DE2700216A1 - Ester- und amidderivate von pyrimido eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu chinolin-4(3h)-on- 2-carbonsaeuren sowie diese enthaltende mittel gegen peptische ulcera - Google Patents

Ester- und amidderivate von pyrimido eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu chinolin-4(3h)-on- 2-carbonsaeuren sowie diese enthaltende mittel gegen peptische ulcera

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DE2700216A1 DE19772700216 DE2700216A DE2700216A1 DE 2700216 A1 DE2700216 A1 DE 2700216A1 DE 19772700216 DE19772700216 DE 19772700216 DE 2700216 A DE2700216 A DE 2700216A DE 2700216 A1 DE2700216 A1 DE 2700216A1
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Description

Unsere Nr. 20 736 F/La
Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.A.
Ester- und Amidderivate von ΡγΓΐιη1αο[1»,5-&3<ϊη1ηο11η-Ί(3Η)-on-2-carbonsäuren sowie diese enthaltende Mittel gegen peptische Ulcera
Vorliegende Erfindung betrifft Alkylester-und Amidderivate von Pyrimido[i|,5-bjchinolin-1l(3H)-on-2-carboneäuren und deren Salze sowie derartige Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Mittel gegen peptische Ulcera für die Human- und Veterinärmedizin, welche oral und/oder intraperitoneal verabreicht werden.
Es sind eine Anzahl von Pyrimido[*l,5-b]chinolinen (1,3-Diazoacridinen) bekannt /vgl. J. Chem. Soc, 1927, S.727; J. Hetero. Chem., Bd. 7, S. 99 (1970); J. Am. Chem. Soc, Bd. 78, S. 5108 (1956) und J. Chem. Soc, 19Ί8, S. 552/. Jedoch enthält keine dieser Verbindungen eine Carboxylgruppe oder ein funktionelles Derivat derselben, d.h. ein Ester, Aarid oder Säurechlorid, mit Ausnahme.von 2,4-Dihydroxy-pyrimido-C^tS-bJehinolin-S-carbonsäure, deren Methylester, Amid und Säurechlorid; 1,3-Dimethy1-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido[4,5-b J-chinolin42,il-dion-5-carboneäuremethylester sowie 10-Methyl-2,3» *, lO-tetrahydro-pyrimidot1!, 5-b ]chinolin-2,4-dion-5-carbonsäure und deren Methylester. Es wurde nachgewiesen, daß diese 709830/1015
Verbindungen potentielle Riboflavinantagonisten sind. In J. Am. Chem. Soc, Bd. 78, S. 5IO8 (1956) ist 2-Methylpyrimido£i»,5-b3chinolin-1l(3H)-on beschrieben; in 2-Stellung carboxylsubstituierte Derivate sind jedoch nicht bekannt geworden.
Aus der BE-PS 813 571 sind Pyrimido[1,5-b]chinolin-1<3H)-on-2-carbonsäuren, deren Ester und einfache Amide (-CONHp) sowie entsprechende 2-Hydroxamsäuren als Antiallergika bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgenden Alkylester und Amide von PyrimidoC1!,5-^]ChInOlIn-1K3H)-ön-2-carbonsäuren sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze bzw. kationischen Salze wirksame Antiulcermittel sind, wenn sie intraperitoneal verabreicht werden. Viele derselben sind auch wirksam, wenn sie oral verabreicht werden. Diese Produkte beschleunigen nicht nur die Heilung derartiger Ulcera sondern sie schützen auch vor der Bildung von Ulcera , und einige erniedrigen auch den Ausstoß an Magensäure bei Menschen und Tieren. Infolgedessen können sie als brauchbare Wirkstoffe gegen Magengeschwüre bezeichnet werden.
Die eine Antiulcerwirkung aufweisenden Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
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worin R0 eine C1- bis C11-Alkoxygruppe, die Gruppe-NHZ, worin Z ein Wasserstoffatom, eine C_- bis C^-Hydroxyalkyl- oder C2- bis C^-Aminoalkylgruppe ist; eine C1- bis C^-Alkylgruppe oder die Gruppe -CaIk)-(O)-W bedeutet, worin (alk) eine C1- bis C^-Alkylengruppe ist, wobei, wenn η a I ist, Calk) eine C3- bis C^-Alkylengruppe bedeutet, W eine Pyridyl- oder Imidazolylgruppe oder die Gruppe
ist, bei der X ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Carboxy-, Hydroxy-, C1- bis C1.-Alkyl- oder C1- bis C1.-Alkoxygruppe bedeutet,und m sowie η O oder 1 bedeuten, wobei, wenn η = 1 ist, m ebenfalls 1 ist;
Y ein Was8erstoffatom, eine Methyl-, Carboxyalkylgruppe mit 1 bis Jj Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder eine Carbalkoxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen jeweils in der Alkyl- und Alkoxygruppe;
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1- bis C1^-Alkyl- oder Phenylgruppe;
Rp, R, und Rj. jeweils ein Wasserstoffatom, eine C1- bis C1.-Alkyl-, C1- bis C1.-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, die Hydroxy-, Benzyloxy-, Benzoyloxy-, eine C1- bis C^-Alkanoyl- oxy-, die Thiol-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Benzylthio- oder Benzylsulfinylgruppe, wobei nicht mehr als 2 der Substituenten Rp, R, und R1. verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppen sind und, wenn 2 der Substituenten R2* R, und Ru verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppen sind, diese Gruppen in nicht benachbarten Stellungen vorliegen; oder R2 und R, oder R, und R1. zusammen die Nethylendioxy- oder Xthylendioxygruppe bedeuten, wobei lediglich eines dieser Substituentenpaare die Nethylendioxy- oder Äthylendioxygruppe darstellen;
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sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze derselben und die pharmazeutisch brauchbaren kationischen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen W die Carboxyphenylgruppe oder Y eine Carboxyalkylgruppe bedeuten.
Unter dem Begriff "pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungs· salze" sind Salze mit Mineralaäuren, wie z.B. Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, oder organischen Säuren zu verstehen, wie z.B. mit Essig-, Propion-, Butter-, Benzoe-, Zitronen-, Malein-, Pumar-, Apfel-, Glycol-, Milch-, Wein-, 2-Hydroxynaphthoe-, Sulfosalicyl- sowie Salicylsäure.
Unter dem Begriff "pharmazeutisch brauchbare kationische Salze" sind solche Salze zu verstehen, wie die Alkalimetallsalze, z.B. das Natrium- und Kaliumsalz, die Erdalkalimetallsalze, wie z.B. das Calcium- und Magnesiumsalz, ferner Aluminiumsalze, Ammoniumsalze sowie Salze mit organischen Basen, beispielsweise Aminsalze wie Salze von Triäthylamin, Tri-n-bütylarain, Piperidin, N-Xthylpiperidin, Triäthanolamin, Diäthylaminoäthylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin und Pyrrolidin.
Verbindungen der obigen Formel, worin Z eine Hydroxyalkyl- oder Aminoalkylgruppe oder die Gruppe -(alk) -(O) -W bedeutet, sind neu.
Verbindungen von besonderem Interesse sind diejenigen, welche am benzoiden Ring bis zu 2 Substituenten aufweisen.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen
(a) bei denen R., Rp, R,, R^ und Y jeweils ein Wasserstoffatom; RQ die Gruppe -NHZ, wobei Z ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -(alk)m-(O)n-W; m und η jeweils 1; und W die Gruppe
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bedeuten, wobei X die zuvor genannte Bedeutung besitzt;
(b) bei denen R1, R~ und Y jeweils ein Wasserstoffatom; R, und R1. jeweils die Methoxygruppe; RQ die Gruppe -NHZ, wobei Z ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -(alk) -(0) -W; m und η jeweils 1; und W die Gruppe
bedeuten, wobei X die zuvor genannte Bedeutung besitzt;
(c) bei denen R1 und R 'jeweils ein Wasserstoffatom; R, und Rj. jeweils die Methoxygruppe; Y eine Carbalkoxyalkylgruppe; und RQ die Gruppe -NHZ bedeuten, wobei Z ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -(alk) -(0) -W bedeutet; ms 1, η = 0 oder l,und W die Pyridylgruppe darstellen.
Unter den zuvor genannten Untergruppen sind folgende Verbindungen bevorzugt:
diejenigen der Gruppe (a), bei denen X ein Waaserstoffatom
oder die Aminogruppe ist;
diejenigen der Gruppe (b), bei denen X ein Wasserstoffatom
oder die Aminogruppe ist; sowie diejenigen der Gruppe (c), bei denen η = 1 ist.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe , bei denen RQ eine Alkoxygruppe ist, werden nach den in der BE-PS 813 571 beschriebenen
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Verfahren hergestellt. Das bevorzugte dort beschriebene Verfahren zur Herstellung der Ester der Formel I besteht in nachfolgender Reaktionsfolge:
II
,^N NH Dialkyloxalat
oder "3 COR0 -oxamat
Alkoxy)
NHZ)
CONH,
Hierbei wird das entsprechende 2-Nitrobenzaldehydderivat (II) mit einem aktiven Methylennucleophilen, wie e.B. Cyanacetamid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie e.B. absolutem Xthanol, in Qegenwart eines Katalysators (Natriumäthylat, Piperidin) bei etwa 0 bis etwa 500C umgesetzt. Das 4-Cyan-&-(2-nitrophenyl)-acrylamidderivat (III) wird sodann durch eines der verschiedenen Reagentien, wie z.B. Kombinationen aus Netall und Säure (Zihk/HCl, Pe/Essigsflure oder
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Zinkstaub/Alkali) oder durch katalytische Hydrierung reduziert. Das reduzierte Produkt cyclisiert spontan, wobei das entsprechende 2-Aminochinolin-3-carboxamid (IV) erhalten wird, welches mit einem Dialkyloxalat oder Alkyloxamat unter Bildung der tricyclischen Verbindung (I-A) umgesetzt wird. Die Alkylierung des Natriumderivats von Verbindungen der Formel I-A mit dem entsprechenden Y-Halogenid führt zu den Esterprodukten der Formel I (RQ = Alkoxy; Y /H). Es können aber auch Zwischenprodukte der Formel III auf gleiche Weise alkyliert werden, wobei sich ein N-(Y-sub8tituiertes)-a£-Cyanß-(2-nitrophenyl)-acrylamid bildet, welches durch weitere Reüktion nach den dargestellten Verfahrensstufen zu den Verbindungen I, bei denen Y / H ist, führt.
