HRP20041232A2 - Novel arylimidazole derivatives, preparation and therapeutic uses thereof - Google Patents

Novel arylimidazole derivatives, preparation and therapeutic uses thereof Download PDF

Info

Publication number
HRP20041232A2
HRP20041232A2 HR20041232A HRP20041232A HRP20041232A2 HR P20041232 A2 HRP20041232 A2 HR P20041232A2 HR 20041232 A HR20041232 A HR 20041232A HR P20041232 A HRP20041232 A HR P20041232A HR P20041232 A2 HRP20041232 A2 HR P20041232A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
radical
phenyl
imidazol
alkyl
thiophene
Prior art date
Application number
HR20041232A
Other languages
English (en)
Inventor
Bigg Dennis
Liberatore Anne-Marie
Chabrier De Lassauniere Pierre-Etienne
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D'application
S Scientifiques (S.C.R.A.S.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D'application, S Scientifiques (S.C.R.A.S.) filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Publication of HRP20041232A2 publication Critical patent/HRP20041232A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Predmetni prijava odnosi se na nove derivate arilimidazola koji mogu biti korišteni kao inhibitori NO sintaze (NOS) i kao modulatori natrijevih kanala.
Danom potencijalnom ulogom NO i natrijevih kanala u patofiziologiji, opisani novi derivati koji odgovaraju općoj formuli (I) kasnije opisanoj mogu proizvesti korisne ili povoljne učinke:
❖ u liječenju ili prevenciji boli, i to posebno:
♦ neuropatske boli i to:
- neuropatske boli metaboličkog podrijetla (poput na primjer dijabetičkih neuropatija),
- neuropatske boli infekcijskog podrijetla kao što je ona vezana sa virusnim ili retrovirusnim bolestima (poput na primjer boli vezane sa herpesom kao što je post-herpetička bol, boli vezane uz sindrom stečene imuno deficijencije (AIDS) ili boli vezane uz herpes zoster),
- neuropatske boli traumatičnog podrijetla (poput na primjer one povezane sa fantomskim udom)
♦ gloso-faringealne neuralgije, sekundarne metastatske infiltracijske radikulopatije i neuropatije, adiposis dolorosa i boli povezane sa opeklinama,
♦ migrena,
♦ post-operativne boli,
♦ centralne boli nakon cerebro-vaskularnih incidenata, talamičkih lezija ili multiple skleroze,
♦ kronične boli, i
♦ boli povezane sa karcinomom;
❖ u liječenju multiple skleroze;
❖ u liječenju poremećaja središnjeg ili perifernog živčanog sustava i to posebno:
♦ epilepsije,
♦ neurodegenerativnih bolesti, od kojih senilna demencija može biti posebno spomenuta, uključujući Alzheimerovu bolest, Huntingtonovu koreju, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Friedreichovu ataksiju i prionske bolesti (posebno Creutzfeld Jacobovu bolest),
♦ cerebralne ishemije kao i traume mozga i leđne moždine,
♦ depresija i bipolarnih poremećaja,
♦ encefalopatije, uključujući encefalopatije virusnog i toksičnog podrijetla,
♦ ovisnosti o opijatima, alkoholu i supstancama ovisnosti, erekcijskih i reproduktivnih poremećaja,
♦ kognitivni poremećaji,
♦ anksioznosti, šizofrenije, poremećaja spavanja te poremećaja hranjenja (anoreksije, bulimije, itd.);
❖ u liječenju kardiovaskularnih poremećaja kao što su infarkt miokarda ili poremećaj srčanog ritma, preciznije aritmije;
❖ u liječenju poremećaja skeletne muskulature kao i neuro-muskularnih veza kao što su miopatije;
❖ u liječenju upalnih bolesti kao što su na primjer psorijaza, artroza i reumatoidni artritis, upale gastro-intestinalnog sustava (kolitis, Crohnova bolest) ili plućnog sustava i zračnih putova (astma, sinusitis, rinitis) kao i kontaktne ili odgođene preosjetljivosti, i to posebno artroze i reumatoidnog artritisa;
❖ u liječenju gubitka sluha traumatičnog, akustičnog ili toksičnog podrijetla i tinitusa;
❖ u liječenju komplikacija vezanih uz auto-imune i virusne bolesti kao što su na primjer lupus, AIDS, parazitske ili virusne infekcije, dijabetičke komplikacije uključujući i retinopatije, nefropatije i polineuropatije;
❖ u liječenju neuroloških bolesti povezanih sa trovanjem (trovanje kadmijem, inhalacija n-heksana, pesticida, herbicida), sa tretmanima (radioterapija) ili poremećajima genetskog podrijetla (Wilsonova bolest);
❖ i još općenitije u liječenju svih patologija karakteriziranih povećanim stvaranjem dušičnog monoksida i/ili disfunkcijom natrijevih kanala.
U prijavi WO 01/26656 prijavitelj je opisao derivate imidazola koji mogu modulirati natrijeve kanale, naime spojeve opće formule (A1)
[image]
u kojoj:
A predstavlja (napose) alternativno supstituiran fenil ili bifenil radikal;
B predstavlja (napose) vodikov atom ili alkil radikal;
X predstavlja (napose) NR38, R38 koji predstavlja napose vodikov atom ili alkil ili aralkil radikal;
n je cijeli broj između 0 do 6;
Ω predstavlja jedan od NR46R47 ili OR48 radikala u kojima R46 i R47 predstavljaju (napose), neovisno jedan o drugom, vodikov atom ili alkil, aril, aralkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil radikal a R48 predstavlja vodikov atom ili alkil radikal.
Ovi spojevi međutim ne pokazuju nikakvu aktivnost u odnosu na NOS za razliku od aktivnosti spojeva iz izuma.
Osim toga, predmet Prijave WO 95/05363 su spojevi koji inhibiraju NOS opće formule (A2)
[image]
u kojoj:
D predstavlja fenil, piridinil ili aromatski heterociklički prsten sa 5 članova koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih među O, N i S, ove tri skupine su alternativno supstituirane sa jednom ili više skupina izabranih između (C1-C6)-alkila, (C1-C6)-alkoksida, halogena, (C1-C6)-perfluoroalkila, ili D predstavlja (C1-C6)-perfluoroalkil;
R1 predstavlja vodik;
R2 predstavlja -X(CH2)nZCONR3R4, -X(CH2)nNHCO(CH2)8NR3R4, -X(CH2)pNR3R4, -X(CH2)nNHCOR5 ili -(CH2)qNHC(NH)R6;
R3 i R4 predstavljaju, neovisno jedan o drugom, vodik, (C1-C6) alkil, -(CH2)r-A, -(CH2)mOA, ili -CH(CH3)(CH2)tA;
ili skupina NR3R4 predstavlja 1-indanil, piperonilamino, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, 1,2,3,4,-tetrahidroizokinolinil ili piperazinil alternativno supstituiran na poziciji 4 sa (C1-C6)-alkilom;
R5 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-perfluoroalkil, -(CH2)r-A ili -O(CH2)wA;
A predstavlja fenil, piridinil, pirimidinil ili aromatski heterociklički prsten sa 5 članova koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih među O, N i S, ove četiri skupine su alternativno supstituirane sa jednom ili više skupina izabranih između (C1-C6)-alkil, halogen, nitro, cijano ili trifluorometil;
R6 predstavlja fenil, piridinil ili aromatski heterociklički prsten sa 5 članova koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih među O, N i S, ove tri skupine su alternativno supstituirane sa jednom ili više skupina izabranih između (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, halogen, (C1-C6)-perfluoroalkil, ili R6 predstavlja (C1-C6)-perfluoroalkil;
n i r predstavljaju, neovisno jedan od drugog cijeli broj od 0 do 6;
p i w predstavljaju, neovisno jedan o drugom, cijeli broj od 1 do 5;
m predstavlja cijeli broj od 2 do 5;
q i t predstavljaju, neovisno jedan o drugom, cijeli broj od 0 do 5;
s predstavlja cijeli broj od 1 do 3;
X predstavlja O ili vezu;
Z predstavlja O, NR7 ili vezu;
R7 predstavlja vodik ili (C1-C6)alkil;
jasno je da:
(a) D, kada sadrži heteroatom, nije vezan na ostatak spoja formule (A2) preko heteroatoma;
(b) kada R2 predstavlja -X(CH2)nZCONR3R4 a niti X niti Z ne predstavljaju vezu, tada n predstavlja cijeli broj od 2 do 6;
(c) kada -X(CH2)nNHCO(CH2)8NR3R4 ili -X(CH2)nNHCOR5 i X predstavlja O, tada n predstavlja cijeli broj od 2 do 6;
(d) kada R2 predstavlja -X(CH2)pNR3R4 i X predstavlja O, tada p predstavlja cijeli broj od 2 do 5;
(e) kada R2 predstavlja -(CH2)qNHC(NH)R6, R1 predstavlja vodik, D predstavlja fenil a R6 predstavlja fenil, tada q ne može biti 0;
(f) kada R2 predstavlja -(CH2)qNHC(NH)R6, R1 predstavlja vodik, D i R6 predstavljaju 2-klorofenil, tada q ne može biti 0;
(g) kada R2 predstavlja -(CH2)qNHC(NH)R6, R1 predstavlja vodik, D i R6 predstavljaju 3-piridinil, tada q ne može biti 0; i
(h) kada R2 predstavlja -(CH2)qNHC(NH)R6, R1 predstavlja vodik, D i R6 predstavljaju 4-piridinil, tada q ne može biti 0.
Međutim, za spojeve opće formule (A2) nije opisano da imaju aktivnost prema natrijevim kanalima.
Predlagatelj je sada razvio novu klasu derivata arilimidazola, koji odgovaraju općoj formuli (I)
[image]
u kojoj:
R1 predstavlja vodikov atom ili alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil radikal, ili također jedan od aril ili aralkil radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran od jedan do tri puta (najčešće jedan do dva puta) supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, među halogenim atomom i alkil ili alkoksi radikalom;
R2 predstavlja vodikov atom ili alkil radikal;
R3 predstavlja vodikov atom ili alkil ili aralkil radikal;
X predstavlja vezu ili linearni ili razgranati alkilen radikal koji sadrži od 1 do 5 ugljikovih atoma;
Y predstavlja vodikov atom, cikloalkil radikal, NR4R5, OR14 ili SR15 radikal ili
[image]
radikal, ili Y također predstavlja aril radikal alternativno supstituiran od jedan do tri puta (a najčešće jednom do dva puta) supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala;
A predstavlja vezu ili fenilen radikal;
B i B' su izabrani, neovisno jedan od drugog, između alkil radikala, cikloalkil radikala, NR6R7 ili SR8 radikala, karbocikličkih aril radikala ili heterocikličkih aril radikala sa 5 ili 6 članova koji sadrže od 1 do 4 heteroatoma izabranih između O, S i N (posebno tiofen, furan, pirol ili tiazol radikali, i napose 2-tienil radikal), rečeni karbociklički i heterociklički aril radikali alternativno su supstituirani sa jednom do tri skupine izabrane, neovisno jedna o drugoj, između alkil, alkenil ili alkoksi radikala (a napose radikalima izabranim između metil i metoksi radikala);
R4 predstavlja vodikov atom ili alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ili -SO2R9 radikal, ili također jedan od aril ili aralkil radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran jedan do tri puta (i to najčešće jedan do dva puta) sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenih atoma i alkil ili alkoksi radikala, ili R4 predstavlja bis-fenilalkil radikal;
R5 predstavlja vodikov atom ili alkil, aril ili aralkil radikal,
ili također R4 i R5 formiraju sa dušikovim atomom, kojeg sadrže, ne-aromatski heterociklički prsten sa pet do sedam članova koji sadrži jedan do dva heteroatoma, elementi za kompletiranje heterocikličkog prstena izabrani su, neovisno jedan o drugom, iz skupine koja obuhvaća -CHR10-, -NR11-, -O- i -S-;
R6 i R7 predstavljaju, neovisno jedan o drugom, vodikov atom ili alkil, alkenil ili alkinil radikal,
ili R6 predstavlja nitro radikal i R7 predstavlja vodikov atom,
ili također R6 i R7 formiraju sa dušikovim atomom, kojeg sadrže, ne-aromatski heterociklički prsten sa pet do šest članova, elementi za kompletiranje heterocikličkog prstena izabrani su, neovisno jedan o drugom, iz skupine koja obuhvaća -CH2-, -NR12-, -O- i -S-;
R8 predstavlja linearan ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma, alternativno supstituiranih od jedan do tri puta (a najčešće jedan do dva puta) sa jednim ili više supstituenata izabranih, neovisno jedan o drugom, između halogenih atoma i -OH, amino, cijano i aril radikala;
R9 predstavlja alkil, haloalkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil radikal, ili također jedan od karbocikličkih ili heterocikličkih aralkil ili aril radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran od jedan do tri puta (a najčešće od jedan do dva puta) sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala;
R10 predstavlja vodikov atom ili alkil ili aril radikal alternativno supstituiran od jedan do tri puta (a najčešće od jedan do dva puta) sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala (R10 je najradije izabran između vodikovog atoma ili metil ili fenil radikala),
R11 predstavlja vodikov atom, alkil radikal, cikloalkil radikal, cikloalkilalkil radikal, -C(O)R13 radikal, -C(O)OR13 radikal, -SO2R13 radikal ili -C(O)NHR13 radikal, ili također jedan od aril ili aralkil radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran jedan do tri puta (i to najčešće jedan do dva puta) sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenih atoma i alkil ili alkoksi radikala;
R12 predstavlja vodikov atom ili alkil radikal;
R13 predstavlja alkil radikal, haloalkil radikal ili također jedan od karbocikličkih ili heterocikličkih aralkil ili aril radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran od jedan do tri puta (a najčešće od jedan do dva puta) sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala;
R14 predstavlja alkil radikal, fenil radikal ili aralkil radikal; i na kraju
R15 predstavlja alkil radikal, fenil radikal ili aralkil radikal;
ili su farmaceutski prihvatljive soli spojeva opće formule (I).
