ES2299719T3 - Derivados de arilimidazoles y su utilizacion como inhibidores de no sintasas y como moduladores de los canales sodicos. - Google Patents

Derivados de arilimidazoles y su utilizacion como inhibidores de no sintasas y como moduladores de los canales sodicos. Download PDF

Info

Publication number
ES2299719T3
ES2299719T3 ES03755628T ES03755628T ES2299719T3 ES 2299719 T3 ES2299719 T3 ES 2299719T3 ES 03755628 T ES03755628 T ES 03755628T ES 03755628 T ES03755628 T ES 03755628T ES 2299719 T3 ES2299719 T3 ES 2299719T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
radical
alkyl
phenyl
imidazol
thiophene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03755628T
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Bigg
Anne-Marie Liberatore
Pierre-Etienne Chabrier De Lassauniere
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2299719T3 publication Critical patent/ES2299719T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Compuesto de fórmula general (I) (Ver fórmula) en forma de mezcla racémica, de enantiómero o de cualquier combinación de estas formas, en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o también uno de los radicales arilo o aralquilo cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo; X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical NR4R5, OR14 o SR15 o un radical (Ver fórmula) o también Y representa un radical arilo sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; A representa un enlace o el radical fenileno; B y B¿ se eligen independientemente entre un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical NR6R7 o SR8, un radical arilo carbocíclico o un radical arilo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S y N, estando dichos radicales arilo carbocíclico y heterocíclico sustituidos opcionalmente con uno a tres grupos elegidos independientemente entre los radicales alquilo, alquenilo o alcoxi, R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C (O)NHR9 o -SO2R9, o también uno de los radicales arilo o aralquilo cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi o R4 representa un radical bis-fenilalquilo, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, arilo o aralquilo, o también R4 y R5 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo no aromático de cinco a siete eslabones que contiene de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los elementos para completar el heterociclo independientemente entre un grupo compuesto por -CHR10-, -NR11-, -O- y -S-; R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, o bien...

Description

Derivados de arilimidazoles y su utilización como inhibidores de NO sintasas y como moduladores de los canales sódicos.
La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de arilimidazoles, que pueden utilizarse como inhibidores de NO sintasas (NOS) y como moduladores de los canales sódicos.
Teniendo en cuenta el papel potencial del NO y de los canales sódicos en fisiopatología, los nuevos derivados descritos que responden a la fórmula general (I) descrita más adelante pueden producir efectos beneficiosos o favorables:
\ding{118}
en el tratamiento o la prevención del dolor, y principalmente:
\blacklozenge
de los dolores neuropáticos y en particular:
-
de los dolores neuropáticos de origen metabólico (como, por ejemplo, las neuropatías diabéticas),
-
de los dolores neuropáticos de origen infeccioso como los asociados a enfermedades virales o retrovirales (tales como, por ejemplo, los dolores asociados al herpes como el dolor post-herpético, los dolores asociados al Síndrome Inmuno-Deficitario Adquirido (SIDA) o los dolores asociados a la zona),
-
de los dolores neuropáticos de origen traumático (como, por ejemplo, los asociados a un miembro fantasma)
\blacklozenge
de las neuralgias gloso-faríngeas, de las radiculopatías y neuropatías secundarias a las infiltraciones metastásicas, de la adiposis dolorosa y de los dolores asociados a las quemaduras,
\blacklozenge
de la migraña,
\blacklozenge
de los dolores post-operatorios,
\blacklozenge
de los dolores centrales debidos a accidentes cerebrales vasculares, a lesiones talámicas o a la esclerosis en placas,
\blacklozenge
de los dolores crónicos, y
\blacklozenge
de los dolores asociados a un cáncer;
\ding{118}
en el tratamiento de la esclerosis en placas;
\ding{118}
en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central o periférico y en particular:
\blacklozenge
de la epilepsia,
\blacklozenge
de las enfermedades neurodegenerativas entre las que se puede citar principalmente las demencias seniles incluyendo la enfermedad de Alzheimer, el corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la ataxia de Freiderich y las enfermedades de priones (en particular la enfermedad de Creutzfeld Jacob),
\blacklozenge
de la isquemia cerebral y de los traumatismos cerebrales o de la médula espinal,
\blacklozenge
de la depresión y de los trastornos bipolares,
\blacklozenge
de las encefalopatías, incluyendo las encefalopatías de origen viral o tóxico,
\blacklozenge
de la adicción a los opiáceos, al alcohol y a las sustancias que inducen una costumbre,
\blacklozenge
de los trastornos de la erección y de la reproducción,
\blacklozenge
de los trastornos cognitivos,
\blacklozenge
de la ansiedad, de la esquizofrenia, de los trastornos del sueño y de los trastornos alimentarios (anorexia, bulimia, etc.);
\ding{118}
en el tratamiento de los trastornos cardiovasculares como los infartos cardíacos o de los trastornos del ritmo cardíaco, más particularmente de la arritmia;
\ding{118}
en el tratamiento de los trastornos del músculo esquelético y de las uniones neuromusculares como las miopatías;
\ding{118}
en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias como, por ejemplo, la psoriasis, la artrosis y la artritis reumatoide, las inflamaciones del sistema gastro-intestinal (colitis, enfermedad de Crohn) o del sistema pulmonar y de las vías aéreas (asma, sinusitis, rinitis) así como las hipersensibilidades de contacto o retardadas y, en particular, la artrosis y la artritis reumatoide;
\ding{118}
en el tratamiento de las pérdidas de audición de origen traumático, acústico o tóxico y de los acúfenos.
\ding{118}
en el tratamiento de las complicaciones asociadas a las enfermedades auto-inmunes y virales como por ejemplo el lupus, el sida, las infecciones parasitarias y virales, las complicaciones de la diabetes incluyendo las retinopatías, las nefropatías y las polineuropatías;
\ding{118}
en el tratamiento de las enfermedades neurológicas asociadas a intoxicaciones (envenenamiento con Cadmio, inhalación de n-hexano, plaguicida, herbicida), a tratamientos (radioterapia) o a trastornos de origen genético (enfermedad de Wilson);
\ding{118}
y, más generalmente, en el tratamiento de cualquier patología caracterizada por una producción excesiva de monóxido de nitrógeno y/o una disfunción de los canales sódicos.
La solicitante ha descrito en la solicitud WO 01/26656 derivados de imidazoles que pueden modular los canales sódicos, a saber, los compuestos de fórmula general (A1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
A representa (principalmente) un radical fenilo o bifenilo sustituido opcionalmente;
\quad
B representa (principalmente) un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
\quad
X representa (principalmente) NR^{38}, representando R^{38} principalmente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
\quad
n es un número entero de 0 a 6;
\quad
\Omega representa uno de los radicales NR^{46}R^{47} o OR^{48} en los que R^{46} y R^{47} representan (principalmente), independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y R^{48} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo.
Estos compuestos no presentaban, sin embargo, actividad frente a las NOS como los compuestos de la invención.
Además, WO 98/58934 describe compuestos inhibidores de NOS de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
Por otra parte, la solicitud WO 95/05363 tiene por objeto los compuestos inhibidores de NOS de fórmula general (A2)
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
D representa fenilo, piridinilo o un heterociclo aromático de 5 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando estos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos elegidos entre alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}), o D representa perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6});
\quad
R^{1} representa hidrógeno;
\quad
R^{2} representa -X(CH_{2})_{n},ZCONR^{3}R^{4}, -X(CH_{2})_{n}NHCO(CH_{2})_{s}NR^{3}R^{4}, -X(CH_{2})_{p}NR^{3}R^{4}, -X(CH_{2})_{n}NHCOR^{5} o -(GH_{2})_{q}NHC(NH)R^{6},
\quad
R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{r}-A, -(CH_{2})_{m}OA, o -CH(CH_{3})(CH_{2})_{t} A; o el conjunto NR^{3}R^{4} representa 1-indanilo, piperonilamino, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo o piperazinilo sustituido opcionalmente en posición 4 con alquilo(C_{1}-C_{6});
\quad
R^{5} representa alquilo(C_{1}-C_{6}), perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{r}-A o -O(CH_{2})_{w}A;
\quad
A representa fenilo, piridinilo, pirimidinilo o un heterociclo aromático de 5 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando estos 4 grupos sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos elegidos entre alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, nitro, ciano y trifluorometilo;
\quad
R^{6} representa fenilo, piridinilo o un heterociclo aromático de 5 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando estos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos elegidos entre alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}), o R^{6} representa perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6});
\quad
n y r representan independientemente los números enteros de 0 a 6;
\quad
p y w representan independientemente los números enteros de 1 a 5;
\quad
m representa un número entero de 2 a 5;
\quad
q y t representan independientemente los números enteros de 0 a 5;
\quad
s representa un número entero de 1 a 3;
\quad
X representa O o un enlace;
\quad
Z representa O, NR^{7} o un enlace;
\quad
R^{7} representa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});
entendiéndose que:
(a)
D, cuando contiene un heteroátomo, no está unido al resto del compuesto de fórmula (A2) por el heteroátomo;
(b)
cuando R^{2} representa -X(CH_{2})_{n}ZCONR^{3}R^{4} y ni X ni Z representan un enlace, n representa un número entero de 2 a 6;
(c)
cuando R^{2} representa -X(CH_{2})_{n}NHCO(CH_{2})_{s}NR^{3}R^{4} o -X(CH_{2})_{n}NHCOR^{5} y X representa O, n representa un número entero de 2 a 6;
(d)
cuando R^{2} representa -X(CH_{2})_{p}NR^{3}R^{4} y X representa O, p representa un número entero de 2 a 5;
(e)
cuando R^{2} representa -(CH_{2})_{q}NHC(NH)R^{6}, R^{1} representa hidrógeno, D representa fenilo y R^{6} representa fenilo, q no representa 0;
(f)
cuando R^{2} representa -(CH_{2})_{q}NHC(NH)R^{6}, R^{1} representa hidrógeno, D y R^{6} representan 2-clorofenilo, q no representa 0;
(g)
cuando R^{2} representa -(CH_{2})_{q}NHC(NH)R^{6}, R^{1} representa hidrógeno, D y R^{6} representan 3-piridinilo, q no representa 0; y
(h)
cuando R^{2} representa -(CH_{2})_{q}NHC(NH)R^{6}, R^{1} representa hidrógeno, D y R^{6} representan 4-piridinilo, q no representa 0.
Sin embargo, no se ha descrito ninguna actividad frente a los canales sódicos para los compuestos de fórmula general (A2).
