SK23199A3

SK23199A3 - Process for the preparation of nizatidine

Info

Publication number: SK23199A3
Application number: SK231-99A
Authority: SK
Inventors: Philip Cornwall
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1996-09-11
Filing date: 1997-08-29
Publication date: 1999-08-06
Also published as: CA2265435A1; NZ334460A; AU740184B2; AU4208397A; CZ62199A3; BR9711739A; BG103240A; KR20000036016A; CN1073095C; TR199900532T2; US6069256A; IL128466A0; EP0927172A1; CN1230183A; JP2001500499A; WO1998011081A1; PL332075A1

Description

Opisuje sa spôsob prípravy N-[2-[[[2-(dimetylamino)metyl-4-tiazolyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,l-eténdiamínu a jeho farmaceutický prijateľných solí, reakciou zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III) alebo jej soľou, pričom X znamená odstupujúcu skupinu, v prítomnosti metylamínu v prítomnosti inertného riedidla.

Me₂N

X (III)

-1 <i3k ty

Spôsob prípravy nizatidínu

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nového spôsobu prípravy nizatidínu, N-[2-[[[2(dimety lamino)mety l-4-tiazolyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-ni Iro-1,1 -eténdiamínu a jeho farmaceutický prijateľných solí.

Doterajší stav techniky

Príprava nizatidínu syntézou 4-chlórmetyl-2-dimetylaminometyltiazolu s N-(2merkaptoetyl)-N'-metyl-2-nitro-1,1-eténdiamínom bola vo všeobecnosti navrhnutá v EP 49618. Zistili sme však, že N-(2-merkaptoetyl)-N'-metyl-2-nitro-1,1eténdiamín nie je možné izolovať a skladovať. Pri našom úsilí pripraviť túto zlúčeninu sme vždy pripravili disulfid, N-metyl-[N^,-[2-(N-metyl-2-nitro-1,1-eténdiamín)etyldisulfanyl]etyl]-2-nitro-1,1 -eténdiamín a 3-metylamino-5,6-dihydro-[1,4]tiazin-2ón-oxím.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje nový spôsob prípravy nizatidínu vzorca I

H .N. ,NHMe

NO.

a jeho farmaceutický prijateľných solí, reakciou zlúčeniny vzorca II

N NO.

II

-2so zlúčeninou vzorca III

alebo jej soľou, pričom X znamená odstupujúcu skupinu, v prítomnosti metylamínu v prítomnosti inertného riedidla.

Predložený vynález poskytuje výrazné zlepšenie v porovnaní so známym spôsobom prípravy nizatidínu, v tom, že umožňuje jednostupňový proces s vysokými výťažkami, nízkymi produkčnými nákladmi, rýchle reakčné časy a odstraňuje problémy spojené so známym spôsobom prípravy. Okrem toho spôsob prípravy podľa vynálezu poskytuje možnosť kontinuálneho procesu, ktorý je mimoriadne efektívny z hľadiska nákladov.

Reaktanty II a III, použité pri tomto spôsobe a metylamín sa môžu zmiešať rozličnými spôsobmi. V jednom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sa zmiešajú II a III, alebo jej soľ, čím sa získa zmes, ku ktorej sa pridá metylamín.

V druhom uskutočnení II sa zmieša s metylamínom, čím sa získa zmes, k tejto zmesi sa pridá III alebo jej soľ. Pri pridaní III alebo jej soli sa prípadne pridá ďalší metylamín.

V treťom uskutočnení sa súčasne spolu zmiešajú II, III a metylamín. Prípadne sa pridá ďalší metylamín.

Výhodné je druhé uskutočnenie.

V predovšetkým výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu je proces kontinuálny a III alebo jej soľ sa pridá súčasne s metylamínom k reakčnej zmesi obsahujúcej II a metylamín a uplynutí vhodného času sa produkt odstráni a nádoba sa znova naplní reaktantmi a v spôsobe sa pokračuje.

