KR20000036016A - 니자티딘의 제조 방법 - Google Patents

니자티딘의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 불활성 희석제 중에서 메틸아민의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는, 니자티딘, 즉 N-[2-[[[2-(디메틸아미노)메틸-4-티아졸릴]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민, 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 II>
<화학식 III>
(상기 식 중, X는 이탈기임)

Description

니자티딘의 제조 방법{Process for the Preparation of Nizatidine}
본 발명은 니자티딘, N-[2-[[[2-(디메틸아미노)메틸-4-티아졸릴]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민, 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
4-클로로메틸-2-디메틸아미노메틸티아졸과 N-(2-메르캅토에틸)-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민을 융합시키는 것에 의한 니자티딘의 제조 방법은 제EP 49618호에 일반적으로 제안되어 있다. 그러나, 본 발명자들은 N-(2-메르캅토에틸)-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민이 단리 및 보관될 수 없다는 것을 발견하였다. 본 화합물을 제조하려는 시도에 의해 언제나 이황화물, 즉 N-메틸-[N'-[2-(N''-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민)에틸디술파닐]에틸]-2-니트로-1,1-에텐디아민 및 3-메틸아미노-5,6-디히드로-[1,4]-티아진-2-온 옥심을 생성하였다.
본 발명은 불활성 희석제 중에서 메틸아민의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는, 화학식 I의 니자티딘 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 신규한 제조 방법을 제공한다.
(상기 식 중, X는 이탈기임)
본 발명은 수율이 높고, 생산비가 낮고, 처리 시간이 빠른 1 반응계 공정이고, 공지된 방법에서의 문제점을 제거했다는 점에서, 공지된 니자티딘의 제조 방법에 대해 상당한 개선을 나타낸다. 또한, 본 발명의 방법은 비용 고효율적 연속 공정을 가능하게 한다.
본 방법에서 사용되는 반응물들, 화학식 II, III의 화합물 및 메틸아민은 다양한 방법으로 혼합될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서는, 화학식 II 및 III의 화합물 또는 그의 염을 혼합하여 혼합물을 생성하고, 메틸아민을 이 생성물에 가한다.
두번째 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 메틸아민과 혼합하여 혼합물을 생성하고, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 혼합물에 가한다. 임의로, 추가의 메틴아민을 화학식 III의 화합물 또는 그의 염으로 가한다.
세번째 실시양태에서, 화학식 II, III의 화합물 및 메틸아민을 동시에 혼합한다. 임의로 추가의 메틸아민을 첨가한다.
두번째 실시양태가 바람직하다.
본 발명의 가장 바람직한 실시양태에서, 본 공정은 연속적이고, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염은 화학식 II의 화합물 및 메틸아민을 포함하는 반응 혼합물에 메틸아민과 동시에 첨가되고, 적절한 시간 간격을 두고 생성물을 제거하고, 용기를 반응물로 재충전하고, 공정을 계속 한다.
본원에서 사용된 용어 "불활성 희석제"란 본 방법이 사용되는 조건 하에 본 방법에 사용되는 반응물 및 생성물에 대해 불활성인 액체를 의미한다. 임의의 액체가 사용될 수 있다. 불활성 희석제는 바람직하게는 물, 또는 니트릴, C1-8알코올, 할로겐화 알켄, 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 그의 혼합물로 부터 선택된 유기 용매이다. 더욱 바람직한 불활성 희석제는 물, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물이다. 가장 바람직한 불활성 희석제는 아세토니트릴 또는 물 또는 그의 혼합물이다.
놀랍게도, 본 방법은 물의 존재 하에 수행될 수 있다. 이는 본 발명이 엄격하게 건조되지 않아도 되는 불활성 희석제의 존재 하에 수행될 수 있다는 것을 의미한다. 또한, 메틸아민의 수용액이 사용될 수 있으며, 이는 기체상 메틸아민을 사용하는 경우보다 생산 규모에서 쉽게 사용되어 비용을 절감할 수 있다.
본 방법의 물에 대한 내구성은 또한 본 방법을 진행하는 동안 물질을 물리적으로 취급하는데 상당한 개선점을 갖게 한다. 물을 사용하는 것은 화학식 III의 염을 실온에서 용액으로 가할 수 있어, 용액에 화학식 III의 화합물을 첨가하는 동안 가열 요건 또는 반응 용기를 부식시킬 수 있는 산성 보조제의 사용 요건을 배제할 수 있다는 것을 의미한다.
