JP2001500499A - ニザチジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）：

Description

【発明の詳細な説明】 ニザチジンの製造方法 本発明は、ニザチジン、Ｎ−［２−［［［２−（ジメチルアミノ）メチル−４ −チアゾリル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１− エテンジアミン、およびその製薬学的に認容性の塩の新規製造方法に関する。 ４−クロロメチル−２−ジメチルアミノメチルチアゾールとＮ−（２−メルカ プトエチル）−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンとを融合す ることによるニザチジンの製造は、一般的に欧州特許第４９６１８号明細書中に 示唆されている。しかしながら、Ｎ−（２−メルカプトエチル）−Ｎ’−メチル −２−ニトロ−１，１−エテンジアミンは、単離および貯蔵できないことが判明 している。該化合物を製造しようとすると、常に、ジスルフィドであるＮ−メチ ル−［Ｎ’−［２−（Ｎ’’−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン） エチルジスルファニル］エチル］−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンおよび ３−メチルアミノ−５，６−ジヒドロ−［１，４］−チアジン−２−オンオキシ ムが製造される。 本発明は、ニザチジンＩ： およびその製薬学的に認容性の塩を、式ＩＩ： の化合物と式ＩＩＩ： ［式中、Ｘは離脱基である］の化合物またはその塩との、不活性希釈剤の存在下 でメチルアミンの存在下における反応によって製造する新規方法に関する。 本発明は、高収率、低製造コスト、加工時間の短縮を満たす１ポット方法を可 能にし、かつ公知方法の問題を有さないニザチジンの公知製造方法の多大な改善 に関する。 本発明方法に包含される反応成分ＩＩ、ＩＩＩおよびメチルアミンを幾多の異 なる方法で混合してもよい。本発明の１つの態様においては、ＩＩおよびＩＩＩ またはその塩を合して混合物とし、この混合物にメチルアミンを添加する。 第２の態様においては、ＩＩをメチルアミンと合して混合物とし、この混合物 にＩＩＩまたはその塩を添加する。 第３の態様においては、ＩＩ、ＩＩＩおよびメチルアミンを、同時に一緒に混 合する。場合により、更にメチルアミンを添加する。 第２の態様が有利である。 本発明の最も有利な態様においては、該方法は連続的であり、かつＩＩＩまた はその塩を同時にメチルアミンと共にＩＩおよびメチルアミンを含有する反応混 合物に添加し、適当な時間後に、その生成物を取り出し、反応容器を反応成分で 再充填し、かつ方法を継続する。 本明細書中で使用される不活性希釈剤という用語は、本発明方法で使用される 条件下で、該方法における反応成分および生成物に対して不活性な液体を意味す る。有利には、不活性希釈剤は、水または、ニトリル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコール、 ハロゲン化アルカン、エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル ホキシドおよびその混合物から選択される有機溶剤である。より有利には、不活 性希釈剤は、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、ジ クロロメタンもしくはテトラヒドロフラン、またはその混合物である。最も有利 には、不活性希釈剤は、アセトニトリルもしくは水、またはその混合物である。 意想外にも、該方法は水の存在下で実施できることが判明した。このことは、 該方法を、厳密に乾燥する必要のない不活性希釈剤中で実施できることを意味し ている。更に、メチルアミン水溶液を使用してもよく、これは気体のメチルアミ ンよりも工業的規模においての使用が容易であり、コスト削減を導く。 また、該方法の水への許容性は、方法中の材料の物理的な取扱いにおいても相 当の改善を導く。水の使用は、ＩＩＩの塩を周囲温度で溶液として添加できるこ とを意味し、従って、添加中にＩＩＩを溶液に保つために加熱する必要性、また は反応容器を腐食しうる酸性添加剤を使用する必要性を排除する。 