JP2532916B2 - １―〔４―〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイル〕アジリジン、及びｎ―〔２―（置換アミノ）エチル〕―４―〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズアミドの製法 - Google Patents
１―〔４―〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイル〕アジリジン、及びｎ―〔２―（置換アミノ）エチル〕―４―〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズアミドの製法Info
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- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、公知の抗不整脈剤である、置換されたスル
ホンアミンベンズアミドの製法に関する。詳言すれば、
本発明はＮ−［２−（置換アミノ）エチル］−４−
［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドの製法に
関する。本発明は又、新規化合物の１−［４−［（メチ
ルスルホニル）アミノ］ベンゾイル］アジリジン及び該
化合物を本発明の方法において使用することに関する。
ホンアミンベンズアミドの製法に関する。詳言すれば、
本発明はＮ−［２−（置換アミノ）エチル］−４−
［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドの製法に
関する。本発明は又、新規化合物の１−［４−［（メチ
ルスルホニル）アミノ］ベンゾイル］アジリジン及び該
化合物を本発明の方法において使用することに関する。
従来の技術 D.Davey他による1985年10月１日に発行された米国特
許第4,544,651号明細書及び1986年12月16日に発行され
た米国特許第4,629,739号明細書には、新規の置換され
たスルホンアミンドベンズアミド及びこれらの抗不整脈
剤としての用途、詳言すればそれらのクラスIII抗不整
脈剤としての用途が記載されている。
許第4,544,651号明細書及び1986年12月16日に発行され
た米国特許第4,629,739号明細書には、新規の置換され
たスルホンアミンドベンズアミド及びこれらの抗不整脈
剤としての用途、詳言すればそれらのクラスIII抗不整
脈剤としての用途が記載されている。
本発明は、以下の式I: ［式中、Ｒ及びR1は水素原子、不飽和低級アルキル基、
C1〜C12−直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基、C3〜C6−
シクロアルキル基、シクロアルキル（低級）アルキル
基、ヒドロキシ基又はメトキシ基から選択される３個ま
での置換基によって置換されていてもよい低級アルキル
基を表し、但しこの場合 ａ）Ｒ及びR1両者は水素原子ではない、 ｂ）不飽和は窒素原子に対してα−位には存在し得な
い］で示される前記特許明細書に記載された一定の化合
物の製法に関する。
C1〜C12−直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基、C3〜C6−
シクロアルキル基、シクロアルキル（低級）アルキル
基、ヒドロキシ基又はメトキシ基から選択される３個ま
での置換基によって置換されていてもよい低級アルキル
基を表し、但しこの場合 ａ）Ｒ及びR1両者は水素原子ではない、 ｂ）不飽和は窒素原子に対してα−位には存在し得な
い］で示される前記特許明細書に記載された一定の化合
物の製法に関する。
前記式Ｉ中、低級アルキル基は１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基を意味し、不飽
和低級アルキル基は二重結合又は三重結合を有する３〜
４個の炭素原子を有する直鎖状又は枝分れ鎖状の基を意
味するものである。シクロアルキル基は、３〜６個の炭
素原子を有する飽和炭素環式を意味すると理解されるべ
きでありかつシクロアルキル（低級）アルキル基は４〜
10個の炭素原子を有するべきである。
有する直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基を意味し、不飽
和低級アルキル基は二重結合又は三重結合を有する３〜
４個の炭素原子を有する直鎖状又は枝分れ鎖状の基を意
味するものである。シクロアルキル基は、３〜６個の炭