Ahora, la solicitante ha puesto a punto una nueva clase de derivados de arilimidazoles, que responden a la fórmula general (I)
4
en la que
\quad
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o también uno de los radicales arilo o aralquilo cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
\quad
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
\quad
X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
\quad
Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical NR_{4}R_{5}, OR_{14} o SR_{15} o un radical
5
\quad
o también Y representa un radical arilo sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
\quad
A representa un enlace o el radical fenileno;
\quad
B y B' se eligen independientemente entre un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical NR_{6}R_{7} o SR_{8}, un radical arilo carbocíclico o un radical arilo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S y N (principalmente los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol y, en particular, el radical 2-tienilo), estando dichos radicales arilo carbocíclico y heterocíclico sustituidos opcionalmente con uno a tres grupos elegidos independientemente entre los radicales alquilo, alquenilo o alcoxi (y, principalmente, con un radical elegido entre los radicales metilo y metoxi),
\quad
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -C(O)R_{9}, -C(O)OR_{9}, -C(O)NHR_{9} o -SO_{2}R_{9}, o también uno de los radicales arilo o aralquilo cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, o R_{4} representa un radical bis-fenilalquilo, R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, arilo o aralquilo, o también R_{4} y R_{5} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo no aromático de cinco a siete eslabones que contiene de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los elementos para completar el heterociclo independientemente entre un grupo compuesto por -CHR_{10}-, -NR_{11}-, -O- y -S-;
\quad
R_{6} y R_{7} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo,
\quad
o bien R_{6} representa un radical nitro y R_{7} representa un átomo de hidrógeno,
\quad
o también R_{6} y R_{7} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo no aromático de cinco a seis eslabones, eligiéndose los elementos para completar el heterociclo independientemente entre un grupo compuesto por -CH_{2}-, -NR_{12}-, -O- y -S-;
\quad
R_{8} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y los radicales -OH, amino, ciano y arilo;
\quad
R_{9} representa un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo o también uno de los radicales aralquilo o arilo carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
\quad
R_{10} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o arilo sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi (eligiéndose R_{10}, preferentemente, entre un átomo de hidrógeno o un radical metilo o fenilo),
\quad
R_{11} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical -C(O)R_{13}, un radical -C(O)OR_{13}, un radical -SO_{2}R_{13}, un radical -C(O)NHR_{13}, o también uno de los radicales arilo o aralquilo cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
\quad
R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
\quad
R_{13} representa un radical alquilo, un radical haloalquilo, o también uno de los radicales aralquilo o arilo carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
\quad
R_{14} representa un radical alquilo, el radical fenilo o un radical aralquilo; y finalmente
\quad
R_{15} representa un radical alquilo, el radical fenilo o un radical aralquilo;
o son las sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de fórmula general (I).
Dichos compuestos de fórmula general (I) o sus sales aceptables farmacéuticamente pueden utilizarse para preparar un medicamento destinado a inhibir las NOS y a modular los canales sódicos.
En particular, los compuestos de fórmula general (I) o las sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de fórmula general (I) serán los compuestos de fórmula general (I')
6
en la que
\quad
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o también uno de los radicales arilo o aralquilo cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
\quad
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
\quad
X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
\quad
Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical NR_{4}R_{5} o un radical
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o también Y representa un radical arilo sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
\quad
A representa un enlace o el radical fenileno;
\quad
B y B' se eligen independientemente entre un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical NR_{6}R_{7} o SR_{8}, un radical arilo carbocíclico o un radical arilo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S y N (principalmente los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol y, en particular, el radical 2-tienilo), estando dichos radicales arilo carbocíclico y heterocíclico sustituidos opcionalmente con uno a tres grupos elegidos independientemente entre los radicales alquilo, alquenilo o alcoxi (y, principalmente, con un radical elegido entre los radicales metilo y metoxi),
\quad
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -C(O)R_{9}, -C(O)OR_{9}, -C(O)NHR_{9} o -SO_{2}R_{9}, o también uno de los radicales arilo o aralquilo cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
\quad
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, arilo o aralquilo, o también R_{4} y R_{5} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo no aromático de cinco a siete eslabones que contiene de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los elementos para completar el heterociclo independientemente entre un grupo compuesto por -CHR_{10}-, -NR_{11}-, -O- y -S-;
\quad
R_{6} y R_{7} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo,
\quad
o bien R_{6} representa un radical nitro y R_{7} representa un átomo de hidrógeno,
\quad
o también R_{6} y R_{7} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo no aromático de cinco a seis eslabones, eligiéndose los elementos para completar el heterociclo independientemente entre un grupo compuesto por -CH_{2}-, -NR_{12}-, -O- y -S-;
\quad
R_{8} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y los radicales -OH, amino, ciano y arilo;
\quad
R_{9} representa un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo o también uno de los radicales aralquilo o arilo carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
\quad
R_{10} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o arilo sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi (eligiéndose R_{10}, preferentemente, entre un átomo de hidrógeno o un radical metilo o fenilo),
\quad
R_{11} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical -C(O)R_{13}, un radical -C(O)OR_{13}, un radical -SO_{2}R_{13}, un radical -C(O)NHR_{13}, o también uno de los radicales arilo o aralquilo cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
\quad
R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; y finalmente
\quad
R_{13} representa un radical alquilo, un radical haloalquilo, o también uno de los radicales aralquilo o arilo carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
o serán las sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de fórmula general (I').
Por alquilo, cuando no se proporciona más precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente, de 1 a 8 átomos de carbono y aún más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Por cicloalquilo, cuando no se proporciona más precisión, se entiende un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. Por alcoxi, cuando no se proporciona más precisión, se entiende un radical alcoxi cuya cadena carbonada es lineal o ramificada y contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Por alquenilo, cuando no se proporciona más precisión, se entiende un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Por alquinilo, cuando no se proporciona más precisión, se entiende un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace triple. Por haloalquilo, se entiende un radical alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno (y opcionalmente todos) está reemplazado por un átomo de halógeno. Por haloalcoxi, se entiende un radical alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno (y opcionalmente todos) está reemplazado por un átomo de halógeno. Por arilo carbocíclico o heterocíclico, cuando no se proporciona más precisión, se entiende un sistema carbocíclico o heterocíclico que comprende de uno a tres ciclos condensados en los que al menos uno es un ciclo aromático y todos son ciclos de 5 a 7 eslabones, siendo dicho heterociclo un sistema cuando al menos uno de los ciclos que lo compone contiene uno o dos heteroátomos (O, N o S). Por arilo, cuando no se proporciona más precisión, se entiende un radical arilo carbocíclico. Finalmente, por átomo de halógeno, se entiende un átomo elegido entre los átomos de flúor, de cloro, de bromo y de yodo.
Por los radicales cicloalquilalquilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, se entiende, respectivamente, los radicales cicloalquilalquilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo en los que los radicales alquilo, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo y arilo que los componen tienen los significados indicados anteriormente.
Por alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se entiende en particular los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Por cicloalquilo, se entiende principalmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Por alcoxi, se entiende preferentemente los radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi y, más preferentemente, los radicales metoxi y etoxi. Por haloalquilo, se entiende principalmente el radical trifluorometilo. Por haloalcoxi, se entiende principalmente el radical trifluorometoxi. Por arilo carbocíclico, se entiende principalmente los radicales fenilo, naftilo y fenantrilo, preferentemente, los radicales fenilo y naftilo y, más preferentemente, el radical fenilo. Por arilo heterocíclico, se entiende principalmente los radicales pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo y quinolilo. Por aralquilo, se entiende principalmente un radical fenalquilo y, preferentemente, el radical bencilo.
Por sal aceptable farmacéuticamente, se entiende principalmente las sales de adición de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluensulfonato, pamoato y estearato. Para otros ejemplos de sales aceptables farmacéuticamente, se puede referir a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Por otra parte, por convención, cuando de una estructura química parta una flecha dirigida hacia un asterisco (*), dicha flecha indica el punto de unión. Por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
representa el radical bencilo.
De manera general, se preferirá el caso en el que A representa un enlace. De la misma forma, se preferirá de manera general los compuestos en los que R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o bencilo (y, en particular, los compuestos en los que R_{3} representa un átomo de hidrógeno).
Preferentemente, por otra parte, los compuestos de fórmula general (I) según la invención serán tales que contienen al menos una de las características siguientes:
\blacklozenge
X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono (y, preferentemente, de 1 a 3 átomos de carbono) e Y representa un radical NR_{4}R_{5};
\blacklozenge
X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono (y, preferentemente, de 1 a 3 átomos de carbono) e Y representa un radical
9
\blacklozenge
X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono (y, preferentemente, de 1 a 3 átomos de carbono) e Y representa un radical cicloalquilo o un radical arilo sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
\blacklozenge
X representa un enlace e Y representa un átomo de hidrógeno mientras que al menos uno de R_{1} y R_{2} representa un radical elegido entre los radicales alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
Según una de las variantes preferidas, a saber, cuando X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono (y, preferentemente, de 1 a 3 átomos de carbono y, aún más preferentemente, de 1 a 2 átomos de carbono) e Y representa un radical NR_{4}R_{5}, se preferirá además que los compuestos de fórmula general (I) según la invención sean tales que contienen al menos una de las características siguientes:
\blacklozenge
R_{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o también uno de los radicales arilo o aralquilo cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi (representando R_{4} más preferentemente un radical elegido entre los radicales alquilo y cicloalquilo y, aún más preferentemente, un radical cicloalquilo) y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (y, más preferentemente, un átomo de hidrógeno o el radical metilo);
\blacklozenge
R_{4} representa un radical -C(O)R_{9}, -C(O)OR_{9}, -C(O)NHR_{9} o -SO_{2}R_{9} (y, más particularmente, un radical-C(O)OR_{9}) y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo (y, preferentemente, un átomo de hidrógeno o el radical metilo).
Según otra variante preferida, a saber, cuando X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono (y, preferentemente, de 1 a 3 átomos de carbono) e Y representa un radical
10
se preferirá además que los compuestos de fórmula general (I) según la invención sean tales que contienen al menos una de las características siguientes:
\blacklozenge
X representa un enlace o un radical-CH_{2}- o -(CH_{2})_{2}-;
\blacklozenge
R_{1} y R_{2} representan átomos de hidrógeno.
Siempre según una de las variantes preferidas, a saber, cuando X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono (y, preferentemente, de 1 a 3 átomos de carbono) e Y representa un radical cicloalquilo o un radical arilo sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, se preferirá además que los compuestos de fórmula general (I) según la invención sean tales que contienen al menos una de las características siguientes:
\blacklozenge
Y es un radical ciclohexilo;
\blacklozenge
Y es un radical fenilo sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces (y, en particular, de 1 a 2 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi (y, preferentemente, entre un átomo de halógeno y un radical metilo o metoxi);
\blacklozenge
R_{1} y R_{2} representan átomos de hidrógeno.
