DE2757915A1 - Pyrimidochinoxalinderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel zur behandlung von allergischem asthma - Google Patents

Pyrimidochinoxalinderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel zur behandlung von allergischem asthma

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DE2757915A1
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Yasuhiro Morinaka
Kazuo Takahashi
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Description

Die Erfindung betrifft Pyrimidochinoxalinderivate sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und weiter ein Arzneimittel enthaltend diese Verbindung zur Behandlung von allergischem Asthma.
Cox u.a. haben in Adv. in Drug Res. 5, 115 (1970) berichtet, daß Natriumchromglycat, das in den letzten Jahren entwickelt worden ist, zur Behandlung von allergischem Bronchialasthma wirksam ist, Diese Verbindung ist vermutlich in der Weise wirksam, daß sie di« Freisetzung eines chemischen Beschleunigers aus den Mastzellen unterdrückt, die als Ergebnis einer Antigen-Antikörper-Reaktion gebildet werden, die durch einen reaktionsfähigen Antikörper bewirkt wird. Eine nachteilige Eigenschaft dieser Verbindung ist jedoch darin zu sehen, daß sie nicht oral appliziert werden kann; vielmehr muß diese Verbindung als Inhalationspulver eingesetzt werden. ,
Erwünscht ist ein Arzneimittel zur Behandlung von allergischem Asthma, das oral verabreicht werden kann.
Forschungen haben ergeben, daß eine spezifische Art neuartiger Pyrimidocninoxalinderivate eine antiallergische Wirkung haben, die derjenigen von Natriumchromglycat im Tierversuch gleich-
808827/0892
wertig ist. Darüber hinaus zeigt diese Substanz bei oraler Applikation eine sehr hohe Wirksamkeit, die der Wirksamkeit bei intravenöser Applikation vergleichbar ist. Damit erweist sich diese Verbindung zur vorbeugenden Behandlung von allergischem Asthma als brauchbar. Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von allergischem Asthma, das oral appliziert werden kann. In weiterer Zielsetzung dient die Erfindung der Bereitstellung neuartiger Pyrimodochinoxalinderivate. Schließlich bezweckt die Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung dieser Derivate.
Die Aufgabe der Erfindung wird durch die im Anspruch 1 vorgeschlagenen Maßnahmen gelöst.
1. Pyrimidochinoxalinderivate
Die durch die Erfindung bereitgestellten Pyrimidochinoxalinverbindungen sind substituierte Pyrimido£5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäuren, die jeweils durch die nachstehende Formel (I) dargestellt werden, ferner Ester dieser Verbindungen und pharmakologisch verträgliche Salze derselben:
mit R als Wasserstoffrest, CL- bis CL-Alkylrest, Benzylrest oder
Λ 2 3 4
Phenylrest; mit R , R , R^ und R jeweils unabhängig voneinander als Wasserstoffrest, CL- bis CL-Alkylrest, CL- bis CL -Alkoxy rest, als Halogenrest, Benzyloxyrest, Hydroxyrest, CL- bis CL-Alkylthio rest, CL,- bis C^-Alkylendioxyrest, und dargestellt durch die Bindung von zwei
CL-Alkylendioxyrest, und darf /ei der Reste R , R2, R , R .
1 ° "5 4 Im Rahmen der Erfindung sind als Substituenten R , R1", R , R die angegebenen Substituenten in Betracht zu ziehen. Doch kann man auch Pyrimidochinoxalinderivate synthetisieren, die andere
Γ0Τ5Τ77ΤΓ8Τ7
275791b
Substituenten haben. Diese Substan/.en sind ebenfalls als Arznei mittel wirksam. Als Substituenten R , K'", R , R kann man neben Wasserstoff die folgenden Reste in Betracht ziehen: Methyl-,
Äthyl-, Butyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Chlor-, Brom-,
Benzyloxy-, Hydroxy-, Methylthio-, Butylthio- und andere Reste.
Einzelbeispiele der Verbindung (I) sind unten aufgeführt. Darin bedeutet der Substituent (A) einen der oben angegebenen Reste.
Wenn mehrere Substituenten (Λ) vorhanden sind, können dieselben gleich oder verschieden sein.