素原子を有する飽和炭素環式を意味すると理解されるべ
きでありかつシクロアルキル（低級）アルキル基は４〜
10個の炭素原子を有するべきである。
式Ｉの化合物は、例えば ａ）Ｎ−［２−（エチル（ヘプチル）アミノ）エチル］
−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド、 ｂ）Ｎ−［２−［［２−（3,4−ジメトキシフェニル）
エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズ
アミド及び ｃ）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−
［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド のような化合物である、クラスIII抗不整脈剤と同様な
重要性を有する。
−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド、 ｂ）Ｎ−［２−［［２−（3,4−ジメトキシフェニル）
エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズ
アミド及び ｃ）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−
［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド のような化合物である、クラスIII抗不整脈剤と同様な
重要性を有する。
引用した特許明細書から、これらの化合物は最も一般
的には以下の方法A: ［式中、Ｒ及びR1は前記のものを表しかつＸはクロロ又
はメチルエステルを表す］によって製造される。前記に
挙げた化合物a,b＆ｃに関しては、Ｒ及びR1は以下のよ
うに定義される： 化合物ａ） ＲはC2H5、R1はC7H15である。
的には以下の方法A: ［式中、Ｒ及びR1は前記のものを表しかつＸはクロロ又
はメチルエステルを表す］によって製造される。前記に
挙げた化合物a,b＆ｃに関しては、Ｒ及びR1は以下のよ
うに定義される： 化合物ａ） ＲはC2H5、R1はC7H15である。
化合物ｂ） ＲはＨ、R1は である。
化合物ｃ） ＲはC2H5、及びR1はC2H5である。
前記方法Ａは、アミノ部分に接続鎖を導入するために
第一級又は第二級アミン（II）クロロアセトニトリルア
ルキル化を包含する。引き続いての工程は、適当に置換
されたエチレンジアミンを形成するためのニトリルの水
素化リチウムアルミニウム還元である。次いで、前記の
置換されたエチレンジアミンを４−［（メチルスルホニ
ル）アミノ］ベンゾイルクロリド又は４−［（メチルス
ルホニル）アミノ］安息香酸メチルエステルとカップリ
ングして所望の化合物Ｎ−［２−（置換アミノ）エチ
ル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミ
ドにする。
第一級又は第二級アミン（II）クロロアセトニトリルア
ルキル化を包含する。引き続いての工程は、適当に置換
されたエチレンジアミンを形成するためのニトリルの水
素化リチウムアルミニウム還元である。次いで、前記の
置換されたエチレンジアミンを４−［（メチルスルホニ
ル）アミノ］ベンゾイルクロリド又は４−［（メチルス
ルホニル）アミノ］安息香酸メチルエステルとカップリ
ングして所望の化合物Ｎ−［２−（置換アミノ）エチ
ル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミ
ドにする。
前記方法Ａは、式Ｉの化合物を製造する際には有用で
あるが（最も特殊には適当なエチレンジアミンが市販さ
れている場合）、大規模な製造のためにも、又若干の場
合には化合物自体の最初の製造においても全く好ましく
ない。例えば、該反応は有害物質であるクロロアセトニ
トリルを使用し、引き続いての反応はエチレンジアミン
を製造するための水素化リチウムアルミニウム還元を包
含し、この繁雑な反応は可能であれば、大規模の環境に
おける安全性（例えば水性廃棄物中のH2の発生）の理由
から回避すべきである。付加的に、第二級アミノ官能基
を有する式Ｉの化合物、例えばＲ又はR1が水素原子であ
るものは、方法Ａを介しては製造が困難である。相応す
る第一級アミンをクロロアセトニトリルでアルキル化す
ると、若干の未反応出発物質、所望の第二級アミン及び
若干のジアルキル化された第四級アミンから成る混合物
が生じる。もう一つの問題点は、ジアミノ化合物に対す
るアロイル分のカップリングで生じ、この場合にはジア
ミノ原子団の利用され得る窒素原子がジアロイル化合物