본 방법은 출발 물질을 일정 간격으로 첨가함으로써 비용이 요구되는 배치식 첨가없이 수행할 수 있다. 대신, 반응물을 간단히 연속적으로 첨가하여, 사용하기에 편리하고, 쉽게 제어할 수 있으며, 스케일 업(scale up)하여 작동을 쉽게하고, 비용 효율적 생산을 가능하게 할 수 있다.
X는 적절하게는 당업자에게 공지된 이탈기를 나타내며, 예를 들어 할로 또는 화학식 OR1의 기를 나타내며, 여기서, R1은
a) 임의로 치환된 C1-6알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기이거나, 또는
b) SO2R2의 기이거나, 또는
c) COR2의 기이거나, 또는
d) CO2R2의 기이다(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-6알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기임).
바람직하게 X는 할로, 메실옥시 또는 토실옥시이다. 더욱 바람직하게 X는 클로로 또는 브로모이다.
화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 공지된 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물(여기서, X는 히드록시임)로부터 단리되지 않고 동일반응계 내에서 제조될 수 있다는 것을 당업자들은 이해할 것이다.
화학식 III의 화합물의 적절한 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 말레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 푸마레이트 또는 타르타레이트 염이다. 염은 1염, 예를 들어 히드로클로라이드 염, 또는 2염, 예를 들어 디히드로클로라이드, 또는 비화학량론적 염일 수 있다. 염은 수화물과 같은 용매화물의 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게 염은 히드로할라이드염, 특히 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드염이다. 가장 바람직한 염은 디히드로클로라이드염이다.
메틸아민은 메틸아민 기체를 불활성 희석제 중으로 버블링시킴으로써, 또는 불활성 희석제 중으로 메틸아민 용액을 적가함으로써 첨가될 수 있다.
화학식 III의 화합물 또는 그의 염은 불활성 희석제 중에서 슬러리로, 불활성 희석제 중에서 용액으로, 또는 건조 고체로 첨가될 수 있다.
적절한 방법은 -30 내지 100℃의 온도 범위, 바람직하게는 -10 내지 50℃의 온도 범위에서 수행한다.
바람직하게는 본 방법은 실질적으로 산소가 제거된 분위기, 예를 들어 질소 또는 아르곤 하에서 수행한다. 본 방법은 1 내지 5 대기압 범위의 기압 하에 수행할 수 있다. 바람직하게, 반응은 대기압에서 수행한다.
화학식 II의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 적절한 몰비는 0.5:1 내지 1:1.5이다. 바람직한 몰비는 약 0.8:1 내지 1:1.2이다. 더욱 바람직한 몰비는 약 0.9:1이다. 메틸아민은 과잉으로 존재하는 것이 적절하다. 화학식 III의 화합물에 대해 사용된 메틸아민의 몰당량은 1 내지 20이다. 더욱 바람직하게는 화학식 III의 화합물의 염을 사용하는 경우에, 3 몰당량 이상의 메틸아민을 사용한다. 가장 바람직하게는 3 내지 12 몰당량의 메틸아민이 사용된다.
임의로, 화학식 I의 화합물을 당업자에게 공지된 방법에 의해 산과 접촉시키는 추가의 단계에 의해, 화학식 I의 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 전환할 수 있다. 바람직하게는, 니자티딘을 염산과 반응시켜 히드로클로라이드염을 생성한다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 설명된다. 신규한 화합물은 원소 분석, 및 핵자기 공명법, 적외선 및 질량 분광법 중 1종 이상에 의해 특성화된다. 다른 언급이 없는 한, 실시예에서 사용된 출발 물질은 시판되는 것이며, 화인 케미칼스 디렉토리(Fine Chemicals Directory)를 참조하여 구입할 수 있다. 2-니트로메틸렌티아졸리딘을 화인 오르가닉스(Fin Organics, 실 샌즈 티사이드)로부터 구입할 수 있다.