Výraz inertné riedidlo, ktorý sa tu používa, znamená kvapalinu, ktorá je inertná voči reaktantom a produktom pri podmienkach použitých pri spôsobe prípravy. Môi že sa použiť ktorákoľvek takáto kvapalina. Vhodným inertným riedidlom je voda alebo organické riedidlo vybrané zo skupiny zahrňujúcej nitril, Ci_₈alkohol, halogénovaný alkán, éter, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid a ich zmesi. Výhodným inertným riedidlom je voda, acetonitril, metanol, etanol, propanol, dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a ich zmesi. Predovšetkým výhodným inertným riedidlom je acetonitril alebo voda a ich zmesi.

Prekvapujúco sa zistilo, že spôsob sa môže uskutočňovať v prítomnosti vody. To znamená, že spôsob sa môže uskutočňovať v inertných riedidlách, ktoré sa nemusia úplne odstrániť. Okrem toho sa môžu použiť vodné roztoky metylamínu, ktorých použitie v škále prípravy je jednoduchšie ako použitie plynného metylamínu, čo vedie k úspore nákladov.

Tolerancia spôsobu prípravy voči vode vedie taktiež ku značným zlepšeniam pri fyzickej manipulácii s materiálmi v priebehu spôsobu prípravy. Použitie vody znamená, že soľ zlúčeniny III sa môže pridať vo forme roztoku pri laboratórnej teplote, čím sa eliminuje potreba zahrievania, aby sa zlúčenina III udržala počas pridávania v roztoku alebo potreba použitia kyslých prídavných látok, ktoré môžu spôsobovať koróziu reakčných nádob.

Spôsob sa môže uskutočňovať bez toho, aby sa po dávkach pridávali východiskové materiály v určených časových intervaloch, čo je nákladné. Namiesto toho sa môže použiť jednoduché kontinuálne pridávanie reaktantov, čo je výhodné z hľadiska použitia, jednoduché pokiaľ ide o reguláciu a môže sa zväčšovať v merítku, pričom sa dosiahne jednoducho prevádzkovateľný a ekonomicky efektívny spôsob prípravy.

Vhodne X znamená odstupujúcu skupinu, ako je zrejmé pre odborníkov v odbore, napríklad halogénovú skupinu alebo skupinu vzorca OR¹, kde R¹ znamená

a) prípadne substituovanú C_v6-alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu

b) skupinu vzorca SO₂R² alebo

c) skupinu vzorca COR² alebo

d) skupinu vzorca CO₂R², kde R² znamená prípadne substituovanú Ci.₆-alkylovú skupinu alebo prípadne fenylovú skupinu.

Výhodne X predstavuje halogén, mezyloxylovú alebo tozyloxylovú skupinu. Predovšetkým výhodne X predstavuje chlór alebo bróm.

Pre odborníkov v odbore bude zrejmé, že zlúčeniny vzorca III sa môžu pripraviť in situ bez izolácie, zo známych zlúčenín, napríklad zo zlúčeniny vzorca III, v ktorej X predstavuje hydroxylovú skupinu, pomocou spôsobov, ktoré sú známe pre odborníkov v odbore.

Vhodnými soľami zlúčeniny vzorca III sú hydrochloridová, hydrobromidová, hydrojodidová, metánsulfonátová, p-toluénsulfonátová, sulfátová, nitrátová, acetátová, fosfátová, maleátová, sukcinátová, citrátová, fumarátová alebo vínanová soľ. Soli môžu jestvovať vo forme mono-solí, napríklad hydrochloridová soľ, alebo di-solí, napríklad dihydrochlorid, alebo nestechiometrických solí. Soli sa môžu použiť vo forme solvátov, napríklad ako hydráty. Výhodnými soľami sú hydrohalogenidové soli, najmä hydrochloridové a hydrobromidové soli. Predovšetkým výhodnou soľou je dihydrochloridová soľ.

Metylamín sa môže vhodne pridávať prebublávaním plynného metylamínu do inertného riedidla alebo alternatívne sa môžu po kvapkách pridávať roztoky metylamínu v inertnom riedidle.