Según aún otra variante preferida, a saber, cuando X representa un enlace e Y representa un átomo de hidrógeno mientras que al menos uno de R_{1} y R_{2} representa un radical elegido entre los radicales alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, se preferirá además que los compuestos de fórmula general (I) según la invención sean tales que contienen al menos una de las características siguientes:
\blacklozenge
uno al menos de R_{1} y R_{2} representa un radical alquilo que contiene al menos 4 átomos de carbono mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno;
\blacklozenge
R_{1} y R_{2} representan dos cualesquiera de los radicales alquilo que contienen al menos 3 átomos de carbono cada uno;
\blacklozenge
R_{1} representa un radical cicloalquilo o cicloalquilalquilo y R_{2} representa preferentemente un átomo de hidrógeno o un radical metilo (y, más preferentemente, un átomo de hidrógeno).
De manera general, se preferirán los compuestos de fórmula general (I) en los que B representa un radical cicloalquilo (principalmente el radical ciclopropilo), un radical arilo carbocíclico (principalmente el radical fenilo), un radical arilo heterocíclico de 5 eslabones que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, S y N (principalmente los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol y, en particular, el radical 2-tienilo) o también el radical NH-NO_{2}. Se preferirán, particularmente, los compuestos de fórmula general (I) en los que B representa bien un radical arilo heterocíclico de 5 eslabones que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, S y N (principalmente los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol y, en particular, el radical 2-tienilo), bien el radical NH-NO_{2}. Se preferirán, aún más particularmente, los compuestos de fórmula general (I) en los que B representa el radical 2-tienilo o el radical NH-NO_{2}. Las mismas preferencias son aplicables mutatis mutandis a B' cuando este radical está presente en los compuestos de fórmula general (I).
Igualmente, de manera general, cuando R_{4} y R_{5} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo no aromático de cinco a siete eslabones que contiene de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los elementos para completar el heterociclo independientemente entre un grupo compuesto por -CHR_{10}-, -NR_{11}-, -O- y -S-, el heterociclo formado (que está sustituido opcionalmente con los radicales R_{10} y R_{11}) se elige preferentemente entre el grupo compuesto por los ciclos pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepina y homopiperazina y, más preferentemente, entre el grupo compuesto por los ciclos pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina.
Por otra parte, R_{13} representará, preferentemente, un radical alquilo o un radical haloalquilo.
Además, R_{15} será, preferentemente, el radical fenilo, como R_{14}.
En particular, la invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) siguientes, descritos más adelante como ejemplos (a veces en forma de sales):
-
2-[4-(4-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]amino}-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
N'-(4-{2-[(ciclohexilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-(4-{2-[2-(ciclohexilamino)etil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-(3-{2-[(ciclohexilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N-[4-(2-{[ciclohexil(metil)amino]metil}-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-(4-{2-[(dibencilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N-(4-{2-[(bencilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{3-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{3-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{4-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N-{3-[2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{3-[2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{4-[2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{3-[2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{3-[2-(3-ciclohexilpropil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-[3-(2-hexil-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofeno-2-carboximidamida;
-
N-{4-[2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}-N''-nitroguanidina;
-
N'-(4-{2-[(cicloheptilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-(4-{2-[(metilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N-(4-{2-[(ciclobutilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-[4-(2-{[(2,2-difeniletil)amino]metil}-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{3-[2-(2-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]amino}etil)-1H-imidazol-4-il]fenil} tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-(3-{2-[(feniltio)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-(4-{2-[(feniltio)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{3-[2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
y las sales de estos últimos.
La invención se refiere también, como medicamentos, a los compuestos de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente o a las sales aceptables farmacéuticamente de dichos compuestos. También se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, los compuestos de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente o las sales aceptables farmacéuticamente de dichos compuestos con uno o dos excipientes aceptables farmacéuticamente.
Además, la invención tiene también por objeto la utilización de compuestos de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente o de las sales aceptables farmacéuticamente de dichos compuestos para preparar un medicamento destinado a tratar o prevenir un trastorno elegido/una enfermedad elegida entre los trastornos siguientes/enfermedades siguientes: los dolores, la esclerosis en placas, los trastornos del sistema nervioso central o periférico, los trastornos cardiovasculares, los trastornos del músculo esquelético y de las uniones neuromusculares, las enfermedades inflamatorias, las pérdidas de audición de origen traumático, acústico o tóxico y los acúfenos, las complicaciones asociadas a las enfermedades auto-inmunes y virales y las enfermedades neurológicas asociadas a intoxicaciones, a tratamientos o a trastornos de origen genético. Preferentemente, la invención se referirá a la utilización de compuestos de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente o de las sales aceptables farmacéuticamente de dichos compuestos para preparar un medicamento destinado a tratar un trastorno elegido/una enfermedad elegida entre los trastornos siguientes/enfermedades siguientes: los dolores, los trastornos del sistema nervioso central o periférico. De manera más particular, la invención se referirá a la utilización de compuestos de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente o de las sales aceptables farmacéuticamente de dichos compuestos para preparar un medicamento destinado a tratar o prevenir el dolor, en particular, el dolor de origen
neuropático.
La invención se refiere igualmente a los métodos de tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente que comprenden la administración al paciente que se va a tratar de una dosis eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula general (I).
Para los medicamentos, las composiciones farmacéuticas, las utilizaciones para preparar los medicamentos o las utilizaciones terapéuticas, se aplican mutatis mutandis las preferencias indicadas para los compuestos de fórmula general (I).
En determinados casos, los compuestos de fórmula general (I) según la presente invención pueden contener átomos de carbono asimétricos. Consecuentemente, estos compuestos tendrán dos formas enantiómeras posibles, es decir, las configuraciones "R" y "S". La presente invención incluye las dos formas enantiómeras de los compuestos de fórmula general (I) y todas las combinaciones de estas formas, incluyendo las mezclas racémicas "RS". En un intento de simplificación, cuando no se indica ninguna configuración específica en las fórmulas estructurales o en los nombres de los compuestos, se entiende que están representadas las dos formas enantiómeras y sus mezclas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden estar en forma de un sólido, por ejemplo, de polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, liposomas, supositorios o parches. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, celulosa de metilo, celulosa carboximetilo de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden presentarse también en forma líquida, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variadas, en agua.
La administración de un medicamento según la invención podrá realizarse por vía tópica, por vía oral, por vía parenteral, por inyección intramuscular, por inyección subcutánea, por inyección intravenosa, etc.
La dosis de un producto según la presente invención, que se prevé para el tratamiento de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente, varía según el modo de administración, la edad y el peso corporal del sujeto que se va a tratar así como del estado de este último y la decidirá en definitiva el médico o el veterinario responsable del tratamiento. Dicha cantidad determinada por el médico o el veterinario responsable del tratamiento se denomina aquí "cantidad eficaz terapéuticamente".
A título indicativo, la dosis de administración considerada para un medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg y 10 g según el tipo de compuesto activo utilizado.
Según la invención, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar mediante los procedimientos descritos a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los compuestos de la invención Preparación de los compuestos de fórmula general (I)
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse, por ejemplo, a partir de los intermedios de fórmulas generales (I)_{P}, (I)_{AP}, (I)_{AD}, (I)_{D}, (II)_{1}, (II)_{1A}, (III)_{1}, (III)_{1A}, (IV), (IV'), (V), (VI), (VI'), (VII) y (VII') según los procedimientos expuestos a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Caso nº 1
R_{3} representa un átomo de hidrógeno
Vía nº 1:
Y representa H o un radical cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente, o también Y representa un radical OR_{14}, SR_{15} o NR_{4}R_{5} en el que R_{4} representa -(C)OR_{9}, -C(O)OR_{9}, -C(O)NHR_{9} o -SO_{2}R_{9}, o en el que R_{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilo bis-fenilalquilo o aralquilo sustituido opcionalmente y R_{5} no representa H, o también en el que R_{4} y R_{5} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo:
Cuando Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical arilo sustituido opcionalmente o un radical OR_{14}, SR_{15} o NR_{4}R_{5} en el que R_{4} representa un radical -C(O)R_{9}, -C(O)OR_{9}, -C(O)NHR_{9} o -SO_{2}R_{9}, o en el que R_{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o bis-fenilalquilo o un radical arilo o aralquilo sustituido opcionalmente en el núcleo aromático y R_{5} no representa un átomo de hidrógeno o también en el que R_{4} y R_{5} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo sustituido opcionalmente, los compuestos de fórmula general (I) correspondientes, denominados de aquí en adelante compuestos de fórmula general (I)_{1}, pueden prepararse, esquema 1, a partir de los intermedios de fórmula general (II)_{1} en la que X, R_{1}, R_{2} y A tienen el mismo significado que en la fórmula general (I), W representa un grupo NO_{2} o N_{3} e Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical NR_{4}R_{5} en el que R_{4} y R_{5} tienen los mismos significados que anteriormente. Dichos intermedios de fórmula general (II)_{1} se someten, en un disolvente polar prótico tal como etanol (opcionalmente mezclado con diclorometano), a una hidrogenación catalizada por paladio sobre carbón (o a cualquier otra reacción apropiada) para proporcionar los intermedios de fórmula general (III)_{1}. Los compuestos de fórmula general (I)_{1} se obtienen por reacción, en un disolvente tal como isopropanol, de los intermedios de fórmula general (III)_{1} bien con uno de los compuestos de fórmulas generales (IV), (V), (VI) o (VII) (siendo necesaria una desprotección en medio ácido del compuesto obtenido de manera intermedia en el caso de la reacción con el compuesto de fórmula general (VII)), bien con benzoilisotiocianato seguido de un halógenoalquilo de fórmula general
R_{8}-Hal.
\newpage
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Así, en el caso particular en el que B representa un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical NR_{6}R_{7} en el que R_{6} y R_{7} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo no aromático de cinco a seis eslabones, un radical arilo carbocíclico o un radical arilo heterocíclico, se podrá efectuar la conversión del compuesto de fórmula general (III)_{1} con el compuesto de fórmula general (IV) como se representa en el esquema 1.
En el caso particular en el que B representa NHNO_{2}, el compuesto de fórmula general (III)_{1} se condensará con el compuesto de fórmula (V) como se representa en el esquema 1.
En el caso particular en el que B representa un radical NR_{6}R_{7} en el que R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo y R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, el compuesto de fórmula general (III)_{1} podrá condensarse con el compuesto de fórmula general (VI) en el que L representa, por ejemplo, un ciclo pirazol o también con el compuesto de fórmula general (VII) en los que, por ejemplo, L representa un ciclo pirazol y Gp el grupo Boc (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) o bien L representa el grupo -N-SO_{2}-CF_{3} y Gp el grupo Boc (J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805). En el caso en el que se utiliza un compuesto de fórmula general (VII), la desprotección de la función guanidina se efectúa, por ejemplo, en presencia de un ácido fuerte tal como, por ejemplo, el ácido trifluoroacético, para dar lugar al compuesto de fórmula general (I)_{1}.