該方法は、出発物質の規定時間間隔での高価なバッチ式添加をせずに実施でき る。代わりに、使用に便利で制御しやすく大型化が可能な簡単な反応成分の連続 的添加を使用でき、それにより作業が容易になり、かつ経済的な製造方法が得ら れる。 適当には、Ｘは当業者に公知の離脱基、例えばハロゲンまたは式ＯＲ₁［式中 、Ｒ₁は、 ａ）場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基もしくは場合により置換された フェニル基、 ｂ）式ＳＯ₂Ｒ₂の基、 ｃ）式ＣＯＲ₂の基、または ｄ）式ＣＯ₂Ｒ₂（式中、Ｒ₂は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基もし くは場合により置換されたフェニル基である）の基である］の基である。有利に は、Ｘはハロゲン、メシルオキシまたはトシルオキシである。より有利には、Ｘ はクロロまたはブロモであ る。 当業者は、式ＩＩＩの化合物を、単離せずにその場で公知化合物、例えばＸが ヒドロキシである式ＩＩＩの化合物から当業者に公知の方法によって製造しても よいと解釈するであろう。 式ＩＩＩの化合物の適当な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メ タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、燐酸 塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩または酒石酸塩である 。塩は、モノ塩（mono-salt）、例えば塩酸塩、またはジ塩（di-salt）、例えば 二塩酸塩、または不定比塩（non-stoichiometric salt）であってもよい。塩は 、溶媒和物、例えば水和物の形で使用してもよい。有利には、塩は、ハロゲン化 水素酸塩、特に塩酸塩および臭化水素酸塩である。最も有利には、塩は二塩酸塩 である。 適当には、メチルアミンガスを不活性希釈剤中に導通し泡立たせて添加するか 、または選択的には不活性希釈剤中のメチルアミン溶液を滴下してもよい。 式ＩＩＩの化合物またはその塩を不活性希釈剤中のスラリー、不活性希釈剤中 の溶液もしくは乾燥固体として添加してもよい。 適当には、該方法は温度−３０℃〜１００℃、有利には−１０℃〜５０℃の範 囲内で実施する。 有利には、該方法は、事実上酸素を含まない雰囲気 下、例えば窒素またはアルゴン下で実施する。該方法は圧力１〜５気圧の範囲内 で実施してもよい。有利には、反応は大気圧下で実施する。 適当には、化合物ＩＩ対化合物ＩＩＩのモル比は、０．５：１〜１：１．５の 範囲内である。有利には、モル比は、約０．８：１〜１：１．２である。より有 利には、モル比は約０．９：１である。適当には、メチルアミンは過剰に存在す る。有利には、１〜２０モル当量（molar equivalent）のメチルアミンを式ＩＩ Ｉの化合物に対して使用する。より有利には、少なくとも３モル当量のメチルア ミンが、式ＩＩＩの化合物の塩を使用する際に使用される。最も有利には３〜１ ２モル当量のメチルアミンが使用される。 場合により、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を当業者に公知の方法によって酸 と接触させる更なる工程によって、その製薬学的に認容性の塩に変換してもよい 。有利には、ニザチジンと塩酸とを反応させて塩酸塩が得られる。 本発明を以下に実施例により説明するが、本発明はこの実施例により制限され るものではない。新規化合物は元素分析および１種以上の以下の分光技術によっ て特徴づけられた；核磁気共鳴、赤外分光法および質量分光法。特に記載がない 限り、実施例で使用される出発物質は市販されており、かつＦｉｎｅ Ｃｈｅｍ ｉｃａｌｓ Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙを参照することによ り得ることができる。２−ニトロメチレンチアゾリジンはＦｉｎｅ Ｏｒｇａｎ ｉｃｓ、Ｓｅａｌ Ｓａｎｄｓ、Ｔｅｅｓｉｄｅから得られる。 例１ ２−ニトロメチレンチアゾリジン（２５．７ｇ）およびアセトニトリル（５０ ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ窒素下に４０℃で加熱した。