Zlúčenina vzorca III alebo jej soľ sa teda môže pridať vo forme suspenzie v inertnom riedidle, vo forme roztoku v inertnom riedidle alebo vo forme suchej pevnej látky.

Spôsob sa vhodne uskutočňuje pri teplote v rozsahu od -30 do 100°, výhodne v rozsahu od -10 do 50°C.

-5Spôsob sa výhodne uskutočňuje pod atmosférou, ktorá v podstate neobsahuje kyslík, napríklad pod dusíkom alebo argónom. Spôsob sa môže uskutočňovať pri tlaku v rozsahu od 1 do 5 atmosfér. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri atmosférickom tlaku.

Vhodný molárny pomer zlúčeniny vzorca II ku zlúčenine vzorca III je v rozsahu od 0,5:1 do 1:1,5. Výhodný molárny pomer je približne od 0,8:1 do 1:1,2. Predovšetkým výhodný je molárny pomer približne 0,9:1. Metylamín je vhodne prítomný v nadbytku. Výhodne sa používa 1 až 20 molárnych ekvivalentov metylamínu, vztiahnuté na zlúčeninu vzorca III. Predovšetkým výhodne sa použijú najmenej 3 molárne ekvivalenty metylamínu, ak sa použije soľ zlúčeniny vzorca III. Predovšetkým výhodne sa použije 3 až 12 molárnych ekvivalentov.

Zlúčenina vzorca I sa prípadne môže konvertovať na farmaceutický prijateľnú soľ ďalším krokom, pri ktorom sa zlúčenina vzorca I privedie do kontaktu s kyselinou spôsobmi, ktoré sú známe pre odborníkov v odbore. Výhodne sa nizatidín nechá reagovať s kyselinou chlorovodíkovou, čím vznikne hydrochloridová soľ.

Vynález je ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré neznamenajú obmedzenie rozsahu vynálezu. Nové zlúčeniny boli charakterizované pomocou elementárnej analýzy a jednou alebo viacerými z nasledujúcich spektroskopických metód: nukleárna magnetická rezonancia, infračervená a hmotnostná spektroskopia. Ak nie je uvedené inak, východiskové materiály použité v príkladoch sú komerčne dostupné a môžu sa získať od Fine Chemicals Directory. 2Nitrometyléntiazolidín sa môže získať od Fine Organics, Seal Sands, Teeside.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zmes 2-nitrometyléntiazolidínu (25,7 g) a acetonitrilu (50 ml) sa miešala a zahrievala pri teplote 40°C pod atmosférou dusíka. Plynný metylamín (16,0 g) sa za miešania zavádzal do zmesi počas 45 minút za vzniku roztoku. K roztoku sa v priebehu 45 minút pridala suspenzia hydrochloridu 4-chlórmetyl-2-6dimetylaminometyltiazolu (40,Og) (pripravená ako je opísané v EP 49618) v acetonitrile (50 ml), pričom sa do reakčnej zmesi zavádzal plynný metylamín tak, že metylamín (38,3 g) sa pridal počas tohto času (celkové množstvo pridaného metylamínu predstavovalo 54,3 g). Teplota reakčnej zmesi počas pridávania varírovala medzi 24 a 35°C. Po pridaní sa zmes zriedila acetonitrilom (50 ml) a miešala sa pri laboratórnej teplote počas 17 hodín. Pevný podiel sa odstránil filtráciou a filtrát sa rozdelil na dva rovnaké podiely.

Podiel 1

Roztok sa odparil, čím sa získal čierny olej, ktorý sa rozdelil medzi vodu (200 ml) a chloroform (200 ml). Oddelená chloroformová fáza sa premyla nasýtenou soľankou a potom sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a odparila, pričom sa získal mierne červený olej, ktorý sa rozpustil v acetóne.(200 ml), zahrial sa na reflux, ochladil na teplotu 40°C a potom sa naočkoval nizatidínom. Zmes sa nechala stáť pri teplote 0 až 5°C počas 64 hodín. Zmes sa prefiltrovala, čím sa získal nizatidín (10,4 g, 37%), teplota topenia 118 až 122°C. Štruktúra sa potvrdila pomocou ¹H NMR. Produkt mal čistou 95,4%, stanovenú pomocou HPLC.