Verbindungen I, bei denen RQ die Gruppe -NHZ ist, werden zweckmäßigerweise und bevorzugt durch Amidierung mit dem entsprechenden Amin HpNZ aus Verbindungen I hergestellt, bei denen RQ eine Alkoxygruppe ist. Die Amidierung kann auf verschiedenen Wegen erreicht werden, beispielsweise durch Kombination der Reaktionsteilnehmer in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Xthanol. In der Regel wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 5O^ bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugt sind Temperaturen von etwa 50 bis 1000C. Die Umsetzung ist innerhalb von wenigen Stunden gewöhnlich vollständig, was in erster Linie selbstverständlich von der Art der Reaktionsteilnehmer und der Temperatur abhängt. Das Produkt wird durch Entfernung des Lösungsmittels gewonnen. Das Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer sollte mindestens 1:1 betragen, da die Verwendung von weniger als einem Moläquivalent Amin pro Mol Ester zu einer unvollständigen Amidierung führt. Das bevorzugte Molverhältnis von Ester zu Amin beträgt etwa
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1:2 bis etwa 1:4. Größere Oberschüsse an Amin scheinen keinen Vorteil zu bieten. Dieses Verfahren, die Amidierung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wird bevorzugt, insbesondere wenn das Amin bei der Reaktionstemperatur ein Peststoff oder wenn es nicht leicht zugänglich ist.
Bei einer Modifikation der Amidierung wird der entsprechende Ester I und das entsprechende Amin unverdünnt, d.h. in Abwesenheit eines reaktionsinerten Lösungsmittels, umgesetzt. Bei diesem Verfahren wird ein Überschuß an Amin verwendet, welcher nicht nur als Lösungsmittel dient, sondern auch eine maximale Umwandlung des Esters zum Amid gewährleistet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 50 bis 15O°C, wünschenswerterweise bei etwa 75 bis etwa 100°C, bei Atmosphärendruck durchgeführt. Selbstverständlich wird die Umsetzung in einen geschlossenen Gefäß, wie z.B. einer Bombe aus Glas oder rostfreiem Stahl, durchgeführt, wenn das Amin hochflUchtig ist.(wie z.B. Methylamin oder Xthylamin).Das Produkt, wird durch geeignete Mittel, beispielsweise durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit einem Lösungsmittel, in dem das Produkt unlöslich ist, wie z.B. mit Chloroform, und Filtration gewonnen. Es kann aber auch das überschüssige Amin durch Abdampfen unter vermindertem Druck, durch Extraktion oder andere Mittel entfernt werden, und der Rückstand wird mit Salzsäure behandelt, um das Hydrochlorid des Produktes auszufällen.
Eine weitere Modifikation der Amidierung umfaßt die Umsetzung des entsprechenden Esters mit dem entsprechenden Amin oder dessen Säureanlagerungssalz, wie z.B. dem Hydrochlorid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen bis äquivalenten Menge einer nicht-nucleophilen Base (wie z.B. Natriumhydrid). Geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Tetrahydrofuran und N,N-Dimethy!formamid. Das
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Molverhältnis von Ester zunAmin schwankt normalerweise von etwa 1:1 bis etwa 1:4. Das Produkt wird durch herkömmliche Mittel, wie z.B. Abfiltrieren von unlöslichen Stoffen, Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel und nachfolgende Entfernung des Lösungsmittels, gewonnen.
Aus den entsprechenden Y-substituierten Estern I können nach den zuvor beschriebenen Verfahren auch Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin RQ die Gruppe -NHZ ist, und Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt. Derartige Verbindungen können auch durch Alkylierung des entsprechenden Amids der Formel I (RQ = -NHZ, Y = H) mit dem Y-Halogenid, Y-Tosylat oder Y-Mesylat hergestellt werden. Die Natriumderivate werden leicht erhalten, indem man das entsprechende Amid der Formel I (Y = H) mit einer Base, wie z.B. Natriumhydrid, in einem geeigneten nicht-sauren Lösungsmittel, wie z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, umsetzt.
Die Verbindungen I, bei denen Rp, R, oder R1. Benzyloxy-, Benzylthio- oder Methylthiogruppen sind, dienen als Zwischenprodukte für Verbindungen, bei denen R-, R* oder R1. Hydroxy-, Alkanoyloxy-, Thiol-, Methylsulfinyl- oder Benzylsulfinylgruppen sind. Eine Debenzylierung wird zweckmäßigerweise erreicht, indem man den Benzylather oder Benzylthioäther mit Trifluoreseigsäure oder Schwefelsäure behandelt. Die debenzylierten Produkte werden als Trifluoracetate erhalten. Die Hydroxy- und Thiol-Verbindungen ihrerseits sind Zwischenprodukte zur Herstellung entsprechender Alkanoyloxy- und Benzyloxyderivate, welche durch Acylierung unter Verwendung des entsprechenden Säureanhydrids, wie z.B. Essigsäureanhydrid, erhalten werden. Eine katalytische Menge an p-Toluolsulfoneäure wird im allgemeinen zur Reaktionsbeschleunigung verwendet.
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Verbindungen, bei denen einer der Substituenten R2, R, oder R11 ein Benzylsulfinyl- oder Methylsulfinylrest ist, werden aus den entsprechenden Thioäthern leicht durch Oxidation mit einem entsprechenden Oxidationsmittel, wie z.B. Wasserstoffperoxid oder einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Kombinationen der Reste Methylsulfinyl oder Benzylsulfinyl mit Nethylthio und/oder Benzylthio in der gleichen Verbindung werden erhalten, indem man beispielsweise eine Verbindung III, bei der zumindest 2 der Substituenten R-, R, oder Rj. Chloratome sind, mit so viel Natriummethyl- oder Benzylmercaptid umsetzt, daß lediglich ein Chlorsubstituent ersetzt wird. Normalerweise bildet sich selbstverständlich ein Isomerengemisch. Das Monomethyl- oder Benzylderivat wird sodann zum Sulfinylderivat oxidiert, und der festliche Chlorsubstituent bzw. die restlichen Chlorsubstituenten wird bzw. werden auf zuvor beschriebene Weise durch Methylthio- oder Benzylthioreste ersetzt.
Die erforderlichen Aminreagentien (HgNZ), sind, sofern nicht schon in der Literatur beschrieben, nach herkömmlichen Verfahren leicht erhältlich. Beispielsweise sind, wenn HpNZ HpN-CaIk)-O-W ist, wobei alk und W die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, die erforderlichen Amine nach der Williamson-Reaktion herstellbar, indem man das entsprechende Alkanolamin mit dem entsprechenden Reaktionsteilnehmer Cl-W oder Br-W umsetzt. Sie können aber auch durch Umwandlung des entsprechenden Alkancarbonsäureamids (W-O-A-CONHp) sum ent sprechenden Amid W-O-A-CH2NH2 durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden. (Bei den vorstehenden 2 Formeln bedeutet A den Alkylteil des Alkancarbonsäureamids.) Die Xtheramide W-O-A-CONH2 ihrerseits werden nach der Williamson-Reaktion des entsprechenden Chlor-(oder Brom-)-Alkancarbonsäureamids mit dem entsprechenden Phenol oder Alkohol W-OH hergestellt.
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Die zuvor beschriebenen Verbindungen sind, worauf bereits weiter oben hingewiesen wurde, wertvolle Antiulcermittel. Sie sind alle nach intraperitonealer Verabreichung wirksam, und viele von ihnen sind ebenfalls nach oraler Verabreichung wirksam. Sie können allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, welcher unter Zugrundelegung des gewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, welche derartige Exzipientien wie Polyvinylpyrrolidon, nicht-flüchtige, feste Polyäthylenglycole ( wie z.B. das Handelsprodukt "Carbowax" der Carbide and Carbon Chemicals Corporation, insbesondere Carbowax 6000), Stärke, Milchzucker oder dergleichen enthalten, oder in Form von Kapseln allein oder im Gemisch mit diesen oder gleichwertigen Exzipientien. Sie können auch oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen verabreicht werden, welche Geschmacksund Färbemittel enthalten, oder können parenteral injiziert werden, d.h. beispielsweise intramuskulär oder subkutan.
Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen Lösung angewandt, welche entweder wässrig sein kann, wie z.B. gelöst in Wasser, isotonischer Dextroselösung, isotonischer Kochsalzlösung oder Ringer1s-Lösung; oder nicht-wässrig, wie z.B. in Fettölen pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Mais- oder Sesamöl) sowie anderen nicht-wässrigenVehikeln, welche die therapeutische Wirksamkeit der Zubereitung nicht stören und die in dem angewandten Volumen oder Anteil nicht toxisch sind (wie z.B. Glycerin, Propylenglycol und Sorbit). Ferner können vorteilhafterweise Zusammensetzungen zubereitet werden, welche zur Herstellung von Lösungen an Ort und Stelle, unmittelbar vor Verabreichung geeignet sind. Derartige Zusammensetzungen können flüssige Verdünnungsmittel, wie z.B. Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycerin und Sorbit ., Puffer sowie Lokal-
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anästhetika und anorganische Salze enthalten, um erwünschte pharmakologische Eigenschaften zu gewährleisten.
