JPS6147481A - リセルゴール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はりセルゴール誘導体、特に１０α−メトキシ−
ルミリセルゴール、１−メチル−１０α−メトキシ−ル
ミリセルゴール及び以下の式（■）（式中のＲ１は水素
又はメチル基及び−〇Ｒ２はヒドロキシル基若しくはエ
ステル化されたヒドロキシル基を表わす） で表わされるそのエステル類の製造方法に関する。

例えば、そのＲ２の部分は水素、若しくはアルカン基若
しくはアレーンスルホニル基若しくはＲはハロゲン置換
若しくは不置換のアルキル基、アリール基又はアルキル
アリール基であるＲ−ＣＯ基である。

Ｒ１及びＲ２は水素又はＲ１はメチル基であり及びＲ２
は水素であるところの式（１）の化合物は知られており
、そしてその製造方法はイタリア特許、！！（４２２０
１１Ａ／７８の文献に述べられている。

しかしながら、先に提案したそのいろいろの方法は全体
としての収率又は製品の純度又はこの両方の理由から満
足すべきものではなかった。

例えば、メタノール／硫酸中でのりセルゴールの光化学
反応及びその次に、このようにして得られた１０α−メ
トキシ−ルミリセルゴールのインドールの窒素を、ジメ
チルスルホキシド中で水酸化カリウムの存在のもとてヨ
ウ化メチルを用いて反応経路Ａ （Ｉ［ｌ　　　　Ｈ 紘 （ｆｆ） 反応経路Ａ に従ってメチル化することが述べられている。

その収率は第一段階では８０％であるが、（Ｉ［Ｄの化
合物より（ＩＶ）の化合物に移る時に７０％の収率とな
り、そのために全体としての収率は１−メチル−１０α
−メトキシ−ルミリセルゴールはほん（γ） の５６％となる。

イタリア特許願４２０２４２Ａ／８４（欧州特許願、％
８５３０２１０１０２）、のこの特許願の特許請求の範
囲及び記載されている他の方法によると、リセルゴール
エステル類はそのインドールのＮが液体アンモニア中で
カリウム及びヨウ化メチルでアルキル化され、続いて硫
酸中で光化学反応によりメタノールが附加反応し、そし
てその後でそのエステル基が加水分解されている。その
製品、即ち１−メチル−１０α−メトキシ−ルミリセル
ゴール（■）、は最初の方法よりずっと大きな収率が得
られるが、しかし一工程若しくはそれ以上の工程の骨の
折れる精製が必要となる。

出発原料としてリセルゴールではなく、そのエステル（
最モ好ましくは８−メタンスルホニル誘導体）を用いて
、これから述べるように非常に特殊な反応条件のもとで
、メタノール／硫酸中で光化学反応を行わせると、１０
α−メトキシ−ルミリセルゴールが高純度且つ９４％若
しくはそれ以上の収率で得られることが見出された。

思いがけなくも、この反応条件のもとてエステル類は安
定てあり、実質的にエーテルのような副反応物を生ぜず
又はアルコール基の脱離反応を起こさないで、この反応
が起こることを見い出したのである。本発明によれば、
低い温度、好ましくは一１０℃〜−３０℃の温度の間で
酸性に調整されているメタノール中のりセルゴールエス
テル類に、３００ｎｍ〜３７０ｎｍの波長、好ましくは
３３０　ｎｍの波長の紫外線を照射してこの反応は達成
される。

メタノールのこの付加反応が完了した時に、そのエステ
ル基よりアシル基を取り去るために反応混合物の温度を
室温に戻すことだけが必要となり、そして現実に１０α
−メトキシ−ルミリセルゴール（冊が定量的な収率で得
られる。

不発明の方法に従うと、即に述べたやり方によ■好まし
くはメタンスルホン酸エステル）得うれた１０α−メト
キシエステル類を単離して用いることが出来、そしてこ
れを液体アンモニア中でＮ−アルキル化して、対応する
１−メチル−１０α一メトキシールミリセルゴールＣ１
ａ）のエステル類を得る。これらのエステル類は最終的
には、特殊な治療上重要なエステル類（１ｂ）即ち１−
メチル−１０α−ルミリセルゴールにエステル交換し得
る。