の混合物を生成することがある。これらの可能な混合物
は、低い収率をもたらしかつ分離を困難にする。
あるが（最も特殊には適当なエチレンジアミンが市販さ
れている場合）、大規模な製造のためにも、又若干の場
合には化合物自体の最初の製造においても全く好ましく
ない。例えば、該反応は有害物質であるクロロアセトニ
トリルを使用し、引き続いての反応はエチレンジアミン
を製造するための水素化リチウムアルミニウム還元を包
含し、この繁雑な反応は可能であれば、大規模の環境に
おける安全性（例えば水性廃棄物中のH2の発生）の理由
から回避すべきである。付加的に、第二級アミノ官能基
を有する式Ｉの化合物、例えばＲ又はR1が水素原子であ
るものは、方法Ａを介しては製造が困難である。相応す
る第一級アミンをクロロアセトニトリルでアルキル化す
ると、若干の未反応出発物質、所望の第二級アミン及び
若干のジアルキル化された第四級アミンから成る混合物
が生じる。もう一つの問題点は、ジアミノ化合物に対す
るアロイル分のカップリングで生じ、この場合にはジア
ミノ原子団の利用され得る窒素原子がジアロイル化合物
の混合物を生成することがある。これらの可能な混合物
は、低い収率をもたらしかつ分離を困難にする。
発明が解決しようとする課題 従って、本発明の課題は、式ＩのＮ−［２−（置換ア
ミノ）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］
ベンズアミドを製造するための安全なかつ繁雑でない方
法を提供することであった。
ミノ）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］
ベンズアミドを製造するための安全なかつ繁雑でない方
法を提供することであった。
課題を解決するための手段 前記課題は、本発明により新規の中間体を使用しかつ
該中間体を第一級又は第二級アミンと反応させることの
より解決された。得られる方法Ｂは、以下の通りであ
る： 尚、上記式中、Ｒ及びR1は前記に定義したものを表す。
上記方法Ｂに記載した新規のＮ−アシルアリジン中間体
は、化合物１−［４−（［（メチルスルホニル）アミ
ノ］ベンゾイル］−アジリジン（III）であり、該化合
物はＮ−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾイルク
ロリド又は４−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香
酸とエチルクロロホルメートの混合物をアジリジンと反
応させて、目的化合物を生成させることにより製造する
ことができる。
該中間体を第一級又は第二級アミンと反応させることの
より解決された。得られる方法Ｂは、以下の通りであ
る： 尚、上記式中、Ｒ及びR1は前記に定義したものを表す。
上記方法Ｂに記載した新規のＮ−アシルアリジン中間体
は、化合物１−［４−（［（メチルスルホニル）アミ
ノ］ベンゾイル］−アジリジン（III）であり、該化合
物はＮ−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾイルク
ロリド又は４−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香
酸とエチルクロロホルメートの混合物をアジリジンと反
応させて、目的化合物を生成させることにより製造する
ことができる。
次いで、該新規のＮ−アシルアリジンを第一級又は第
二級アミンIIによって求核性開環させる。この開環は２
つの反応体を溶剤媒体例えば低級アルカノール、低級ア
ルキルシアニド、DMF又はDMSO中で約20℃〜約120℃の温
度で、Ｎ−アシルアリジンの完全な求核性開環を達成す
るのに十分な時間反応させることにより実施する。反応
の終了点は、薄層クロマトグラフィーを利用した反応の
経過の追跡によって決定する。
二級アミンIIによって求核性開環させる。この開環は２
つの反応体を溶剤媒体例えば低級アルカノール、低級ア
ルキルシアニド、DMF又はDMSO中で約20℃〜約120℃の温
度で、Ｎ−アシルアリジンの完全な求核性開環を達成す
るのに十分な時間反応させることにより実施する。反応
の終了点は、薄層クロマトグラフィーを利用した反応の
経過の追跡によって決定する。
最も一般的に使用される低級アルカノールはメタノー
ルでありかつ最も一般的使用される低級アルキルシアニ
ドはアセトニトリルである。反応の温度は20〜120℃の
間で変動することができるが、最も一般的には反応は約
50℃の温度で実施する。該反応は、３〜96時間、最も一
般的には24〜48時間を必要とすることが判明した。いず