Rečeni spojevi opće formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti korištene za pripremu lijeka kojim se želi inhibirati NOS i modulirati natrijeve kanale.
Detaljnije, spojevi opće formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva opće formule (I) su spojevi opće formule (I')
[image]
u kojoj:
R1 predstavlja vodikov atom ili alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil radikal, ili također jedan od aril ili aralkil radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran od jedan do tri puta (najčešće jedan do dva puta) supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, među halogenim atomom i alkil ili alkoksi radikalom;
R2 predstavlja vodikov atom ili alkil radikal;
R3 predstavlja vodikov atom ili alkil ili aralkil radikal;
X predstavlja vezu ili linearni ili razgranati alkilen radikal koji sadrži od 1 do 5 ugljikovih atoma;
Y predstavlja vodikov atom, cikloalkil radikal, NR4R5 radikal ili
[image]
radikal, ili Y također predstavlja aril radikal alternativno supstituiran od jedan do tri puta (a najčešće jednom do dva puta) supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala;
A predstavlja vezu ili fenilen radikal;
B i B' su izabrani, neovisno jedan o drugom, između alkil radikala, cikloalkil radikala, NR6R7 ili SR8 radikala, karbocikličkih aril radikala ili heterocikličkih aril radikala sa 5 ili 6 članova koji sadrže od 1 do 4 heteroatoma izabranih između O, S i N (posebno tiofen, furan, pirol ili tiazol radikali, i napose 2-tienil radikal), rečeni karbociklički i heterociklički aril radikali alternativno su supstituirani sa jednom do tri skupine izabrane, neovisno jedna o drugoj, između alkil, alkenil ili alkoksi radikala (a napose radikalima izabranim između metil i metoksi radikala);
R4 predstavlja vodikov atom ili alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ili -SO2R9 radikal, ili također jedan od aril ili aralkil radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran jedan do tri puta (i to najčešće jedan do dva puta) sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenih atoma i alkil ili alkoksi radikala,
R5 predstavlja vodikov atom ili alkil, aril ili aralkil radikal,
ili također R4 i R5 formiraju sa dušikovim atomom, kojeg sadrže, ne-aromatski heterociklički prsten sa pet do sedam članova koji sadrži jedan do dva heteroatoma, elementi za kompletiranje heterocikličkog prstena izabrani su, neovisno jedan o drugom, iz skupine koja obuhvaća -CHR10-, -NR11-, -O- i -S-;
R6 i R7 predstavljaju, neovisno jedan o drugom, vodikov atom ili alkil, alkenil ili alkinil radikal,
ili R6 predstavlja nitro radikal i R7 predstavlja vodikov atom,
ili također R6 i R7 formiraju sa dušikovim atomom, kojeg sadrže, ne-aromatski heterociklički prsten sa pet do šest članova, elementi za kompletiranje heterocikličkog prstena izabrani su, neovisno jedan o drugom, iz skupine koja obuhvaća -CH2-, -NR12-, -O- i -S-;
R8 predstavlja linearan ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma, alternativno supstituiranih od jedan do tri puta (a najčešće jedan do dva puta) sa jednim ili više supstituenata izabranih, neovisno jedan o drugom, između halogenih atoma i -OH, amino, cijano i aril radikala;
R9 predstavlja alkil, haloalkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil radikal, ili također jedan od karbocikličkih ili heterocikličkih aralkil ili aril radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran od jedan do tri puta (a najčešće od jedan do dva puta) sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala;
R10 predstavlja vodikov atom ili alkil ili aril radikal alternativno supstituiran od jedan do tri puta (a najčešće od jedan do dva puta) sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala (R10 je najradije izabran između vodikovog atoma ili metil ili fenil radikala),
R11 predstavlja vodikov atom, alkil radikal, cikloalkil radikal, cikloalkilalkil radikal, -C(O)R13 radikal, -C(O)OR13 radikal, -SO2R13 radikal ili -C(O)NHR13 radikal, ili također jedan od aril ili aralkil radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran jedan do tri puta (i to najčešće jedan do dva puta) sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenih atoma i alkil ili alkoksi radikala;
R12 predstavlja vodikov atom ili alkil radikal; i na kraju
R13 predstavlja alkil radikal, haloalkil radikal ili također jedan od karbocikličkih ili heterocikličkih aralkil ili aril radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran od jedan do tri puta (a najčešće od jedan do dva puta) sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala;
ili su farmaceutski prihvatljive soli spojeva opće formule (I').
Pod alkil, ako nije drugačije određeno, se smatra linearni ili razgranati alkil radikal koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma, često 1 do 8 ugljikovih atoma a najčešće između 1 i 6 ugljikovih atoma. Pod cikloalkil, ako nije drugačije određeno, se smatra cikloalkil radikal koji sadrži 3 do 7 ugljikovih atoma. Pod alkoksi, ako nije drugačije određeno, se smatra alkoksi radikal čiji ugljikov lanac je linearan ili razgranati i sadrži od 1 do 6 ugljikovih atoma. Pod alkenil, ako nije drugačije određeno, se smatra linearan ili razgranati ugljikovodični radikal koji sadrži 2 do 6 ugljikovih atoma i najmanje jednu dvostruku vezu. Pod alkinil, ako nije drugačije određeno, se smatra linearan ili razgranati ugljikovodični radikal koji sadrži 2 do 6 ugljikovih atoma i najmanje jednu trostruku vezu. Pod haloalkil se smatra alkil radikal čiji je najmanje jedan (a moguće svi) od vodikovih atoma zamijenjen sa halogenim atomom. Pod haloalkoksi se smatra alkoksi radikal čiji je najmanje jedan (a moguće svi) od vodikovih atoma zamijenjen sa halogenim atomom. Pod karbocikličkim ili heterocikličkim arilom, ako nije drugačije određeno, se smatraju karbociklički ili heterociklički sistemi koji se sastoje od jednog do tri kondenzirana prstena od kojih je bar jedan aromatski prsten a svi su prsteni sa 5 do 7 članova, sistem se naziva heterocikličkim kada bar jedan od prstena koji ga tvore sadrži jedan ili više heteroatoma (O, N ili S). Pod aril, ako nije drugačije određeno, se smatra karbociklički aril radikal. I na kraju pod halogenim atomom podrazumijevamo atom izabran između fluoridnih, kloridnih, bromidnih i jodidnih atoma.
Pod cikloalkilalkil, aralkil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil radikalima se smatraju odgovarajući cikloalkilalkil, aralkil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil radikali, čiji alkil, alkoksi, haloalkil, cikloalkil i aril radikali koji ih tvore imaju prethodno naznačeno značenje.
Pod linearan ili razgranati alkil koji sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma se smatraju napose metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil i t-butil, pentil, neopentil, izopentil, heksil, izoheksil radikali. Pod cikloalkilom se smatraju napose ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil radikali. Pod alkoksi se smatraju često metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, izobutoksi, sec-butoksi i t-butoksi radikali a najčešće metoksi i etoksi radikali. Pod haloalkil se smatra najčešće trifluorometil radikal. Pod haloalkoksi se smatra najčešće trifluorometoksi radikal. Pod karbocikličkim arilom se smatraju napose fenil, naftil i fenantril radikali, često fenil i naftil radikali a najčešće fenil radikal. Pod heterocikličkim arilom se smatraju napose pirolil, furanil, tienil, piridil, pirimidinil, triazinil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, indolil i kinolil radikali. Pod aralkil se smatraju napose fenalkil radikal i najčešće benzil radikal.
Pod farmaceutski prihvatljivom soli se smatraju napose adicijske soli sa anorganskim kiselinama kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, fosfat, difosfat i nitrat ili sa organskim kiselinama kao što su acetat, maleat, fumarat, tartarat, sukcinat, citrat, laktat, metansulfonat, p-toluensulfonat, palmoat i stearat. Za druge primjere farmaceutski prihvatljivih soli, može se uputiti na referencu ''Salt selection for basic drugs'', Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Osim toga, prema konvenciji, kada je strelica koja izlazi iz kemijske strukture, usmjerena prema asterisku (*), rečena strelica ukazuje na mjesto pričvršćivanja. Na primjer:
[image] predstavlja benzil radikal.
Općenito, poželjan je slučaj u kojem A predstavlja vezu. Slično, spojevi u kojima R3 predstavljaju vodikov atom ili metil ili benzil radikal (a napose spojevi u kojima R3 predstavlja vodikov atom) su općenito poželjniji.
Poželjno je osim toga, da su spojevi opće formule (I) prema izumu takvi da obuhvaćaju bar jednu od slijedećih osobina:
♦ X predstavlja vezu ili linearni ili razgranati alkilen radikal koji sadrži od 1 do 5 ugljikovih atoma (a najčešće od 1 do 3 ugljikova atoma) i Y predstavlja NR4R5 radikal;
♦ X predstavlja vezu ili linearni ili razgranati alkilen radikal koji sadrži od 1 do 5 ugljikovih atoma (a najčešće od 1 do 3 ugljikova atoma) i Y predstavlja
[image]
radikal;
♦ X predstavlja vezu ili linearni ili razgranati alkilen radikal koji sadrži od 1 do 5 ugljikovih atoma (a najčešće od 1 do 3 ugljikova atoma) i Y predstavlja cikloalkil radikal ili aril radikal alternativno supstituiran od jedan do tri puta (a najčešće jednom do dva puta) supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala;
♦ X predstavlja vezu i Y predstavlja vodikov atom dok bar jedan od R1 i R2 predstavlja radikal izabran između alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil radikala.
Prema jednoj od poželjnih varijanti, naime kada X predstavlja vezu ili linearni ili razgranati alkilen radikal koji sadrži od 1 do 5 ugljikovih atoma (a češće od 1 do 3 ugljikova atoma, a najčešće od 1 do 2 ugljikova atoma) i Y predstavlja NR4R5 radikal, osim toga je poželjno da su spojevi opće formule (I) prema izumu takvi da obuhvaćaju bar jednu od slijedećih osobina:
♦ R4 predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil radikal, ili također jedan od aril ili aralkil radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran jedan do tri puta sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenih atoma i alkil ili alkoksi radikala (R4 također predstavlja najradije radikal izabran između alkil i cikloalkil radikala a najčešće je to cikloalkil radikal), a R5 predstavlja vodikov atom ili alkil radikal (a često vodikov atom ili metil radikal);
♦ R4 predstavlja -C(O)R9 radikal, -C(O)OR9 radikal, -C(O)NHR9 radikal ili -SO2R9 radikal (a prilično često -C(O)OR9 radikal) a R5 predstavlja vodikov atom ili metil ili etil radikal (a često vodikov atom ili metil radikal).