従って本発明によって、１０％（Ｗ／Ｖ）以下の硫酸を
含有するメタノール中で０℃以下の温度で式（■） （式中の一〇Ｂ”はエステル化されたヒドロキシル基を
表わす） のりセルゴールエステルに光化学反応をうけさせて式（
■） Ｈ の１０α−メトキシルミリセルゴールエステルを作り、
そしてこの得られた式（ＶＩＩＩ）の１０α−メトキシ
ルミリセルゴールエステルを以下の−又は二以上の任意
の工程を適桶な順序で実施することにより： （ａ）Ｎ−メチル化反応； （ｂ）　　ＯＲ”基を有する化合物を加水分解してヒド
ロキシル基にする： （Ｃ）　　化合物のＯＲ”基がヒドロキシル基になって
いる化合物をエステル化してエステル化されたヒドロキ
シル基とする： や　　　　　　　（４ＯＲ２基がエステル化されたヒド
ロキシル基である化合物をエステル交換する 式（１）の化合物 （式中のＲ１は水素又はメチル基、及び−ＯＲ”はヒド
ロキシル基又はエステル化されたヒドロキシル基を表わ
す） に変換することを特徴とする前記式＋１１のりセルゴー
ル誘導体の製造方法を提供するものである。

好ましくは、その光化学反応は２％〜１０％（Ｗ／Ｖ）
の硫酸、最も好ましくは３％（ＷＡ’）の硫酸を含有す
るメタノール中で実施されるのがよい（Ｘ％の表示はＸ
ｔ／１０ｏｍｌを意味する）。

不発明による反応の好ましい具体例は次の反応経路Ｂに
要約される。

（■）　　　　　　　　　　　　　（■）↓ ＣＩｂ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｃ
Ｌ）反応経路Ｂ （［［） ＣＨ８ （ＩＶ） この上記の反応経路において、Ｒ２及びＲ３は上述のよ
うに規定されるが、Ｒ３は好ましくは低級アルカノイル
基、最も好ましくはホルミル基、アセチル基、又はアル
カンスルホニル基又はベンゼンスルホニル基、ｐ−トル
エンスルホニル基ノようなアレーンスルホニル基、又は
好ましくはメタンスルホニル基を表わす。Ｒ２はＲ３と
は異なるアシル基を表わし、好ましくけ５−ブロモピリ
ジン−３−カルボニル基を表わす。Ｒ３に包含するもの
の中から、脱離し易い基であって特に（１α〕の化合物
と適当なカルボン酸塩とでエステル交換して（１ｂ）の
エステル類を得ると云う観点から、アセデル基、メタン
スルホニル基、トシル基及び同様のアルカンスルホニル
基又はアレーンスルホニル基が好適である。

ここで云う、アルキル基及びアルカノイル基は好ましく
は炭素数４以下の低級アルキル基及び低級アルカノイル
基を含む。

その出発物質である式（■）のりセルゴールエステルは
公知の方法で作ることが出来る。即ち、天然物質である
リセルゴールをピリジン中でカルボン酸クロライド又は
スルホン酸クロライドと反応させるか又は他の適当な方
法で作ることが出来る。

式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物に
変える光化学反応は、酸濃度は１０％Ｗ／Ｖ以下である
ところのメタとル／硫酸中で温度は０℃以下、好ましく
は一１０℃〜−３０℃の間の温度で実現される。

その後の、Ｎ−メチル化反応は、好ましくは式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物をアルキルハライド、好ましくはヨウ化メ
チルのようなヨウ化アルキルとをナトリウム又はこの同
じ反応媒体中で作られるカリウムアミドの存在下で液体
アンモニア中で接触させて行われる。

最後に、そのエステル交換反応は、ジメチルホルムアミ
ド又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒
中で、得ようとするそのエステルの対応する酸の塩と反
応させて都合よ〈実施出来る。