れにせよ、このＮ−アシルアリジンの求核性開環は、薄
層クロマトグラフィーを利用して完遂させることができ
る。
ルでありかつ最も一般的使用される低級アルキルシアニ
ドはアセトニトリルである。反応の温度は20〜120℃の
間で変動することができるが、最も一般的には反応は約
50℃の温度で実施する。該反応は、３〜96時間、最も一
般的には24〜48時間を必要とすることが判明した。いず
れにせよ、このＮ−アシルアリジンの求核性開環は、薄
層クロマトグラフィーを利用して完遂させることができ
る。
従って、本発明によれば、式Ｉの活性の抗不整脈剤を
製造するための方法Ｂにおけるような選択的方法が提供
される。
製造するための方法Ｂにおけるような選択的方法が提供
される。
実施例 以下に実施例につき本発明を詳細に説明するが、該実
施例は本発明を範囲を制限するものではない。
施例は本発明を範囲を制限するものではない。
例１ １−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾイ
ル］アジリジン A.4−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾイルクロ
リド13.0g）55.6mmol）を塩化メチレン150ml中に懸濁さ
せかつ０℃に冷却した。アジリジン2.40g（55.7mmol）
及びトリエチルアミン7.75ml（55.6mmol）を加えかつ反
応混合物を室温に加熱しかつ２時間攪拌した。２時間後
に、該溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液100mlで洗浄し
かつ冷凍庫に入れた。18時間後に、得られた白色の沈澱
物を濾過し、エーテル50mlで洗浄しかつ乾燥して前記の
標題化合物を得た。
ル］アジリジン A.4−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾイルクロ
リド13.0g）55.6mmol）を塩化メチレン150ml中に懸濁さ
せかつ０℃に冷却した。アジリジン2.40g（55.7mmol）
及びトリエチルアミン7.75ml（55.6mmol）を加えかつ反
応混合物を室温に加熱しかつ２時間攪拌した。２時間後
に、該溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液100mlで洗浄し
かつ冷凍庫に入れた。18時間後に、得られた白色の沈澱
物を濾過し、エーテル50mlで洗浄しかつ乾燥して前記の
標題化合物を得た。
NMR（CD3CN）：δ＝2.41（s,4）、3.11（s,3）、7.09
（br s,1）、7.27（d,2）、及び8.08（d,2）ppm. B.窒素雰囲気下で−10℃に冷却したアセトン0.6ml中の
エチルクロロホルメート0.343g（3.16mmol）の溶液に、
アセトン25ml中の４−［（メチルスルホニル）アミノ］
安息香酸トリエチルアミン塩1.0g）3.16mmol）の溶液を
滴加した。該混合物を−10℃で２時間攪拌し、次いでア
セトン10ml中のアジリジン0.136g（3.16mmol）の溶液を
徐々に加えた。添加を終了した後該反応混合物を周囲温
度で30分間攪拌し、次いで溶剤を真空中で除去した。該
残留物ジエチルエーテル：塩化メチレン（2:1）を用い
てシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理
し、該フラクションを含有する生成物から溶剤を蒸発さ
せた後に、前記標題化合物が得られた。
（br s,1）、7.27（d,2）、及び8.08（d,2）ppm. B.窒素雰囲気下で−10℃に冷却したアセトン0.6ml中の
エチルクロロホルメート0.343g（3.16mmol）の溶液に、
アセトン25ml中の４−［（メチルスルホニル）アミノ］
安息香酸トリエチルアミン塩1.0g）3.16mmol）の溶液を
滴加した。該混合物を−10℃で２時間攪拌し、次いでア
セトン10ml中のアジリジン0.136g（3.16mmol）の溶液を
徐々に加えた。添加を終了した後該反応混合物を周囲温
度で30分間攪拌し、次いで溶剤を真空中で除去した。該
残留物ジエチルエーテル：塩化メチレン（2:1）を用い
てシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理
し、該フラクションを含有する生成物から溶剤を蒸発さ
せた後に、前記標題化合物が得られた。
例２ Ｎ−［２−（エチル（ヘプチル）アミノ）エチル］−
４−［（メチルスルホニル）アミノ］−ベンズアミド燐
酸塩 Ｎ−エチルヘプタンアミン0.60g（4.16mmol）及び１
