 7.40 minutos. Ejemplo 19: Clorhidrato de #-{4- [2- (2-ciclohexiletil) -1H-imidazol-4-il] fenil}--V"-nitroguanidina: Punto de fusión: 185-186°C. MH+ = 357.2. Los compuestos de los ejemplos 20 a 23 se preparan de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para el compuesto del ejemplo 4. Ejemplo 20: Clorhidrato de N'-(4-{2-[ (cicloheptilamino) -metil] -lH-imidazol-4-il}fenil) tiofen-2-carboximidamida: Punto de fusión: 264-265 °C. Ejemplo 21: Clorhidrato de N'- (4-{2- [ (metilamino)metil] -1?-imidazol-4-il}fenil) tiofen-2-carboximidamida: Punto de fusión: > 250°C. Ejemplo 22: Clorhidrato de N'- (4- {2- [ (ciclobutilamino) metil] -lH-imidazol-4-il}fenil) tiofen-2-carboximidamida : Punto de fusión: 263-264°C.
Ejemplo 23: Clorhidrato de N'-[4- (2-{ [ (2,2-difeniletil)amino]metil}-lH-imidazol-4-il)fenil] tiofm-2-narbox riamiris : Punto de fusión: >250°C [el reactivo utilizado en la última etapa, 3,3-difenilpropanal, se prepara a partir de los compuestos comerciales adaptados de acuerdo a un protocolo similar a aquel descrito en J. Org. Chem. (1990), 55(17), 5078-88]. El compuesto del ejemplo 24 se prepara de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para el compuesto del ejemplo 11. Ejemplo 24: Clorhidrato de N'-{3- [2- (2-{ [ (1E) -amino (tien-2-il)metilen] amino}etil) -lH-imidazol-4-il] fenil} tiofen-2-carboximidamida : Punto de fusión: >245°C. Los compuestos de los ejemplos 25 a 27 se preparan de acuerdo con un método de operación análogo a aquel descrito para el compuesto del ejemplo 13. Ejemplo 25: Clorhidrato de iV'- (3-{2- [ (feniltio)metil] -1E-imidazol-4-il}fenil) tiofen-2-carboximidamida : Este compuesto se obtiene en la forma de una espuma de color amarillo pálido. MH+ = 391.1; t.r. = 7.30 minutos. Ejemplo 26: Clorhidrato de N'- (4-{2- [ ( eniltio)metil] -1H-imidazol-4-il}fenil) tiofen-2-carboximidamida: Este compuesto se obtiene en la forma de una espuma de color amarillo pálido.
H+ = 391.1; t.r. = 7.30 minutos. Ejemplo 27: Clorhidrato de jV'-{3- [2- (4-isobutilbencil) -1H-imidazol-4-il] fenil}tiofen-2-carboximidamida: Punto de fusión: 214-216°C [la preparación del compuesto inicial, ácido (4-isobutilfenil) acético, se describió en la solicitud del PCT WO 02/102375 - véase el ejemplo 1, etapa 1 de este documento] . Estudio farmacológico de los productos de la invención Prueba de unión sobre los canales de sodio de cortezas cerebrales de rata La prueba consiste en medir la interacción de los compuestos respecto a la unión de batracotoxina tritiada a los canales de sodio dependientes del voltaje de acuerdo con el protocolo descrito por Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070) . Preparación de homogenados de cortezas cerebrales de rata Las cortezas cerebrales de ratas Sprague-Dawley de 230-250 g (Charles River, Francia) se remueven, se pesan y se homogenizan utilizando un molino Potter equipado con un pistón de Teflón (10 carreras de vueltas) en 10 volúmenes de amortiguador de aislamiento, la composición del cual es como sigue (sacarosa 0.32 M; K2HPO4 5 m ; pH 7.4). El homogenado se somete a una primera centrifugación a 1000 g durante 10 minutos. El sobrenadante se remueve y se centrifuga a 20000 g durante 15 minutos. La pelotilla se toma en amortiguador de aislamiento y se centrifuga a 20000 g durante 15 minutos . La pelotilla obtenida se resuspende en amortiguador de incubación (HEPES 50 mM; KC1 5.4 mM; MgS04 0.8 mM; glucosa 5.5 mM; cloro de colina 130 mM, pH 7.4) luego se forman alícuotas y se almacenan a -80°C hasta el día del ensayo. La concentración de proteína final está comprendida entre 4 y 8 mg/ml. El ensayo de las proteínas se lleva a cabo utilizando un