(1) Unsubstituierte Produkte R = R = R9 = R = H
(2) Monosubstituierte Produkte
a) 6 - Substitution R = B? = R = H R1 = (A)
b) 7 - Substitution R = R° = R= H R2 = (A)
c) 8 - Substitution R1 = R2 = R4 = H R3 = (A)
d) 9 - Substitution
P
= ΈΓ
Ί P 1
R = ΈΓ = B? = H
R1 = (A), R4 = (A) - 1 2
R -R = Methylendioxy- oder
Äthylendioxyrest
- 9 7,8-Substitution
(5) Disubstituierte Produkte
a) 6,9-Substitution
R2 = R3 = H		 R1 = R = H
R2 = (A), R5 , (A)
b)
Wenn die substituierten Reste wie bei der 7»8-Substitution
vicinal stehen, können R und R wechselweise aneinander
gebunden sein und eine (R-Hr)-Bindung entsprechend einem
Methylendioxy-, einem Äthylendioxyrest oder dergleichen
bilden.
6,7-Substitution
R3 = R4 = H
c) R1 = (A), R2 = (A) oder R-R = Methylendioxy- oder
Äthylendioxyrest
6,8-Substitution
ΈΓ = R^ = H
d) R1 = (A), R3 = (A)
7,9-Substitution
R1 = R5 = H
e) R2 = (A), R4 = (A)
8,9-Substitution
R1 = R2 = H
f) R3 = (A), R4 = (A) oder
8098^7/08^2
27&7915
- ίο -
Ttisubstituierte Produkte a) 6,7,8-Substitutiori
R1 = (A), R2 = (A), R5 = (A) oder R1-R2 oder R2-R5
Methylendioxy- oder Äthylendioxyrest
= H
b) 7,8,9-Substitution R1 = H
R2 = (A), R5= (A), H+ -- (A) oder ΙΓ-R5 oder R5-R4 = Methylendioxy- oder Äthylendioxyrest
c) 6,7>9-Substitution R1 = (A), R2 = (A) oder R1-R2
Methylendioxy- oder Äthylendioxyrest
B? = H
R4 = (A)
d) 6,8,9-Substitution R1 = (A)
R2 = H
R5 = (A), R4 = (A) oder R5-R4 = Methylendioxy- oder
Äthylendioxyrest (5) Tetrasubstituierte Produkte
R1 = (A), R2 = (A), R3 = (A), R4 = (A) oder R-R2, R-R^ oder R-R = Methylendioxy- oder Äthylendioxyrest,
Unter diesen Derivaten lassen sich die 7-> 8- und 7»8-substituierten Produkte aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen herstellen und in einfacher Weise synthetisieren.
Einzelbeispiele dieser Verbindungen sind Verbindungen mit folgenden Resten:
809827/0892
R ... R = H (unsubstituiert), 6,9-Dimethyl-, 6,9-Dim3thoxy-, 6,9-Dichlor-, 6-Methyl-, 9-Methyl-, 6,9-Dibutyl-, 6-Butyl-, 9-Butyl-, 6,9-Diisopropyl-, 6-Methoxy-, 9-Methoxy-, 6,9-Dibutoxy-, 6-Butoxy-, 9-Butoxy-, 6,9-Diisopropoxy-, 6-Chlor-, 9-Chlor-, 6,9- Dibr om-, 6,9-Di chi or-, o-Benzyloxy^-methoxy-, 6,9-Dibenzyloxy-, 6-Hydroxy-9-methoxy-, 6,9-Hydroxy-, 6,9-Dimethylthio-, 6-Methylthio-, 6,9-Dibutylthio-, 6-Isoprcpylthio-, 6-Butylthio-, 7,8-Dimethyl-, 7,8-Dimethoxy-, 7,8-Dichlor-, 7-Methyl-, 