Sowohl bei oraler als auch intraperitonealer Verabreichung ist eine Dosierung im Bereich von etwa 100mg bis etwa 700 mg pro Tag wirksam. Der Dosierungsgrad kann, unter sorgfältiger überwachung, aber auch bis zu 3 g pro Tag betragen. Propylenglycol ist ein geeigneter Träger und ein zweckmäßiges Verdünnungsmittel bei intraperitonealer Anwendung. Ein bevorzugtes Exzipiens für eine orale Anwendung ist Carbowax 6000. Zusammensetzungen mit einem Gehalt von etwa 50 bis etwa 90 Gew.-S an Polyvinylpyrrolidon oder Carbowax 6000 sind bei oraler Verabreichung^ besonders wirksam. Höhere oder niedrigere Mengen an Exzipientien können selbstverständlich ebenfalls angewandt werden, sie scheinen jedoch keine Vorteile über die zuvor genannten Mengen zu bieten. Zur intraperitonealen Anwendung werden die Polyvinylpyrrolidon-Pormulierungen in Trägern, wie z.B. Wasser, oder in einer Kochsalzlösung mit einem Gehalt an 1 % Carboxymethylcellulose und 0,1 % Polyoxyäthylenäthern von partiellen Fettsäureestern und Hexitanhydriden, die von Sorbit abgeleitet sind, (Handelsprodukt Tween 80 der Atlas Chemical Industries, Inc.) suspendiert. Die wasserlöslichen Wirkstoffe werden zweckmäßigerweise in wässriger Lösung verabreicht.
Die Wirksamkeit der Verbindungen als Antiulcerwirkstoffe wurde nach dem im folgenden beschriebenen Test mit in der Kälte gehaltenen gestreßten Ratten ermittelt:
An nicht-nüchterne, weibliche Ratten vom Stamm Charles River C-D mit einem Gewicht von 70 bis liO g wurde der Wirkstoff oder der Träger (Kontrolltiere) intraperitoneal oder oral (in Kochsalzlösung mit einem Gehalt an 1 t Carboxymethyl-
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cellulose und 0,1 % des zuvor definierten, im Handel erhältlichen Polyoxyäthylenäthers) verabreicht, wonach sie 3 Stunden später mit Äther leicht anäsihesiert und in Rücken^ lage auf einzelne Plexiglasplatten festgebunden wurden. Nach Beendigung der Betäubungswirkung wurden die in ihrer Bewegungsfreiheit gehemmten Tiere horizontal in einen auf 10 bis 12°C gehaltenen Kühlschrank gelegt, und 3 Stunden später durch Halswirbelbruch getötet. Es wurde der Bauch jeder Ratte geöffnet, der Pylorus abgeklemmt, der Nagen über einen oral eingeführten Schlauch mit Kochsalz aufgefüllt, die Speiseröhre abgeklemmt, und der Magen herausgeschnitten. Die Mägen wurden dann zur Härtung der äußeren Schichten und zur Erleichterung der Prüfung etwa 30 Sekunden in eine 0,$ Zige PormaldehydlÖBung gebracht. Jeder Magen wurde sodann entlang der größeren Krümmung aufgeschnitten, und der Drüsenteil (Hintermagen) wurde hinsichtlich einer Schädigung untersucht. Die Anzahl von Magenerrosionen, ihre Intensität und die Farbe der Mägen wurdenaufgezeichnet. Zum Vergleich der mittleren Anzahl von Magenerrosionen in der Kontrollgruppe mit der mittleren Anzahl von Magenerrosionen in jeder mit Arzneimittel behandelten Qruppe, wurde der Reihensummentest nach Mann,Whitney und Wilcoxon angewandt, um zu ermitteln, ob diese sich statistisch unterschieden (vgl. Dixon u.a., "Introduction to Statistical Analysis", 3. Ausgabe, McQraw-Hill Book Company, New York, 1969, Seite 31»1» - 3*»7).
Die Antiulcerwirksamkeit verschiedener Verbindungen ist im nachfolgenden zusammengestellt:
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H H H
CHjO CHjO H
CHjO CHjO H
CHjO CHjO H
CHjO CHjO H
CMjO QIjO H
QIjO CHjO H
CHjO QIjO H
CHjO QIjO H
CHjO QtjO H
CHjO CHjO CH2COOH
CHjO CHjO CH2COOC2H5
QIjO QIjO CHj
CHjO CHjO (CH2)3COOC
CH3O CHjO CH2COOC2H5
H H H ,
CH3O CHjO H
Ro
NH,
NH.
NHCHj
NHC2H5
NHCH2CH2OH
NH-(2-pyridyl) NHCH2QI2-(2-pyridyl)
Π
NH(CH2)2-CH-Ql-N-C-NH NHCH2CIl2-O-C6H5
2QI2-O-(2-pyridyl) NHCH2CH2-O-C6H5 NHCH2QI2-O- (2-pyridyl).
NH
OC2H5 OC2H5
OC2H5 OC2H5 Verabreichung~ (if)
wirkeam bei am./kg. _
i.p.
i.p. . p.o. p.ο.
i.p. i.p.
i.p. p.o.
i.p. p.o.
i.p. i.p.
i.p.
i.p. i.p.
i.p. . p.o. p.ο.
i.p. . i.p.
i.p. p.o.
i.p. p.o.
i.p. i.p»
p.o. p.o.
32
32 32 10
32 32
32 32
32 32
32 32
(b)
32
(b)
32 32
10
32 32
32 32
32 32
32
100
32
10
Cb) ,(b)
(b)
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(a)i.p. = intraperitoneal; p.ο. = oral
(b) - = oral unwirksam bei 32 mg/kg
(c) = oral unwirksam bei 25 mg/kg
(d) = intraperitoneal unwirksam bei 10 mg/kg
Beispiel 1
7,8-Dimethoxypyrimido[^,5-b Jchinolin-fr(3H)-on-2-carboxamid
In ein Gemisch aus 300 mg (9>00 mMol) 7,8-Dimethoxypyrimido-Ci»,5-b3chinolin-1(3H)-on-2-carbonsäureäthylester u. 75 ml absolutem Äthanol wurde während 15 Minuten wasserfreier Ammoniak einperlen gelassen. Es bildete sich eine klare Lösung, wonach nach wenigen Minuten ein Niederschlag ausfiel. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Druckbombe (aus Monel) gebracht und in einem Ölbad von 950C über Nacht erwärmt. Die Bombe wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und entleert. Die Bombe wurde mit Äthanol gewaschen und das vereinte Reaktionsgemisch plus Waschäthanol wurde filtriert, wobei das Produkt erhalten wurde. Der Filterkuchen wurde mit Xthanol gewaschen und sodann an der Luft getrocknet. Ausbeute: 260 mg (95 %)I P. = 3100C (Zers.).
Beispiel 2
N-(2-Phenoxyäthyl)-7,8-dimethoxypyrimido[1,5-b Jchinolin-Ί(3H)-on-2-carboxamid
Ein Gemisch von 0,987 g (3,00 mMol) 7,8-Dimethoxypyrimido-[*,5-b]chinolin-1l(3H)-on-2-carbonsäureäthylester und 1,23 g (9»00 mMol) 2-Phenoxyäthylamin wurde erwärmt und bei 90°C 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50 ml Chloroform verdünnt, wobei die ge wünschte Verbindung ausfiel. Sie wurde im Vakuum getrocknet;
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Ausbeute: 0,82 g (55 Oi P. ' 267 - 2690C Analyse; (für
ber.: gef.:
C %
62,87 62,17
H %
1,79 1,72
N f 13,32 13,10
NMR-Spektrum: (
.TMS
^3CO2I
: 3,58 - 1,66 (M,11,CH2CH2 und 2-OCH3 bei 1,23 und 1,31); 6,83. - 7,58 (M,5, Phenyl); 7,76 (BS,2,H6 und Hg-Aromat); 9*70 (S,1,H -Aromat).
Nach dem zuvor beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das 2-Phenoxyäthylamin durch das entsprechende Amin ersetzt wurde, wurden folgende Verbindungen hergestellt:
N-(2-Pyridyiathy1)-7,8-dimethoxypyriraido[1,5-b Jchinolin-1(3H)-on-2-carboxamid;
Diese Verbindung wurde durch Umkristallisieren aus Chloroform gereinigt; P. - 261 - 2670C; MS (Molekularion) = ΊΟ5;
Analyse: (für C 21H19N ber.: 3,
Ii		 C i 1 H % N t
gef.: 60, 86 1 ,86 16 ,90
60, 86 ,52 17 ,08
O2D ): (BD
/U
-TMS 50
ΛΛ		 - 1,00
Ii cc		 ,2,CH2);
NMR-Spektrum: ( CP C
1,00 - 1,55 (M,8,CH2 und 2-OCH3) 8,00 - 8,93 (M,1,Pyridinaromat); 9,76 (S, 1,H--Aromat).
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N- (2-Pyridy 1) -7,8-dimethoxy pyrimido [l», 5-b Jchinolin-l» (3H) -on-2-carboxamid:
Das Produkt wurde aus Chloroform umkristalliaiert; P.> 3OO°C; MS (Molekularion) = 377;
TMS NMR-Spektrum: ( S cp c0 D ): ^,25 (8,3,OCH3);
3 * **,37 (S,3,OCH3);
7,27 - 8,60 (M,6, H6 und H sowie Pyridinaromaten); 9,73 (S,1,H -Aromat).
N- (3-Amino-2-phenoxy äthyl) -7, e-dimethoxypyrimidoC1!, 5-b J-chinolin-M(3H)-on-2-carboxamid:
0
ümkrietallisation aus Chlorform führte zum reinen Produkt;
P. - 233 - 236°C; MS (Molekularion) = 1*35; Analyse;, (für C22H21N5O5-I^ H3O)
C % H % N *
ber.: 57.13 5,23 15,Ii
gef.: 57,59 M,86 15,00
TMS NMR-Spektrum: (^cp co D ): 3,66 - M,66 (M,10,CH2CH2 und 2-OCH3
3 2 bei 1,25 und M,33);
7,00 - 7,91 (M,6,H6 und H9 sowie H-Phenyl-Aromaten); 8,86 (BS,2, -NH2); 9,73 (S,1,H5-Aromat).