<실시예 1>
2-니트로메틸렌티아졸리딘 25.7 g 및 아세토니트릴 50 ㎖의 혼합물을 교반하고, 질소 하에 40℃에서 가열하였다. 메틸아민 기체 16.0 g을 교반된 혼합물에 45분간 통과시켜 용액을 생성하였다. 아세토니트릴 50 ㎖ 중에서 4-클로로메틸-2-디메틸아미노메틸티아졸 히드로클로라이드 40.0 g의 슬러리 (제EP 49618호에 기재된 바와 같이 제조됨)를 용액에 4.5 시간 동안 가하는 동안, 메틸아민 기체를 반응 혼합물을 통해 버블링시키면서 메틸아민 38.3 g을 그 기간 동안 가하였다 (총 54.3 g의 메틸아민을 가함). 첨가하는 동안 반응 혼합물의 온도는 24 내지 35℃로 변화되었다. 첨가 후에, 혼합물을 아세토니트릴 50 ㎖로 희석시키고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여액을 같은 분량 2개로 나누었다.
분량 1
용액을 증발시켜 흑색 오일을 얻고, 이를 물 200 ㎖과 클로로포름 200 ㎖ 간에 분배시켰다. 분리된 클로로포름상을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 적색 오일을 얻고, 이를 아세톤 200 ㎖에 용해시키고, 환류 하에 비등시키고, 40 ℃로 냉각시킨 후, 니자티딘으로 씨딩하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 64시간 동안 방치시켰다. 혼합물을 여과하여 니자티딘 10.4 g(37%)를 얻었다. 융점: 118-120 ℃. 구조를1H NMR로 확인하였다. 생성물은 HPLC로 확인한 결과 순도 95.4%였다.
분량 2
혼합물을 증발시켜 오일을 얻고, 이를 클로로포름 200 ㎖에 용해시킨 후, 물 100 ㎖로 세척하였다. 클로로포름 용액을 염수 100 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 45 ℃에서 감압 하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 오일을 아세톤 200 ㎖에 용해시키고, 활성탄 0.5 g을 용액에 가하였다. 혼합물을 환류 하에 10분 동안 비등시킨 후, 45 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 여과하여 활성탄을 제거하였다. 여액을 20 ℃로 냉각시키고, 니자틴 0.05 g으로 씨딩한 후, 0 내지 5 ℃로 45분 동안 냉각하고, 그 동안 결정화가 일어났다. 혼합물을 여과하여 니자티딘 9.4 g (32.2%)를 얻었다.
C12H21N5O2S2의 원소 분석; 실측치: C, 43.5; H, 6.25; N, 20.8; S, 19.3%. 이론치: C, 43.5; H, 6.4; N, 21.1; S, 19.3%.
<실시예 2>
2-니트로메틸렌티아졸리딘 12.6 g 및 아세토니트릴 21.5 ㎖의 혼합물을 교반하고, 질소 하에 40℃에서 가열하였다. 메틸아민 20.0 g (40% w/w 수용액)을 40 ℃에서 반응 혼합물에 30분간 천천히 가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 메틸아민 23.6 g(40% w/w 수용액)을 2.5시간 동안 가하고, 메틸아민과 동시에 티아졸을 첨가하기 시작하면서, 물 30 ㎖ 중의 4-클로로메틸-2-디메틸아미노메틸티아졸 디히드로클로라이드 25.0 g의 용액을 5.5 시간 동안 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 방치시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 고체를 얻고, 이를 메틸에틸케톤 130 ㎖ 및 탄산칼륨 수용액 43 ㎖ (10% w/w)에 용해시켰다. 용해를 돕기 위해 추가 분량의 메틸에틸케톤 및 물 50 ㎖을 첨가하였다. 혼합물을 약간 가온하여 용액을 얻었다. 혼합물을 분리시키고, 수층을 메틸에틸메톤 2×130 ㎖ 그리고 1 × 50 ㎖로 세척하였다. 한데모은 유기층을 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 니자티딘 약 25 g (88% 수율)을 얻었고, 이는 HPLC에 의해 93.7%의 순도로 확인되었다. 조 고체를 디클로로메탄 300 ㎖에 용해시켰다. 용액을 물 3 × 75 ㎖로 세척하였다. 한데모은 수층 및 세척액을 디클로로메탄으로 역추출하고, 한데모은 유기층을 감압 하에 농축하여 니자티딘 21.8 g (76.8% 수율)을 얻고, 이는 HPLC에 의해 98.3%의 순도로 확인되었다. 고체를 스팀조에서 가온하여 에탄올 45 ㎖에 용해시켰다. 용액을 스팀조로부터 제거하고, 활성탄 2.3 g으로 처리하고, 혼합물을 추가로 8분 동안 비등시켰다. 혼합물을 고온 여과하였다. 여액을 냉각시키고, 여과하여 니자티딘 15.6 g (55% 수율)을 얻고, 이는 HPLC에 의해 99.7%의 순도로 확인되었다.