本発明を以下の実施例で説明するが、これだけに限定さ
れるものではない。

実施例１゜ １０ｇのりセルゴール−８−メタンスルホン酸エステル
を前もって一３０℃に冷やしである濃硫酸を３％Ｗ／Ｖ
　含有するメタノール混合物の２５０プに溶かした。こ
の溶液を窒素雰囲気のもとて一２０℃に保持しながら、
３３０　ｎｍのＵＶランプでもって２時間照射した。こ
の反応が終了した時に、この反応混合物を２５０１１Ｌ
ｅの水で稀めて、苛性ソーダでｐＨ８，５のアルカリ性
にし、そして１５０ゴのメチレンクロライドで３回抽出
した。

１０α−メトキシルミリセルゴールメタ／スルホン酸エ
ステルを含有するこの有機相を真空下乾燥して濃縮し、
この濃縮物を５ｇの酢酸カリウムを含有する無水ジメチ
ルホルムアミドに溶解した。

この反応混合物を窒素雰囲気のもとて５０℃に４時間保
持した後、室温迄冷却し、１０％の水酸化カリウムのメ
タノール溶液２０−を加えた。１時間後、５％のＮａＣ
１１水溶液５００ｍを加えて、そしてその沈澱した生成
物を口過分離してから乾燥した。アセトニトリルから結
晶を作ったところ、次のような化学特性及び物理特性を
有する純粋な８ｇの１０α−メトキシールミリセルゴー
ルヲ得た： ｎＬ、ｐ、１８０〜１８２℃：〔α〕Ｄ　（メタノール
）＝＋８．９５　；Ｍ＋：　２８６ 実施例２゜ ２．９６　ｆ／のリセルゴール−８−酢酸エステルを濃
硫酸を４．５％Ｗ／Ｖ含有するメタノール混合物の前も
って一３０℃に冷やしである１００＋＋＋Ｊ？に溶かし
た。この溶液を窒素雰囲気のもとて一２０℃に保持しな
がら、３３０ｒＬｒｒＬのＵＶランプでもって約２時間
照射した。この反応が終った時、この冷却をやめ、そし
てこの浴液の温度をゆっくり＋３０℃にして３時間保持
した。この反応混合物を。

１５０ｄの水で稀めて、アンモニア水でｐＨ８，５のア
ルカリ性にした。

この水性メタノール溶液を５０ゴのメチレンクロライド
で６回抽出した。この有機相は、Ｈａ、：ＥＯ４で脱水
してから、真空乾燥濃縮され、残存物をメタノールより
結晶化する。この反応物は２．７５ｇの純粋な１０α−
メトキシルミリセルゴールであり、以下のような化学的
及び物理的特性を有していた： ＝＋８．９５　　：Ｍ＋：　２８６ （ａ）　　ＩＯｇのりセルゴール−８−メタンスルホン
酸エステルに実施例１に述べたようにして紫外縁を照射
し、温度を約−２０℃に保ちながら２時間紫外線を照射
してから、２５０ｇの氷を加え、この混合物をＮＨ，Ｏ
Ｈで７）Ｈ８，５にした。この得られた醪液を塩化メチ
レンの１００ｒＩＬｌで６回抽出した：この抽出混合物
をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮乾燥した。この生
成物は８．５ｇの１０−メトキシルミリセルゴール−８
−メタンスルホン酸エステルであり、次の反応のために
は充分な純度である。

（ｂ）　　５００　ｍｌの多口フラスコの中の一６０℃
に冷却しである２５ＯＮの液体アンモニアに０．７８　
ｇの金属カリウム及び０．０４９の硝酸第二鉄を溶かし
た。溶解が完了した時に、３．５１１の１０−メトキシ
−ルミリセルゴール−８−メタンスルホン酸エステル及
び１．４５　ｇのヨウ化メチルを加えた。

この同じ温度で３時間の間反応を続行した。しかる後、
１．５ｇの塩化アンモニウムを加え、そしてアンモニア
の蒸留が初まった。この残存物を１％の酢酸を含有した
冷たいメタノールの２０１１１／に溶かした。この溶液
を２５罰の水で稀め、そしてｐＨ８，５のアルカリ性に
調整した。それから、メチレンクロライドの２０Ｍで２
回抽出した。