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- *ft -
Beispiel 3
N-Methy1-7,8-dimethoxypyrimido[H,5-b ]chinolin-1(3H)-on-2-carboxamid
Ein Gemisch von 300 mg (0,90 mMol) 7,8-Dimethoxypyrimido[1,5-l»3-chinolin-1»(3H)-on-2-carbonsäureäthyle8ter und 75 ml Äthanol, welches mit wasserfreiem Monomethylamin gesättigt war, wurde in einer Bombe aus roetfreiem Stahl 2k Stunden auf 950C erwärmt. Die Bombe mit Inhalt wurde gekühlt, der Inhalt entnommen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 250 mg (Ausbeute: 88 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 331I0C (Zers.) erhalten wurden;
MS (Molekularion) = 311»;
TMS NMR-Spektrum: (6cp c0 D): 3»26 (8,3,N-CH3);
3 2 H,26 (S,3,OCH3); 4,35 (S,3,OCH3); 7,80 und 7,83 (2-S,2,H6 und H9-Aromat);
9,8 (S,1,H5-Aromat).
Beispiel *t
N-Äthy1-7,8-dimethoxypyrimido[ή,5-* Jchinolin-Ί(3H)-on-2-carboxamid-hydrochlorid-dihydrat
Eine Bombe aus rostfreiem Stahl wurde mit einem Qemisch von 50 ml wasserfreiem Xthylamin und 1,00g (3,00 mMol) 7,8-Dimethoxypyrimidoft, 5-*Jchinolin-1! (3H)-on-2-carboxylat beschickt und 18 Stunden auf 85°C erwärmt. Die Bombe mit Inhalt wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der Inhalt entnommen und mit 10 ffiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Hierbei
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27002Ί6
fiel das Hydrochloridsalz aus, welches abfiltriert wurde.
Die Umkristallisation aus Methanol führte zu O,l8Jg (Ausbeute:
18 %) des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 237 - 2380C
(Zers.);
MS (Molekularion) = 328; Analyse: (für C16H16N11O11-HCl^H2O)
C % H*. NI Cl ί
ber.: 47,95 5,28 13,98 8,84
gef.: 48,41 4,79 13,52 8,10
rTMS NMR-Spektrum: (οβρ CQ ß): 1,46 (T,3,J = 7Hz, CH3);
3 2 3,78 (Q,2,J = 7Hz, CH2); 4,25 (S,3,OCH3); 4,36 (S,3,OCH3); 7,80 und 8,03 (2-S,2,H6 und Hg-Aromat); 9,8 (S,1,H5-Aromat).
Beispiel 5
N- [2- (2-Pyridy loxy) -äthyl^-carbäthoxymethyW, 8-dimethoxy- pyrimldo[*>,5~* 3chinolin-4(3H)-on-2-carboxamid
Eine Lösung von 0,415 g (1 mMol) 3-Carbäthoxymethyl-7,8-dimethoxypyrimido[4,5-H Jchinolin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthy1-ester und 0,276 g (2 mMol) 2-(2-Pyridyloxy)-äthylamin in 10ml Chloroform wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Zugabe von Xther bis zur vollständigen Ausfällung kristallisiert. Ausbeute: 0,41 g (8l %); P. = 170 - l80°C; MS (Molekularion) - 507;
709830/1015
Analyse: (für
C %
ber.: 59,16 gef.: 58,58
H %
1,96 5,03
Nl 13,80 IM,19
TM8
fTM8 NMR-Spektrum: (öcp CQ D>: 1,53 (T,3,J - 7, CH3);
32 416 516 (M123CH
i,l6 - 5,16 (M,12,3-CH2 und 2-OCH
bei 1,35 und 1,i5);
5,66 (BS,2, -CH2CO2-);
7,56 - 8,00 (M,1,Hg1H9 und 2-Pyridin-
Aromaten);
8,33 - 8,93 (M,2, 2-Pyridin-Aromaten);'
9,80 (S,1,H5-Aromat).
Beispiel 6
N-[2-(3-Aminophenoxy)-äthy1]-pyrimido[1,5-b]chinolin-M(3H)- on-2-carboxamid
Nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei jedoch anstelle von 2-(2-Pyridyloxy)-äthylamin das entsprechende Amiη verwendet wurde, wurden folgende Verbindungen erhalten:
N-[2-(2-Aminophenoxy)-äthyI3-pyrimido[M,5-b]chinolin-H(3H)-on-2-carboxamid; diese Verbindung wurde durch Umkristallisieren aus Chloroform gereinigt; P. = 250 - 252°C; MS (Molekularion) = 375;
Analyse: (für c 2oHifN5°3^
C I 1 H I N I
ber.: 63,99 1 ,57 18, 66
gef.: 63,22 .Ί8 18, 81
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fTMS
NMR-Spektrum: (öcp CQ D): 1,00 - 1,58 (M,1,CH2);
3 2 7,00 - 9,00 (M,8,Aromaten); 10,11 (S,1,H5-Aromat).
N- (2-Hydroxyäthyl)-7,8-dimethoxypyrimido[1,5-H jchinolin-1 (3H)-on-2-carboxamid*H2NCH2CH20H-H2O
Diese Verbindung wurde durch Umkristallisieren aus Chloroform gereinigt; P. = 311 - 313°C;
TMS
NMR-Spektrum: (^cp CQ D): 3,36 - 1,13 (M,11,Methylengruppen
3 2 und 2-OCH3 bei 1,25 und 1,36); 7,80 (S,2,Hg und Hq-Aromaten); 9,76 (S,1,H5-Aromat);
Analyse; (für C16H16N11O5^H2222
C % H % Ni
ber.: 51,05 5,95 l6,5i
gef.: 51,61 5,15 15,61
1.
Das Äthanolamin wurde durch Behandeln des Produktes mit einer äquimolaren Menge verdünnter Salzsäure entfernt.
N-[2-(2-Pyridyloxy)-flthyl]-pyrimido[1,5-ri3chinolin-1( 3H)-on-
2-carboxamid;
diese Verbindung wurde aus Chloroform umkristallisiert; F. =
270 - 273°C;
f TMS
NMR-Spektrua (O cp CQ β): 1,26 - 5,16 (M,10,2-CH2 und 2-OCH3
3 2 1 11)
3 2 bei 1,33 und 1,13);
7,56 - 8,00 (M,1,H6, H9 und 2-Pyridin-Aromaten); 8,11 - 9,00 (M,2, Pyridin-Aromat); 9,85 (S,1,H5-Aromat).
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Beispiel 7
N-[2-(4-oder 5 -ImidazolyD-äthylJ^ie-dimethoxypyrimido- L 4,5-b ]chinolin-4(3H)-on-2-carboxamid
Ein Gemisch von 2,0 g (11 mMol) Histamindihydrochlorid, 1,64 g (5 mMol) 7,8-Dimethoxypyrimido[4,5-*]chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter trockenem Stickstoff 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Der Filterkuchen wurde zuerst mit Chloroform und sodann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen bei 80°C wurden 0,964 g des gewünschten Produkts (Ausbeute: 17 %) vom Schmelzpunkt 268 - 271°C erhalten;
Analyse; (für ciqHi8N6°4^
C % H % N Ϊ
ber.: 55,33 4,88 20,37
gef.: 55,46 4,62 19,58
TMS NMR-Spektrum: (ö„-, nn n): 3,16 - 3,66 (M,2,Methylen);
3 3,83-4,50 (M,CH2 und 2-OCH, bei 4,28 und 4,38); 7,50 (S,l,5-Imidazol-Aromat); 7,81 (S,2,H6 und H9-Aromat); 8,70 (S,l,2-Imidazol-Aromat);
9,76 (S,1,H5-Aromat).
Beispiel 8
N-(2-Phenoxyäthyl)-3-(carboxymethyl)-7,8-dimethoxypyrimido- [^, 5-li 3chinolin-M (3H) -on-2-carboxamid
Ein Gemisch von 0,319 g (2,3 mMol) Bromessigsäure, 0,22 g (1,6 mMol; 50 Xig) Natriumhydrid, 1,0 g 1
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(2,2 mMol) N-(2-Phenoxyäthyl)-7,8-dimethoxypyrimido[4,5-*3-chinolin-4(3H)-on-2-carboxamid und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,476 g (Ausbeute: 43 %) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 310 bis 315°C erhalten wurden;
Analyse:
C % 4 H % 11 N %
ber. : 59, 13 4 ,75 12 .«9
gef.: 58, 64 ,26 ,09
fTMS NMR-Spektrum: (dcp co D)
3 2
3,83-4,58 (M,12,2-CH3, 2-OCH3 bei 4,23 und 4,31 und -NCH2CO2-methylen bei 4,53);
6,83 - 7,55 (M,5,Phenyl-Aromaten);
7,75 (BS,-2,H6 und Hg-Aromat); 9,70(S,1,H5-Aromat).