メチルアミンガス（ １６．０ｇ）を、撹拌混合物中に４５分間かけて導通し、溶液を得た。この溶液 にアセトニトリル（５０ｍｌ）中の塩酸４−クロロメチル−２−ジメチルアミノ メチルチアゾール（４０．０ｇ）（欧州特許第４９６１８号明細書記載のように 製造した）のスラリーを４．５時間かけて添加し、一方、この反応混合物にメチ レンガスを導通し、その間にメチルアミン（３８．３ｇ）を添加した（添加した メチルアミンの総量は５４．３ｇである）。反応混合物の温度は、添加中に２４ 〜３５℃の間を変動した。添加後に、混合物をアセトニトリル（５０ｍｌ）で希 釈し、かつ周囲温度で１７時間撹拌した。固体を濾過により除去し、かつ濾液を 等量の２つの部分に分けた。 分割分１ 溶液を蒸発させ、黒色油状物が得られ、それを水（２００ｍｌ）とクロロホル ム（２００ｍｌ）との間で分配した。分離したクロロホルム相を飽和ブラインで 洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過 および蒸発させ、帯赤色油状物が得られ、これをアセトン（２００ｍｌ）中に溶 解させ、環流下に沸騰させ、４０℃に冷却し、かつ次いでニザチジンで播種した 。混合物を０〜５℃で６４時間放置した。混合物を濾過し、ニザチジン（１０． ４ｇ、３７％）が得られた（融点１１８〜１２２℃）。構造を¹Ｈｎｍｒで確認 した。生成物はＨＰＬＣによれば純度９５．４％であった。 分割分２ 混合物を蒸発させ、油状物が得られ、これをクロロホルム（２００ｍｌ）中に 取り込み、次いで水（１００ｍｌ）で洗浄した。このクロロホルム溶液をブライ ン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ次いで減圧下 に４５℃で濃縮し、褐色油状物が得られた。油状物をアセトン（２００ｍｌ）中 に溶解させ、その溶液に活性炭（０．５ｇ）を添加した。混合物を環流下に１０ 分間沸騰させ、次いで４５℃に冷却し、この温度で濾過して活性炭を除去した。 濾液を２０℃に冷却し、ニザチジン（０．０５ｇ）で播種し、次いで０〜５℃で ４５分間冷却し、その時間中に晶出が生じた。混合物を濾過し、ニザチジン（９ ．４ｇ、３２．２％）が得られた（実測値：Ｃ、４３．５；Ｈ、６．２５；Ｎ、 ２０．８；Ｓ、１９．３％）。Ｃ₁₂Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂Ｓ₂は、Ｃ、４３．５；Ｈ、６． ４；Ｎ、２１．１；Ｓ、１９．３％を必要とする。 例２ ２−ニトロメチレンチアゾリジン（１２．６ｇ）およびアセトニトリル（２１ ．５ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつアルゴン下に４０℃で加熱した。この反応混 合物に、メチルアミン（４０％ｗ／ｗ水溶液２０．０ｇ）を４０℃で３０分間か けてゆっくりと添加した。混合物を周囲温度に冷却し、更にメチルアミン（４０ ％ｗ／ｗ水溶液２３．６ｇ）を２．５時間かけて添加し、かつ水（３０ｍｌ）中 の４−クロロメチル−２−ジメチルアミノメチルチアゾール二塩酸塩（２５．０ ｇ）の溶液を、チアゾールの添加と共に５．５時間かけて添加し、同時にメチル アミンの添加を開始した。反応混合物を更に１５分間撹拌し続け、次いで減圧下 で濃縮した。得られた固体を、メチルエチルケトン（１３０ｍｌ）および炭酸カ リウム水溶液（４３ｍｌ、１０％ｗ／ｗ）中に溶解させた。溶解を促進させるた めに、更なる部のメチルエチルケトンおよび水（５０ｍｌ）を添加した。混合物 を僅かに加温し、溶液が得られた。混合物を分離させ、その水層をメチルエチル ケトン（２×１３０ｍｌ、その後１×５０ｍｌ）で洗浄した。合した有機層を乾 燥し、かつ減圧下で蒸発させ、粗製ニザチジン（約２５ｇ、収率８８％）が得ら れ、これはＨＰＬＣによって純度が９３．７％であることが示された。粗製固体 をジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解させた。該溶液を水（３×７５ｍｌ） で洗浄した。合した水層および洗液をジクロロメタンで逆抽出し、かつ合した有 機相を減圧下で濃縮し、ニザチジン（２１．８ｇ、収率７６．８％）が得られ、 ＨＰＬＣにより純度が９８．３％であることが示された。その固体を蒸気浴上で 加温することによってエタノール（４５ｍｌ）中に溶解させた。