Finalmente, en el caso particular en el que B representa un radical SR_{8}, las tioureas de fórmula general (I)_{1} podrán prepararse en 3 etapas. La reacción del benzoilisotiocianato sobre la anilina de fórmula general (III)_{1} en un disolvente tal como, por ejemplo, acetona, da lugar al intermedio benzoil-tiourea que se hidroliza clásicamente por calentamiento en medio básico. La tiourea así obtenida se alquila utilizando, por ejemplo, un derivado halogenado de fórmula general R_{8}-Hal, por calentamiento en un disolvente inerte, para dar lugar al compuesto de fórmula general (I)_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Vía nº 2:
Y representa H o un radical cicloalquilo un radical arilo sustituido opcionalmente o también un radical NR_{4}R_{5} en el que R_{4} no representa -C(O)R_{9}, -C(O)OR_{9}, -C(O)NHR_{9} o -SO_{2}R_{9}, o en el que R_{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o bis-fenilalquilo o también arilo o aralquilo sustituido opcionalmente y R_{5} representa H:
Cuando Y representa un radical NR_{4}R_{5} en el que R_{4} no representa un radical -C(O)R_{9}, -C(O)OR_{9}, -C(O)NHR_{9} o -SO_{2}R_{9} o un radical arilo sustituido opcionalmente o en el que R_{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o bis-fenilalquilo o un radical arilo o aralquilo sustituido opcionalmente en el núcleo aromático y R_{5} representa un átomo de hidrógeno, los compuestos de fórmula general (I) correspondientes, de aquí en adelante denominados compuestos de fórmula general (I)_{2}, pueden prepararse, esquema 2, a partir de los compuestos de fórmula general (I)_{P} en la que X, R_{1}, R_{2}, R_{5}, A y B tienen el mismo significado que en la fórmula general (I) y Gp representa un grupo protector clásico de amina (tal como un grupo terc-butoxicarbonilo). Dichos compuestos de fórmula general (I)_{P} se desprotegen para proporcionar los compuestos de fórmula general (I)_{D}, efectuándose la reacción en las condiciones clásicas para el experto en la técnica (véase, Protective groups in organic synthesis, 2a ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991)); esta desprotección se efectuará así, por ejemplo, en medio ácido (principalmente utilizando el ácido clorhídrico, pudiéndose efectuar la reacción en un disolvente como el acetato de etilo). Los compuestos de fórmula general (I)_{D}
se alquilan según las técnicas conocidas para el experto en la técnica para proporcionar los compuestos de fórmula general (I)_{2}; por ejemplo, en el caso en el que R_{4} representa un radical alquilo o cicloalquilalquilo, se hará reaccionar a los compuestos de fórmula general (I)_{D} con los halogenuros de fórmula general R_{4} Hal en la que Hal es un átomo de halógeno o también en el caso en el que R_{4} representa un radical cicloalquilo o un radical de fórmula general R-CH_{2}- en la que R representa un radical alquilo, aralquilo o bis-fenilalquilo, se efectuará una reacción de condensación de los compuestos de fórmula general (I)_{D} con las cetonas apropiadas o el aldehído de fórmula general R-CHO en presencia de un agente reductor como el triacetoxiborohidruro de sodio o el borohidruro de sodio en un alcohol alifático inferior como el metanol y, opcionalmente, en presencia de tamices moleculares, efectuándose esta reacción, preferentemente, a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Vía nº 3:
Y representa un radical del tipo amidina:
Cuando Y representa un radical del tipo
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
los compuestos de fórmula general (I) correspondientes, de aquí en adelante denominados compuestos de fórmula general (I)_{3}, pueden prepararse, esquema 3, a partir de los compuestos de fórmula general (I)_{1} en la que Y representa un radical NH_{2}. Los compuestos de fórmula general (I)_{2} se obtienen por reacción, en un disolvente tal como isopropanol, de los compuestos de fórmula general (I)_{1} en la que X, R_{1}, R_{2}, A y B tienen el mismo significado que en la fórmula general (I) e Y representa un radical NH_{2} bien con uno de los compuestos de fórmulas generales (IV'), (V), (VI') o (VII') (siendo necesaria una desprotección en medio ácido del compuesto obtenido de manera intermedia en el caso de la reacción con el compuesto de fórmula general (VII')), bien con benzoilisotiocianato seguido de un halógenoalquilo de fórmula general R_{8}-Hal (véase Caso nº 1, vía nº 1).
Esquema 3
14
Caso nº 2
R_{3} no representa un átomo de hidrógeno
Vía nº 1:
Y representa H o un radical cicloalquilo o un radical sustituido opcionalmente, o también Y representa un radical OR_{14}, SR_{15} o NR_{4}R_{5} en el que R_{4} representa -C(O)R_{9}, -C(O)OR_{9}, -C(O)NHR_{9} o -SO_{2}R_{9}, o en el que R_{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o bis-fenilalquilo o arilo o aralquilo sustituido opcionalmente y R_{5} no representa H, o también en el que R_{4} y R_{5} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo:
Cuando R_{3} representa un radical alquilo o aralquilo e Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical arilo sustituido opcionalmente o un radical OR_{14}, SR_{15} o NR_{4}R_{5} en el que R_{4} representa un radical -C(O)R_{9}, -C(O)OR_{9}, -C(O)NHR_{9} o -SO_{2}R_{9}, o en el que R_{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o bis-fenilalquilo o un radical arilo o aralquilo sustituido opcionalmente en el núcleo aromático y R_{5} no representa un átomo de hidrógeno o también en el que R_{4} y R_{5} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo sustituido opcionalmente, se podrá simplemente añadir una etapa a la vía de síntesis nº 1 del Caso 1. El átomo de nitrógeno en posición 1 del núcleo imidazol se alquilará antes de proceder a la hidrogenación catalizada y se utilizarán las etapas habituales de la vía nº 1 del Caso nº 1 para proporcionar los compuestos de fórmula general (I)_{1A}, dicho de otro modo, los compuestos de fórmula general (I)_{1} en la que R_{3} representa un radical alquilo o aralquilo y X, Y, R_{1}, R_{2}, A y B tienen los mismos significados que en la fórmula general (I)_{1}. Este método de síntesis se resume en el esquema 1bis siguiente.
Los compuestos de fórmula general (I)_{1A}, pueden prepararse, esquema 1 bis, a partir de los intermedios de fórmula general (II)_{1} en la que X, R_{1}, R_{2} y A tienen el mismo significado que en la fórmula general (I), W representa un grupo NO_{2} o N_{3}, Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical arilo sustituido opcionalmente, un radical OR_{14} o SR_{15}, o un radical NR_{4}R_{5} en el que R_{4} representa un radical -C(O)R_{9}, -C(O)OR_{9}, -C(O)NHR_{9}, -SO_{2}R_{9} o arilo sustituido opcionalmente, o en el que R_{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o bis-fenilalquilo o también un radical aralquilo sustituido opcionalmente y R_{5} no representa un átomo de hidrógeno. Dichos intermedios de fórmula general (II)_{1} se alquilan previamente según las técnicas clásicas conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo, mediante un derivado halogenado de fórmula general R_{3}Hal en la que Hal es un átomo de halógeno. Los intermedios de fórmula general (II)_{1A} se someten, en un disolvente polar prótico tal como etanol (opcionalmente mezclado con diclorometano), a una hidrogenación catalizada por paladio sobre carbón para proporcionar los intermedios de fórmula general (III)_{1A}. Los compuestos de fórmula general (I)_{1A} se obtienen por reacción, en un disolvente tal como isopropanol, de los intermedios de fórmula general (III)_{1A} bien con los compuestos de fórmulas generales (IV), (V), (VI) o (VII) (siendo necesaria una desprotección en medio ácido del compuesto obtenido de manera intermedia en el caso de la reacción con el compuesto de fórmula general (VII)), bien con benzoilisotiocianato y un halógenoalquilo de fórmula general R_{8}-Hal (véase el caso nº 1, vía nº 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1 bis
15
Vía nº 2:
Y representa H o un radical cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente o también un radical NR_{4}R_{5} en el que R_{4} no representa -C(O)R_{9}, -C(O)OR_{9}, -C(O)NHR_{9} o -SO_{2}R_{9}, o en el que R_{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o bis-fenilalquilo o también arilo o aralquilo sustituido opcionalmente y R_{5} representa H:
Cuando R_{3} representa un radical alquilo o aralquilo e Y representa un radical NR_{4}R_{5} en el que R_{4} no representa un radical -C(O)R_{9}, -C(O)OR_{9}, -C(O)NHR_{9} o - SO_{2}R_{9} o en el que R_{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o bis-fenilalquilo o un radical arilo o aralquilo sustituido opcionalmente en el núcleo aromático y R_{5} representa un átomo de hidrógeno, se podrá simplemente añadir una etapa a la vía de síntesis nº 2 del Caso nº 1. El átomo de nitrógeno en posición 1 del núcleo imidazol se alquilará mientras que la función amina de la cadena lateral en posición 2 del núcleo imidazol se protegerá y se utilizarán las etapas habituales de la vía nº 2 del Caso nº 1 para proporcionar los compuestos de fórmula general (I)_{2A}, dicho de otro modo, los compuestos de fórmula general (I)_{2} en la que R_{3} representa un radical alquilo o aralquilo y A, B, X, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} tienen los mismos significados que en la fórmula general (I)_{2}. Este método de síntesis se resume en el esquema 2bis siguiente.
Los compuestos de fórmula general (I)_{P} se alquilan previamente según las técnicas conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo, mediante un derivado halogenado de fórmula general R_{3}Hal en la que Hal es un átomo de halógeno. Los compuestos de fórmula general (I)_{AP} obtenidos se desprotegen para proporcionar los compuestos de fórmula general (I)_{AD}, efectuándose la reacción en las condiciones clásicas para el experto en la técnica (véase, Protective groups in organic synthesis, 2a ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991)); esta desprotección se efectuará así, por ejemplo, en medio ácido (principalmente utilizando el ácido clorhídrico, pudiéndose efectuar la reacción en un disolvente como el acetato de etilo). Los compuestos de fórmula general (I)_{AD} se alquilan según las técnicas conocidas para el experto en la técnica para proporcionar los compuestos de fórmula general (I)_{2A}; por ejemplo, en el caso en el que R_{4} representa un radical alquilo o cicloalquilalquilo, se hará reaccionar a los compuestos de fórmula general (I)_{AD} con los halogenuros de fórmula general R_{4}Hal en la que Hal es un átomo de halógeno o también en el caso en el que R_{4} representa un radical cicloalquilo o un radical de fórmula general R-CH_{2}- en la que R representa un radical alquilo, aralquilo o bis-fenilalquilo, se efectuará una reacción de condensación de los compuestos de fórmula general (I)_{AD} con las cicloalquilcetonas apropiadas o el aldehído de fórmula general R-CHO en presencia de un agente reductor como el triacetoxiborohidruro de sodio o el borohidruro de sodio en un alcohol alifático inferior como el metanol y, opcionalmente, en presencia de tamices moleculares, efectuándose esta reacción, preferentemente, a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2 bis
16
Vía nº 3:
Y representa un radical del tipo amidina:
Cuando Y representa un radical del tipo
17
y R_{3} representa un radical alquilo o aralquilo, los compuestos de fórmula general (I) correspondientes, de aquí en adelante denominados compuestos de fórmula general (I)_{3A}, pueden prepararse según un método análogo al descrito en la vía de síntesis nº 3 del Caso nº 1, reemplazándose simplemente el compuesto de fórmula general (I)_{1} en la que Y representa NH_{2} y R_{3} representa un átomo de hidrógeno por el compuesto de fórmula general (I)_{1A} en la que Y representa NH_{2} y R_{3} representa un radical alquilo o aralquilo. Este método de síntesis se resume en el esquema 3bis siguiente.