Beispiel 9
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 (bei Ammoniak und flüchtigen
Aminen, wie z.B. CH5NH2,)
oder dem Verfahren des Beispiels
2 wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden Pyrimido[4,5-H]chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäurealkylestern und den entsprechenden Aminen H2NZ hergestellt:
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v>
Rl T) t
R2 		' H R3 H F RA H V H Z CH3
C6H5 H H H H H H-C4H9
U H H H H U t-C4H9
H H OCH3 Cl OCH3 H "-C4H9
H H OCH3 H OCH3 CH3
H H H OCH3 H 1-C3H7
H OCH3 H H OCH3 CH3
H OCH3 H H OCH3 11-C3H7
H H OCH3 OCH3 OCH3 C2Hj
H H OC2Hj 0-H-C4H, 9 H C2H5
H H OC2Hj OC7H7 H CH3
H H OC2H5 OC7H7 H H-C4H9
H H OC2H5 OC2H5 H CH3
H H OC2H5 OC2H5 H 1-C4H9
H H OC7H7 OCH3 H CH3
C6H5 H OCH3 OC7H7 H CH3
H H OC7H7 H H C2Hj
H-C4H9 H -OCH2 CH2O- H H-C4Il9
CH3 H -OCH2 CH2O- H C2Hj
H H OC7H7 H * CH3
C6H5 H F H CjHj
H H F H H-C4H9
H H η H C2H5
H
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V Cl R * H F -0-CH2-O- V H m OC7Il7 ρ I
R5 		H Z CT3
C2H5 H OCT3 H H F H
H H H Cl OCT3 H OCT3 CT3 '
CT3 H H OCH3 OCT3
C6H5 H OH OCH3 H C2H5
C6H5 H OH H H CT3
H-C4H9 H OCT3 OH H
H H OCT3 OH H "-C4H9
CT3 H OH H H C2H5
H-C4H9 H H H H CT2CT2OH
H H H H H (CT2)40H
H H OCT3 OCT3 H (CT2)2ÜK
C6H5 H H H H (CT2)2CH(OH)CT3
n"C4H9 H OCT3 0CH3 H (QIj)4OH
CT3 H OC2H5 OC2H5 H CTjCTjOH
H H OCH3 OC7H7 H CT2CT2OH
H H 0CH3 OC7Il7 H CT2CIl(CH3)CT2OH
CT3 H OC7H7 OCH3 H (CH2)30H
H H -OCT2CHjO- H CHjClljOH
CT3 H -OCHjCTjO- H (CTj)4OH
H H H CT2CT4OH
C6H5 H H (QIj)5OH
H H H (CHj)3OH
H H H CT3
C6H5
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ΛΙ
R2
n-C3H.
C2H5 C6H5 H H H H H H
C6H5 H
C6H5 CH3
OCH.
OCH.
OCH.
Br
Cl
CH,
II
OCH.
Cl
OCH,
-OCHjO- -OCHjO-
-OCHjO-
-OCHjO-
n~C3H7
OCH3
OCH3
OCH3
OC7H7
OC7H7
OC7H7
OCH,
OCH3
H-C3H.
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
OQI3
OC7H7
-OCHjCHjO- -OCH^CH.O-
OCH3
OCH3
OCH,
CHjCHjOH CHjCHjOH
QI2CH(QI3)CHjOH
CHjQIjOH
(CHj)3OII
CHjQIjOH
QIjQI(CjH5)OH
QljCHjOH
(QIj)4OH
(CHj)3OH.
CH2CH(CH3)OH
QIjCHjNHj
(QIj)4NHj
(CHj)3NHj
(QIj)3NHj
CHjQIjNHj
(QIj)3NHj
709830/1015
*1 H R2 H ' R ♦
R3 		V R »
R5 		H Z CCH2)3NH2
H H -OCH2O- OClI3 H (QL)-NH
H H -OCH2O- OCH3 Cl &a J £m
CH2CH2NH2
CH3 CH3 Cl H Cl (CH )4NH
H H Cl Br H QI-CH-NH.
H H F H H im L· L·
(Qi2)3NH2
H OC7H7 H H H CII2CH2NIl2
H H H-C3H7 H H (CTL)4NH2
H H C-C4H9 H H Ql-QLNH
ie ir &
H H H H H CH2Ql2NH2
C6H5 H OC7H7 OC7H7 H QI2CH2NH2
CH3 H OH OQI3 H (Ql2)3NH2
H H OCH3 OH II CH-CH-NH.
H H OH H H L 4m JL
(CH ) NH-
H H OH H H Ql2CH2OH
H H OH OCH3 H QI3
n-CAH9 H ' SCH3 H H H-C3H7
H H SCH3 H H QLCH9OH
C6H5 H SCH3 H H *m mm
(CH2)40H
H H SCH3 H H QI2CH2NH2
H H SQI3 H H C2H5
C2H5 SQl3 SCH3 H Ql2CH(CH3)CH2OH
C2H5 SQI3 SCH3 H (CI12)4NH2
SQI3 SQI
709830/1016
Rl H V H 0 r
R3 		RA H ■a t
R5 		H Z
H H SC7H7 C2H5 H I
C2H5
H H SC7H7 SC7H7 H H-C4H9
CH- H H SC7H7 H QI3
H SC7H7 H H SC7H7 H-C4H9
C6H5 . H H H H C2Hj
i-CH H SC7II7 SC7H7 H QI2CH2OH
H SC7H7 H H SC7H7 (Ql2)^OH
C6H5 H H C2H5 H (QI2) 30H
K H SC7H7 SC7H7 H QIjCHjNHj
H H H H H (CHj)4NHj
H H SOCH3 SOCH3 H CH3
H-C4H9 '■ H SOCH3 H H 1-C3H7 I
H H SOQI3 H H H-C3H7
CH3 H SOC7H7 SOC7H7 H C2Hj
H H H H H t-C4H9
C6H5 H SOCH3 SOCH3 H QI2CH2OH
1-C3H7 H SOCH3 SOC7H7 H (CH2)40H
H H H C2H5 H QI2CH2NHj
C6H5 H SOC7H7 H H (QIj)4NHj
H H SOC7H7 H H (QIj)3NHj
CH3 H SH H H C2Hj
H H SH C2Hj H C2H5
H SH SH H SH -C4H9
H C2H5
709830/10 1B
V H V H V SH £7,00216 H CH3
H H H SH H
CH3 H SH H H QI2CH2OH
H H SH H H (QI2)4OH
H H SH H H QI2Ql2NH2
C2H5 H H SH H (CH2)4NH2
H H H H H CH3
CH3 H H H H
CH3 H H H H H-C4H9
CH3 H H H H C2H5
H OQl3 OCH3 H
Ql3 H H H H H-C3H7
CH3 H Cl H H CH3
11-C3H7 CH3
H
H
H 		CH3
H
H
H 		CH3
OC2H5
H
OCH3 		OCH3
OC2Il5
H
H 		CH3 37
C2H5
C6H5
C6H5 		H Cl Cl H H-C4H9
C6H5 H H H H (CH2)3OH
CH3 v H
H 		OCH3
CH3 		OCH3
Cl 		H
H 		Ql2Ql2OH
C2H5
C6H5 		H H H H CH2QI2-NH2
C6H5 H H Ql3 CH3 (QI2)4NH2
C6H5 H Cl Cl H C2H5
H H
H 		SOCH3 Cl
Cl 		H
H 		C2H5
C2H5
H
H 		H
H 		Cl SC7H7
SCH3 		H
H 		C2H5
H
11 		H Cl SOCH3 H C2H5
H \ X X X X SCH3
SC7H7
SC7H7
SH 		SOCH3
Cl
SQI3 		XXXX C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
BBBB
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- je -
Beispiel 10
Xthyl-7-acetoxy-8-methoxypyrimidoCi*,5-fc]chinolin-M(3H)-on- 2-(N-äthylcarboxamid)-p-toluolsulfonat
Ein Gemisch von *i ml Essigsäureanhydrid, 157 mg (0,5 mMol) 7-Hydroxy-8-methoxypyrimido[*», 5-* ]chinolin-1 (3H) -on-2-(N-äthylcarboxamid) und 95 mg (0,5 mMol) p-ToluolsulronsSur» wurde 24 Stunden auf 1000C erwärmt. Das Essigsäureanhydrid wurde sodann im Vakuum vom Reaktionsgemisch abgezogen. Der feste Rückstand wurde in warmem Chloroform aufgelöst, und die Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt. Zu der entfärbten Lösung wurden 4 Volumina Benzol zugegeben; danach wurde die Lösung mit Eis abgekühlt. Die sich ausscheidenden Kristalle wurdeiiabfiltriert und an der Luft getrocknet.
Die nachfolgenden Verbindungen wurden ebenfalls nach diesem Verfahren erhalten, wobei jedoch anstelle von Essigsäureanhydrid das entsprechende Säureanhydrid und die entsprechende Hydroxylverbindung eingesetzt wurde:
709830/1015
H R2 H V .Ri °B «-H OCOc3H7 R5 H Z CH3
H H \f - C-NHZ 0CH3 H CH3
C6H5 H Λ 0 OQI3 H C2H5
H H 1V H H C2II5
Rl H H OCOCTI3 H QI3
H OCOC3H 0CH3 H H C2H5
II H 0COCH3 H H CH3
H H . OCOQL· OCOC6H5 H n-C4«9
H H OCOH OCH3 H CHjCHjOH
H H OQI3 OCOC.H-
0 j 		H CHjQI(CH1)CHjOH ·
H H 7 OCH3 OCOC6H5 H (CHj)3NHj
H H OCOC.H. OCOC,H_
0 j 		II (CIIj)6NHj
C6H5 H H H H C2II5
H-C4H9 H OCOC6H5 OQI3 H CH3
C6H5 H Cl OCOCH3 H CH3
CH3 H OGH3 OCH3 H (CHj)3NHj
n-C4H9 C2H5 F H H (QIj)4NHj
C6H5 H , OCOCH3 OCH3 H QI2CHjNHj
C6H5 H OCOC6H5 OCH3 H Ql-CTI.NH-
CU H F OCOC6H5 H (CHj)3NH2
Tr
H		 H OCOC6H5 H H QIjQljNHj
H H OCOCH3 OCH3 H CHjCHjOH
H H OCOQI3 H H C2H5
OCOC6H5
OCH3
OCOCjH5
OCOCH3
OCOCH3
709830/1015
27002Ί6
Beispiel 11
Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurden nachfolgende Verbindungen aus entsprechenden Pyrimido[M,5-1>]chinolin-M(3H)-on-2-carbonsäurealkylestern und entsprechenden Aminen HpNZ hergestellt:
Rl V R3 RA V
H H H H H CH2CH2-O-(A-H2NCgH4) C6H5 H - H H H CH2CH2-O-CgH5 CHj H H H H (CH2)3-O-CgH5
H H HH H
H H OCH3 OCH3 H CH2Ql2-O-(A-CH3CgH4) HH1H H H (CH2) 3-0-(A-Ii-C4H9CgII4) C6H5 HH H H CH2CH2-O-(2-QI3OC6H4) H H H OCH3 H (Ql2)3-O-(3-C2H5CgH4) H HH H H QI2CH2-O-(A-O-C4H9OCgH4) A-C4H H HH H Ql2CH2-O-(2-HOCgH4)
„HH H H (Ql2) 3-O-(A-IlOCgU4)
H H H H H Ql jQlj-O-(A-HOOCCgH4) C6H5 H OCH3 OCH3 H (QIj)4-O-O-HOOCC6H4) CgH5 H OC7H7 OCH3 H CHjQI2-O-O-H2NCgH4) H H OCH3 OH H QI2CH2-O-O-H2NCgH4) H H -OCH2CH2O- H QI2QI -0-C5H5 Gl H -OCH2CH2O- H (CHp3-O-(A-IlOCgH4) H -OCH-O- OQI H Ql2CH2-O-(2-H2NCgH4)
709830/1015
Tt < R2
R3
C6H5 H
H H H H
H H H H H H H H H
-OCH2O- -OCH2O-
OC7H7 H
OC7H7
CH3
SC7H7
H '■
OCH3
CH3
OC7H7 H
Cl
Br
OCH3
SCH3
SCH3
SCH3
SC7H7
OCH3
Cl
OCH3 OCH3
OCH3
OC7H7
OC7H7
OCH3
OC7H7
SCH3
C2H5
OCH3
OCH,
OCH. H SCH.