溶液を蒸気浴か ら除去し、活性炭（２．３ｇ）で処理し、かつ混合物を更に８分間沸騰させた。 混合物を熱時濾過（hot fiter）した。濾液を冷却および濾過し、ニザチジン（ １５．６ｇ、収率５５％）が得られ、ＨＰＬＣにより純度が９９．７％であると 示された。 例３ ２−ニトロメチレンチアゾリジン（１２．６ｇ）および水（３０．０ｍｌ）の 混合物を撹拌し、アルゴン下に４０℃で加熱した。この反応混合物にメチルアミ ン（４０％ｗ／ｗ水溶液２０．０ｇ）を４０℃で３０分間かけてゆっくりと添加 した。混合物を周囲温度に冷却し、更にメチルアミン（４０％ｗ／ｗ水溶液２３ ．６ｇ）を２．５時間かけて添加し、かつ水（３０ｍｌ）中の４−クロロメチル −２−ジメチルアミノメチルチアゾール二塩酸塩（２５．Ｏｇ）を、チアゾール の添加と共に５．５時間かけて添加し、同時にメチルアミンの添加を開始した。 反応混合物を更に１５分間撹拌し続け、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体 を、メチルエチルケトン（２００ｍｌ）、炭酸カリウ ム水溶液（４３ｍｌ、１０％ｗ／ｗ）の混合物中に溶解させた。混合物を僅かに 加温して、溶液が得られた。この混合物を分離させ、その水層をメチルエチルケ トン（２×１３０ｍｌ、その後１×１００ｍｌ）で洗浄した。合した有機層を減 圧下で蒸発させ、粗製ニザチジン（約２５．２ｇ）が得られ、ＨＰＬＣにより純 度が８９．４％であると示された。粗製固体をジクロロメタン（３００ｍｌ）中 に溶解させた。この溶液を水（３×７５ｍｌ）で洗浄した。合した水層および洗 液をジクロロメタンで逆抽出し、かつ合した有機相を乾燥させ、かつ減圧下に濃 縮し、ニザチジン（２１．１ｇ、収率７４．３％）が得られた。この固体をエタ ノール（４５ｍｌ）中に蒸気浴上で加温することによって溶解させた。溶液を蒸 気浴から取り出し、活性炭（２．３ｇ）で処理し、かつ混合物を更に８分間沸騰 させた。この混合物を熱時濾過した。濾液を冷却および濾過し、ニザチジン（１ ３．８ｇ、収率４８％）が得られ、ＨＰＬＣにより純度９９．８％であると示さ れた。 例４ ２−ニトロメチレンチアゾリジン（１１．９５ｇ）およびアセトニトリル（１ ５４ｍｌ）の混合物を撹拌し、４０℃で加熱し、次いでメチルアミン（４０％ｗ ／ｗ水溶液３１．７ｍ１）を１回で添加した。この反応混合物に、水（２１．５ ｍｌ）中の４−クロロメチ ル−２−ジメチルアミノメチルチアゾール二塩酸塩（２１．５ｇ）の溶液を５０ 分間かけて滴加した。次いで、混合物を２．５時間撹拌し、次いで溶剤を減圧下 で除去し、油状物が得られた。油状物を水（１５０ｍｌ）中に溶解させ、かつジ クロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥および蒸発さ せ、ニザチジン（１９．２ｇ、収率７０．６％）が得られた。粗製物質の純度は 、ＨＰＬＣによれば８６．８％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ニザチジンＩ： およびその製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、式ＩＩ： の化合物と式ＩＩＩ： ［式中、Ｘは離脱基である］の化合物、またはその塩とを、不活性希釈剤の存在 でメチルアミンの存在下に反応させることを特徴とするニザチジンＩの製造方法 。 ２．ＩＩをメチルアミンと合して混合物とし、この混合物にＩＩＩまたはその 塩を添加することを特徴とする、請求項１記載の方法。 ３．該混合物にＩＩＩまたはその塩を添加するのと同時に更なるメチルアミン を添加する、請求項２記載の方法。 ４．不活性希釈剤がアセトニトリルもしくは水また はその混合物である、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。 ５．Ｘがハロゲン、メシルオキシまたはトシルオキシである、請求項１から４ までのいずれか１項記載の方法。 ６．方法を温度−１０℃〜５０℃の範囲内で実施する、請求項１から５までの いずれか１項記載の方法。 ７．化合物ＩＩ対化合物ＩＩＩのモル比が０．５：１〜１：１．５の範囲内で ある、請求項ｌから６までのいずれか１項記載の方法。 ８．式ＩＩＩの化合物に対してメチルアミン１〜２０モル当量を使用する、請 求項１から７までのいずれか１項記載の方法。