equipo comercializado por BioRad (Francia) . Medición de la unión de batracotoxina tritiada La reacción de unión se lleva cabo al incubar durante 1 hora y 30 minutos a 25 °C 100 µ? de homogenado de corteza de rata que contiene 75 µg de proteínas con 100 µ? de 20-alfa-benzoato de [3H] batracotoxina-A (37.5 Ci/mmol, NEN) 5 nN (concentración final) , 200 µ? de tetrodotoxina a 1 µ? (concentración final) y veneno de escorpión a 40 µg/ml (concentración final) y 100 µ? de amortiguador de incubación solo o en presencia de los productos a someterse a prueba en las diferentes concentraciones. La unión específica se determina en presencia de 300 µ? de ' veratridina y el valor de esta unión no específica se resta de todos los otros valores. Las muestras luego se filtran utilizando un dispositivo Brandel (Gaithersburg, Maryland, EÜA) utilizando placas Unifilter GF/C incubadas previamente con 0.1% de polietilenimina (20 µ?/pocillo) y enjuagadas dos veces con 2 mi de amortiguador de filtración (HEPES 5 mM; CaCl2 1.8 mM; MgS04 0.8 mM; cloruro de colina 130 mM; pH 7.4). Después de la adición de 20 µ? de Microscint 0MR, la radioactividad se cuenta utilizando un contador de centelleo liquido (Topcount, Packard) . La medición se lleva a cabo por duplicado. Los resultados se expresan como un % de la unión especifica de la batracotoxina tritiada con respecto al control. Resultados Los compuestos de los ejemplos 1 a 9, 11 a 20 y 22 a 27 descritos anteriormente tienen un valor IC50 inferior que o igual a 10 µ?. Estudio de los efectos sobre la NO sintasa constitutiva, neuronal del cerebelo de rata La actividad de inhibición de los productos de la invención se determina al medir sus efectos sobre la conversión por la NO sintasa de [3H] L-arginina a [3H]L-citrulina de acuerdo con el método modificado de Bredt y Snyder {Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, (1990) 87:682-685). Preparación de los homogenados de cerebelos de rata Los cerebelos de ratas Sprague-Dawley (300 g -Charles River) se removieron rápidamente, se pesaron y se homogenizaron en 5 volúmenes de amortiguador de extracción (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4, pepstatina ? 10 mg/ml, leupeptina 10 mg/ml) . Los homogenados luego se centrifugan a 35000 g durante 1 hora a 4°C. Los sobrenadantes luego se pasan sobre una columna de resina DOWEX 50W-X8, la forma del sodio se toma en el amortiguador de extracción, en orden para eliminar la arginina endógena. La preparación obtenida se forma en alícuotas y se almacena a -80 °C. Ensayo de actividad neuronal de NOS El amortiguador de incubación está compuesto de 100 mM de HEPES (pH 7.4), 2 mM de EDTA, 2.5 mM de CaCl2, 2 mM de ditiotreitol, 2 mM de NADPH reducido, 10 µg/ml de calmodulina, 10 µ? de FAD, 10 µ? de F N y 10 µ? de BH4. Los productos a someterse a prueba se diluyen en este amortiguador. La reacción se lleva a cabo al incubar durante 15 minutos a 37 °C 100 µ? de amortiguador de incubación que contenía o no los inhibidores, 25 µ? de una solución que contenía 62.5 nM de [3H] L-arginina (actividad específica: 56.4 Ci/mmol, Perkin-Elmer ) y 25 uM de L-arginina no reactiva, 25 µ? de amortiguador de incubación y 50 µ? de preparación de enzima diluida 10 veces en amortiguador HEPES 50 mM. La reacción se detiene con 2 mi de amortiguador HEPES 20 mM, pH 5.5, que contiene 2 mM de EDTA. Todas las muestras se pasan sobre una columna de resina de 1 mi DOWEX 50 -X8, forma de sodio, tomada en el amortiguador de detención. Después de la adición de 16 mi de líquido de centelleo (Ultima Gold, Packard) , la radioactividad se cuantifica por un contador de centelleo líquido (Winspectral 1410, Wallac) .