Podiel 2

Zmes sa odparila, pričom sa získal olej, ktorý sa vytrepal do chloroformu (200 ml) a premyl vodou (100 ml). Chloroformový roztok sa premyl soľankou (100 ml), vysušil nad síranom horečnatým a potom zahustil pri zníženom tlaku pri teplote 45°C, pričom poskytol hnedý olej. Olej sa rozpustil v acetóne (200 ml) a k roztoku sa pridalo aktívne uhlie (0,5 g). Zmes sa zahrievala na reflux počas 10 minút, potom sa ochladila na teplotu 45°C a pri tejto teplote sa prefiltrovala, pričom sa odstránilo aktívne uhlie. Filtrát sa ochladil na teplotu 20°C, naočkoval sa nizatidínom (0,05 g), potom sa ochladil na teplotu 0 až 5°C na čas 45 minút, počas ktorého nastala kryštalizácia. Zmes sa prefiltrovala, pričom sa získal nizatidín (9,4 g, 32,2%).

C₁₂H₂₁N₅O₂S₂: Vypočítané: C 43,5; H 6,4; N 21,1; S 19,3%

Nájdené: C 43,5; H 6,25; N 20,8; S 19,3%

-7Príklad 2

Zmes 2-nitrometyléntiazolidínu (12,6 g) a acetonitrilu (21,5 ml) sa miešala a zahrievala pri teplote 40°C pod argónom. V priebehu 30 minút sa k reakčnej zmesi pridal pri teplote 40°C metylamín (20,0 g 40% vodného roztoku, hmot./hmot.). Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a počas 2,5 hodín sa pridal ďalší metylamín (23,6g 40% vodného roztoku hmot./hmot.) a počas 5,5 hodín sa pridal roztok 4-chlórmetyl-2-dimetylaminometyltiazol-dihydrochloridu (25,0 g) vo vode (30 ml), pričom sa súčasne s pridávaním metylamínu začal pridávať tiazol. Reakčná zmes sa nechala miešať počas ďalších 15 minút a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Získala sa pevná látka, ktorá sa rozpustila v metyletylketóne (130 ml) a vodnom roztoku uhličitanu draselného (43 ml, 10% hmot./hmot.). Na uľahčenie rozpúšťania pridal ďalší podiel metyletylketónu a vody (50 ml). Zmes sa mierne zahriala, čím sa získal roztok. Zmes sa rozdelila a vodná vrstva sa premyla metyletylketónom (2 x 130 ml a potom 1 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili a odparili pri zníženom tlaku, čím sa získal surový nizatidín (približne 25 g, 88% výťažok), ktorý mal podľa HPLC čistotu 93,7%. Surová pevná látka.sa rozpustila v dichlórmetáne (300 ml). Roztok sa premyl vodou (3 x 75 ml). Vodná vrstva a výplachy sa spojili a znova extrahovali dichlórmetánom a spojené organické vrstvy sa zahustili pri zníženom tlaku, čím poskytli nizatidín (21,8 g, 76,8%), ktorý mal podľa HPLC čistotu 98,3%. Pevná látka sa rozpustila v etanole (45 ml) zahrievaním na parnom kúpeli. Roztok sa odstránil z parného kúpeľa, pridalo sa aktívne uhlie (2,3 g) a zmes sa zahrievala počas ďalších 8 minút. Zmes sa prefiltrovala za horúca. Filtrát sa ochladil a prefiltroval, čím sa získal nizatidín (15,6 g, výťažok 55%), ktorý podľa HPLC vykazoval čistotu 99,7%.