-0-CH2-O-H
OCH. OH H
-OCH.
Cl
SC7H7 QL
OC7H7 H H H
H H H H H
Br
SC7H7
SC7H7
I3-O-(A-HOOCC6H4)
(Cll2)4-(2-n-C (CH2J3-O-C6H5
(CH2)3-0-(3-HOC6H4) CH2CH2-O-(A-CH3C6H4)
3-o-(3-H2NC6H4)
"C6H5
-0-(2-11,NCuH.) 1 Z ο «t
CH „ CH--C^-H1.
(CH)2-(A-HOC6H4) (ClL). -(3-OT-CH.) CIl2CH2-(2-HOOCC6H4) Ql2-(A-H2NC6H4) (Ql2) 3-(2-CH3OC6H4)
Ql2C6H5 4
C6H5
A-ILNC1-H
ί b 		6HA
2-HOCH,
6 A 		HA
A-HOOC-C 4
2-Ql3OC6
3-ILNCH
t 0
709830/1015
^O '
R2
P '
R3
C6H5
C6n5 H
C2H5
11-C3H7
C6H5 CH3
OC7H7
SOC7H7
SOCH3
H '
OCH3
OCH3
OQl3
Br
SQI3
OH
SH
SH
OCH3
SOC7H7
SOC7H7 .H
H OCH,
OC7H7
OCH3
OC7H7
OCH3
OH
OH
SOCH3
C2H5
OCH3
OCH,
Cl
SC7H7
SCH3
SOQl3
SOCH3
OCH3
OC7H7
OH
OCH,
-OCH2CH2O- -0-CH2-O-Br H Cl Cl SCH,
OCH
OCH. OCH.
SOCH3
SOC7H7
H .
CH2C6H5
Ql2-(2-C2H5OC6H4) Ql2-(A-CH3C6H4) Gi--(3-110OCC-H.)
Z O *»
C6n5 2-CH3OC6H4
3-H2NC6H4 CH2CH2-O-C6H5
CH2-(A-CH3C6H4)
C6H5
2-HOOCC6H4
CH2-(2-C2H5C6H4) A-CH3C6H4
3-C2H5C6H4 CH2-O-HOC6H4)
CH2C6H5 C6H5
CH3
A-HOOCC6H4
(Ql2)2-(2-lmidazolyl) (Ql2)3-(2-lmldazolyl) Cllj-(2-imidazo IyI)
709830/1015
Beispiel 12
Die im folgenden zusammengestellten Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 2 erhalten, wobei jedoch der entsprechende Pyrimido[1,5-b]chinolin-i»(3H)-on-2-carbonsäure- ester und die entsprechenden Amine H?NZ, worin Z die Gruppe
-(alk) -(O) -W war, verwendet wurden: m η
R '
R2
1 		Rl
1 		O
1 		H-H
'>- C-NHZ
Il
Il
O
V
709830/1015
ν V H R3 H -OCH2 Br R ·
R4 		H B '
R5 		H Z
Λ.
H 		H H -O-CH OCH, H H (Qy4-O-C6H5
CfcH, H H -O-CH j
SCH3 		H H (CH2)3-0-(2-pyridyl)
6 5
CH,		 H H OC7H7 H H (CH2)3-O-(4-H2NC6H4)
3
n-CAHQ 		H H OC7H7 H H (CH2)3-O-(2-CH3C6H4)
H H OCH, / /
OC7H7 		OCH- H (QI2)2-0-(4-imidazolyl)
H H F H H H (CH2)4-0-(2-pyridyl)
C,HC H OC H F OCII3 H (CH2)2-0-(2-pyridyl)
6 5
H		 H OCH3 SOQI3 OCH H (CH2)2-0-(2-imidazolyl)
H H CH3 CH, H (CH2)3-O-(4-pyridyi)
CH, H Cl Cl H (CH2)4-0-(2-pyridyl)
3
H		 H CH2O- H (CH2)3-0-(4-pyridyl)
H H 2-o- . H (CH2)2-0-(4-pyridyl)
H OCH, 2-o- H (CH2)3-0-(2-pyridyl)
H J
H '		 H Br (Ql2)4-O-(3-pyridyl)
K H OCH, OCH3 (CH2)2-O-(3-pyridyl)
H H H H (QI2)3-0-(4-pyridyl)
CH1. H H (CH2)2-0-(2-pyridyl)
6 5
H		 2 5
H		 H H (QI2) 2-O-(3-pyridyl)
H C2H H H (QI2) 3-0-(4-pyridyl)
n-C,Hq Z. J
H		 SC7H7 H (Ql2)2-0-(2-pyridyl)
H H OC7H, H (QI2)4-O-(3-pyridyl)
H H / /
H		 Il (QI2)2-0-(4-iraidazolyl)
C6H5 (Ql2)2-0-(2-iraidazolyl)
709830/1015
-kv
P *
R2		 H R3 V H R5 H Z
U-C4H9 SOC7H7
SC7H7
. H		 SOCH3 H
H
OC7H7 		XXX (Ql2)2-0-(2-imidazolyl)
XXX H
C2H5
H		 II
H
OCH3 		XXO XXX (CH2)2-0-(2-pyridyl)"
(CH2)2~0-(2-pyridyl)
(CH2)3-0-(4-imidazolyl)
H
H		 SH OCH3
OH
OH		 H H (QI2)2-0-(2-pyridyl)
(CH2)2-0-(4-imidazolyl)
(QI2)3~0-(4-pyridyl)
H H
H		 H OCH3
Cl		 H
H		 (CH2)2-O-(2-pyridyl)
H
U		 H OCH3
SCH3 		Cl H (QI2)2-2-pyridyl
(QL)--0-(2-pyi idyl)
H H SOCH3 SCH3 H (CH2)2-0-(2-pyridyl)
H H SOCH3 OCH3 H (CH2)2-0-(2-pyridyl)
CH3 H OCH3 H H 4-pyridyl
H H , SQI3 OCH3 H 3-pyridyl
H H OC7H7 CH2O- H 2-pyridyl
C6H5 H -OCH2 H 2-pyridyl
H H -0-QI H H 2-pyridyl
H-C4H9 H SOQI3 C2H5 H 3-pyridyl
H H SC7H7 C2H5 H 2-pyridyl
H H SOC7H7 OC7H7 Br 4-imidazolyl
H OC7H7 OQI3 H H 4-imidazolyl
C2H5 H OCH3 H H 2-imidazolyl
C6H5 H Ql--(2-imidazolyl)
709830/1015
Rl H V H R3 H V CH2O- V H Z
H II -OCH7 SCH. 2-o- H (CH2)3-(2-pyridyl)
H Cl -O-CH j
SOCH- 		H H (CH2)2-(A-pyridyl)
H H H SQI- H (CH2)4-(2-pyridyl)
H H H SOCH3 H CH2-(3-pyridyl)
H SC H. SC H H SC7H7 CH2-(3-pyridyl)
H / /
SOC7H- 		Cl H SOC7H7 (ai2)2-(3-pyridyl)
H 7 7
H 		Cl H H (CIl2) 2-(3-pyridyl)
H H CH- OC7H7 H (CH2)2-(A-imidazolyl)
H H J
OC H7 		OH H (CH2)2-(2-imidazolyl)
CH- H / /
OCH, 		CH H (Ql2)2-(2-iraidazolyl)
3
H 		H j
OCH, 		H II CH2-(2-imidazolyl)
H H v j
SCH, 		H H (CH2)4-O-(2-pyridyl)
H H J
H 		OCH H (CH2)3-0-(A-pyridyl)
H H H H H (QI2)A-0-(2-pyridyl)
CH, H H H (QI2)4-O-(3-pyridyl)
3
C6H5 		H H H (CH2)3-0-(A-imidazolyl)
(CH2)A-0-(A-imidazolyl)
709 8 30/1015
27002Ί6
Beispiel 13
Aus entsprechenden Aminen und entsprechenden 3-substitut.-Pyrimido['l,5-fc]chinolin-1l(3H)-on-carboneäurealkylestern wurden nach dem Verfahren des Beispiels 5 nachfolgende Verbindungen erhalten:
709830/1018
■Hfc
Ot
«sr
gCOCM SfCCMX- CMSl- XCM
moo m moio m υ mmmmoo mm moo
OXlOX COXIOOXOXXXXQIXX CO X O O O CMCO CMX CMCOO CMO CM CM CM CM O C CMcMX CMO O
οο ι οουο ι οοοοοοοοο ι ο ο ο ο ο ο
CMpO CMQOOO CMCMQ COOOOO STOOOOO ST ST
CMOO CMQOOO CMCMQ COOOOO STOOOOQ "cM O O *~CM O O O O ^CM *"cM O '"cm O O O O *~CM O O O 8 O
CMS CMCMCMCM
sSBBS
st mi
CM CM ST X ST X ST
Qu ^j £C T^j Τ7*ι ΐχΐ S^ ^O ScJ ^O ^»^
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O COCOX COCOO COCMCOXX CMXOOXXXÖX CM X X
cöÖo^DDcDÖöSügSc cü^srcMCMtoB^S
ρΓ *- ρΓ Kr>
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χχοχ,χχχχοχχχχηχχοχχχχηχ w
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CM X CM CM
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709830/101S
• *ι H R »
R2 		R '
R3 		SCH3 -OQi2 V 2-°- R '
R5 		H Z Y
H OCH3 -0-CH SOCH3 SCH3 H H (Qi2)3-O-(4-HOOCC6H4) (CHj)jCOOCH3
C2H5 H t-C4H9 OH Cl H H (CH2)2-0-(4-CH3C6H4) CH2COOC2H5
II H SH OC7H7 QI3 OH ' H 2-CH3OC6H4 CH2COOCH3
H H OCH3 OCH3 SCH3 0-n-C4Hg H (Qi2)2-O-C6H5 (CH2J3COOC2H5
H H OC2H5 H H C6H5 (CH2J4COO-H-C4H9
H H H H H (CHj)3-0-(4-HjNC6H4) QI2COO-H-C4H9
C6H5 H H H H (Qij)j-O-(4-imidazolyl) CH2COOCjH5
H H F OCH3 H (CH2)2-0-(2-pyridyl) QIjCOOCH
H H OCH3 OCH3 H (QI2)2-(4-imidazolyl) (QIj)jCOO-n-C3H7
H H OCH3 OQi3 H (QIj)j-O-(2-pyridyl) Qi2COOCH3
CH3 H OC7H7 QI3 H (CHj)2-O-(3-pyridyl)
H H CH2O- H (CH2)4-0-(2-pyridyl) (QO_C00-n-C.Ho
2'2 4 9
C6H5 H -OCH2 H H (CH2)j-0-(4-pyridyl) CH2COOCjH5
H-C4H9 H H H (QIj)j-O-(2-pyridyl) CHjCOOC2H5