Prema drugoj poželjnoj varijanti, naime kada X predstavlja vezu ili linearni ili razgranati alkilen radikal koji sadrži od 1 do 5 ugljikovih atoma (a najčešće od 1 do 3 ugljikova atoma) i Y predstavlja
[image]
radikal,
osim toga je poželjno za spojeve opće formule (I) prema izumu da budu takvi da obuhvaćaju bar jednu od slijedećih osobina:
♦ X predstavlja vezu ili -CH2- ili –(CH2)2- radikal;
♦ R1 i R2 predstavljaju vodikove atome.
Ipak prema jednoj od poželjnih varijanti, naime kada X predstavlja vezu ili linearni ili razgranati alkilen radikal koji sadrži od 1 do 5 ugljikovih atoma (a najčešće od 1 do 3 ugljikova atoma) i Y predstavlja cikloalkil ili aril radikal alternativno supstituiran od jedan do tri puta (a najčešće jednom do dva puta) supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala, osim toga je poželjno da su spojevi opće formule (I) prema izumu takvi da obuhvaćaju bar jednu od slijedećih osobina:
♦ Y je cikloheksil radikal;
♦ Y je fenil radikal alternativno supstituiran od jedan do tri puta (a najčešće jednom do dva puta) supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala (a najčešće između halogenog atoma i metil ili metoksi radikala);
♦ R1 i R2 predstavljaju vodikove atome.
Prema slijedećoj poželjnoj varijanti, naime kada X predstavlja vezu i Y predstavlja vodikov atom dok bar jedan od R1 i R2 predstavljaju alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil radikal, osim toga je poželjno za spojeve opće formule (I) prema izumu da budu takvi da obuhvaćaju bar jednu od slijedećih osobina:
♦ da bar jedan od R1 i R2 predstavljaju alkil radikal koji sadrži najmanje 4 ugljikova atoma dok drugi predstavlja vodikov atom;
♦ R1 i R2 oba predstavljaju alkil radikale koji sadrže svaki po najmanje 3 ugljikova atoma;
♦ R1 predstavlja cikloalkil ili cikloalkilalkil radikal i R2 zatim poželjno predstavlja vodikov atom ili metil radikal (najbolje vodikov atom).
Općenito su poželjni spojevi opće formule (I) u kojima B predstavlja cikloalkil radikal (posebno ciklopropil radikal), karbociklički aril radikal (posebno fenil radikal), heterociklički aril radikal sa 5 ili 6 članova koji sadrži od 1 do 2 heteroatoma izabranih između O, S i N (posebno tiofen, furan, pirol ili tiazol radikali, i napose 2-tienil radikal) ili također NH-NO2 radikal. Posebno su poželjni spojevi opće formule (I) u kojima B predstavlja heterociklički aril radikal sa 5 ili 6 članova koji sadrži od 1 do 2 heteroatoma izabranih između O, S i N (posebno tiofen, furan, pirol ili tiazol radikali, i napose 2-tienil radikal) ili NH-NO2 radikal. Još su poželjniji spojevi opće formule (I) u kojima B predstavlja 2-tienil radikal ili NH-NO2 radikal. Iste predispozicije su primjenjive uz neophodne promijene koje su načinjene na B' kada su ovi radikali prisutni u spojevima opće formule (I).
Također općenito, kada R4 i R5 formiraju sa dušikovim atomom, kojeg sadrže, ne-aromatski heterociklički prsten sa pet do sedam članova koji sadrži jedan do dva heteroatoma, elementi za kompletiranje heterocikličkog prstena izabrani su, neovisno jedan o drugom, iz skupine koja obuhvaća -CHR10-, -NR11-, -O- i -S-, formirani heterociklički prsten (koji je alternativno supstituiran sa R10 i R11 radikalima) je poželjno izabran iz skupine koja obuhvaća pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, azepin i homopiperazin prstene, a još poželjnije iz skupine koja obuhvaća pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin i tiomorfolin prstene.
Osim toga, R13 poželjno predstavlja alkil radikal ili haloalkil radikal.
Osim toga, R15 je poželjno fenil radikal, kao i R14.
Detaljno, izum se odnosi na slijedeće spojeve opće formule (I), opisane kasnije kao primjeri (ponekad u obliku soli):
-butil-2-[4-(4-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat;
-butil-2-[4-(3-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat;
-butil-2-[4-(4'-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat;
-N'-(4-{2-[(cikloheksilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid;
-N'-(4-{2-[2-(cikloheksilamino) etil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid;
-N'-(3-{2-[(cikloheksilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid;
-N'-(4-(2-{ [cikloheksilmetil)amino]metil}-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-(4-{2-[(dibenzilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-(4-{2-[(benzilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-{3-[2-(aminometil) -1H-imidazol-4-il] fenil}tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-{3-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-{4-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid;
-N-{3-[2-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-{3-[2-(1-pentilheksil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-{4-[2-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-{3-[2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-{3-[2-(3-cikloheksilpropil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-[3-(2-heksil-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofen-2-karboksiimidamid;
-N-{4-[2-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}-N’'-nitrogvanidin;
-N’-(4-{2-[(cikloheptilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-(4-{2-[(metilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-(4-{2-[(ciklobutilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-[4-(2-{[(2,2-difeniletil)amino]metil}-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-{3-[2-(2-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]amino}etilil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-(3-{2-[(feniltio)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-(4-{2-[(feniltio)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid;
-N’-{3-[2-(4-izobutilbenzil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid;
i soli potonjih.
Izum se također odnosi na spojeve opće formule (I) kako su definirani ranije ili farmaceutski prihvatljive soli tih spojeva, kao lijekove. On se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže, kao djelatnu tvar, spojeve opće formule (I) kako su definirani ranije ili farmaceutski prihvatljive soli tih spojeva, sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili ekscipijensima.
Osim toga, predmet izuma je također upotreba spojeva opće formule (I) kako su definirani ranije ili farmaceutski prihvatljivih soli tih spojeva za pripremu lijeka namijenjenog za liječenje ili prevenciju poremećaja/bolesti izabranih između slijedećih poremećaja/bolesti: bol, multipla skleroza, poremećaj središnjeg ili perifernog živčanog sustava, kardiovaskularni poremećaji, poremećaji skeletne muskulature i neuro-muskularnih veza, upalne bolesti, gubitak sluha traumatičnog, akustičnog ili toksičnog podrijetla i tinitus, komplikacije povezane s auto-imunim i virusnim bolestima i neurološke bolesti povezane sa trovanjem, tretiranjem ili poremećajima genetskog podrijetla. Prvenstveno se izum odnosi na upotrebu spojeva opće formule (I) kako su definirani ranije ili farmaceutski prihvatljivih soli tih spojeva za pripremu lijeka za liječenje poremećaja/bolesti izabranih između slijedećih poremećaja/bolesti: bol, poremećaj središnjeg ili perifernog živčanog sustava. Još detaljnije, izum se odnosi na upotrebu spojeva opće formule (I) kako su definirani ranije ili farmaceutski prihvatljive soli tih spojeva za pripremu lijekova namijenjenih za liječenje ili prevenciju boli, i to posebno boli neuropatskog podrijetla.
Izum se također odnosi na metode liječenja gore spomenutih bolesti obuhvaćajući primjenu terapeutski djelotvorne doze spoja opće formule (I) bolesniku koji se liječi.
Za lijekove, farmaceutske pripravke, korištenje za pripremu lijekova ili terapijske primjene, primijenjene su prednosti navedene za spojeve opće formule (I) uz promjenu neophodnog.
U određenim slučajevima, spojevi opće formule (I) prema predmetnom izumu mogu sadržavati asimetrične ugljikove atome. Kao rezultat toga, ti spojevi imaju dva moguća enantiomerna oblika, tj. ''R'' i ''S'' konfiguracije. Predmetni izum obuhvaća obadva enantiomerna oblika spojeva opće formule (I) i sve kombinacije tih oblika, uključujući ''RS'' racemične smjese. U nastojanju da se stvari pojednostave, kada nije u strukturnoj formuli naznačena specifična konfiguracija ili ime spojeva, podrazumijeva se da su predstavljena obadva enantiomerna oblika i njihova smjesa.
Farmaceutski pripravci koji sadržavaju spoj iz izuma mogu biti u čvrstom obliku, na primjer prašci, granule, tablete, želatinske kapsule, liposomi, supozitoriji ili flasteri. Prikladne čvrste podloge mogu biti, na primjer, kalcij fosfat, magnezij stearat, talk, šećeri, laktoza, dekstrin, škrob, želatina, celuloza, metilceluloza, natrij-karboksimetil celuloza, polivinilpirolidin i vosak.
Farmaceutski pripravci koji sadržavaju spoj iz izuma mogu također biti prisutni u tekućem obliku, na primjer, otopine, emulzije, suspenzije ili sirupi. Prikladne tekuće podloge mogu biti, na primjer, voda, organska otapala kao što su glicerol, kao i njegove mješavine, u različitim proporcijama, u vodi.
Primjena lijeka prema izumu može biti izvršena topičkim putem, oralnim putem, parenteralnim putem, intramuskularnom injekcijom, supkutanom injekcijom, intravenskom injekcijom, itd.
Doza proizvoda prema predmetnom izumu, da osigura liječenje gore spomenutih bolesti ili poremećaja, varira ovisno o načinu primjene, dobi i tjelesnoj masi osobe koju treba liječiti, kao i o njegovom stanju, i biti će određena prilikom posjeta liječniku ili veterinaru. Takva količina određena prilikom posjeta liječniku ili veterinaru ovdje se naziva ''terapijski djelotvorna količina''.
Kao sugestija, predviđene doze koje se primjenjuju kao lijek prema izumu su obuhvaćene između 0.1 mg do 10 g ovisno o tipu korištenog aktivnog spoja.
U skladu s izumom, spojevi opće formule (I) mogu biti pripremljeni ispod opisanim metodama.
PRIPREMA SPOJEVA IZ IZUMA:
Priprema spojeva opće formule (I):
Spojevi opće formule (I) mogu biti pripremljeni na primjer iz intermedijera općih formula (I)P, (I)AP, (I)AD, (I)D, (II)1, (II)1A, (III)1, (III)1A, (IV), (IV'), (V), (VI), (VI'), (VII) i (VII') prema postupku opisanom nakon ovog.
SLUČAJ br. 1: R3 predstavlja vodikov atom:
Put br. 1:
Y predstavlja H ili alternativno supstituiran cikloalkil ili aril radikal, ili također Y predstavlja OR14, SR15 ili NR4R5 radikal u kojem R4 predstavlja -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ili -SO2R9 ili u kojem R4 predstavlja alternativno supstituiran alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili bi-fenilalkil ili aril ili aralkil radikal a R5 ne predstavlja H, ili također u kojem R4 i R5 formiraju sa dušikovim atomom, kojeg sadrže, heterociklički prsten:
Kada Y predstavlja vodikov atom, cikloalkil radikal, alternativno supstituiran aril radikal ili OR14, SR15 ili NR4R5 radikal u kojem R4 predstavlja -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ili -SO2R9 ili u kojem R4 predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili bi-fenilalkil radikal ili jedan od aril ili aralkil radikala alternativno supstituiran na aromatskom prstenu a R5 ne predstavlja vodikov atom ili također R4 i R5 formiraju sa dušikovim atomom, kojeg sadrže, alternativno supstituiran heterociklički prsten, odgovarajući spojevi opće formule (I), od sada zvani spojevi opće formule (I)1, mogu biti pripremljeni, Dijagram 1, iz intermedijera opće formule (II)1 u kojoj X, R1, R2 i A imaju isto značenje kao u općoj formuli (I), W predstavlja NO2 ili N3 skupinu dok Y predstavlja vodikov atom, cikloalkil radikal ili NR4R5 radikal u kojem R4 i R5 imaju ista značenja kao gore. Rečeni intermedijeri opće formule (II)1 su podvrgnuti, u protonoidnom polarnom otapalu kao što je etanol (alternativno u smjesi sa diklorometanom), hidrogenaciji kataliziranoj paladijem na ugljiku (ili bilo kojom drugom prikladnom reakcijom) s ciljem da se proizvede intermedijer opće formule (III)1. Spojevi opće formule (I)1 su zatim dobiveni reakcijom, u otapalu kao što je izopropanol, intermedijera opće formule (III)1 sa jednim od spojeva općih formula (IV), (V), (VI) ili (VII) (deprotekcija u kiselom mediju dobivenog spoja u obliku intermedijera također je neophodna u slučaju reakcije sa spojem opće formule (VII)), ili sa benzoilizotiocijanatom nakon čega slijedi halogenalkil opće formule R8-Hal.