Las mediciones se llevan a cabo por duplicado. Cada serie de medición comprende 2 tubos que no contienen enzima (modelo de reacción, el valor del cual se resta de cada medición) y 2 tubos que no contienen inhibidores (control de reacción) . Los resultados se expresan como porcentajes de inhibición de la reacción de enzima (valor de control de reacción) . Resultados Todos los compuestos de los ejemplos 1 a 13, 15, 16 y 18 a 26 descritos anteriormente presentan un valor IC50 menor que o igual a 10 µ . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

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  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El compuesto de la fórmula general (I) en la forma de una mezcla racémica, enantiomérica o cualquier combinación de estas formas, caracterizado porque: Ri representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o también uno de los radicales arilo o aralquilo, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo; X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, 76 un radical NRR5, 0Ri4 o SRi5 o un radical o también Y representa un radical arilo sustituido opcionalmente de una a tres veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; A representa un enlace o el radical fenileno; B y B' se seleccionan independientemente de un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical NR6R7 o SR8, un radical arilo carbocíclico o un radical arilo heterocíclico con 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, los radicales arilo carbociclicos y heterociclicos son sustituidos opcionalmente por uno a tres grupos seleccionados independientemente de radicales alquilo, alquenilo o alcoxi, R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -C(0)R9, -C(0)OR9, -C(0)NHR9 o -SO2R9, o también uno de los radicales arilo o aralquilo, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, o R4 representa un radical bis-fenilalquilo, 77
  2. R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, arilo o aralquilo, o también R4 y R5 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo no aromático con cinco a siete miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos , los elementos para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de un grupo que comprende -CHR10-, -NRn-, -0- y -S-; R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, o R6 representa un radical nitro y R7 representa un átomo de hidrógeno, o también R6 y R7 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo no aromático con cinco a seis miembros, los elementos para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de un grupo que comprende -CH2-, -NR12-, -0- y -S-; Re representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente de una a tres veces por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y los radicales -OH, amino, ciano y arilo; Rg representa un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o también uno de los radicales aralquilo o arilo carbociclico o heterociclico, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces 78 por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; Rio representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o arilo sustituido opcionalmente de una a tres veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, Rn representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical -C(0)Ri3, un radical -C(0)ORi3, un radical -S02Ri3, un radical -C(0)NHRi3, o también uno de los radicales arilo o aralquilo, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; R12 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
  3. Ri3 representa un radical alquilo, un radical haloalquilo o también uno de los radicales aralquilo o arilo carbociclico o heterociclico, el anillo aromático de los cuales es sustituido opcionalmente de una a tres veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; Ri4 representa un radical alquilo, el radical fenilo o un radical aralquilo; y finalmente i5 representa un radical alquilo, el radical fenilo o un radical aralquilo; 79 se entiende: que un radical alquilo o alcoxi, a menos que se especifique de otra manera, es lineal o ramificado y contiene de 1 a 12 átomos de carbono; - que un radical alquenilo o alquinilo, a menos que se especifique de otra manera, es lineal o ramificado y contiene de 2 a 6 átomos de carbono; que un radical cicloalquilo, a menos que se especifique de otra manera, comprende de 3 a 7 átomos de carbono; o una sal de un compuesto de la fórmula general (I) . 2. El compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono e Y representa un radical NR4R5; o una sal de este compuesto. 3. El compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono e Y representa un radical * o una sal de este compuesto. 80
  4. 4. Un compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono e Y representa un radical cicloalquilo o un radical arilo sustituido opcionalmente de una a tres veces por los sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; o una sal de este compuesto.
  5. 5. Un compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa un enlace e Y representa un átomo de hidrógeno mientras que al menos uno de ¾ y R2 representa un radical seleccionado de los radicales alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; o una sal de este compuesto.