n-C4H9 Ή H H (CHj)j-O-(2-pyridyl) CHjCOOC2H5
H-C4II9 C2H5 H H (QIj)2-O-(2-imidazolyl) CH2COO-H-C3H7
H C2H5 OCH3 H (CH2)j-O-(2-imidazolyl) CH2COO-Ii-C3H7
H H CH2O- H (CH2) j-(2-pyridyl) CH2COOC2H5
H H SCH3 H (CHj)3-(2-pyridyl) (CHj)4COOCH3
H H OC7H7 H JH2-(3-pyridyl) CH2COO-Ii-C3H7
Ql3 H CTl3 H (Qlj)j-(2-imidazolyl) (CHj)3COOQl3
H H H H CHj-(2-imidazolyl) CH2COOC2H5
H 3-pyridyl Ql2COOCH
O O N>
H H OCH3 -0-CH2 OC7H7 * Br
H H OCH3 H
H OC7H7 OCH3 H H
H H F OCH3 H
C6H5 H H H H
CH-j H H H
4-imidazolyl
2-pyridyl
2-imidazolyl
(CH2)4-0-(2-pyridyl)
(CH2)4-O-(3-pyridyl)
(CT2)3-0-(4-imidazolyl) CH2COOC2H5
CH2COOC2H5
CH2COOCH3
(CH2J3COOC2H5
CH2COOC2H5
(CH2J3COOCH3
V^, 270Q216
Beispiel IM
Nach dem Verfahren des Beispiels 8, wobei die entsprechenden Pyrimido[1»,5-fc3chinolin-1<(3H)-one und die entsprechenden Bromalkancarbonsäuren eingesetzt wurden, wurden nachfolgende Verbindungen erhalten:
ρ ' ρ
709830/1015
•so
"ro
O 333333 333533 333333
8OOO ooo οσο ooo ooo ooo
35 I 3535033015035350330350333!CJOKOS
ο <r ο ο no -το ooo no sr ο co ο ο ■* no ν ο
O <~» O O <^* O ^""» O S-* O O ^-"* O <^> O '"^ O O ν-χ κ-Ν ο ^~» O O CMOO CMO CMO CMOO CMO CMO CMOO CMCMO CMO CM35 NNS CMfC CM35 CMCMS CMS CMS CMfMSScMS CM
ossososossososossoösos ^ C υ ^ υ ^* ο ν^ ο ö's'O^'Ov'Oo *' ^^ υ ο
M35 NNS MfC 35
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33S0S0Dsb0SS3J33SS CÖS3S3! 0033
709830/1015
Rl H H V R '
R3 		SQI3 SOCH3 R '
R5 		H Z Y (CH2J4COOH
H' H 'SOCH3 OCH3 OH H CH2-(3-pyridyl) (CHj-COOH
H-C4H9 H Cl OCH3 H H (CH2)2-(2-imidazolyI) CH2COOH
H H SOOT3 OCH3 H (CH2)2-0-(2-imidazolyl) CH2COOH
-J H-C4H9 H -O-CH.
4 		SCH3 H H 2-pyridyl (CH2)3C00H
V_J
CD 		CH3 H H OCH3 H 3-pyridyl (CH2J4COOH
OO
co 		H OC H ' H H 4-pyridyl CH2COOH
σ H H 7H7 OCH3 H 2-imidazolyl CH2COOH
O H H H H (CH2J4-O-(2-pyridyl) (CH-J0COOH
cn CH3 H H H (QI2)4-0-(3-pyridyl) CH2COOH
w · C2H5 H H H (CH2)3-0-(4-imidazolylJ (CH.J.COOH
Z H
(GO4-O- (4-imidazolyl)
Beispiel 15
Die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Ammonium-, Triäthylamin-, Tri-n-butylamin-, Piperidin-, Triäthanolarain-, N-Äthylpiperidin-, Pyrrolidin-, Diäthylaminoäthylamin- und N,N1-Dibenzyläthylendiaminsalze der Verbindungen, welche Carboxylgruppen aufweisen, wurden hergestellt, indem man die zugrundeliegende Verbindung mit einer äquivalenten Menge des entsprechenden Metallhydroxids, Ammoniak bzw. Amin in Wasser oder in Äthanol umsetzte. Die Salze wurden, wenn sie unlöslich waren, durch Filtration, oder, wenn das Salz löslich war, durch Abdampfen dee Lösungsmittels gewonnen.
Beispiel 16
Die Säureanlagerungssalze der Verbindungen wurden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure in Wasser, Methanol oder Xthanol umsetzte. Die Salze wurden, wenn sie unlöslich waren, durch Filtration oder, wenn sie im Lösungsmittel löslich waren, durch Abdampfen des Lösungsmittesl erhalten. Auf diese Weise wurden das Hydrochlorid, Acetat, Propionat, Butyrat, Benzoat, Citrat, Maleat, Furaarat, Lactat, Tartrat, SuIfosalicylat sowie Salicylat hergestellt.
Präparat A 3-Aminophenoxyacetamid
Eine Lösung von 50 Jigem Natriumhydrid (5,76 g, 0,12 Mol), 13.09 g (0,12 Mol) 3-Hydroxyanilin und 11,22 g (0,12 Mol) Chloracetamid wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zur Zersetzung restlichen Natriumhydrids
709830/1015
mit Wasser verdünnt und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Chlorformextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öl eingeengt. Durch Zugabe von Chloroform wurde es zur Kristallisation gebracht Ausbeute: 10,0 g (50 %); P. = 107 - 111°C; MS (Molekularion) = 166;
. TMS
NMR-Spektrum: ( ^ DMS0_d ): 1»»31 (S,2,Methylen);
5,06 (bd. S, 2,Amino); 6,03 - 6,38 (M,3,Aromat); 6,78 - 7,13 (M,l,Aromat); 7,38 (bd. S,2, Amid).
Auf gleiche Weise wurden aus entsprechenden Verbindungen W-OH und Chloractamid, Chlorpropionamid bzw. Chlorbutyramid folgende Verbindungen hergestellt:
3-NIl2 H2N-CO-(CH2) -0-W W 2-OH £
W 3-NH2 £ 3-OH 2
2-NH2 2 A-OH 3
2-NH2 3 A-OH 1
A-NH2 3 A-OH 2
A-NH2 2 A-COOH 3
H 2 A-COOH 3
H 3 3-C00H 2
H k 2-COOH A
A-Ol3 2 2-pyridyl 2
3-CH3 3 2-pyridyl 2
3-CH3 2 2-pyridyl 3
3 A
A
709830/1015
-SV
W £ W £
4-H-C4H9 3 3-pyridyl 2
3-C2H5 3 4-pyridyl 3
2-n-C3lI7 4 4-pyridyl 2
2-OCH3 1 3-pyridyl 4
2-OCH3 2 3-OCH3 1
4-OCH3 1 3-OC2H5 2
A-O-H-C4H9 2 4-CH3OC6H4 1
3-H2NC6H4 1 3-C2H5OC6H4 1
3-H2NC6H4 2 4-H-C4H9C6II4 1
2-H2NC6H4 1 2-HOC6H4 1
2-H2NC6H4 2 3-HOC6H4 2
4-H_NC,H,
2 6 4 		1 4-HOC5H4 1
H 1 4-HOC6H4 . 2
H 2 4-HOC6H4 3
H 3 4-HOOCC6H4 1
4-CH3C6H4 1 4-HOOCC6H4 2
3-CH3C6H4 3 3-HOOCC6H4 3
3-CH3C6H4 2 2-HOOCC6H4 1
4-H-C4H9C6H4 1 2-pyridyl 1
3-C2H5C6H4 2 2-pyridyl 2
2-H-C3H7C6H4 3 2-pyridyl 3
2-CH3OC6H4 1 3-pyridyl 3
2-CH3OC6H4 2 4-pyridyl 2
4-H-C4II9OC6H4 1 4-pyridyl 1
2-imidazo] yl 1 3-pyridyl 1
4-imidazolyl 1
709830/1015
Präparat B 2-(3~Aminophenoxy)-äthylamin
Ein Gemisch von 10,0 g (0,05 Mol) 3-Aminophenoxyacetamid, 6,8 g (0,18 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 250 ml Äther wurde unter trockenem Stickstoff ή Tage unter Rückfluß erwärint. Es wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach zur Zersetzung nicht umgesetzten Hydrids Wasser langsam hinzugegeben wurde. Die ausgefällten Salze wurden abfiltriert, und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck zu einem öl eingeengt. Das rohe öl wurde an Silikagel unter Verwendung von 20 % Methanol/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Nach dem Einengen entsprechender Fraktionen wurden M,83 g (Ausbeute: 53 %) des gewünschten Produkts als öl erhalten; dieses wurde ohne weitere Reinigung weiter verwendet.