Esquema 3 bis
18
Preparación de determinados intermedios de síntesis no comerciales Preparación de los compuestos de fórmula general (I)_{P}
Estos compuestos son en realidad igualmente los compuestos de fórmula general (I) en los que Y representa un grupo NR_{4}R_{5} en el que R_{4} representa un grupo alcoxicarbonilo particular (tal como un grupo terc-butoxicarbonilo). Pueden prepararse, por lo tanto, según el procedimiento descrito para los compuestos de fórmula general (I) anterior (véase la vía 1).
Preparación de los compuestos de fórmula general (II)_{1}
Los compuestos de fórmula general (II)_{1} se obtienen por reacción de ciclocondensación del ácido de fórmula general (VIII)_{1} con la \alpha-halógenocetona de fórmula general (IX)_{1}. Por ejemplo, esquema 4, se añade carbonato de cesio al ácido de fórmula general (VIII)_{1}. El intermedio obtenido se condensa con una \alpha-halógenocetona de fórmula general (IX)_{1} y se añade una gran exceso de acetato de amonio (por ejemplo, 15 ó 20 equivalentes por equivalente del ácido de fórmula general (VIII)_{1}). Esta reacción se efectúa, preferentemente, en una mezcla de xilenos y calentando (también se puede, llegado el caso, eliminar simultáneamente el agua formada durante la reacción).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
19
Preparación de los compuestos de fórmula general (IV) o (IV')
Los compuestos de fórmula general (IV) en la que B representa un radical alquilo, un radical arilo carbocíclico o un radical arilo heterocíclico pueden obtenerse, por ejemplo, esquema 5, por reacción de las tioamidas de fórmula general (IV).1 con yoduro de metilo en un disolvente tal como acetona. La síntesis es idéntica para los compuestos de fórmula general (IV') ((IV').1 y B' reemplazando respectivamente (IV).1 y B en el esquema 5)
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 5
20
Preparación del compuesto de fórmula (V)
La preparación de estos compuestos puede efectuarse según los métodos habituales para el experto en la técnica como, por ejemplo, el descrito en la publicación siguiente: J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030).
Preparación de determinados compuestos de fórmula general (VIII)_{1}
Los compuestos de fórmula general (VIII)_{1} en los que R_{4} representa un radical -C(O)OR_{9} y X, R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{9} tienen el mismo significado que en la fórmula general (I) se preparan, esquema 6, por reacción, en condiciones básicas (creadas, por ejemplo, mediante la adición de hidróxido de sodio y agua o en presencia de una base orgánica tal como trietilamina), del aminoácido de fórmula general (X)_{1} con el derivado halogenado de fórmula general R_{9}-OC(O)-Hal en la que Hal representa un átomo de halógeno. Una vez terminada la reacción, el medio se acidifica (por ejemplo, mediante la adición de ácido clorhídrico) para proporcionar el aminoácido de fórmula general (VIII)_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 6
21
Los compuestos de fórmula general (VIII)_{1} en los que R_{4} representa un radical -C(O)R_{9} y X, R_{1}, R_{2} y R_{5} tienen el mismo significado que en la fórmula general (I) se preparan, esquema 7, por condensación de los aminoácidos de fórmula general (X)_{1} con los ácidos carboxílicos (o los cloruros de ácido correspondientes) de fórmula general R_{9}-COOH en las condiciones clásicas de la síntesis peptídica (M. Bodanszky y A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) en un disolvente polar como el tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC o WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 7
22
Los compuestos de fórmula general (VIII)_{1} en los que R_{4} representa un radical -C(O)NHR_{9} y X, R_{1}, R_{2} y R_{5} tienen el mismo significado que en la fórmula general (I) se preparan, esquema 8, por reacción de los aminoácidos de fórmula general (X)_{1} con los isocianatos de fórmula general R_{9}-NCO, pudiendo efectuarse la reacción a temperatura ambiente en un disolvente tal como cloroformo.
Esquema 8
23
Los compuestos de fórmula general (VIII)_{1} en los que R_{4} representa un radical -C(O)NHR_{9} y X, R_{1}, R_{2} y R_{5} tienen el mismo significado que en la fórmula general (I) se preparan, esquema 9, por reacción de los aminoácidos de fórmula general (X)_{1} con los sulfocloruros de fórmula general R_{9}-SO_{2}Cl en las condiciones clásicas, pudiendo efectuarse la reacción, por ejemplo, a temperatura ambiente en un disolvente tal como dimetilformamida en presencia de una base tal como trietilamina.
Esquema 9
24
Preparación de los compuestos de fórmula general (IX)_{1}
Los compuestos de fórmula general (IX)_{1}, en la que Hal representa un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro o de bromo), W representa un grupo NO_{2} o N_{3} y A tiene el mismo significado que en la fórmula general (I), se preparan, esquema 10, por reacción de la cetona de fórmula general (XI)_{1} con un agente halogenante. Por ejemplo, en el caso particular de una bromación, la reacción podrá efectuarse con un agente de bromación tal como CuBr_{2} (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), bromo (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-bromosuccinimida (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) en presencia de ácido acético en un disolvente como acetato de etilo o diclorometano, HBr o Br_{2} en éter, etanol o ácido acético (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) o también mediante una resina de bromación (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3) 507-514).
Esquema 10
25
Preparación de los otros intermedios
La preparación de los otros intermedios no comerciales está descrita en la bibliografía o al alcance del experto en la técnica por variaciones de los métodos de síntesis clásicos.
A no ser que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que el entendido habitualmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Así mismo, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, todas las patentes y todas las demás referencias mencionadas en la presente memoria se incorporan por referencia.
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y no deben considerarse en ningún caso como un límite del alcance de la invención.
Ejemplos Método empleado para la determinación del tiempo de retención (t.r.) y del pico molecular (MH+)
Los compuestos se caracterizan por su tiempo de retención (t.r.), expresado en minutos, determinado por cromatografía líquida (CL) y su pico molecular (MH+) determinado por espectrometría de masa (SM), se utiliza un espectrómetro de masa simple cuadripolar (Micromass, modelo Platform) equipado con una fuente de electropulverización con una resolución de 0,8 da a 50% de valle.
Para los ejemplos siguientes, las condiciones de elución correspondientes a los resultados indicados son las siguientes: paso de una mezcla acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético 50-950-0,2 (A) a una mezcla acetonitrilo-agua 950-50 (B) con un gradiente lineal en un periodo de 8,5 minutos y elución con la mezcla B pura durante 10,5
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Hidrocloruro de 2-[4-(4-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo 1.1) 2-[4-(4-azidofenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Una mezcla que contiene N-(butoxicarbonil)-\beta-alanina (3 g; 15,1 mmoles) y carbonato de cesio (2,43 g; 7,55 mmoles) en 50 ml de metanol anhidro se agita durante una hora. Esta mezcla se evapora a sequedad y se diluye con 60 ml de dimetilformamida. Se añade bromuro de 4-azidofenacilo (3,64 g; 15,1 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante 2 h. El disolvente se evapora mediante una bomba de palas. Se añaden 80 ml de acetato de etilo y el bromuro de cesio se filtra sobre frita. Después de evaporar el filtrado, se añaden 200 ml de xilenos. Se añade acetato de amonio (23 g; 0,3 moles) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 h 30 antes de verterla en agua helada a la que se añaden 80 ml de acetato de etilo. Después de decantar, la fase orgánica se lava con una disolución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora. El aceite obtenido se purifica en una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano/8-2). El producto esperado se recupera en forma de un aceite negro con un rendimiento del 65%.
\vskip1.000000\baselineskip
1.2) 2-[4-(4-aminofenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato
El intermedio 1.1 (3 g; 9,15 mmoles) se disuelve en 50 ml de etanol en presencia de paladio sobre carbón (aproximadamente 10% másico). Esta mezcla se hidrogena bajo dos bares durante 18 h. La mezcla de reacción se filtra sobre filtro Millipore® y se lava con etanol. Después de evaporar el disolvente, se obtiene una espuma de color marrón claro con un rendimiento del 88%.
RMN ^{1}H (\delta ppm, DMSO): 0,84 (t, 3H); 1,27-1,29 (m, 2H); 1,45-1,48 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 5,5-6,2 (m ancho, 1H); 6,67-6,69 (d, 2H); 7,34 (s ancho, 1H); 7,47-7,49 (d, 2H); 7,70 (s, 1H); 14,33 (s ancho, 2H).
MH+ = 303,2.
\vskip1.000000\baselineskip
1.3) Tiofeno-2-carbimidotioato de metilo
Se añade yoduro de metilo (66 g; 0,46 moles) gota a gota a 0ºC a una disolución de tiofeno-2-carbotioamida (50 g; 0,33 moles) en 500 ml de acetona. Después de la adición, la agitación se mantiene durante dos horas a 23ºC. El precipitado formado se filtra sobre frita y se lava dos veces con 100 ml de acetona antes de secarlo en vacío (en una campana). Se obtiene un polvo amarillo con un rendimiento del 97%.
RMN ^{1}H (\delta ppm, DMSO): 2,8 (s, 3H); 7,42 (m, 1H); 8,125 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 10-12 (m ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1.4) 2-[4-(4-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
El intermedio 1.2 (2,5 g; 8,2 mmoles) se pone en suspensión en 30 ml de 2-propanol en presencia del intermedio 1.3 (1,2 eq.). La mezcla de reacción se mantiene a 50ºC durante 18 h antes de concentrarla a sequedad. El resto se recoge en 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de una disolución saturada en carbonato de sodio. La mezcla se agita durante 30 minutos antes de decantarla. La fase orgánica se lava con una disolución saturada en cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Los disolventes se evaporan y la espuma obtenida se purifica en una columna de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{7}-MeOH/97-3 a 90-10). Se obtiene un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 57%. Punto de fusión: 146,2ºC.