8-Methyl-, 7,8-Dibutyl-, 7-Butyl-, 8-Butyl-, 7,8-Diiüopropyl-, 7-Methoxy-, 8-Methoxy-, 7»8-Dibutoxy-, 7-Butoxy-, 8-Butoxy-, 758-Diisopropoxy-, 7-Chlor-, 8-Chlor-, 7,8-Dibrom-, 7,8-Dichlor-, 7-Benzyloxy-8-methoxy-, 7^8-Dibenzyloxy-, 7-Hydroxy-8-methoxy-, 7j8-Hydroxy-, 7,8-Dimethylthio-, 7-Methylthio-, 7,8-Dibutylthio-, 7-Isopropylthio-, 7-Bntylthio-, 7»8-Methylendioxy-, 7»8-Äthylendioxy-, 6,7-Dimethyl-, 6,7-Dimethoxy-, 6,7-Dichl.or, 6,7-Dibutyl-, 6,7-Diisopropyl-, 6,7-Dibutoxy-, 6,7-Diisopropoxy-, 6,7-Dibrora-, 6,7-Dichlor-, e-Benzyloxy-7-niethoxy-, 6,7-Dibenzyloxy-, 6-Hydroxy-7-methoxy-, 6,7-Hydroxy-, 6,7-Dimethylthio-, 7,7-Dibutylthio-, 6,7-Methylendioxy-, 6,7-Äthylendioxy-, G,8-Dimethyl-, 6,8-Dimethoxy-, 6,8-Dichlor-, 6,8-Dibutyl-, b-Butyl-, 8-Butyl-, 6,8-Diisopropy1-, 6,8-Dibutoxy-, 6,8-Diisopropoxy-, 6,8-Dibrom-, 6,8-Dichlor-, e-ßenzyloxy-8-methoxy-, 6,8-Dibenzyloxy-, 6-Hydroxy-8-methoxy-, 6,8-Hydroxy-, 6,8-Dimethylthio-, 6,8-Dibutylthio-, 6,8-Methylendioxy-, 6,8-Diäthylendioxy-, 7,9-Dimethyl-, 7,9-Dimethoxy-, 7,9-Dichlor-, 7,9-Dibutyl-, 7,9-Diisopropyl-, 7,9-Dibutoxy-, 719-Diisopropoxy-, 7»9-Dibrom-, ^,9-Dichlor-, 7-Benzyloxy-9-methoxy-, 7»9-Dibenzylthio-, 7-Hydxox:y-9-methoxy-, 7,9-Hydroxy-, 7,9-Diraethylthio-, 7,9-Dibut.ylthio-, 8,9-Dimethyl-, 8,9-Dimethoxy-, 8,9-Dichlor-, 8,9-Dibutyl-, 8,9-Diisopropyl-, 8,9-Dibutoxy-., 8,9-Diisopropyl-, 8,9-Dibrom-, 8,9-Dichlor-, e-Benzyloxy^-methoxy-, 8,9-Diisopropoxy-, 8,9-Dibrom-, 8,9-Dichlor-, 8-Benzyloxy-9-methoxy-, 8,9-Dibenzyloxy-, e-Itydroxy-9-niethoxy-, 8,9-Hydroxy-, 8,9-Dimeä^yl·- thio-, 8-Methylthio-, 8,9-Dibutylthio-, 9-Isopropylthio-, 9-Butylthio-, 8,9-Methylendioxy-, 8,9-Äthylendioxy-, 6,7,8-Trimothyl-, 6,7,8-Trimethoxy-, 6,7,8-Trichlor-, 6,7,8-Tributyl-, 0,7,8-Tributoxy-, 7,8,9-Trimethyl-, 7,8,9-Trimethoxy-,
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7,8,9-Trichlor-, 7,8,9-TributyL-, 7,8,9-Tributoxy-, 6,7,9-Trimethyl-, 6,7,9-Trimethoxy-, 6,7,9-Trichlor-, 6,7,9-Tributyl-,
6,7,9-Tribut oxy-, 6,8,9-1'rimethyl-, 6,8,9-Trimethoxy-,
6,8,9-Trichlor-, 6,8,9-Tributyl-, 6,8,9-Tributoxy-, 5,7,8,9-Tetramethyl-, 6,7,8,9-Tetramethoxy-, 6,7,8,9-Tetrachlor-,
6,7,8,9-Tetrabutyl- und b^B/j-Totrabutoxy-,
In diesen Fällen ist ein Beispiel für don Rest R ein Wasserstoffrest, d.h. eine freie Säure, wenn auch R einen der oben genannten Beste darstellen kann.