−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾイル］
アジリジン0.50g（2.08mmol）をアセトニトリル10ml中
に溶かしかつ該溶液を48時間50℃に加熱した。反応は薄
層クロマトグラフィー（シリカゲル（EM）；アセトニト
リル：濃水酸化アンモニウム（90:10））によって監視
した。48時間後に、反応混合物を蒸発させかつ得られた
固体を塩化メチレン20ml中に溶かした。この溶液を1N水
酸化ナトリウム水溶液２×10mlで抽出した。該水性抽出
物を6N塩酸水溶液でpH＝１に酸性化しかつ塩化メチレン
２×15mlで抽出した。合した有機抽出物を重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液で中和させかつ水10mlで洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過しかつ回転蒸発
器で蒸発させて油状物を得た。この油状物を50％の水性
メタノール20ml中に溶かしかつ0.1N燐酸水溶液でpH＝4.
5に滴定した。この溶液を回転蒸発器で蒸発させかつ残
留水をアルコール20mlで共沸蒸留することにより除去し
た。この残留物を試薬アルコール8mlから結晶させて、
標題化合物を得た。
４−［（メチルスルホニル）アミノ］−ベンズアミド燐
酸塩 Ｎ−エチルヘプタンアミン0.60g（4.16mmol）及び１
−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾイル］
アジリジン0.50g（2.08mmol）をアセトニトリル10ml中
に溶かしかつ該溶液を48時間50℃に加熱した。反応は薄
層クロマトグラフィー（シリカゲル（EM）；アセトニト
リル：濃水酸化アンモニウム（90:10））によって監視
した。48時間後に、反応混合物を蒸発させかつ得られた
固体を塩化メチレン20ml中に溶かした。この溶液を1N水
酸化ナトリウム水溶液２×10mlで抽出した。該水性抽出
物を6N塩酸水溶液でpH＝１に酸性化しかつ塩化メチレン
２×15mlで抽出した。合した有機抽出物を重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液で中和させかつ水10mlで洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過しかつ回転蒸発
器で蒸発させて油状物を得た。この油状物を50％の水性
メタノール20ml中に溶かしかつ0.1N燐酸水溶液でpH＝4.
5に滴定した。この溶液を回転蒸発器で蒸発させかつ残
留水をアルコール20mlで共沸蒸留することにより除去し
た。この残留物を試薬アルコール8mlから結晶させて、
標題化合物を得た。
NMR（DMSO−D6）：δ＝0.74−0.92（t,3）、1.00−1.14
（t,3）、1.14−1.34（m,8）、1.40−1.60（m,2）、2.6
0−2.96（m,6）、3.04（s,3）、3.36−3.56（m,2）、6.
20−8.50（br s,4）、7.20−7.32（d,2）、7.80−8.00
（d,2）、及び8.80（br s,1）ppm. 例３ Ｎ−［２−［［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エ
チル］アミノ］エチル］−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］ベンズアミド １−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾイ
ル］アジリジン4.5g（18.73mmol）及び２−（3,4−ジメ
トキシフェニル）エチルアミン6.79gをアセトニトリル1
00ml中に溶かしかつ50℃で48時間加熱した。反応は薄層
クロマトグラフィー（シリカゲル（EM）；アセトニトリ
ル）によって監視した。該溶液を濃縮して20mlの容積に
しかつ試料をフラッシュシリカゲル（Baker）を使用し
かつアセトニトリルで溶離して、フラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。生成物フラクション
を合しかつ溶剤を蒸発させ、該残留物をメタノール50ml
中に溶かし、塩酸で酸性にしかつ冷凍庫に入れた。得ら
れた沈澱物を濾過して、前記標題化合物を得た。
（t,3）、1.14−1.34（m,8）、1.40−1.60（m,2）、2.6
0−2.96（m,6）、3.04（s,3）、3.36−3.56（m,2）、6.