[image]
Dijagram 1
Tako, u jednom slučaju gdje B predstavlja alkil radikal, cikloalkil radikal NR6R7 radikal u kojem R6 i R7 formiraju sa dušikovim atomom, kojeg sadrže, ne-aromatski heterociklički prsten sa pet do šest članova, karbociklički aril radikal ili heterociklički aril radikal, kondenzacija spoja opće formule (III)1 sa spojem opće formule (IV) može biti provedena kako je prikazano na Dijagramu 1.
U jednom slučaju gdje B predstavlja NR6R7 radikal u kojem R6 predstavlja vodikov atom ili alkil, alkenil ili alkinil radikal a R7 predstavlja vodikov atom ili alkil radikal, spoj opće formule (III)1 može biti kondenziran sa spojem opće formule (VI) u kojem L predstavlja, na primjer pirazol prsten ili također sa spojem opće formule (VII) u kojem, na primjer L predstavlja pirazol prsten i Gp Boc skupinu (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) ili L predstavlja -N-SO2-CF3 skupinu i Gp Boc skupinu (J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805). U slučaju gdje je korišten spoj opće formule (VII), provedena je potom deprotekcija gvanidin funkcije, na primjer, u prisustvu jake kiseline kao što je na primjer trifluorooctena kiselina, sa ciljem da se dobije spoj opće formule (I)1.
Na kraju, u jednom slučaju gdje B predstavlja SR8 radikal, tioureje opće formule (I)1 mogu biti pripremljene u 3 faze. Reakcija benzoilizotiocijanata sa anilinom opće formule (III)1 u otapalu kao što je, na primjer, aceton, vodi do intermedijera benzoil-tioureje koji se potom hidrolizira standardnim načinom zagrijavanjem u bazičnom mediju. Tako dobivena tioureja se potom alkilira, upotrebom, na primjer, halogeniranog derivata opće formule R8-Hal, zagrijavanjem u inertnom otapalu, sa ciljem da se proizvede spoj opće formule (I)1.
Put br. 2:
Y predstavlja H ili alternativno supstituiran cikloalkil ili aril radikal ili također NR4R5 radikal u kojem R4 ne predstavlja -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ili -SO2R9 ili u kojem R4 predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili bi-fenilalkil ili također alternativno supstituiran aril ili aralkil radikal a R5 predstavlja H:
Kada Y predstavlja NR4R5 radikal u kojem R4 ne predstavljaju -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ili -SO2R9 ili alternativno supstituiran aril radikal, ili u kojem R4 predstavljaju alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili bi-fenilalkil radikal ili jedan od aril ili aralkil radikala alternativno supstituiran na aromatskom prstenu a R5 predstavlja vodikov atom, odgovarajući spojevi opće formule (I), od sada zvani spojevi opće formule (I)2, mogu biti pripremljeni, Dijagram 2, iz spojeva opće formule (I)P u kojoj X, R1, R2, R5, A i B imaju isto značenje kao u općoj formuli (I) a Gp predstavlja standardnu amin protektivnu skupinu (kao što je t-butoksikarbonil skupina, Boc). Rečeni spojevi opće formule (I)P su deprotektirani sa ciljem proizvodnje spojeva opće formule (I)D, reakcija je provedena pod standardnim uvjetima za stručne osobe (cf. Protective groups in organic synthesis, 2. izdanje, John Wiley & Sons Inc., 1991); ova deprotekcija je tako provedena na primjer u kiselom mediju (detaljno upotrebom klorovodične kiseline; reakcija može biti provedena u otapalu kao što je etil acetat). Spojevi opće formule (I)D su zatim alkilirani prema tehnici poznatoj stručnoj osobi sa ciljem da se proizvedu spojevi opće formule (I)2; na primjer, u slučaju gdje R4 predstavlja alkil ili cikloalkilalkil radikal, spojevi opće formule (I)D reagiraju sa halidima opće formule R4Hal u kojoj je Hal halogeni atom, ili također, u slučaju gdje R4 predstavlja cikloalkil radikal ili radikal opće formule R-CH2- u kojoj R predstavlja alkil, aralkil ili bi-fenilalkil radikal, kondenzacijska reakcija spojeva opće formule (I)D je provedena sa prikladnim ketonima ili aldehidima opće formule R-CHO u prisustvu reducirajuće tvari kao što je natrij triacetoksiborohidrid ili natrij borohidrid u nižem alifatskom alkoholu kao što je metanol ili alternativno u prisustvu molekularnih sita, ovu reakciju je najbolje provoditi na sobnoj temperaturi.
[image]
Dijagram 2
Put br. 3:
Y predstavlja radikal amidin tipa:
Kada Y predstavlja [image] tip radikala, odgovarajući spojevi opće formule (I), od sada zvani spojevi opće formule (I)3, mogu biti pripremljeni, Dijagram 3, iz spojeva opće formule (I)1 u kojoj Y predstavlja NH2 radikal. Spojevi opće formule (I)2 su zatim dobiveni reakcijom u otapalu kao što je izopropanol, spojevi opće formule (I)1 u kojoj X, R1, R2, A i B imaju isto značenje kao u općoj formuli (I) dok Y predstavlja NH2 radikal sa jednim od spojeva općih formula (IV'), (V), (VI') ili (VII') (deprotekcija u kiselom mediju dobivenog spoja u obliku intermedijera također je neophodna u slučaju reakcije sa spojem opće formule (VII')), ili sa benzoilizotiocijanatom nakon čega slijedi halogenalkil opće formule R8-Hal (cf. SLUČAJ br. 1, put br. 1).
[image]
Dijagram 3
SLUČAJ br. 2: R3 ne predstavlja vodikov atom:
Y predstavlja H ili alternativno supstituiran cikloalkil ili aril radikal, ili također Y predstavlja OR14, SR15 ili NR4R5 radikal u kojem R4 predstavlja -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ili -SO2R9 ili u kojem R4 predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili bi-fenilalkil ili alternativno supstituiran aril ili aralkil radikal a R5 ne predstavlja H, ili također u kojem R4 i R5 formiraju, sa dušikovim atomom, kojeg sadrže, heterociklički prsten:
Kada R3 predstavlja alkil ili aralkil radikal i Y predstavlja vodikov atom, cikloalkil radikal, alternativno supstituirani aril radikal ili OR14, SR15 ili NR4R5 radikal u kojem R4 predstavlja -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ili -SO2R9 ili u kojem R4 predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili bi-fenilalkil radikal ili jedan od aril ili aralkil radikala alternativno supstituiran na aromatskom prstenu a R5 ne predstavlja vodikov atom ili također R4 i R5 formiraju sa dušikovim atomom, kojeg sadrže, alternativno supstituiran heterociklički prsten, faza može jednostavno biti dodana sintetskom putu br. 1 SLUČAJA br. 1. Dušikov atom na poziciji 1 imidazolnog prstena je alkilirana prije provođenja katalizirane hidrogenacije, zatim su korištene uobičajene faze puta br. 1 SLUČAJA br. 1 sa ciljem proizvodnje spojeva opće formule (I)1A, drugim riječima spojeva opće formule (I)1 u kojoj R3 predstavlja alkil ili aralkil radikal a X, Y, R1, R2, A i B imaju isto značenje kao u općoj formuli (I)1. Ova metoda sinteze sažeta je poslije u Dijagramu 1a.
Spojevi opće formule (I)1A, mogu biti pripremljeni, Dijagram 1a, iz intermedijera opće formule (II)1 u kojoj X, R1, R2 i A imaju isto značenje kao u općoj formuli (I), W predstavlja NO2 ili N3 skupinu, Y predstavlja vodikov atom, cikloalkil radikal, alternativno supstituiran aril radikal, OR14, ili SR15 ili NR4R5 radikal u kojem R4 predstavlja -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ili -SO2R9 ili alternativno supstituiran aril radikal, ili u kojem R4 predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili bi-fenilalkil radikal ili također alternativno supstituiran aralkil radikala a R5 ne predstavlja vodikov atom. Rečeni intermedijeri spojeva opće formule (II)1 su prvo alkilirani prema tehnici poznatoj stručnoj osobi, na primjer pomoću halogeniranog derivata opće formule R3Hal u kojoj je Hal halogeni atom. Intermedijeri opće formule (II)1A su zatim podvrgnuti u protonoidnom polarnom otapalu kao što je etanol (alternativno u smjesi sa diklorometanom), hidrogenaciji kataliziranoj paladijem na ugljiku sa ciljem da se proizvedu intermedijeri opće formule (III)1A. Spojevi opće formule (I)1A su zatim dobiveni reakcijom, u otapalu kao što je izopropanol, intermedijera opće formule (III)1A sa jednim od spojeva opće formule (IV), (V), (VI) ili (VII) (deprotekcija u kiselom mediju dobivenog spoja u obliku intermedijera također je neophodna u slučaju reakcije sa spojem opće formule (VII)), ili sa benzoilizotiocijanatom te potom halogenalkilom opće formule R8-Hal (cf. SLUČAJ br. 1, put br. 1).
[image]
Dijagram 1a
Put br. 2:
Y predstavlja H ili cikloalkil ili alternativno supstituiran aril radikal ili također NR4R5 radikal u kojem R4 ne predstavlja -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ili -SO2R9 ili u kojem R4 predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili bi-fenilalkil ili također alternativno supstituiran aril ili aralkil radikal, a R5 predstavlja H:
Kada R3 predstavlja alkil ili aralkil radikal i Y predstavlja NR4R5 radikal u kojem R4 ne predstavljaju -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ili -SO2R9 ili u kojem R4 predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili bi-fenilalkil radikal ili jedan od aril ili aralkil radikala alternativno supstituiran na aromatskom prstenu a R5 predstavlja vodikov atom, faza može jednostavno biti dodana sintetskom putu br. 2 SLUČAJA br. 1. Dušikov atom na poziciji 1 imidazolnog prstena je alkilirana dok je amino skupina postraničnog lanca na poziciji 2 imidazolnog prstena zaštićena, zatim su korištene uobičajene faze puta br. 2 SLUČAJA br. 1 sa ciljem proizvodnje spojeva opće formule (I)2A, drugim riječima spojeva opće formule (I)2 u kojoj R3 predstavlja alkil ili aralkil radikal a A, B, X, R1, R2, R4 i R5 imaju isto značenje kao u općoj formuli (I)2. Ova metoda sinteze sažeta je poslije u Dijagramu 2a.
Spojevi opće formule (I)P su prvo alkilirani prema tehnici poznatoj stručnoj osobi, na primjer pomoću halogenog derivata opće formule R3Hal u kojoj je Hal halogeni atom. Spojeva opće formule (I)AP dobiveni su zatim deprotekcijom sa ciljem proizvodnje spojeva opće formule (I)AD, reakcija je provedena pod standardnim uvjetima za stručne osobe (cf. Protective groups in organic synthesis, 2. izdanje, John Wiley & Sons Inc., 1991); ova deprotekcija je tako provedena na primjer u kiselom mediju (detaljno upotrebom klorovodične kiseline; reakcija može biti provedena u otapalu kao što je etil acetat). Spojevi opće formule (I)AD su zatim alkilirani prema tehnici poznatoj stručnoj osobi sa ciljem da se proizvedu spojevi opće formule (I)2A; na primjer, u slučaju gdje R4 predstavlja alkil ili cikloalkilalkil radikal, spojevi opće formule (I)AD reagiraju sa halidima opće formule R4Hal u kojoj je Hal halogeni atom, ili također, u slučaju gdje R4 predstavlja cikloalkil radikal ili radikal opće formule R-CH2- u kojoj R predstavlja alkil, aralkil ili bi-fenilalkil radikal, kondenzacijska reakcija spojeva opće formule (I)AD je provedena sa prikladnim cikloalkilketonima ili aldehidima opće formule R-CHO u prisustvu reducirajuće tvari kao što je natrij triacetoksiborohidrid ili natrij borohidrid u nižem alifatskom alkoholu kao što je metanol ili alternativno u prisustvu molekularnih sita, ovu reakciju je najbolje provoditi na sobnoj temperaturi.