Einzelbeispiele für R innerhalb eines Esters nach der Erfindung
sind der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Ir.opropyl-, n-Butyl-,
Benzol- und Phenylrest.
Für ein pharmakologisch verträgliches GaI/, dieser Carbonsäureverbindung sind Beispiele für die salzbildenden Kationen, Metallionen und Aminionen einschließlich des Amraoniumioris. Einzelbeispiele sind Na, K, Mg, Ca, Al, Cu und ähnliche, Ammoniak,
tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan, N,N-bis-(Hydroxyäthyl)-piperazin, 2-amino-2-methyl-1-propanol sowie mono-, di- und tri-Äthanolamine.
Da diese substituierten Pyrimodof5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureverbindungen Ringstickstoffatome in 5- und 10-Stellung aufweisen, können mit Säuren Salze gebildet werden. Diese Salze
liegen ebenfalls im Rahmen des Erfindungsgedankens, wenn dieselber pharmakologisch verträglich sind. Beispiele entsprechender Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure
und Methansulfonsäure.
2. Synthese der Verbindungen
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann nach einem beliebig geeigneten Verfahren synthetisiert werden; vorzuziehen sind
jedoch die nachstehenden Verfahrensschritte.
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- 13 2-1. Syntheseverfahren A
CONH2
NH2
(ID
R*
OX
(Ill)
COOR
Stufe A-1
Base
Rz —ϊ
CONH
(IV)
NHCOCOOR
Stufe A-2
(D
COOR
1 4-mit R, R ... R und X in gleicher Bedeutung wie ODen angegeben.
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Im Rahmen dieses SyntheseVerfahrens wird die Verbindung (IV) als Zwischenprodukt erhalten, das durch Erwärmen einer Ringschlußreaktion unterzogen wird. Erforderlichenfalls kann man jedoch die Reaktion auch unter Ringschlußbedingungen vom Beginn an durchführen, so daß man unmittelbar die Verbindung (I) erhält. Trotzdem ist die vorhergehende Synthetisierunp; des Zwischenprodukts (IV) unter vergleichsweise milden Verfahrensbedingungen, die Isolierung desselben entsprechend den Notwendigkeiten und darm di Ringschlußreaktion selbst vorzuziehen. Der Grund hierfür liegt darin, daß die Isolierung und Reinigung der Verbindung (1) dann außerordentlich erleichtert wird.
2-1-1. Verfahrensstufe 1
In diesem Syntheseverfahren A wird die 2-Amino-chinoxalin-5-carboxyamidverbindung der FormeL (II) als Ausgangsstoff mit einer OxalsäuremonohaLogenidverbindung der· allgemeinen Forme L (III) zur Reaktion gebracht, vorzugsweise mit einem Monoester-Nonohalogenid, und zwar in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, damit eine N-(3-Carbamoylchinoxalin-2-yl)-oxaminsäureverbindung synthetisiert wird, vorzugsweise ein Ester einer solchen.
Bevorzugte Reaktionsbedingungen für die Verfahrensstufe A-1 sind folgende.
Temperatur: -400C bis 100°C, vorzugsweise -20°C bis 50°C.
Zeit: 1 Stunde bis 7 Tage, vorzugsweise 5 Stunden bis 1 Tag.
Basen: Ammoniak, Triäthylamin, Piperidin, Morpholin,
Pyridin und andere Amine, NaHCO5, Na3CO5, K2CO5, NaH, NaOH, KOH und andere Alkalibasen.
Lösungs- Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methyläthylketon, mittel: Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, höhersiedende Lösungsmittel, die in der anschließenden Verfahrensstufe A-2 benutzt werden können, was
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später in Einzelheiten erläutert wird, und andere. Die Menge des Lösungsmittels macht das 1 bis 100-fache, vorzugsweise das 10 bis ^0-fache des Gewichts der Verbindung (II) aus.