20−8.50（br s,4）、7.20−7.32（d,2）、7.80−8.00
（d,2）、及び8.80（br s,1）ppm. 例３ Ｎ−［２−［［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エ
チル］アミノ］エチル］−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］ベンズアミド １−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾイ
ル］アジリジン4.5g（18.73mmol）及び２−（3,4−ジメ
トキシフェニル）エチルアミン6.79gをアセトニトリル1
00ml中に溶かしかつ50℃で48時間加熱した。反応は薄層
クロマトグラフィー（シリカゲル（EM）；アセトニトリ
ル）によって監視した。該溶液を濃縮して20mlの容積に
しかつ試料をフラッシュシリカゲル（Baker）を使用し
かつアセトニトリルで溶離して、フラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。生成物フラクション
を合しかつ溶剤を蒸発させ、該残留物をメタノール50ml
中に溶かし、塩酸で酸性にしかつ冷凍庫に入れた。得ら
れた沈澱物を濾過して、前記標題化合物を得た。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.90（m,2）、3.05（s,3）、3.1
8（m,4）、3.63（q,2）、3.73（s,3）、3.76（s,3）、
6.80（dd,1）、6.87（d,1）、6.88（d,1）、7.27（d,
2）、7.91（d,2）、8.77（t,1）、8.95（br s,2）、及
び10.20（br s,1）ppm. 例４ Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−［（メ
チルスルホニル）アミノ］−ベンズアミド塩酸塩 １−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾイ
ル］アジリジン0.50g（2.08mmol）及びジエチルアミン
0.43ml（4.16mmol）をアセトニトリル10ml中に溶かしか
つ50℃で２日間加熱した。反応は薄層クロマトグラフィ
ー（シリカゲル（EM）；アセトニトリル：濃水酸化アン
モニウム（90:10））によって監視した。この時間後
に、溶剤を回転蒸発器で蒸発させた。粗製残留物をフラ
ッシュシリカゲル（Baker）を使用しかつアセトニトリ
ル／水酸化アンモニウム勾配（水酸化アンモニウム０〜
５％）で溶離して、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。純粋なフラクションを合しかつ溶
剤を蒸発させかつ該残留物をイソプロパノール5ml中に
溶解させ、塩酸ガスで酸性にしかつ冷凍庫内で冷却し
た。白色の沈澱物を濾過して、前記の標題化合物を得
た。
8（m,4）、3.63（q,2）、3.73（s,3）、3.76（s,3）、
6.80（dd,1）、6.87（d,1）、6.88（d,1）、7.27（d,
2）、7.91（d,2）、8.77（t,1）、8.95（br s,2）、及
び10.20（br s,1）ppm. 例４ Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−［（メ
チルスルホニル）アミノ］−ベンズアミド塩酸塩 １−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾイ
ル］アジリジン0.50g（2.08mmol）及びジエチルアミン
0.43ml（4.16mmol）をアセトニトリル10ml中に溶かしか
つ50℃で２日間加熱した。反応は薄層クロマトグラフィ
ー（シリカゲル（EM）；アセトニトリル：濃水酸化アン
モニウム（90:10））によって監視した。この時間後
に、溶剤を回転蒸発器で蒸発させた。粗製残留物をフラ
ッシュシリカゲル（Baker）を使用しかつアセトニトリ
ル／水酸化アンモニウム勾配（水酸化アンモニウム０〜
５％）で溶離して、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。純粋なフラクションを合しかつ溶
剤を蒸発させかつ該残留物をイソプロパノール5ml中に
溶解させ、塩酸ガスで酸性にしかつ冷凍庫内で冷却し
た。白色の沈澱物を濾過して、前記の標題化合物を得
た。
NMR（DMSO−d6）：δ＝1.24（t,6）、3.08（s,3）、3.2
0（m,6）、3.66（q,2）、7.30（d,2）、7.96（d,2）、
8.96（m,1）、10.24（s,1）、及び10.50（s,1）ppm.