<실시예 3>
2-니트로메틸렌티아졸리딘 12.6 g 및 물 30.0 ㎖의 혼합물을 교반하고, 아르곤 하에 40℃에서 가열하였다. 메틸아민 20.0 g (40% w/w 수용액)을 40 ℃에서 반응 혼합물에 30분간 천천히 가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 메틸아민 23.6 g(40% w/w 수용액)을 2.5시간 동안 가하고, 메틸아민과 동시에 티아졸을 첨가하기 시작하면서, 물 30 ㎖ 중의 4-클로로메틸-2-디메틸아미노메틸티아졸 디히드로클로라이드 25.0 g의 용액을 5.5 시간 동안 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 방치시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 고체를 얻고, 이를 메틸에틸케톤 200 ㎖ 및 탄산칼륨 수용액 43 ㎖ (10% w/w)에 용해시켰다. 혼합물을 약간 가온하여 용액을 얻었다. 혼합물을 분리시키고, 수층을 메틸에틸메톤 2×130 ㎖ 그리고 1 × 100 ㎖로 세척하였다. 한데모은 유기층을 감압 하에 건조시키고, 조 니자티딘 약 25.2 g을 얻었고, 이는 HPLC에 의해 89.4%의 순도로 확인되었다. 조 고체를 디클로로메탄 300 ㎖에 용해시켰다. 용액을 물 3 × 75 ㎖로 세척하였다. 한데모은 수층 및 세척액을 디클로로메탄으로 역추출하고, 한데모은 유기층을 감압 하에 농축하여 니자티딘 21.1 g (74.3% 수율)을 얻었다. 고체를 스팀조에서 가온하여 에탄올 45 ㎖ 중에 용해시켰다. 용액을 스팀조로부터 제거하고, 활성탄 2.3 g으로 처리하고, 혼합물을 추가로 8분 동안 비등시켰다. 혼합물을 고온 여과하였다. 여액을 냉각시키고, 여과하여 니자티딘 13.8 g (48% 수율)을 얻고, 이는 HPLC에 의해 99.8%의 순도로 확인되었다.
<실시예 4>
2-니트로메틸렌티아졸리딘 11.95 g 및 아세토니트릴 154 ㎖의 혼합물을 교반하고, 40℃에서 가열한 후, 메틸아민 31.7 ㎖ (40% w/w 수용액)을 한 배치 내에 가하였다. 물 21.5 ㎖ 중의 4-클로로메틸-2-디메틸아미노메틸티아졸 디히드로클로라이드 21.5 g의 용액을 50분 동안 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 얻었다. 오일을 물 150 ㎖에 용해시키고, 디클로로메탄 3 × 150 ㎖로 추출하였다. 한데모은 추출물을 건조 증발시켜 니자티딘 19.2 g(수율 70.6%)를 얻었다. 조 물질은 HPLC에 의해 순도 86.8%였다.

Claims (8)

  1. 불활성 희석제 중에서 메틸아민의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는, 화학식 I의 니자티딘 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    (상기 식 중, X는 이탈기임)
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 메탈아민과 혼합하여 혼합물을 생성하고, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 혼합물에 가하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 추가의 메틸아민을 화학식 III의 화합물 또는 그의 염으로서 혼합물에 가하는 방법.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 불활성 희석제가 아세토니트릴 또는 물 또는 그의 혼합물인 방법.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 할로, 메실옥시, 또는 토실옥시인 방법.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행되는 방법.
  7. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비가 0.5:1 내지 1:1.5인 방법.
  8. 제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물에 대해 1 내지 20 몰당량의 메틸아민을 사용하는 방법.
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