MH+ = 412,2.
1.5) Hidrocloruro de 2''-[4-(4-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
El intermedio 1.4 (1 g; 2,43 mmoles) se disuelve en etanol (20 ml). Se añade ácido clorhídrico 1N en disolución en éter (9,7 ml; 9,7 mmoles). Se agita la mezcla durante una hora. Después de concentrar a sequedad, el resto se recoge en éter (15 ml) y la mezcla se agita 15 min. Después de filtrar sobre frita y de lavar con éter el sólido recuperado, este último se seca en vacío (campana). El producto esperado se obtiene en forma de un sólido de color crema con un rendimiento del 100%. Punto de fusión: >260ºC.
NM+ = 412,2.
Los compuestos de los ejemplos 2 y 3 se preparan según un modo de operación análogo al descrito para el compuesto del ejemplo 1. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Hidrocloruro de 2-[4-(3-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 210-212ºC.
MH+ = 412,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Hidrocloruro de 2-[4-(4'-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]amino}-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 97-98ºC.
MH+ = 488,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Hidrocloruro de N'-(4-{2-[(ciclohexilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida 4.1) [4-(4-azidofenil)-1H-imidazol-2-il]metilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla que contiene N-(terc-butoxicarbonil)-glicina (5 g; 28,5 mmoles) y carbonato de cesio (4,6 g; 14,2 mmoles) en 30 ml de metanol anhidro se agita durante una hora. Esta mezcla se evapora a sequedad y se diluye con 60 ml de dimetilformamida. Se añade bromuro de 4-azidofenacilo (6,84 g; 28,5 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante 2 h. El disolvente se evapora mediante una bomba de palas. Se añaden 80 ml de acetato de etilo y el bromuro de cesio se filtra sobre frita. Después de evaporar el filtrado, se añaden 200 ml de xilenos y acetato de amonio (44 g; 0,57 moles) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 h 30 antes de verterla en agua helada a la que se han añadido 80 ml de acetato de etilo. Después de decantar, la fase orgánica se neutraliza con una disolución saturada en bicarbonato de sodio seguido de una filtración sobre un filtro de microfibras de vidrio (GF/A, Whatman). La fase orgánica se lava con una disolución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora. El aceite negro obtenido se purifica en una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano/6-4 a 3-7). Se obtiene un polvo de color marrón que, después de lavar en éter isopropílico, da lugar a un polvo de color marrón claro con un rendimiento del 48%.
RMN ^{1}H (\delta ppm, DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,16 (m, 2H); 7,06 (d, 2H); 7,24 (s ancho, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,77 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
4.2) [4-(4-aminofenil)-1H-imidazol-2-il]metilcarbamato de terc-butilo
El intermedio 4.1 (4,3 g; 13,6 mmoles) se disuelve en 50 ml de una mezcla etanol-CH_{2}Cl_{2} 2-1 en presencia de paladio sobre carbón (aproximadamente 10% másico). Esta mezcla se hidrogena bajo una presión de 2 bares de hidrógeno durante 24 h. La mezcla de reacción se filtra sobre un filtro de microfibras de vidrio (GF/A, Whatman) y se lava con etanol. Después de evaporar el disolvente, el resto se agita en éter. La mezcla se filtra sobre frita y se lava con éter y con isopentano. Se obtiene un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 100%.
RMN ^{1}H (\delta ppm, DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,17 (m, 2H); 6,54 (d, 2H); 7,16-7,19 (s ancho, 2H); 7,35 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
4.3) [4-(4-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]metilcarbamato de terc-butilo
El intermedio 4.2 (3,9 g; 13,6 moles) se pone en suspensión en 30 ml de propanol-2 en presencia del intermedio 1.3. La mezcla se calienta a una temperatura de 60ºC durante 48 h. Después de concentrar la mezcla a sequedad, el resto se recoge en 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de una disolución saturada en hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se agita durante 30 minutos antes de decantarla. La fase orgánica recuperada se lava con una disolución saturada en cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Los disolventes se evaporan y la espuma obtenida se purifica en una columna de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}-EtOH/98-2 a 90-10). Se obtiene un aceite de color amarillo claro que cristaliza en éter. Después de filtrar sobre frita y de lavar con éter, se obtiene un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 59%.
RMN ^{1}H (\delta ppm, DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,17 (m, 2H); 6,4 (m, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,07-7,36 (m, 3H); 7,59-7,73 (m, 4H); 11,7 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
4.4) hidrocloruro de N'-{4-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida
El intermedio 4.3 (3,1 g; 7,79 mmoles) se pone en suspensión en 20 ml de acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico de concentración 4,4 M en acetato de etilo (80 ml; 0,35 moles) y la mezcla obtenida se agita a 22ºC durante 18 h. Después de concentrar a sequedad, el resto se recoge en éter antes de volver a concentrarlo a sequedad. Después de agitar en isopentano, de filtrar sobre frita y de lavar el sólido con isopentano, se obtiene un polvo de color crema con un rendimiento del 95%. Punto de fusión: >260ºC.
RMN ^{1}H (\delta ppm, DMSO): 4,47 (s, 2H); 7,37-7,39 (m, 1H); 7,59 (m, 2H); 8,05 (m, 2H); 8,18 (m, 3H); 9,08 (m ancho, 3H); 9,94 (s ancho, 1H); 11,6-11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
4.5) N-(4-{2-[(ciclohexilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidanzida
El intermedio 4.4 (800 mg; 1,96 mmoles) se pone en suspensión en 30 ml de metanol en presencia de trietilamina (0,83 ml; 5,88 mmoles). Se añade ciclohexanona (0,25 ml; 2,35 mmoles) y la mezcla se agita durante tres horas a 23ºC. Después de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (500 mg; 2,35 mmoles), la mezcla se deja de nuevo con agitación a 23ºC durante dos horas. Se añade una disolución saturada en hidrógenosulfato de potasio y después agua para solubilizar el precipitado que se ha formado. Finalmente, se añade a la mezcla una disolución saturada en bicarbonato de sodio antes de una quíntuple extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Los disolventes se evaporan y la espuma obtenida se purifica en una columna de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}-EtOH-NH_{4}OH/92,5-5,5-2 a 90-7,5-2,5). Se obtiene un aceite de color amarillo claro que cristaliza en éter. Después de filtrar sobre frita y de lavar el sólido con éter, se obtiene un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del
64%.
RMN ^{1}H (\delta ppm, DMSO): 1,02-1,22 (s, 5H); 1,52-1,84 (m, 5H); 2,37-2,42 (m, 1H); 3,75 (s, 2H); 6,41 (m, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,59-7,74 (m, 4H); 11,7 (s ancho, 1H).
MH+ = 380,2.
\vskip1.000000\baselineskip
4.6) hidrocloruro de N-(4-{2-[(ciclohexilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida
Este compuesto se obtiene a partir del intermedio 4.5 según un modo de operación análogo al de la etapa 1.5 del ejemplo 1. Punto de fusión: 234-235ºC.
MH+ = 394,2.
Los compuestos de los ejemplos 5 a 9 se preparan según un modo de operación análogo al descrito para el compuesto del ejemplo 4. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Hidrocloruro de N'-(4-{2-[2-(ciclohexilamino)etil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: 185-186ºC.
MH+ = 394,2.
\newpage
Ejemplo 6
Hidrocloruro de N'-(3-{2-[(ciclohexilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: >225ºC.
MH+ = 380,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Hidrocloruro de N'-[4-(2-{[ciclohexil(metil)amino]metil}-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: 240-241ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Hidrocloruro de N'-(4-{2-[(dibencilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: 150-151ºC.
MH+ = 478,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Hidrocloruro de N'-(4-{2-[(bencilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: 228-229ºC.
MH+ = 388,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Hidrocloruro de N'-{3-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida 10.1) [4-(3-nitrofenil)-1H-imidazol-2-il]metilcarbamato de terc-butilo
Este compuesto se prepara según un modo de operación análogo al descrito para la etapa 4.1 del ejemplo 4, reemplazando el bromuro de 3-nitrofenacilo al bromuro de 4-azidofenacilo. El compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo de color crema con un rendimiento del 44%.
RMN ^{1}H (\delta ppm, DMSO): 4,96 (s, 2H); 7,69-7,75 (m, 4H); 7,90 (dd, 2H); 8,08 (dd, 2H).
MH+ = 319,2.
\vskip1.000000\baselineskip
10.2) [4-(3-aminofenil)-1H-imidazol-2-il]metilcarbamato de terc-butilo
Este compuesto se prepara según un modo de operación análogo al descrito para la etapa 4.2 del ejemplo 4, reemplazando el intermedio 10.1 al intermedio 4.1. El compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo de color crema con un rendimiento del 89%.
RMN ^{1}H (\delta ppm, DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,2 (s, 2H); 6,43 (m, 1H); 6,84-7,01 (m, 3H); 7,26-7,34 (m, 2H).
MH+ = 289,2.
\vskip1.000000\baselineskip
10.3) [4-(3-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]metilcarbamato de terc-butilo
Este compuesto se prepara según un modo de operación análogo al descrito para la etapa 4.3 del ejemplo 4, reemplazando el intermedio 10.2 al intermedio 4.2. El compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 68%.
RMN ^{1}H (\delta ppm, DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,15 (m, 2H); 6,34-6,62 (m, 3H); 7,08-7,74 (m, 8H);;11,77 (s, 1H).
10.4) Hidrocloruro de N'-{3-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida
Este compuesto se prepara según un modo de operación análogo al descrito para la etapa 4.4 del ejemplo 4, reemplazando el intermedio 10.3 al intermedio 4.3. El compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 98%. Punto de fusión: >265ºC.
RMN ^{1}H (\delta ppm, DMSO): 4,40 (s, 2H); 7,38-7,45 (m, 2H); 7,64-7,68 (m, 1H); 7,95 (m, 2H); 8,12-8,23 (m, 3H); 9,06 (s ancho, 4H); 9,96 (s, 1H); 11,81 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
Hidrocloruro de N'-{3-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida 11.1) N'-{3-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen)amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida
Este compuesto se prepara según un modo de operación análogo al descrito para la etapa 4.3 del ejemplo 4, reemplazando el compuesto del ejemplo 10 al intermedio 4.2. El compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo de color crema con un rendimiento del 80%.
MH+ = 407,2.
\vskip1.000000\baselineskip
11.2) Hidrocloruro de -N'-{3-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]amino}metil)-1H-imidazol-4 il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida
Este compuesto se obtiene a partir del intermedio 11.1 según un modo de operación análogo al de la etapa 1.5 del ejemplo 1. Punto de fusión: >300ºC. MH+ = 407,2.