0（m,6）、3.66（q,2）、7.30（d,2）、7.96（d,2）、
8.96（m,1）、10.24（s,1）、及び10.50（s,1）ppm.
Claims (5)
- 【請求項１】式： で示される１−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］
ベンゾイル］アジリジン。 - 【請求項２】式I: ［式中、Ｒ、R1は水素原子、不飽和低級アルキル基、C1
〜C12−直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基、C3〜C6−シ
クロアルキル基、シクロアルキル（低級）アルキル基、
ヒドロキシ基又はメトキシ基から選択される３個までの
置換基によって置換されていてもよい低級アルキル基を
表し、但しこの場合Ｒ及びR1両者は水素原子ではなくか
つ不飽和は窒素原子に対してα−位には存在し得ない］
で示されるＮ−［２−（置換アミノ）エチル］−４−
［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを製造す
る方法において、１−［４−［（メチルスルホニル）ア
ミノベンゾイル］アジリジンを式II: ［式中、Ｒ及びR1は前記のものを表す］で示される第一
級又は第二級アミンで、低級アルカノール、低級アルキ
ルニトリル、DMF又はDMSOから成る媒体中で約20から約1
20℃までの温度で１−［４−［（メチルスルホニル）ア
ミノベンゾイル］アジリジンの前記求核性開環を達成す
るのに十分な時間求核性開環させることを特徴とする、
Ｎ−［２−（置換アミノ）エチル］−４−［（メチルス
ルホニル）アミノ］ベンズアミドの製法。 - 【請求項３】前記のようにして製造されたＮ−［２−
（置換アミノ）エチル］−４−［（メチルスルホニル）
アミノ］ベンズアミドを単離する工程を包含する、請求
項２記載の方法。 - 【請求項４】温度が約50℃である、請求項２記載の方
法。 - 【請求項５】１−［４−（メチルスルホニル）アミノベ
ンゾイル］アジリジンの求核性開環を達成するのに十分
な時間が一般に約24〜約48時間である、請求項２記載の
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/039,875 US4900841A (en) | 1987-04-20 | 1987-04-20 | 1-[4-[(methyl-sulfonyl)amino]benzoyl]aziridine |
| US39875 | 1987-04-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6445356A JPS6445356A (en) | 1989-02-17 |
| JP2532916B2 true JP2532916B2 (ja) | 1996-09-11 |
Family
ID=21907800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63094724A Expired - Lifetime JP2532916B2 (ja) | 1987-04-20 | 1988-04-19 | １―〔４―〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイル〕アジリジン、及びｎ―〔２―（置換アミノ）エチル〕―４―〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズアミドの製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4900841A (ja) |
| EP (1) | EP0288423A1 (ja) |
| JP (1) | JP2532916B2 (ja) |
| CA (1) | CA1293263C (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104311457B (zh) * | 2014-09-12 | 2017-04-12 | 太原理工大学 | 一种采用羧酸对氮杂环丙烷化合物开环的方法 |
Family Cites Families (5)
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|---|---|---|---|---|
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| DE1801305A1 (de) * | 1967-10-05 | 1969-05-14 | Leo Pharm Prod Ltd | Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-o-trifluormethylphenyl-1 H-1,4-benzodiazepin |
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-
1987
- 1987-04-20 US US07/039,875 patent/US4900841A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
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- 1988-04-19 CA CA000564474A patent/CA1293263C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-19 JP JP63094724A patent/JP2532916B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1293263C (en) | 1991-12-17 |
| JPS6445356A (en) | 1989-02-17 |
| EP0288423A1 (en) | 1988-10-26 |
| US4900841A (en) | 1990-02-13 |
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