Auf gleiche Weise wurden die restlichen Amide des Präp^ats A in die entsprechenden Amine übergeführt.
Präparat C 2-(2-Pyridyloxy)-äthylamin
Ein Gemisch von 6,1 g (0,1 Mol) 2-Hydroxyäthylamin und 50 Xigem Natriumhydrid (4,8 g , 0,1 Mol) sowie 50 ml Dioxan wurde Minuten unter Rückfluß erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde mit 11,36 g (0,1 Mol) 2-Chlorpyridin versetzt und sodann 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach es mit 35 ml Wasser verdünnt und sodann unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde
7098 30/1015
über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem öl eingeengt, welches ±u Vakuum destilliert wurde. Ausbeute:
11.5 g (83 *); Kp. = 70 - 72°C bei 0,6 Torr;
NMR-Spektrum: (6
TMS
3 * *»,90 (T,2,J =
7,*3 - 7,83 (M,2,Pyridin-Aromat); 8,26 - 8,80 (M,2,Pyridin-Aromat).
Auf entsprechende Weise wurden durch Umsetzung entsprechender Chlorpyridine und Bromimidazole mit entsprechenden Hydroxyalky!aminen nachfolgende Verbindungen hergestellt:
H W 2N-(alk)-0-W W
-(alk)- 3-pyridyl -(alk)- 4-imidazolyl
-(CH2)2- 4-pyrldyl -(CH2)2- 4-iraidazolyl
-(CH2)2- 2-pyridyl -(CH2)3- 4-imidazolyl
-(CH2)3- A-pyridyl -(CH2),- 2-imidazolyl
-(CH2)3- 2-pyridyl -(ai2>2- 2-imidazolyl
-(CH2)A- 3-pyridyl -(CH2),-
-(CH9),-
709830/1015

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    j lj. Alkylester- und Amidderivate von Pyrimido[4,5-l»Jchinolin- ^(3H)-on-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel
    in der Z eine C3- bis (^-Hydroxyalkyl- oder C3- bis Aminoalky!gruppe oder die Gruppe
    -(.ik)a-(o)n-w
    bedeutet, worin m und η jeweils 0 oder 1 ist, wobei, wenn η = 1, m ebenfalls 1 ist, (alk) eine C1- bis C^-Alkylengruppe bedeutet, wobei, wenn η = 1 ist, (alk) eine C„- bis Cjj-Alkylengruppe ist, und W eine Pyridyl- oder Imidazolylgruppe oder die Gruppe
    bedeutet, in der X ein Wasserstoffatom, die Amino-, Carboxy-, Hydroxy-, eine C1.- bis C1.-Alkyl- oder C1- bis Cj.-Alkoxygruppe darstellt;
    Y ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder eine Carbalkoxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyl- und Alkoxygruppe;
    7098 30/1015 original inspected
    R1 ein Wasserstoffatom, eine C1- bis C^-Alkyl- oder die Phenylgruppe;
    Rp, R, und Rj. jeweils ein Wasserstoffatom, eine C1- bis C^-Alkylgruppe, C1- bis C^-Alkoxygruppe, ein Halogenatomi die Hydroxy-, Benzyloxy-, Benzoyloxy-, eine C1- bis C1.-Alkanoyloxy-, die Thiol-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Benzylthio- oder Benzylsulfinylgruppe; wobei nicht mehr als 2 der Substituenten R2, R^ und R14 verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppen sind, und, wenn 2 der Substituenten R-, R, und R11 verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppen sind, diese Gruppen an nicht benachbarten Kohlenstoffatomen vorliegen; oder R2 und R, oder R, und R1. zusammen die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe bedeuten, wobei lediglich eines dieser Substituentenpaare die Methylendioxy- oder Xthylendioxygruppe darstellt)
    sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze derselben und die pharmazeutisch brauchbaren kationischen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen W die Carboxyphenylgruppe oder Y eine Carboxyalkylgruppe sind.
    2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, Rp, R,, Ru und Y jeweils ein Wasserstoffatom, und
    Z die Gruppe -(alk)-(O) -W bedeuten.
    3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß W die Oruppe
    und m sowie η jeweils 1 sind.
    . Verbindungen gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom,und der Rest -(alk)- -CH2CH2' sind.
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    5· Verbindung gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß X die 3-Aminogruppe und der Rest -(alk)- -CHpCH-- sind.
    6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, Rp und Y jeweils Wasserstoff; R_ und R1. jeweils eine Alkoxygruppe, und Z die Gruppe -(alk) -(O) -W sind.
    7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß m und η jeweils 1; -(alk)- -CH2CHp-; R5 und R^ jeweils die Methoxygruppe, und W die Gruppe JC^r*" sind.
    8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom ist.
    9. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X die 3-Aminogruppe ist.
    10. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß W di« 2-Pyridylgruppe ist.
    11. Verbindung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R, und Rj. jeweils die Methoxygruppe; m und η jeweils 1, und -(alk)- -CH2CH2- sind.
    12. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R., R2 und ¥ jeweils ein Wasserstoff atom; R, und R1, jeweils die Methoxygruppe, und Z die Hydroxyäthylgruppe sind.
    13· Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. und R2 jeweils ein Wasserstoffatom; R, und R. jeweils eine Alkoxygruppe; Y eine Carbalkoxyalkylgruppe, und Z
    eine Gruppe -(alk) -(O)-W sind.
    m η
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    14. Verbindungen gemäß Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß R, und R1. jeweils die Methoxygruppe; Y die Carbäthoxymethylgruppe; m und η jeweils 1 und W die 2-Pyridylgruppe sind.
    15. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß W die 2-Pyridylgruppe ist.
    16. Oral und/oder intraperitoneal zu verabreichendes Arzneimittel gegen peptische Ulcera, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der Rq eine C1- bis C^-Alkoxygruppe, die Gruppe -NHZ, worin Z ein Wasserstoffatom, eine C2- bis C^-Hydroxyalkylgruppe, eine C.- bis C^-Aminoalkylgruppe ist; eine C1- bis
    Ch-Alkylgruppe oder die Gruppe -(alk) -(O) -W bedeutet, η mn
    in der m und η jeweils O oder 1 ehd 9 wobei, wenn η * 1, m ebenfalls = 1 ist; (alk) eine C.- bis C^-Alkylengruppe ist, wobei, wenn η = 1 ist, (alk) eine Cp-* bis C^-Alkylengruppe ist; und W die Pyridyl- oder Imidazolylgruppe oder die Gruppe
    ist, in der X ein Wasserstoffatom, die Amino-, Carboxy-, Hydroxy-, eine C1- bis C^-Alkyl- oder C1- bis C^-Alkoxygruppe darstellt;
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    Y ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Carboxyalkylgruppe mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen sowohl in der Alkyl- als auch Alkoxygruppe; R1 ein Wasserstoffatom, eine C1- bis C^-Alkyl- oder die Phenylgruppe; und
    Rp, R, und Rj. jeweils ein Wasserstoff atom, eine C1- bis C1J-Alkyl- oder C1- bis C1.-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, die Hydroxy-, Benzyloxy-, Benzoyloxy-, eine C1- bis C^-Alkanoyloxygruppe, die Thiol-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Benzylthio- oder Benzylsulfinylgruppe bedeuten, wobei nicht mehr als 2 der Substituenten Rp, R, und R14 verzweigtkettige Alkyl- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen sind und, wenn 2 der Substituenten Rp, R, und R1. verzweigtkettige Alkyl- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen sind, diese Gruppen nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen; oder in der
    Rp und R, oder R, und R1. zusammen genommen eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe darstellen, wobei lediglich eines dieser Substituentenpaare die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe bedeuten;
    oder an einem-pharmazeutisch brachbaren Säureanlagerungssalz dieser Verbindungen oder pharmazeutisch brauchbaren kationischen Salz derjenigen Verbindungen, bei denen W die Carboxyphenyl- oder Y eine Carboxyalkylgruppe ist.
    17. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 2.
    18. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 3.
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    19. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch Ί.
    20. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 5.
    21. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 6.
    22. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 7.
    23. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 9.
    2k. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 11.
    25. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 12.
    26. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, bei der R1, R2 und Y jeweils ein Wasserstoff atom, R, und Rj, jeweils die Nethoxygruppe und RQ eine Alkoxygruppe ist.
    27. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, bei der R1, R2 und Y jeweils ein Wasserstoff atom, R, und R11 jeweils die Methoxygruppe, und R0 die Xthoxygruppe ist.
    Für: Pfizer Inc.
    New YorA, JMT., V.St.A.
    Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
    709830/1015
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