[image]
Dijagram 2a
Put br. 3:
Y predstavlja radikal amidin tipa:
Kada Y predstavlja [image] tip radikala a R3 predstavlja alkil ili aralkil radikal, odgovarajući spojevi opće formule (I), od sada zvani spojevi opće formule (I)3A, mogu biti pripremljeni prema metodi analognoj onoj koja je opisana u sintetskom putu br. 3 SLUČAJA br. 1, spoj opće formule (I)1, u kojoj Y predstavlja NH2 radikal dok R3 predstavlja vodikov atom, jednostavno je zamijenjen spojem opće formule (I)1A, u kojoj Y predstavlja NH2 dok R3 predstavlja alkil ili aralkil radikal. Ova metoda sinteze sažeta je poslije u Dijagramu 3a.
[image]
Dijagram 3a
Priprema nekoliko ne-komercijalnih intermedijera sinteze:
Priprema spojeva opće formule (I)P
Ovi spojevi su u stvari također spojevi opće formule (I) u kojoj Y predstavlja NR4R5 skupina u kojoj R4 predstavlja naročita alkoksikarbonil skupina (kao što je t-butoksikarbonil skupina). Oni mogu prema tome biti priređeni prema postupku opisanom za spojevi opće formule (I) gore (cf. Put 1).
Priprema spojeva opće formule (II)1
Spojevi opće formule (II)1 su dobiveni reakcijom ciklokondenzacije kiseline opće formule (VIII)1 sa α-halogenoketonom opće formule (IX)1. Na primjer, Dijagram 4, cezij karbonat je dodan u kiselinu opće formule (VIII)1. Dobiveni intermedijer je kondenziran sa α-halogenoketonom opće formule (IX)1 zatim je dodan amonij acetat u velikom suvišku (na primjer 15 ili 20 ekvivalenata po ekvivalentu kiseline opće formule (VIII)1). Ova reakcija je poželjno provedena u smjesi ksilena uz zagrijavanje (ako je prikladno, voda stvorena za vrijeme reakcije može također istovremeno biti eliminirana).
[image]
Dijagram 4
Priprema spojeva opće formule (IV) ili (IV')
Spojevi opće formule (IV) u kojoj B predstavlja alkil radikal, karbociklički aril radikal ili heterociklički aril radikal može biti dobiven, na primjer, Dijagram 5, reakcijom tioamida opće formule (IV).1 sa metil jodidom u otapalu kao što je aceton. Sinteza je identična za spojeve opće formule (IV') ((IV').1 i B' zamjenjuju (IV).1 odnosno B u Dijagramu 5).
[image]
Dijagram 5
Priprema spojeva opće formule (V)
Priprema ovih spojeva može biti provedena prema metodi poznatoj stručnoj osobi, kao što je metoda opisana u slijedećoj publikaciji: J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030.
Priprema nekoliko spojeva opće formule (VIII)1
Spojevi opće formule (VIII)1, u kojoj R4 predstavlja -C(O)OR9 radikal a X, R1, R2, R5 i R9 imaju isto značenje kao u općoj formuli (I), su pripremljeni, Dijagram 6, reakcijom, pod bazičnim uvjetima (stvorenim na primjer dodavanjem natrij hidroksida i vode ili u prisustvu organske baze kao što je trietilamin), amino kiseline opće formule (X)1 sa halogeniranim derivatom opće formule R9-OC(O)-Hal u kojoj Hal predstavlja halogeni atom. Jednom kad je reakcija završena, medij je zakiseljen (na primjer dodavanjem klorovodične kiseline) sa ciljem da se proizvede amino kiselina opće formule (VIII)1.
[image]
Dijagram 6
Spojevi opće formule (VIII)1, u kojoj R4 predstavlja -C(O)R9 radikal a X, R1, R2, i R5 imaju isto značenje kao u općoj formuli (I), su pripremljeni, Dijagram 7, kondenzacijom amino kiselina opće formule (X)1 sa karboksilnim kiselinama (ili odgovarajućim kiselim kloridima) opće formule R9-COOH pod uvjetima standardnim za sintezu peptida (M. Bodanszky i A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) u polarnom otapalu kao što je tetrahidrofuran, diklorometan ili dimetilformamid u prisustvu vezujućeg reagensa kao što su dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1,1'-karbonildiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) ili 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (EDC ili WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Claredon Press, Oxford, 1991)).
[image]
Dijagram 7
Spojevi opće formule (VIII)1, u kojoj R4 predstavlja -C(O)NHR9 radikal a X, R1, R2 i R5 imaju isto značenje kao u općoj formuli (I), su pripremljeni, Dijagram 8, reakcijom amino kiselina opće formule (X)1 sa izocijanatom opće formule R9-NCO; reakcija može biti provedena na sobnoj temperaturi u otapalu kao što je kloroform.
[image]
Dijagram 8
Spojevi opće formule (VIII)1, u kojoj R4 predstavlja -C(O)NHR9 radikal a X, R1, R2 i R5 imaju isto značenje kao u općoj formuli (I), su pripremljeni, Dijagram 9, reakcijom amino kiselina opće formule (X)1 sa sulfokloridom opće formule R9-SO2Cl pod standardnim uvjetima; reakcija može biti provedena kod sobne temperature u otapalu kao što je dimetilformamid u prisustvu baze kao što je trietilamin.
[image]
Dijagram 9
Priprema spojeva opće formule (IX)1
Spojevi opće formule (IX)1, u kojoj Hal predstavlja halogeni atom (na primjer kloridni ili bromidni atom), W predstavlja NO2 ili N3 skupina dok A ima isto značenje kao u općoj formuli (I), su pripremljeni, Dijagram 10, reakcijom ketona opće formule (XI)1 sa halogenirajućim sredstvom. Na primjer, u jednom slučaju bromiranjem, reakcija može biti provedena sa sredstvom za bromiranje kao što je CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), brom (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-bromosukcinimid (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) u prisustvu octene kiseline u otapalu kao što je etil acetat ili diklorometan, HBr ili Br2 u eteru, etanolu ili octenoj kiselini (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31 (10), 1910-1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) ili također upotrebom smole za bromiranje (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11 (3), 507-514).
[image]
Dijagram 10
Priprema drugih intermedijera
Priprema drugih ne-komercijalnih intermedijera je opisana u literaturi ili unutar djelokruga stručnjaka pomoću standardnih metoda sinteze.
Ako nije drugačije određeno, svi tehnički i znanstveni termini korišteni ovdje imaju isto značenje kao što to obično razumije običan specijalist u području kojem izum pripada. Slično, sve publikacije, patentni prijave, svi patenti i sve druge ovdje spomenute reference su uključene u obliku referenci.
Slijedeći primjeri su prikazani sa ciljem da ilustriraju gornje postupke i ni u kojem slučaju ne smiju se smatrati limitom djelokruga izuma.
Primjeri:
Metoda korištena za mjerenje retencijskog vremena (r.t.) i molekularnog pika (MH+)
Spojevi su karakterizirani njihovim retencijskim vremenima (r.t), koja se izražavaju u minutama, određenim pomoću tekućinske kromatografije (LC = liquid chromatography), i njihovim molekularnim pikom (MH+) određenim masenom spektrometrijom (MS), korišten je pojedinačni četveropolni maseni spektrometar (Micromass, Platform model) opskrbljen sa izvorom elektrospreja sa rezolucijom od 0.8 Da kod 50 % doline.
U primjerima ispod, prikazani su uvjeti eluiranja odgovarajući rezultatima, kako slijedi: prolaz kroz smjesu acetonitril-voda-trifluorooctena kiselina 50-950-0.2 (A) do smjese acetonitril-voda 950-50 (B) kroz linearni gradijent u periodu od 8.5 minuta, zatim eluiranje sa čistom smjesom B kroz 10.5 minuta.
Primjer 1: butil-2-[4-(4-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat hidroklorid:
1.1) butil-2-[4-(4-azidofenil)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat:
Smjesa koja sadrži N-(butoksikarbonil)-β-alanin (3 g; 15.1 mmol) i cezij karbonat (2.43 g; 7.55 mmol) u 50 mL bezvodnog metanola je miješana kroz jedan sat. Ova smjesa je odparena do suhog te potom otopljena u 60 mL dimetilformamida. Dodan je 4-azidofenacil bromid (3.64 g; 15.1 mmol) i takva smjesa je miješana kroz 2 sata. Otapalo je evaporirano uz korištenje propelerne pumpe. Dodano je 80 mL etil acetata i cezij bromid je filtriran na fritu. Nakon evaporacije filtrata, dodano je 200 mL ksilena. Zatim je dodan amonij acetat (23 g; 0.3 mol) i smjesa zagrijana uz povrat kroz 1.5 sat prije nego je izlivena na ledenu vodu u koju je dodano 80 mL etil acetata. Nakon dekantiranja, organska faza je isprana sa zasićenom otopinom natrij klorida. Organska faza je zatim sušena iznad magnezij sulfata i otapalo evaporirano. Dobiveno ulje je pročišćeno na koloni silicij dioksida (eluent: etil acetat-heptan/8-2). Očekivani produkt je dobiven u obliku crnog ulja uz iskorištenje od 65%.
1.2) 2-[4-(4-azidofenil)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat:
Intermedijer 1.1 (3 g; 9.15 mmol) je otopljen u 50 mL etanola u prisustvu paladija na ugljiku (otprilike 10% od mase). Ova smjesa je hidrogenirana pod tlakom H2 od 2 bara kroz 18 sati. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana na Millipore® filtru te isprana u etanol. Nakon evaporacije otapala, dobivena je svjetlo smeđe obojena pjena uz iskorištenje od 88%.
NMR 1H (δ ppm, DMSO): 0.84 (t, 3H); 1.27-1.29 (m, 2H); 1.45-1.48 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 3.42 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 5.5-6.2 (široki m, 1H); 6.67-6.69 (d, 2H); 7.34 (široki s, 1H); 7.49-7.49 (d, 2H); 7.70 (s, 1H); 14.33 (široki s, 2H).
MH+ = 303.2.
1.3) Metil tiofen-2-karbimidotioat:
Metil jodid (66 g; 0.46 mol) je dodan u kapima pri 0°C u otopinu tiofen-2-karbotioamida (50 g; 0.33 mol) u 500 mL acetona. Nakon dodavanja, reakcijska smjesa je miješana kroz dva sata na 23°C. Stvoreni precipitat je filtriran na fritu i dvaput ispran sa po 100 mL acetona prije nego je osušen pod vakuumom (u zdjeli zvonu). Dobiven je žuti prašak uz iskorištenje od 97%.
NMR 1H (δ ppm, DMSO): 2.8 (s, 3H); 7.42 (m, 1H); 8.125 (d, 1H); 8.27 (d, 1H); 10-12 (široki m, 1H).
1.4) Butil-2-[4-(4-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat:
Intermedijer 1.2 (2.5 g; 8.2 mmol) je suspendiran u 30 mL 2-propanola u prisustvu intermedijera 1.3 (1.2 eq.). Reakcijska smjesa je držana na 50°C kroz 18 sati prije nego je koncentrirana do suhog. Ostatak je prenesen u 50 mL etil acetata i 50 mL zasićene otopine natrij karbonata. Smjesa je miješana kroz 30 minuta prije nego je bila dekantirana. Organska faza je zatim isprana sa zasićenom otopinom natrij klorida te potom sušena iznad natrij sulfata. Otapala su evaporirana i dobivena pjena je pročišćena na koloni od silicij dioksida (eluent: CH2Cl2-MeOH/97-3 do 90-10). Dobiven je svijetlo žuto obojeni prašak uz iskorištenje od 57%.
Talište: 146.2°C.
MH+ = 412.2
1.5) Butil-2-[4-(4-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat hidroklorid:
Intermedijer 1.4 (1 g; 2.43 mmol) je otopljen u etanolu (20 mL). 1 N klorovodična kiselina u otopini u eteru (9.7 mL; 9.7 mmol). Smjesa je miješana kroz jedan sat. Nakon koncentriranja do suhog, ostatak je prenesen u eter (15 mL) i smjesa miješana kroz 15 minuta. Nakon filtriranja na fritu i ispiranja s eterom kruti ostatak je kasnije sušen pod vakuumom (zdjela zvono). Očekivani produkt je dobiven u obliku krem obojene krutine uz iskorištenje 100%.