El compuesto del ejemplo 12 se prepara según un modo de operación análogo al descrito para el compuesto del ejemplo 11. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
Hidrocloruro de N'-{4-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: 227-228ºC.
MH+ = 407,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
Hidrocloruro de N-{3-[2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida 13.1) 2-(2-ciclohexiletil)-4-(3-nitrofenil)-1H-imidazol
Este compuesto se prepara según un modo de operación análogo al descrito para la etapa 4.1 del ejemplo 4, reemplazando respectivamente el ácido ciclohexiletilcarboxílico y el bromuro de 3-nitrofenacilo a la N-(terc-butoxicarbo-
nil)-glicina y al bromuro de 4-azidofenacilo. El compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo amarillo con un rendimiento del 26%.
MH+ = 300,2.
\vskip1.000000\baselineskip
13.2) 3-[2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol-4-il]anilina
Este compuesto se prepara según un modo de operación análogo al descrito para la etapa 4.2 del ejemplo 4, reemplazando el intermedio 13.1 al intermedio 4.1. El compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 93%.
MH+ = 270,2.
\newpage
13.3) N-{3-[2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida
Este compuesto se prepara según un modo de operación análogo al descrito para la etapa 4.3 del ejemplo 4, reemplazando el intermedio 13.2 al intermedio 4.2. El compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 20%.
MH+ = 379,2.
\vskip1.000000\baselineskip
13.4) Hidrocloruro de N-{3-[2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}-tiofeno-2-carboximidamida
Este compuesto se obtiene a partir del intermedio 13.3 según un modo de operación análogo al de la etapa 1.5 del ejemplo 1. Punto de fusión: > 191-193ºC.
MH+ = 379,2.
Los compuestos de los ejemplos 14 a 19 se preparan según un modo de operación análogo al descrito para el compuesto del ejemplo 13. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
Hidrocloruro de N'-{3-[2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: 163,3ºC.
MH+ = 423,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
Hidrocloruro de N-{4-[2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: 196,2ºC.
MH+ = 379,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
Hidrocloruro de N'-{3-[2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida
Espuma amarilla clara.
MH+ = 365,2; t.r. = 7,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
Hidrocloruro de N'-{3-[2-(3-ciclohexilpropil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: 180-181ºC.
MH+ = 393,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
Hidrocloruro de N-[3-(2-hexil-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofeno-2-carboximidamida
Espuma amarilla clara.
MH+ = 353,2; t.r. = 7,40 min.
\newpage
Ejemplo 19
Hidrocloruro de N-{4-[2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}-N'-nitroguanidina
Punto de fusión: 185-186ºC.
MH+ = 357,2.
Los compuestos de los ejemplos 20 a 23 se preparan según un modo de operación análogo al descrito para el compuesto del ejemplo 4. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
Hidrocloruro de N'-(4-{2-[(cicloheptilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: 264-265ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
Hidrocloruro de N'-(4-{2-[(metilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: >250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
Hidrocloruro de N'-(4-{2-[(ciclobutilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: 263-264ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Hidrocloruro de N-[4-(2-([(2,2-difeniletil)amino]metil)-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: > 250ºC [el reactivo utilizado durante la última etapa, el 3,3-difenilpropanal, se prepara a partir de compuestos comerciales adaptados según un protocolo similar al descrito en J. Org. Chem. (1990), 55(17), 5078-88].
El compuesto del ejemplo 24 se prepara según un modo de operación análogo al descrito para el compuesto del ejemplo 11. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
Hidrocloruro de N'-{3-[2-(2-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]amino}etil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: >245ºC.
Los compuestos de los ejemplos 25 a 27 se preparan según un modo de operación análogo al descrito para el compuesto del ejemplo 13. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
Hidrocloruro de N'-(3-{2-[(feniltio)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida
Este compuesto se obtiene en forma de una espuma amarilla clara. MH+ = 391,1; t.r. = 7,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
Hidrocloruro de N'-(4-{2-[(feniltio)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida
Este compuesto se obtiene en forma de una espuma amarilla clara. MH+ = 391,1; t.r. = 7,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
Hidrocloruro de N'-{3-[2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida
Punto de fusión: 214-216ºC [la preparación del compuesto de partida, el ácido (4-isobutilfenil)acético, se ha descrito en la solicitud PCT WO 02/102375 - véase el ejemplo 1, etapa 1 de este documento].
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio farmacológico de los productos de la invención Ensayo de unión sobre los canales sódicos de corteza cerebral de rata
El ensayo consiste en determinar la interacción de los compuestos frente a la unión de la batracotoxina tritiada sobre los canales sódicos dependientes del voltaje según el protocolo descrito por Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Preparación de los homogenados de corteza cerebral de rata
Las cortezas cerebrales de rata Sprague-Dawley de 230-250 g (Charles River, Francia) se extraen, se pesan y se homogenizan mediante un triturador Potter equipado con un pistón de teflón (10 golpes/vuelta) en 10 volúmenes de tampón de aislamiento cuya composición es la siguiente (sacarosa 0,32 M; K_{2}HPO_{4} 5 mM; pH 7,4). El homogenado se somete a una primera centrifugación a 1.000 g durante 10 minutos. El sobrenadante se extrae y se centrifuga a 20.000 g durante 15 minutos. El sedimento se recoge en el tampón de aislamiento y se centrifuga a 20.000 g durante 15 minutos. El sedimento obtenido se vuelve a poner en suspensión en el tampón de incubación (HEPES 50 mM; KCl 5,4 mM; MgSO_{4} 0,8 mM; glucosa 5,5 mM; cloruro de colina 130 mM pH 7,4), se alicuota y se conserva a -80ºC hasta el día de la dosificación. La concentración final de proteínas está comprendida entre 4 y 8 mg/ml. La dosificación de proteínas se hace mediante un kit comercializado por BioRad (Francia).
Medida de la unión de la batracotoxina tritiada
La reacción de unión se hace incubando durante 1 h 30 a 25ºC 100 \mul de homogenado de corteza de rata que contiene 75 \mug de proteínas con 100 \mul de [^{3}H] batracotoxina-A 20-alfa benzoato (37,5 Ci/mmol, NEN) a 5 nM (concentración final), 200 \mul de tetrodotoxina a 1 \muM (concentración final) y veneno de escorpión a 40 \mug/ml (concentración final) y 100 \mul de tampón de incubación solo o en presencia de los productos a ensayar a diferentes concentraciones. La unión no específica se determina en presencia de 300 \muM de veratridina y el valor de esta unión no específica se sustrae de todos los demás valores. Las muestras se filtran mediante un Brandel (Gaithersburg, Maryland, EEUU) utilizando placas Unifilter GF/C preincubadas con 0,1% de polietilen imina (20 \mul/pocillo) y se lavan 2 veces con 2 ml de tampón de filtración (HEPES 5 mM; CaCl_{2} 1,8 mM; MgSO_{4} 0,8 mM; cloruro de colina 130 mM; pH 7,4). Después de haber añadido 20 \mul de Microscint 0 ®, la radiactividad se cuenta mediante un contador de centelleo líquido (Topcount, Packard). La medida se realiza en duplicado. Los resultados se expresan en % de la unión específica de la batracotoxina tritiada respecto al control.
Resultados
Los compuestos de los ejemplos 1 a 9, 11 a 20 y 22 a 27 descritos anteriormente presentan todos una CI_{50} inferior o igual a 10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de los efectos sobre la NO sintasa constitutiva neuronal de cerebelo de rata
La actividad inhibidora de los productos de la invención se determina por la medida de sus efectos sobre la transformación por la NO sintasa de la [^{3}H]L-arginina en [^{3}H]L-citrulina de acuerdo con el método modificado de Bredt y Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685).
Preparación de los homogenados de cerebelos de rata
Los cerebelos de ratas Sprague-Dawley (300 g - Charles River) se extraen rápidamente, se pesan y se homogenizan en 5 volúmenes de tampón de extracción (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatina A 10 mg/ml, leupeptina 10 mg/ml). Los homogenados se centrifugan a 35.000 g durante 1 hora a 4ºC. Los sobrenadantes se pasan sobre una columna de resina DOWEX 50W-X8, forma sodio, recuperada en el tampón de extracción, con el fin de eliminar la arginina endógena. La preparación obtenida se alicuota y se conserva a -80ºC.
Dosificación de la actividad NOS neuronal
El tampón de incubación está compuesto por 100 mM de HEPES (pH 7,4), 2 mM de EDTA, 2,5 mM de CaCl_{2}, 2 mM de ditiotreitol, 2 mM de NADPH reducido, 10 \mug/ml de calmodulina, 10 \muM de FAD, 10 \muM de FMN y 10 \muM de BH_{4}. Los productos a ensayar se diluyen en este tampón. La reacción se realiza incubando 15 minutos a 37ºC 100 \mul de tampón de incubación que contiene o no los inhibidores, 25 \mul de una disolución que contiene 62,5 nM de [^{3}H]L-arginina (Actividad específica: 56,4 Ci/mmol, Perkin-Elmer) y 25 \muM de L-arginina no radiactiva, 25 \mul de tampón de incubación y 50 \mul de preparación enzimática diluida 10 veces en tampón HEPES 50 mM. La reacción se para con 2 ml de tampón HEPES 20 mM pH 5,5 que contiene 2 mM de EDTA. La totalidad de las muestras se pasa sobre una columna de 1 ml de resina DOWEX 50W -X8, forma sodio, recuperada en tampón de parada. Después de haber añadido 16 ml de líquido de centelleo (Ultima Gold, Packard), la radiactividad se cuantifica mediante un contador de centelleo líquido (Winspectral 1410, Wallac). Las medidas se realizan en duplicado. Cada serie de medida comprende 2 tubos que no contienen la enzima (blanco de la reacción cuyo valor se sustrae de cada medida) y 2 tubos que no contienen inhibidores (control de la reacción). Los resultados se expresan en porcentaje de inhibición de la reacción enzimática (valor del control de la reacción).
Resultados
Los compuestos de los ejemplos 1 a 13, 15, 16 y 18 a 26 descritos anteriormente presentan todos una CI_{50} inferior o igual a 10 \muM.