  6. 6. El compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de los siguientes compuestos: - butil-2- [4- (4-{ [ (1Z) -amino (tien-2-il) metilen] -aminojfenil) -lH-imidazol-2-il] etilcarbamato; - butilo-2- [4- (3- { [ (1E) -amino (tien-2-il) metilen] -amino }-fenil) -lif-imidazol-2-il] etilcarbamato; - butil-2-[4-(4'-{ [ (1Z) -amino (tien-2-il) metilen] amino}-l,l'-bifenil-4-il) -lií-imidazol-2-il] etilcarbamato; 81 - Nf- (4- { 2- [ (ciclohexilamino)metil] -lH-imidazol-4-il} fenil) -tiofen-2-carboximidarnida; - N'- ( 4- { 2- [2- ( ciclohexilamino) etil] -lií-imidazol-4-il } fenil ) tiofen-2-carboximidamida; - N'- (3- {2- [ (ciclohexilaraino)metil] -lfí-imidazol-4-il} fenil) -tiofen-2-carboximidarnida; - N'- [4- (2- { [ciclohexil (metil) amino] metil }-lH-imidazol-4-il) fenil] tiofen-2-carboximidamida; - N'- (4-{2- [ (dibencilamino) metil] -lff-imidazol-4-il} fenil) -tiofen-2-carboximidamida; - Nr~ (4-{2- [ (bencilamino) metil] -l#-imidazol-4-il} fenil) -tiofen-2-carboximidamida; - N'-{3- [2- (aminometil) -lH-imidazol-4-il] fenil } tiofen-2-carboximidamida; - N'-{3- [2- ({ [ (1E) -amino (tien-2-il) metalen] -amino Jmetil) -lfí-iiidazol-4-il] fenil }tiofen-2-carboximidamida; - N'-{4- [2- ( { [ HE) -amino (tien-2-il)metilen] -amino }metil ) -1H-imidazol-4-il] fenil }tiofen-2-carboximidamida; - N-{3- [2- (2-ciclohexiletil) -lJÍ-imidazol-4-il] fenil } tiofen-2 carboximidamida; - N'-{3- [2- (1-pentilhexil) -lE-imidazol-4-il] fenil}tiofen-2-carboximidamida; - N'-{4- [2- (2-ciclohexiletil) -lií-imidazol-4-il] fenil} tiofen-2-carboximidamida ; - N'-{3- [2- (ciclohexilmetil) -liT-imidazol-4-il] fenil} tiofen-2 82 carboximidamida; - N'-{3- [2- (3-ciclo exilpropil) -lií-imidazol-4-il] fenil}-tiofen-2-carboximidamida; - ?'- [3- (2-hexil-2H-imidazol-4-il) fenil] tiofen-2-carboximidamida; - N-{4-[2-(2-ciclohe iletil)-lJÍ-imidazol- -il]fenil}N',-nitroguanidina; - N'- (4-{2- [ (cicloheptilamino) metil] -lJ?-imidazol-4-il}fenil) -tiofen-2-carboximidamida; - N'-(4-{2-[ (metilamino)metil]-lH-imidazol-4-il}fenil) tiofen-2-carboximidamida; - N'- (4-{2- [ (ciclobutilamino)metil] -lJ?-imidazol-4-il}fenil) -tiofen-2-carboximidamida; - N' [4- (2-{ [ (2,2-difeniletil) amino]metil}-lii-imidazol-4-il) -fenil] tiofen-2-carboximidamida; - N,-{3-[2- (2-{ [ (1E) -amino (tien-2-il ) metilen] aminojetil) -1H-imidazol-4-il] fenil } tiofen-2-carboximidamida; - ?'- (3-{2- [ (feniltio)metil] -lE-imidazol-4-il}fenil) tiofen-2-carboximidamida; - Nr- (4-{2- [ (feniltio)metil] -lií-imidazol-4-il } fenil) tiofen-2-carboximidamida; - N'-{3- [2- (4-isobutilbencil) -lH-imidazol-4-il] fenil}tiofen-2-carboximidamida; o una sal del compuesto de la fórmula general (I) .
  7. 7. Un compuesto de la fórmula general (I) de 83 conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, caracterizado porgue es un medicamento.
  8. 8. La composición farmacéutica, caracterizada porque contiene, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
  9. 9. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, para preparar un medicamento propuesto para tratar o prevenir un trastorno/enfermedad seleccionado de los siguientes trastornos/enfermedades: dolor, esclerosis múltiple, trastornos del sistema nervioso central o periférico, trastornos cardiovasculares, trastornos del músculo esquelético y de las uniones neuromusculares , enfermedad inflamatoria, pérdidas de la audición de origen traumático, acústico o tóxico y tinnitus, complicaciones vinculadas con enfermedades autoinmunes y virales y enfermedades neurológicas asociadas con intoxicación, tratamientos o trastornos de origen genético.
  10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el medicamento preparado está propuesto para tratar o prevenir el dolor. 84 RESUMEN DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde Ri representa H, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y R2 representa H o alquilo; R3 representa H, alquilo o aralquilo; X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado (II) ; Y representa H, cicloalquilo, 0Ra4, SRi5, NR4R5 o A representa un enlace o fenilo; B y B' se seleccionan independientemente entre los radicales alquilo, NR6R7, SR8 y los radicales arilo carbocíclico o arilo heterocíclico con cinco o seis miembros sustituidos opcionalmente; R4 representa H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, -C(0)R9, C(0)OR9, -C(0)NHR9 o -S02R9, o además arilo o aralquilo de donde el anillo aromático es sustituido opcionalmente y R5 representa en particular H o alquilo, o además R y R5 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo no aromático de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente; R6 representa (en particular) H o alquilo y R7 representa (en particular) H o alquilo; R8 representa un radical alquilo sustituido opcionalmente; R9 representa alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo o además uno de los radicales aralquilo o arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; Ri4 y Ri5 representan independientemente (en particular) alquilo, fenilo o aralquilo. Los compuestos de la 85 fórmula general (I) se pueden utilizar como inhibidores de NO sintasa y como moduladores de canales de sodio (para el tratamiento de dolores, esclerosis múltiple, el sistema nervioso central o el sistema nervioso periférico y similares) .
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