Talište: > 260°C.
MH+ = 412.2.
Spojevi primjera 2 i 3 su pripremljeni prema metodi proizvodnje analogno ovoj opisanoj za spoj iz Primjera 1.
Primjer 2: butil-2-[4-(3-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat hidroklorid:
Talište: 210-212°C.
MH+ = 412.2.
Primjer 3: butil-2-[4-(4'-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat hidroklorid:
Talište: 97-98°C.
MH+ = 488.2.
Primjer 4: N'-(4-{2-[(cikloheksilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
4.1) t-butil-[4-(4-azidofenil)-1H-imidazol-2-il]metilkarbamat:
Smjesa koja sadrži N-(t-butoksikarbonil)-glicin (5 g; 28.5 mmol) i cezij karbonat (4.6 g; 14.2 mmol) u 30 mL bezvodnog metanola je miješana kroz jedan sat. Smjesa je evaporirana do suhog zatim otopljena sa 60 mL dimetilformamida. Dodan je 4-azidofenacil bromid (6.84 g; 28.5 mmol), te tako nastala smjesa miješana kroz 2 sata. Otapala su evaporirana uz upotrebu propelerne pumpe. Dodano je 80 mL etil acetata i cezij bromid je filtriran na fritu. Nakon evaporacije filtrata, dodano je 200 mL ksilena, potom amonij acetat (44 g; 0.57 mol), i smjesa je zagrijana uz povrat kroz 1.5 sati prije nego je izlivena na ledenu vodu u kojoj je prethodno dodano 80 mL etil acetata. Nakon dekantiranja, organska faza je neutralizirana sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, nakon čega je slijedila filtracija na staklenom mikrofibroznom filtru (GF/A, Whatman). Organska faza je isprana sa zasićenom otopinom natrij klorida te potom sušena iznad natrij sulfata, a otapalo evaporirano. Dobiveno crno ulje je pročišćeno na koloni silicijevog dioksida (eluent: etil acetat-heptan/6-4 do 3-7). Dobiven je smeđe obojen prašak uz iskorištenje od 48%.
NMR 1H (δ ppm, DMSO): 1.39 (s, 9H); 4.16 (m, 2H); 7.06 (d, 2H); 7.24 (široki s, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.77 (d, 2H), 11.8 (široki s, 1H).
4.2) t-butil-[4-(4-aminofenil)-1H-imidazol-2-il]metilkarbamat:
Intermedijer 4.1 (4.3 g; 13.6 mmol) je otopljen u 50 mL etanol-CH2Cl2 smjese 2-1 u prisustvu paladija na ugljiku (otprilike 10% od mase). Ova smjesa je hidrogenirana pod tlakom vodika od 2 bara kroz 24 sata. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana na staklenom mikrofibroznom filtru (GF/A, Whatman) te potom isprana u etanol. Nakon evaporiranja otapala, ostatak je umješan u eter. Smjesa je potom filtrirana na fritu, te zatim isprana s eterom i izopentanom. Dobiven je blijedo žuto obojeni prašak uz iskorištenje od 100%.
NMR 1H (δ ppm, DMSO): 1.39 (s, 9H); 4.17 (m, 2H); 6.54 (d, 2H); 7.16-7.19 (široki s, 2H); 7.35 (d, 2H).
4.3) t-butil- [4-(4-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat:
Intermedijer 4.2 (3.9 g; 13.6 mol) suspendiran je u 30 mL 2-propanola u prisustvu intermedijera 1.3. Smjesa je zagrijana do temperature od 60°C kroz 48 sati. Nakon koncentriranja smjese do suhog ostatak je prenesen u 50 mL etil acetata i 50 mL zasićene otopine natrij hidrogen karbonata. Smjesa je miješana kroz 30 minuta prije nego je dekantirana. Organska faza je isprana sa zasićenom otopinom natrij klorida te zatim sušena iznad natrij sulfata. Otapala su evaporirana a dobivena pjena je pročišćena na koloni silicijevog dioksida (eluent: CH2Cl2-EtOH/98-2 do 90-10). Dobiveno je svijetlo žuto obojeno ulje, koje kristalizira iz etera. Nakon filtriranja na fritu i ispiranja s eterom, dobiven je blijedo žuto obojen prašak uz iskorištenje od 59%.
NMR 1H (δ ppm, DMSO): 1.39 (s, 9H); 4.17 (m, 2H); 6.4 (m, 2H); 6.82 (m, 2H); 7.07-7.36 (m, 3H); 7.59-7.73 (m, 4H); 11.7 (široki s, 1H).
4.4) N'{4-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Intermedijer 4.3 (3.1 g; 7.79 mmol) je suspendiran u 20 mL etil acetata. Dodana je klorovodična kiselina koncentracije 4.4 M u etil acetatu (80 mL; 0.35 mol) i dobivena smjesa miješana na 22°C kroz 18 sati. Nakon koncentriranja do suhog, ostatak je prenesen u eter te ponovo koncentriran do suhog. Nakon miješanja u izopentanu, filtriranja na fritu te potom ispiranja krutine u izopentan, dobiven je prašak krem boje uz iskorištenje od 95%.
Talište: > 260°C.
NMR 1H (δ ppm, DMSO): 4.47 (s, 2H); 7.37-7.39 (m, 1H); 7.59 (m, 2H); 8.05 (m, 2H); 8.18 (m, 3H); 9.08 (široki m, 3H); 9.94 (široki s, 1H); 11.6-11.8 (široki s, 1H).
4.5) N-(4-{2-[(cikloheksilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid:
Intermedijer 4.4 (800 mg; 1.96 mmol) je suspendiran u 30 mL metanola u prisustvu trietilamina (0.83 mL; 5.88 mmol). Dodan je zatim cikloheksanon (0.25 mL; 2.35 mmol), te smjesa miješana kroz tri sata na temperaturi od 23°C. Nakon dodavanja natrij triacetoksiborohidrida (500 mg; 2.35 mmol), smjesa je još jednom miješana na 23°C kroz dva sata. Zatim je dodana zasićena otopina kalij hidrogen sulfata, te voda sa ciljem da otopi stvoreni precipitat. Na kraju je u smjesu dodana zasićena otopina natrij bikarbonata prije peterostruke ekstrakcije s etil acetatom. Organska faza je zatim sušena iznad natrij sulfata. Otapala su evaporirana, a dobivena pjena je pročišćena na koloni silicijevog dioksida (eluent: CH2Cl2-EtOH-NH4OH/92.5-5.5-2 do 90-7.5-2.5). Dobiveno je svijetlo žuto obojeno ulje, koje kristalizira iz etera. Nakon filtracije na fritu i ispiranja krutine s eterom, dobiven je blijedožuto obojen prašak uz iskorištenje od 64%.
NMR 1H (δ ppm, DMSO): 1.02-1.22 (s, 5H); 1.52-1.84 (m, 5H); 2.37-2.42 (m, 1H); 3.75 (s, 2H); 6.41 (m, 2H); 6.82 (m, 2H); 7.08 (m, 1H);7.36 (m, 1H); 7.59-7.74 (m, 4H); 11.7 (široki s, 1H).
MH+ = 380.2.
4.6) N-(4-{2-[(cikloheksilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Ovaj spoj je dobiven iz intermedijera 4.5 prema metodi proizvodnje analogno onoj faze 1.5 iz Primjera 1. Talište: 234-235°C.
MH+ = 394.2.
Spojevi iz primjera 5 do 9 su pripremljeni prema metodi proizvodnje analogno onoj opisanoj za spoj iz Primjera 4.
Primjer 5: N'-(4-{2-[2-(cikloheksilamino) etil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: 185-186°C.
MH+ = 394.2.
Primjer 6: N'-(3-{2-[(cikloheksilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: > 225°C.
MH+ = 380.2.
Primjer 7: N'-(4-(2-{[cikloheksilmetil)amino]metil}-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: 240-241°C.
Primjer 8: N’-(4-{2-[(dibenzilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: 150-151°C.
MH+ = 478.2.
Primjer 9: N’-(4-{2-[(benzilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: 228-229°C.
MH+ = 388.1.
Primjer 10: N’-{3-[2-(aminometil) -1H-imidazol-4-il] fenil}tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
10.1) t-butil-[4-(3-nitrofenil)-1H-imidazol-2-il]metilkarbamat:
Ovaj spoj je pripremljen prema metodi proizvodnje analogno onoj za fazu 4.1 iz Primjera 4, sa 3-nitrofenacil bromidom umjesto azidofenacil bromida. Očekivani spoj je dobiven u obliku krem obojenog praška uz iskorištenje od 44%.
NMR 1H (δ ppm, DMSO): 4.96 (s, 2H); 7.69-7.75 (m, 4H); 7.90 (dd, 2H); 8.08 (dd, 2H).
MH+ = 319.2.
10.2) t-butil-[4-(3-aminofenil)-1H-imidazol-2-il]metilkarbamat:
Ovaj spoj je pripremljen prema metodi proizvodnje analogno onoj za fazu 4.2 iz Primjera 4, sa intermedijerom 10.1 umjesto intermedijera 4.1. Očekivani spoj je dobiven u obliku krem obojenog praška uz iskorištenje od 89%.
NMR 1H (δ ppm, DMSO): 1.39 (s, 9H); 4.2 (s, 2H); 6.43 (m, 1H); 6.84-7.01 (m, 3H); 7.26-7.34 (m, 2H).
MH+ = 289.2.
10.3) t-butil-[4-(3-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat:
Ovaj spoj je pripremljen prema metodi proizvodnje analogno onoj za fazu 4.3 iz Primjera 4, sa intermedijerom 10.2 umjesto intermedijera 4.2. Očekivani spoj je dobiven u obliku bijelog praška uz iskorištenje od 68%.
NMR 1H (δ ppm, DMSO): 1.39 (s, 9H); 4.15 (m, 2H); 6.34-6.62 (m, 3H); 7.08-7.74 (m, 8H); 11.77 (s, 1H).
10.4) N'{3-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Ovaj spoj je pripremljen prema metodi proizvodnje analogno onoj za fazu 4.4 iz Primjera 4, sa intermedijerom 10.3 umjesto intermedijera 4.3. Očekivani spoj je dobiven u obliku bijelog praška uz iskorištenje od 98%.
Talište: >265°C.
NMR 1H (δ ppm, DMSO): 4.40 (s, 2H); 7.38-7.45 (m, 2H); 7.64-7.68 (m, 1H); 7.95 (m, 2H); 8.12-8.23 (m, 3H); 9.06 (široki s, 4H); 9.96 (s, 1H); 11.81 (široki s, 1H).
MH+ = 319.2.
Primjer 11: N’-{3-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
11.1) N’-{3-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid:
Ovaj spoj je pripremljen prema metodi proizvodnje analogno onoj za fazu 4.3 iz Primjera 4, sa spojem iz primjera 10 umjesto intermedijera 4.2. Očekivani spoj je dobiven u obliku krem obojenog praška uz iskorištenje od 80%.
MH+ = 407.2.
11.2) N’-{3-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Ovaj spoj je dobiven iz intermedijera 11.1 prema metodi proizvodnje analogno onoj faze 1.5 iz Primjera 1.
Talište: >300°C.
MH+ = 407.2.
Spoj iz Primjera 12 je pripremljen prema metodi proizvodnje analogno onoj opisanoj za spoj iz Primjera 1.
Primjer 12: N’-{4-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: 227-228°C.
MH+ = 407.2.
Primjer 13: N-{3-[2-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
13.1) 2-(2-cikloheksiletil)-4-(3-nitrofenil)-1H-imidazol:
Ovaj spoj je pripremljen prema metodi proizvodnje analogno onoj za fazu 4.1 iz Primjera 4, sa cikloheksiletilkarboksilnom kiselinom i 3-nitrofenacil bromidom umjesto N-(t-butoksikarbonil)-glicina odnosno 4-azidofenacil bromida. Očekivani spoj je dobiven u obliku žutog praška uz iskorištenje od 26%.
MH+ = 300.2.