Príklad 3

Zmes 2-nitrometyléntiazolidínu (12,6 g) a vody (30,0 ml) sa miešala a zahrievala pri teplote 40°C pod argónom. V priebehu 30 minút sa k reakčnej zmesi pomaly pridal metylamín (20,0 g 40% vodného roztoku hmot./hmot.) pri teplote 40°C. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a v priebehu 2,5 hodiny sa pridal ďalší metylamín (23,6g 40% vodného roztoku hmot./hmot.) a počas 5,5 hodín sa pridal roztok 4-chlórmetyl-2-dimetylaminometyltiazol-dihydrochloridu (25,0

g) vo vode (30 ml), pričom sa súčasne s pridávaním metylamínu začal pridávať tiazol. Reakčná zmes sa nechala miešať počas ďalších 15 minút a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Získala sa pevná látka, ktorá sa rozpustila v zmesi metyletylketónu (130 ml) a vodného roztoku uhličitanu draselného (43 ml, 10% hmot./hmot.). Zmes sa mierne zahriala, čím sa získal roztok. Zmes sa rozdelila a vodná vrstva sa premyla metyletylketónom (2 x 130 ml a potom 1 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa odparili pri zníženom tlaku, čím sa získal surový nizatidín (približne 25,2 g), ktorý mal podľa HPLC čistotu 89,4%. Surová pevná látka sa rozpustila v dichlórmetáne (300 ml). Roztok sa premyl vodou (3 x 75 ml). Vodná vrstva a výplachy sa spojili a znova extrahovali dichlórmetánom a spojené organické vrstvy sa vysušili a zahustili pri zníženom tlaku, čím poskytli nizatidín (21,1 g, 74,3%). Pevná látka sa rozpustila v etanole (45 ml) zahrievaním na parnom kúpeli. Roztok sa odstránil z parného kúpeľa, pridalo sa aktívne uhlie (2,3 g) a zmes sa zahrievala počas ďalších 8 minút. Zmes sa prefiltrovala za horúca. Filtrát sa ochladil a prefiltroval, čím sa získal nizatidín (13,8 g, výťažok 48%), ktorý podľa HPLC vykazoval čistotu 99,8%.

Príklad 4

Zmes 2-nitrometyléntiazolidínu (11,95 g) a acetonitrilu (154 ml) sa miešala a zahrievala pri teplote 40°C a potom sa v jednej dávke pridal metylamín (31,7 ml 40% vodného roztoku, hmot./hmot.). K reakčnej zmesi sa po kvapkách pridal roztok

4-chlórmetyl-2-dimetylaminometyltiazol-dihydrochloridu (21,5 g) vo vode (21,5 ml) počas 50 minút. Zmes sa potom miešala počas 2,5 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku, čím sa získal olej. Olej sa rozpustil vo vode (150 ml) a extrahoval sa dichlórmetánom (3 x 150 ml). Spojené extrakty sa vysušili a odparili, čím sa získal nizatidín (19,2 g, výťažok 70,6%). Surový materiál mal podľa HPLC čistotu 86,8%.

-9?/ <23

Claims

1. Spôsob prípravy nizatidínu vzorca I a jeho farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že reaguje zlúčenina vzorca II so zlúčeninou vzorca III alebo jej soľou, pričom X znamená odstupujúcu skupinu, v prítomnosti metylamínu v prítomnosti inertného riedidla.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že II sa spojí s metylamínom za vzniku zmesí a k zmesi sa pridá III alebo jej soľ.

3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že po pridaní III alebo jej soli sa k zmesi pridá ďalší metylamín.

4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že inertným riedidlom je acetonitril alebo voda alebo ich zmes.

5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že X predstavuje halogén, mezyloxylovú skupinu alebo tozyloxylovú skupinu.

6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od -10 do 50°C.

7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer zlúčeniny II ku zlúčenine III je v rozpätí od 0,5:1 do 1:1,5.

8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa použije 1 až 20 molárnych ekvivalentov metylamínu, vztiahnuté na zlúčeninu vzorca III.