Claims (10)

1. Compuesto de fórmula general (I)
26
en forma de mezcla racémica, de enantiómero o de cualquier combinación de estas formas,
en la que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o también uno de los radicales arilo o aralquilo cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
Y representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical NR_{4}R_{5}, OR_{14} o SR_{15} o un radical
27
o también Y representa un radical arilo sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
A representa un enlace o el radical fenileno;
B y B' se eligen independientemente entre un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical NR_{6}R_{7} o SR_{8}, un radical arilo carbocíclico o un radical arilo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S y N, estando dichos radicales arilo carbocíclico y heterocíclico sustituidos opcionalmente con uno a tres grupos elegidos independientemente entre los radicales alquilo, alquenilo o alcoxi,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -C(O)R_{9}, -C(O)OR_{9}, -C(O)NHR_{9} o -SO_{2}R_{9}, o también uno de los radicales arilo o aralquilo cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi o R_{4} representa un radical bis-fenilalquilo,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, arilo o aralquilo, o también R_{4} y R_{5} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo no aromático de cinco a siete eslabones que contiene de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los elementos para completar el heterociclo independientemente entre un grupo compuesto por -CHR_{10}-, -NR_{11}-, -O- y -S-;
R_{6} y R_{7} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo,
o bien R_{6} representa un radical nitro y R_{7} representa un átomo de hidrógeno,
o también R_{6} y R_{7} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo no aromático de cinco a seis eslabones, eligiéndose los elementos para completar el heterociclo independientemente entre un grupo compuesto por -CH_{2}-, -NR_{12}-, -O- y -S-;
R_{8} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y los radicales -OH, amino, ciano y arilo;
R_{9} representa un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo o también uno de los radicales aralquilo o arilo carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
R_{10} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o arilo sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
R_{11} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical -C(O)R_{13}, un radical -C(O)OR_{13}, un radical -SO_{2}R_{13}, un radical -C(O)NHR_{13}, o también uno de los radicales arilo o aralquilo cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
R_{13} representa un radical alquilo, un radical haloalquilo o también uno de los radicales aralquilo o arilo carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo aromático está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
R_{14} representa un radical alquilo, el radical fenilo o un radical aralquilo; y finalmente
R_{1} representa un radical alquilo, el radical fenilo o un radical aralquilo; entendiéndose:
-
que un radical alquilo o alcoxi, cuando no se proporciona más precisión, es lineal o ramificado y contiene de 1 a 12 átomos de carbono;
-
que un radical alquenilo o alquinilo, cuando no se proporciona más precisión, es lineal o ramificado y contiene de 2 a 6 átomos de carbono;
-
que un radical cicloalquilo, cuando no se proporciona más precisión, contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
o sal de un compuesto de fórmula general (I).
2. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono e Y representa un radical NR_{4}R_{5};
o sal de este compuesto.
3. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono e Y representa un radical
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
o sal de este compuesto.
4. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono e Y representa un radical cicloalquilo o un radical arilo sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
o sal de este compuesto.
5. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque X representa un enlace e Y representa un átomo de hidrógeno mientras que al menos uno de R_{1} y R_{2} representa un radical elegido entre los radicales alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
o sal de este compuesto.
6. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre los compuestos siguientes:
-
2-[4-(4-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]amino}-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
N'-(4-{2-[(ciclohexilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-(4-{2-[2-(ciclohexilamino)etil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-(3-(2-[(ciclohexilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-[4-(2-{[ciclohexil(metil)amino]metil}-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-(4-{2-[(dibencilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-(4-{2-[(bencilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{3-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{3-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{4-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N-{3-[2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{3-[2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{4-[2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{3-[2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{3-[2-(3-ciclohexilpropil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-[3-(2-hexil-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofeno-2-carboximidamida;
-
N-{4-[2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}-N''-nitroguanidina;
-
N'-(4-{2-[(cicloheptilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-(4-{2-[(metilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-(4-{2-[(ciclobutilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-[4-(2-{[(2,2-difeniletil)amino]metil}-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-{3-[2-(2-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]amino}etil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-(3-{2-[(feniltio)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N'-(4-{2-[(feniltio)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofeno-2-carboximidamida;
-
N-{3-[2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofeno-2-carboximidamida;
o sal de dicho compuesto de fórmula general (I).
7. Como medicamento, un compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto.
8. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto.
9. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto, para preparar un medicamento destinado a tratar o prevenir un trastorno elegido/una enfermedad elegida entre los trastornos siguientes/enfermedades siguientes: los dolores, la esclerosis en placas, los trastornos del sistema nervioso central o periférico, los trastornos cardiovasculares, los trastornos del músculo esquelético y de las uniones neuromusculares, las enfermedades inflamatorias, las pérdidas de audición de origen traumático, acústico o tóxico y los acúfenos, las complicaciones asociadas a las enfermedades auto-inmunes y virales y las enfermedades neurológicas asociadas a intoxicaciones, a tratamientos o a trastornos de origen genético.
10. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar o prevenir los dolores.
ES03755628T 2002-07-25 2003-07-24 Derivados de arilimidazoles y su utilizacion como inhibidores de no sintasas y como moduladores de los canales sodicos. Expired - Lifetime ES2299719T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0209416A FR2842808B1 (fr) 2002-07-25 2002-07-25 Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
FR0209416 2002-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2299719T3 true ES2299719T3 (es) 2008-06-01

Family

ID=30011457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03755628T Expired - Lifetime ES2299719T3 (es) 2002-07-25 2003-07-24 Derivados de arilimidazoles y su utilizacion como inhibidores de no sintasas y como moduladores de los canales sodicos.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7192975B2 (es)
EP (1) EP1527068B1 (es)
JP (1) JP2005533857A (es)
CN (1) CN100340556C (es)
AR (1) AR040701A1 (es)
AT (1) ATE383354T1 (es)
AU (1) AU2003273468B2 (es)
BR (1) BR0312289A (es)
CA (1) CA2493751A1 (es)
DE (1) DE60318584T2 (es)
ES (1) ES2299719T3 (es)
FR (1) FR2842808B1 (es)
HR (1) HRP20041232A2 (es)
IL (1) IL165612A0 (es)
MX (1) MXPA05000931A (es)
NZ (1) NZ537047A (es)
PL (1) PL374858A1 (es)
RU (1) RU2323216C2 (es)
WO (1) WO2004011402A2 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7291641B2 (en) * 1999-10-11 2007-11-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
NZ567540A (en) * 2005-12-22 2010-07-30 Newron Pharm Spa 2-Phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
CA2843265C (en) 2010-07-28 2019-09-17 The Regents Of The University Of California Peripherally restricted faah inhibitors
EP2744778B1 (en) 2011-08-19 2019-01-16 The Regents of The University of California Meta-substituted biphenyl peripherally restricted faah inhibitors
DE102011113749A1 (de) * 2011-09-14 2013-03-14 Aicuris Gmbh & Co. Kg Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole
MX337469B (es) * 2011-10-26 2016-03-02 Pfizer Ltd Derivados de (4-fenilimidazol-2-il)etilamina utiles como moduladores de canal de sodio.
ES2908240T3 (es) 2014-04-07 2022-04-28 Univ California Inhibidores de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) con biodisponibilidad oral mejorada y su uso como medicamentos
FR3097222B1 (fr) * 2019-06-11 2021-05-28 Michelin & Cie Nouveaux composes 1,3-dipolaires comprenant un heterocycle aromatique et un cycle imidazole

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1201523B (it) * 1982-05-18 1989-02-02 Angeli Inst Spa Eterociclilfenilfomramidine,processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico
US5807885A (en) * 1993-08-12 1998-09-15 Astra Aktiebolag Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
FR2764889B1 (fr) * 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20041232A2 (en) 2005-02-28
BR0312289A (pt) 2005-04-12
EP1527068A2 (fr) 2005-05-04
EP1527068B1 (fr) 2008-01-09
AU2003273468B2 (en) 2008-12-18
CA2493751A1 (fr) 2004-02-05
ATE383354T1 (de) 2008-01-15
CN1671701A (zh) 2005-09-21
US7192975B2 (en) 2007-03-20
JP2005533857A (ja) 2005-11-10
FR2842808B1 (fr) 2004-09-10
CN100340556C (zh) 2007-10-03
IL165612A0 (en) 2006-01-15
RU2005105058A (ru) 2005-07-20
PL374858A1 (en) 2005-11-14
US20050234118A1 (en) 2005-10-20
DE60318584D1 (de) 2008-02-21
WO2004011402A3 (fr) 2004-04-29
WO2004011402A2 (fr) 2004-02-05
DE60318584T2 (de) 2009-01-08
AU2003273468A1 (en) 2004-02-16
FR2842808A1 (fr) 2004-01-30
AR040701A1 (es) 2005-04-13
RU2323216C2 (ru) 2008-04-27
MXPA05000931A (es) 2005-03-23
NZ537047A (en) 2005-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2270873T3 (es) Derivados de heterociclos de 5 miembros y su aplicacion como inhibidores de monoamina oxidasa.
EP2546238B1 (en) 6-amino isoquinolins compounds and methods for making the same
TW200304808A (en) N,N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
EP2995617B1 (en) Benzoisothiazole compounds and use in preparation of antipsychotic drugs
CZ20011055A3 (cs) Nové deriváty amidinů, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiv a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
PT1877365E (pt) Derivados de acetileno
JP2001525793A (ja) ソマトスタチンの作動因子及び拮抗因子
BRPI0613077A2 (pt) agonistas alfa-2 andrenérgicos para o tratamento de dor
JP2005508907A (ja) ヒスタミンｈ３受容体に選択的に結合する置換されたピペリジン
WO1999052525A1 (es) Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos
ES2299719T3 (es) Derivados de arilimidazoles y su utilizacion como inhibidores de no sintasas y como moduladores de los canales sodicos.
CA2143744A1 (en) Diaryl piperazinoacetamide compounds as antimuscarinic agents
JPH0825879B2 (ja) 抗うつまたは抗パーキンソン病薬
JPH10508847A (ja) 酸化窒素合成酵素インヒビターとして有用なアミノテトラゾール誘導体
PT77855B (en) Pyridine derivatives
JP2002544258A (ja) イオンチャネル調節剤
KR20010031803A (ko) Ｎｏｓ 저해작용을 갖는 복소환 화합물
US20180002315A1 (en) Bifunctional Compounds and Use for Reducing Uric Acid Levels
JP2005527518A (ja) 新規なカルコン（ｃｈａｌｃｏｎｅ）誘導体とその使用
JP2003502420A (ja) 新たな薬学的に活性な化合物
US11427590B2 (en) Small molecule inhibitors of neutral sphingomyelinase 2 (nSMase2) for the treatment of neurodegenerative diseases
JP2000503986A (ja) Ｈｉｖ―１陽性であるヒトにおけるデラビルジンおよびプロテアーゼ・インヒビターの使用
JP2001524546A (ja) ベンゼンスルンアミド組成物
KR20050021563A (ko) 신규 아릴이미다졸 유도체, 그의 제법 및 치료상 용도
US20220144804A1 (en) Compound for Specifically Enhancing Spatial Coupling Degree of TRPV4-KCa2.3 Complex and Use thereof