13.2) 3-[2-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]anilin:
Ovaj spoj je pripremljen prema metodi proizvodnje analogno onoj opisanoj za fazu 4.2 iz Primjera 4, sa intermedijerom 13.1 umjesto intermedijera 4.1. Očekivani spoj je dobiven u obliku bijelog praška uz iskorištenje od 93%.
MH+ = 270.2.
13.3) N-{3-[2-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid:
Ovaj spoj je pripremljen prema metodi proizvodnje analogno onoj opisanoj za fazu 4.3 iz Primjera 4, sa intermedijerom 13.2 umjesto intermedijera 4.2. Očekivani spoj je dobiven u obliku bijelog praška uz iskorištenje od 20%.
MH+ = 379.2.
13.4) N-{3-[2-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Ovaj spoj je dobiven iz intermedijera 13.3 prema metodi proizvodnje analogno onoj faze 1.5 iz Primjera 1.
Talište: > 191-193°C.
MH+ = 379.2.
Spojevi iz primjera 14 do 20 su pripremljeni prema metodi proizvodnje analogno onoj opisanoj za spoj iz Primjera 13.
Primjer 14: N’-{3-[2-(1-pentilheksil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: 163.3°C.
MH+ = 423.2.
Primjer 15: N’-{4-[2-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: 196.2°C.
MH+ = 379.2.
Primjer 16: N’-{3-[2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Svjetlo žuta pjena.
MH+ = 365.2; r.t. = 7.40 min.
Primjer 17: N’-{3-[2-(3-cikloheksilpropil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: 180-181°C.
MH+ = 393.2.
Primjer 18: N’-[3-(2-heksil-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Svjetlo žuta pjena.
MH+ = 353.2; r.t. = 7.40 min.
Primjer 19: N-{4-[2-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}-N’'-nitrogvanidin hidroklorid:
Talište: 185-186°C.
MH+ = 357.2.
Spojevi iz primjera 20 do 23 su pripremljeni prema metodi proizvodnje analogno onoj opisanoj za spoj iz Primjera 4.
Primjer 20: N’-(4-{2-[(cikloheptilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: 264-265°C.
Primjer 21: N’-(4-{2-[(metilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: > 250°C.
Primjer 22: N’-(4-{2-[(ciklobutilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: 263-264°C.
Primjer 23: N’-[4-(2-{[(2,2-difeniletil)amino]metil}-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: > 250°C.
[reagens korišten u zadnjoj fazi, 3,3-difenilpropanal, je pripremljen iz komercijalnih spojeva prilagođenih prema protokolu sličnom onom opisanom u J. Org. Chem (1990), 55 (17), 5078-5088].
Spojevi iz primjera 24 su pripremljeni prema metodi proizvodnje analogno onoj opisanoj za spoj iz Primjera 11.
Primjer 24: N’-{3-[2-(2-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]amino}etilil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: > 245°C.
Spojevi iz primjera 25 do 27 su pripremljeni prema metodi proizvodnje analogno onoj opisanoj za spoj iz Primjera 13.
Primjer 25: N’-(3-{2-[(feniltio)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Ovaj spoj je dobiven u obliku svijetlo žute pjene.
MH+ = 391.1; r.t. = 7.30 min.
Primjer 26: N’-(4-{2-[(feniltio)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Ovaj spoj je dobiven u obliku svijetlo žute pjene.
MH+ = 391.1; r.t. = 7.30 min.
Primjer 27: N’-{3-[2-(4-izobutilbenzil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid hidroklorid:
Talište: 214-216°C.
[priprema početnog spoja, (4-izobutilfenil)octene kiseline, je opisana u PCT prijavi WO 02/102375 – vidi Primjer 1, faza 1 ovog dokumenta].
Farmakološka ispitivanja spojeva iz izuma
Test vezanja na natrijeve kanale moždane kore štakora
Test se sastoji od mjerenja interakcije spojeva sa vezanjem tricijem obilježenog batracho-toksina na o naponu ovisne natrijeve kanale prema protokolu koji je opisao Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Pripremanje homogenata moždane kore štakora
Moždana kora Sprague-Dawley štakora od 230-250 g (Charles River, Francuska) je izvađena, vagana i homogenizirana upotrebom homogenizatora (Potter grinder) opskrbljenog sa teflonskim tučkom (10 povratnih udara) u 10 volumena izolacijskog pufera, čiji je sastav kako slijedi (saharoza 0.32 M, K2HPO4 5 mM; pH 7.4). Homogenat je prvo centrifugiran 10 minuta na 1000 g. Supernatant je uklonjen i centrifugiran 15 minuta na 20000 g. Dobiveni talog je prenesen u izolacijski pufer i ponovo centrifugiran 15 minuta na 20000 g. Dobiveni talog je resuspendiran u inkubacijskom puferu (50 mM HEPES; 5.4 mM KCl; 0.8 mM MgSO4; 5.5 mM glukoza; 130 mM kolin klorid; pH 7.4) te podijeljen u alikvote i pohranjen na –80°C do dana izvođenja pokusa. Konačna koncentracija proteina je bila između 4 i 8 mg/mL. Određivanje proteina je provedeno upotrebom test kompleta proizvođača BioRad (Francuska).
Određivanje vezanja tricijem obilježenog batracho-toksina
Reakcija vezanja je provedena inkubiranjem kroz 1.5 sati na 25°C 100 μL homogenata moždane kore štakora koji je sadržavao 75 μg proteina sa 100 μL 5 nM [3H] batracho-toksin-A 20-alfa benzoata (37.5 Ci/mmol, NEN) (konačna koncentracija), 200 μL 1 μM tetrodotoksina (konačna koncentracija) i 40 μg/mL škorpionskog otrova (konačna koncentracija) i 100 μL inkubacijskog pufera samog ili u prisustvu različitih koncentracija testiranih proizvoda. Ne-specifično vezanje je određeno u prisustvu 300 μM veratridina i vrijednost ovog ne-specifičnog vezanja je oduzeta od svih drugih vrijednosti. Uzorci su potom filtrirani pomoću Brandel (Gaithersburg, Maryland, SAD), pomoću Unifilter GF/C ploča preinkubiranih sa 0.1% polietileniminom (20 μL/jamici) i dvaput isprane sa po 2 mL filtracijskog pufera (5 mM HEPES; 1.8 mM CaCl2; 0.8 mM MgSO4; 130 mM kolin klorid; pH 7.4). Nakon dodavanja 20 μL Microscint 0®, radioaktivnost je mjerena upotrebom scintilacijskog brojača za tekućine (Topcount, Packard). Određivanje je provedeno u duplikatu. Rezultati su izraženi kao % specifičnog vezanja tricijem obilježenog batracho-toksina u odnosu na kontrolu.
Rezultati
Spojevi iz Primjera 1 do 9, 11 do 20 i 22 do 27 opisani gore svi imaju IC50 niži od ili jednak 10 μM.
Ispitivanje učinaka na neuronsku konstitutivnu NO sintazu iz malog mozga štakora
Inhibicijska aktivnost proizvoda iz izuma je određena mjerenjem njihovih učinaka na pretvorbu [3H]L-arginina u [3H]L-citrulin pomoću NO sintaze u skladu sa modificiranom metodom Bredta i Snydera (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990), 87, 682-685).
Pripremanje homogenata malih mozgova štakora
Mali mozgovi Sprague-Dawley štakora (300 g –Charles River) su brzo izvađeni, vagani i homogenizirani u 5 volumena ekstrakcijskog pufera (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, pH 7.4, pepstatin A 10 mg/mL, leupeptin 10 mg/mL). Homogenati su zatim centrifugirani 1 sat na 35000 g kod 4°C. Supernatanti su zatim pušteni na kolonu sa DOWEX 50W-X8 smolom, natrijev oblik, prihvaćeni u ekstrakcijski pufer, sa ciljem da se eliminira endogeni arginin. Dobiveni pripravak je podijeljen u alikvote i pohranjen na –80°C.
Određivanje neuronske NOS aktivnosti
Inkubacijski pufer je sastavljen od 100 mM HEPES (pH 7.4), 2 mM EDTA, 2.5 mM CaCl2, 2 mM ditiotreitol, 2 mM reduciranog NADPH, 10 μg/mL kalmodulina 10 μM FAD, 10 μM FMN i 10 μM BH4. Testirani proizvodi su razrijeđeni u ovom puferu. Reakcija je provedena inkubiranjem kroz 15 minuta na 37°C 100 μL inkubacijskog pufera koji je sadržavao ili nije sadržavao inhibitore, 25 μL otopine koja je sadržavala 62.5 nM [3H]L-arginina (specifične aktivnosti: 56.4 Ci/mmol, Perkin-Elmer) i 25 μM ne-radioaktivnog L-arginina, 25 μL inkubacijskog pufera i 50 μL pripravka enzima razrijeđenog 10 puta u 50 mM HEPES puferu. Reakcija je zaustavljena sa 2 mL 20 mM HEPES pufera, pH 5.5, koji je sadržavao 2 mM EDTA. Svi uzorci su propušteni kroz 1 mL-sku kolonu sa DOWEX 50W –X8 smolom, natrijev oblik, prihvaćeni u pufer za prekidanje reakcije. Nakon dodavanja 16 mL scintilacijske tekućine (Ultima Gold, Packard), radioaktivnost je kvantificirana pomoću scintilacijskog brojača za tekućine (Winspectral 1410, Wallac). Mjerenje je provedeno u duplikatu. Svaka serija mjerenja je obuhvaćala 2 tube koje nisu sadržale enzim (reakcijska slijepa proba vrijednost koje je oduzeta od svakog mjerenja) i 2 tube koje nisu sadržavale inhibitore (reakcijske kontrole). Rezultati su izraženi kao postotak enzimske reakcijske inhibicije (reakcijska kontrolna vrijednost).
Rezultati
Spojevi iz Primjera 1 do 13, 15, 16 i 18 do 26 opisani gore, svi su pokazali IC50 nižu ili jednaku 10 μM.

Claims (10)

1. Spoj opće formule (I) [image] naznačen time, da je u obliku racemične, enantiomerne smjese ili bilo kakvoj kombinaciji ovih oblika, u kojoj: R1 predstavlja vodikov atom ili alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil radikal, ili također jedan od aril ili aralkil radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran od jedan do 3 puta supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom među halogenim atomom i alkil ili alkoksi radikalom; R2 predstavlja vodikov atom ili alkil radikal; R3 predstavlja vodikov atom ili alkil ili aralkil radikal; X predstavlja vezu ili linearni ili razgranati alkilen radikal koji sadrži od 1 do 5 ugljikovih atoma; Y predstavlja vodikov atom, cikloalkil radikal, NR4R5, OR14 ili SR15 radikal ili [image] radikal, ili Y također predstavlja aril radikal alternativno supstituiran od jedan do tri puta supstituentima izabranim neovisno jedan od drugog između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala; A predstavlja vezu ili fenilen radikal; B i B' su izabrani, neovisno jedan o drugom, između alkil radikala, cikloalkil radikala, NR6R7 ili SR8 radikala, karbocikličkih aril radikala ili heterocikličkih aril radikala sa 5 ili 6 članova koji sadrže od 1 do 4 heteroatoma izabranih između O, S i N, rečeni karbociklički i heterociklički aril radikali alternativno su supstituirani sa jednom do tri skupine izabrane, neovisno jedna o drugoj, između alkil, alkenil ili alkoksi radikala; R4 predstavlja vodikov atom ili alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ili -SO2R9 radikal, ili također jedan od aril ili aralkil radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran jedan do 3 puta sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenih atoma i alkil ili alkoksi radikala, ili R4 predstavlja bis-fenilalkil radikal; R5 predstavlja vodikov atom ili alkil, aril ili aralkil radikal, ili također R4 i R5 formiraju sa dušikovim atomom, kojeg sadrže, ne-aromatski heterociklički prsten sa pet do sedam članova koji sadrži 1 do 2 heteroatoma, elementi za kompletiranje heterocikličkog prstena izabrani su, neovisno jedan o drugom, iz skupine koja obuhvaća -CHR10-, -NR11-, -O- i -S-; R6 i R7 predstavljaju, neovisno jedan o drugom, vodikov atom ili alkil, alkenil ili alkinil radikal, ili R6 predstavlja nitro radikal i R7 predstavlja vodikov atom, ili također R6 i R7 formiraju sa dušikovim atomom, kojeg sadrže, ne-aromatski heterociklički prsten sa pet do šest članova, elementi za kompletiranje heterocikličkog prstena izabrani su, neovisno jedan o drugom, iz skupine koja obuhvaća -CH2-, -NR12-, -O- i -S-; R8 predstavlja linearan ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma, alternativno supstituiranih od jedan do 3 puta sa jednim ili više supstituenata izabranih, neovisno jedan o drugom, između halogenih atoma i -OH, amino, cijano i aril radikala; R9 predstavlja alkil, haloalkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil radikal, ili također jedan od karbocikličkih ili heterocikličkih aralkil ili aril radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran od jedan do 3 puta sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala; R10 predstavlja vodikov atom ili alkil ili aril radikal alternativno supstituiran od jedan do 3 puta sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala, R11 predstavlja vodikov atom, alkil radikal, cikloalkil radikal, cikloalkilalkil radikal, -C(O)R13 radikal, -C(O)OR13 radikal, -SO2R13 radikal ili -C(O)NHR13 radikal, ili također jedan od aril ili aralkil radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran jedan do 3 puta sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenih atoma i alkil ili alkoksi radikala; R12 predstavlja vodikov atom ili alkil radikal; R13 predstavlja alkil radikal, haloalkil radikal ili također jedan od karbocikličkih ili heterocikličkih aralkil ili aril radikala, čiji je aromatski prsten alternativno supstituiran od jedan do 3 puta sa supstituentima izabranim, neovisno jedan o drugom, između halogenog atoma i alkil ili alkoksi radikala; R14 predstavlja alkil radikal, fenil radikal ili aralkil radikal; i na kraju R15 predstavlja alkil radikal, fenil radikal ili aralkil radikal; smatra se da: - je taj alkil ili alkoksi radikal, ako nije drugačije određeno, linearan ili razgranati i sadržava od 1 do 12 ugljikovih atoma; - je taj alkenil ili alkinil radikal, ako nije drugačije određeno, linearan ili razgranati i sadržava od 2 do 6 ugljikovih atoma; - taj cikloalkil radikal, ako nije drugačije određeno, sadržava od 3 do 7 ugljikovih atoma; ili je farmaceutski prihvatljiva sol spoja opće formule (I).