この塩化メチレンの抽出物を乾燥濃縮して、残存物をア
セトニトリルより再結晶して、３．３ｇの純粋生成物を
得た。

実施例２で得られた１−メチル−１０α−メトキシ−ル
ミリセルゴール−８−メタンスルホン酸エステルの３．
８５ｇを２０ｍのジメチルホルムアミドに溶かした７５
ｇの５−ブロモ−ニコチン酸カリウムをこの溶液に加え
、この混合物をかきまぜながら４０℃に４時間保持した
。この溶液を砕いた氷に注いだところ、懸濁物が得られ
、この懸濁物を塩化メチレンで抽出した。この抽出した
有機相をジメチルホルムアミドを除くために注意深く水
で洗浄してから、濃縮して体積を小さくした。

この生成物をエーテルより丹結晶した。この生成物は４
，７ｇの１−メチル−１０α−メトキシ−ルミリセルゴ
ール−８−（５−ブロモニコチン酸エステル）であり、
以下の特性を有する：ｍ、ｐ、：　１３８〜１．３９℃
［α］＝−２０（Ｃ＝１、Ｐｙ）：＋２０Ｃｃ＝５．Ｃ
ＨＣ！ＩＢ）（外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１０％（Ｗ／Ｖ）以下の硫酸を含有するメタノール
   中で、０℃以下の温度で式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中の−ＯＲ＾３はエステル化されたヒドロキシ基を
   表わす） のリセルゴールエステルを光化学反応に付して式（VII
   I） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の１０α−メトキシルミリセルゴールエステルを作り、
   そしてこの得られた式（VIII）の１０α−メトキシルミ
   リセルゴールエステルを以下の一又は二以上の任意の工
   程を適当な順序で実施することにより； （ａ）Ｎ−メチル化反応； （ｂ）ＯＲ＾２基を有する化合物を加水分解してヒドロ
   キシル基にする； （ｃ）化合物のＯＲ＾２基がヒドロキシル基になつてい
   る化合物をエステル化してエステル化されたヒドロキシ
   ル基とする； （ｄ）ＯＲ＾２基がエステル化されたヒドロキシル基で
   ある化合物をエステル交換する 式（ I ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中のＲ＾１は水素又はメチル基、及び −ＯＲ＾２はヒドロキシル基又はエステル化されたヒド
   ロキシル基を表わす） に変換することを特徴とする前記式（ I ）のリセルゴ
   ール誘導体を製造する方法。 ２、光化学反応は３００〜３７０ｎｍの波長の紫外線、
   好ましくは３３０ｎｍの波長の紫外線を照射して行う特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、工程（ａ）に先だつて、ＯＲ＾３はエステル化され
   たヒドロキシル基である式（VIII）の化合物を０℃以下
   の温度で塩基により中和し、水で稀めてそして溶媒で抽
   出することにより分離する特許請求の範囲第１項又は特
   許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、式（VIII）の化合物を−１０℃以下の温度で分離す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、工程（ａ）に於いて、得られた式（VIII）の化合物
   を液体アンモニア中でヨウ化メチル及びカリウムと接触
   させることにより実施される特許請求の範囲第１〜第４
   項のいずれかに記載の方法。 ６、Ｒ＾２及びＲ＾３はアルキル基、若しくはアリール
   スルホン基又はハロゲン置換若しくは不置換のアルキル
   基、アリール基若しくはアルキルアリール基であるＲ−
   ＣＯ基である特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか
   に記載の方法。 ７、前記光化学反応は−１０℃〜−３０℃の間の温度で
   実施されることを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第
   ６項のいずれかに記載の方法。 ８、メタノール中の硫酸の濃度は２〜１０Ｗ／Ｖ％であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第７項のい
   ずれかに記載の方法。 ９、そのエステル交換反応はジメチルホルムアミド若し
   くはジメチルスルホキシド中でカルボン酸のアルカリ金
   属塩を用いて実施することを特徴とする特許請求の範囲
   第１項〜第８項のいずれかに記載の方法。 １０、Ｒ＾３はメタン−スルホニル基であることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載
   の方法。 １１、Ｒ＾２は５−ブロモ−ニコチンカルボニル基であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第１０項の
   いずれかに記載の方法。