2. Spoj opće formule (I) prema Zahtjevu 1, naznačen time, da X predstavlja vezu ili linearan ili razgranati alkilen radikal koji sadržava od 1 do 5 ugljikovih atoma, dok Y predstavlja NR4R5 radikal; ili sol ovog spoja.
3. Spoj opće formule (I) prema Zahtjevu 1, naznačen time, da X predstavlja vezu ili linearan ili razgranati alkilen radikal koji sadržava od 1 do 5 ugljikovih atoma, dok Y predstavlja [image] radikal;
4. Spoj opće formule (I) prema Zahtjevu 1, naznačen time, da X predstavlja vezu ili linearan ili razgranati alkilen radikal koji sadržava od 1 do 5 ugljikovih atoma, dok Y predstavlja cikloalkil radikal ili aril radikal alternativno supstituiran jedan do 3 puta sa supstituentima izabranim neovisno jedan od drugog između halogenih atoma i alkil ili alkoksi radikala; ili sol ovog spoja.
5. Spoj opće formule (I) prema Zahtjevu 1, naznačen time, da X predstavlja vezu a Y predstavlja vodikov atom dok bar jedan od R1 i R2 predstavlja radikal izabran između alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil radikala; ili sol ovog spoja.
6. Spoj opće formule (I) prema Zahtjevu 1, naznačen time, da je izabran između slijedećih spojeva: -butil-2-[4-(4-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat; -butil-2-[4-(3-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}fenil)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat; -butil-2-[4-(4'-{[(1Z)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilkarbamat; -N'-(4-{2-[(cikloheksilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid; -N'-(4-{2-[2-(cikloheksilamino) etil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid; -N'-(3-{2-[(cikloheksilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid; -N'-(4-(2-{ [cikloheksilmetil)amino]metil}-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-(4-{2-[(dibenzilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-(4-{2-[(benzilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-{3-[2-(aminometil) -1H-imidazol-4-il] fenil}tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-{3-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-{4-[2-({[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]-amino}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid; -N-{3-[2-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-{3-[2-(1-pentilheksil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-{4-[2-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-{3-[2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-{3-[2-(3-cikloheksilpropil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-[3-(2-heksil-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofen-2-karboksiimidamid; -N-{4-[2-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}-N’'-nitrogvanidin; -N’-(4-{2-[(cikloheptilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-(4-{2-[(metilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-(4-{2-[(ciklobutilamino)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-[4-(2-{[(2,2-difeniletil)amino]metil}-1H-imidazol-4-il)fenil]tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-{3-[2-(2-{[(1E)-amino(tien-2-il)metilen]amino}etilil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-(3-{2-[(feniltio)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-(4-{2-[(feniltio)metil]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiofen-2-karboksiimidamid; -N’-{3-[2-(4-izobutilbenzil)-1H-imidazol-4-il]fenil}tiofen-2-karboksiimidamid; i soli rečenih spojeva opće formule (I).
7. Spoj opće formule (I) kako je definiran u Zahtjevu 1, naznačen time, da se on ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol koristi kao lijek.
8. Spoj opće formule (I) kako je definiran u Zahtjevu 1, naznačen time, da je on ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol sadržana u farmaceutskom pripravku kao djelatna tvar.
9. Upotreba spoja opće formule (I) kako je definiran u Zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli naznačena time, da se koristi za pripremu lijeka namijenjenog za liječenje ili prevenciju poremećaja/bolesti izabranih među slijedećim poremećajima/bolestima: bol, multipla skleroza, poremećaji središnjeg ili perifernog živčanog sustava, kardiovaskularni poremećaji, poremećaji skeletne muskulature i neuro-muskularnih veza, inflamatorne bolesti, gubitak sluha traumatičnog, akustičnog ili toksičnog podrijetla i tinitus, komplikacije povezane sa auto-imunim i virusnim bolestima i neurološke bolesti povezane s intoksikacijom, tretmanima ili bolestima genetskog podrijetla.
10. Upotreba prema Zahtjevu 9, naznačena time, da je lijek pripremljen sa namjerom da liječi ili prevenira bol.
HR20041232A 2002-07-25 2004-12-30 Novel arylimidazole derivatives, preparation and therapeutic uses thereof HRP20041232A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0209416A FR2842808B1 (fr) 2002-07-25 2002-07-25 Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
PCT/FR2003/002336 WO2004011402A2 (fr) 2002-07-25 2003-07-24 Derives d'arylimidazoles et leur utilisation en tant qu’inhibiteurs de no synthases et en tant que modulateurs des canaux sodiques

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20041232A2 true HRP20041232A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=30011457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20041232A HRP20041232A2 (en) 2002-07-25 2004-12-30 Novel arylimidazole derivatives, preparation and therapeutic uses thereof

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7192975B2 (hr)
EP (1) EP1527068B1 (hr)
JP (1) JP2005533857A (hr)
CN (1) CN100340556C (hr)
AR (1) AR040701A1 (hr)
AT (1) ATE383354T1 (hr)
AU (1) AU2003273468B2 (hr)
BR (1) BR0312289A (hr)
CA (1) CA2493751A1 (hr)
DE (1) DE60318584T2 (hr)
ES (1) ES2299719T3 (hr)
FR (1) FR2842808B1 (hr)
HR (1) HRP20041232A2 (hr)
IL (1) IL165612A0 (hr)
MX (1) MXPA05000931A (hr)
NZ (1) NZ537047A (hr)
PL (1) PL374858A1 (hr)
RU (1) RU2323216C2 (hr)
WO (1) WO2004011402A2 (hr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7291641B2 (en) * 1999-10-11 2007-11-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
NZ567540A (en) * 2005-12-22 2010-07-30 Newron Pharm Spa 2-Phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
CA2843265C (en) 2010-07-28 2019-09-17 The Regents Of The University Of California Peripherally restricted faah inhibitors
EP2744778B1 (en) 2011-08-19 2019-01-16 The Regents of The University of California Meta-substituted biphenyl peripherally restricted faah inhibitors
DE102011113749A1 (de) * 2011-09-14 2013-03-14 Aicuris Gmbh & Co. Kg Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole
MX337469B (es) * 2011-10-26 2016-03-02 Pfizer Ltd Derivados de (4-fenilimidazol-2-il)etilamina utiles como moduladores de canal de sodio.
ES2908240T3 (es) 2014-04-07 2022-04-28 Univ California Inhibidores de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) con biodisponibilidad oral mejorada y su uso como medicamentos
FR3097222B1 (fr) * 2019-06-11 2021-05-28 Michelin & Cie Nouveaux composes 1,3-dipolaires comprenant un heterocycle aromatique et un cycle imidazole

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1201523B (it) * 1982-05-18 1989-02-02 Angeli Inst Spa Eterociclilfenilfomramidine,processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico
US5807885A (en) * 1993-08-12 1998-09-15 Astra Aktiebolag Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
FR2764889B1 (fr) * 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR0312289A (pt) 2005-04-12
EP1527068A2 (fr) 2005-05-04
EP1527068B1 (fr) 2008-01-09
AU2003273468B2 (en) 2008-12-18
CA2493751A1 (fr) 2004-02-05
ATE383354T1 (de) 2008-01-15
CN1671701A (zh) 2005-09-21
US7192975B2 (en) 2007-03-20
JP2005533857A (ja) 2005-11-10
FR2842808B1 (fr) 2004-09-10
CN100340556C (zh) 2007-10-03
IL165612A0 (en) 2006-01-15
RU2005105058A (ru) 2005-07-20
PL374858A1 (en) 2005-11-14
US20050234118A1 (en) 2005-10-20
DE60318584D1 (de) 2008-02-21
WO2004011402A3 (fr) 2004-04-29
WO2004011402A2 (fr) 2004-02-05
DE60318584T2 (de) 2009-01-08
AU2003273468A1 (en) 2004-02-16
FR2842808A1 (fr) 2004-01-30
AR040701A1 (es) 2005-04-13
ES2299719T3 (es) 2008-06-01
RU2323216C2 (ru) 2008-04-27
MXPA05000931A (es) 2005-03-23
NZ537047A (en) 2005-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4966958B2 (ja) カリウムチャネル調節剤及び医療における使用
US6277872B1 (en) Oxadiazoles, processes for their preparation and their use as medicaments
AU2009273932C1 (en) Beta-and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US7820704B2 (en) Substituted heteroaryl derivatives, compositions, and methods of use
JPH09501918A (ja) 酸化窒素合成酵素活性を有するアミジン誘導体
HUT73770A (en) Aminoacid derivatives, medicaments containing these compounds and process for preparing the same
KR20170123607A (ko) 세포 괴사 억제제 및 관련 방법
AU2012210472B2 (en) TRPM8 receptor antagonists
EP1798233A1 (en) Pyrrolo[1,2-a]quinoxaline derivatives as Adenosine A3 receptor modulators and uses thereof
HRP20041232A2 (en) Novel arylimidazole derivatives, preparation and therapeutic uses thereof
DE69814685T2 (de) Indolderivate als PKC-Inhibitoren
JP2003533515A (ja) ＴＮＦαシグナル伝達のモジュレータ
JP2002544258A (ja) イオンチャネル調節剤
CN107207445B (zh) 腺苷a3受体的调节剂
US20030134886A1 (en) Pharmaceutically active compounds
DE69910787T2 (de) Neuartige, pharmazeutisch aktive verbindung
KR20050021563A (ko) 신규 아릴이미다졸 유도체, 그의 제법 및 치료상 용도
RU2272807C2 (ru) Новые производные амидинов, их получение и их использование в качестве лекарственных средств
AU2018205277A1 (en) Small molecule inhibitors of neutral sphingomyelinase 2 (nSMase2) for the treatment of neurodegenerative diseases
EA043363B1 (ru) Ингибиторы rho-ассоциированной суперспираль содержащей протеинкиназы
RU2233840C2 (ru) Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция
US20090074791A1 (en) Phenylisoquinoline and Phenylquinazoline Derivatives
HUT77376A (hu) Biciklusos amidinszármazékok, eljárás előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20090722

Year of fee payment: 7

PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: IPSEN PHARMA S.A.S., FR

OBST Application withdrawn