(Molverhäitnis): 0,5 bis 5, vorzugsweise 1 bis Verbindung (II)
Base
Verbindung (II)
(Molverhäitnis):
bis ';, voi'zuguweiuo I bis
Nach Abschluß der Reaktion wird Wasser im Überschuh zu der Vorbindung (IV) zugegeben. Die erhaltene Substanz kann durch FiI-trieren in dem Fall, wo Kristalle ausfüllen, bzw. durch weitere Extraktion mit einem üblichen Lösungsmittel, z.B. mit Chloroform oder Äthylacetat, das mit Wasser nicht mischbar ist, und durch Konzentration in dem Fall, wo Kristalle nicht ausfallen, isoliert werden.
2-Λ-2.
Verfahrensstufe A-2
Die Verbindung (IV) wird in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt aufbereitet und zur Wasserabspaltung und zum Ringschluß ernitzt. Man erhält eine Pyrimidof5>6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureverbindung.
Die bevorzugten Reaktionsbedingungen für die Verfahrenostufe A-2 sind folgende:
Temperatur: Zeit:
Lösungsmittel:
50°C bis 4000C, vorzugsweise 1500C bis 300°C. 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden.
dC-chlornaphthalen, Diphenylether, "Dowtherm", Mineralöl, Diäthyloxalat, Di-n-butyloxalat und dergleichen. Die Menge des Lösungsmittels beträgt das 1- bis 100-fache, vorzugsweise das 10- bis 50-fache bezogen auf das Gewicht der Verbindung (IY)
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Die gewünschte Verbindung (I) kann durch Umwandlung des R-Restes der gebildeten Verbindung (I) oder durch Umwandlung in ein pharinakologisch verträglich« Salz erhalten werden.
2-1-3. Verfahrensstufe A-O
Die Verbindung (II) kann nach einem geeigneten Verfahren hergestellt werden. Ein brauchbares Verfahren ist in J. Chem. Soc, 1945, 622 oder in J. Am. Chem. Soc, 66, 1957 (WI) beschrieben.
Mit Ausnahme weniger di- und tetra-sub;;tituierter Produkte erhält man ein Gemisch von zwei Isomeren, wenn die Verbindung (II) nach einem in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren synthetisiert wird. Wenn in diesem Fall die Trennung des Isomerengemisches schwierig ist, kann dieses als Ausgangsstoff benutzt werden. Man erhält dann zwei Isomere der Verbindung (I).
Substituierte Produkte, aus denen die Verbindung (II) als Einzelstoff erhalten werden kann, sind folgende:
1. 6,7-di-substituierte Produkte R1 = R4 = H, R2 = R5 = (A)
2. 5,8-di-substituierte Produkte R2 = R5 = H, R1 = R4 = (A)
3. 5,6,7»8-tetra-substituierte Produkte R1 = R2 = R5 = R+ = (A)
Einzelbeispiele der Verbindung (II) entsprechen den Einzelbeispielen der Verbindung (I), abgesehen davon, daß die Darstellung
1 4-
der Stellung der Reste R ... R nicht in 6- ... 9-Stellung wie
bei der Verbindung (I), sondern in 5- ··· 8-Stellung der Ver bindung (II) gegeben ist.
809827/0892
2-2. Syntheseverfahren B
Ein anderes bevorzugtes Verfahren zur Synthese der Verbindung (I umfaßt die folgenden Verfahrensstufen.
CONH2
(ID
COOR«
CCK)R
(VI)
Stufe B-1
(I)
/ι η /τ
(R, R ... R und R haben jeweils die zuvor angegebene Bedeutung).
In diesem Syntheseverfahren B wird die 2-Aminochinoxalin-3-carboxyamidverbindung der Formel (II) unter Erhitzen mit der Oxalsäureverbindung der Formel (IV) zur Reaktion gebracht, vorzugsweise mit einem Oxalsäurediester, worauf eine Ringschlußbildung durchgeführt wird. Die Verbindung (I) wird als Ester erhalten. Das Zwischenprodukt vor der Ringschlußbildung kann zuerst synthetisiert und dann für den Ringschluß erhitzt werden, wie bei dem
BÖ9827/089T
zuvor beschriebenen Syntheseverfahren. Dieses ist jedoch nicht notwendig. Die vorliegende Reaktion wird in lösungsmittelfreier Phase durchgeführt, wenn man auch die Ausgangsverbindung (IV) als Lösungsmittel betrachten kann. Die Reaktion kann auch in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt durchgeführt werden.
Bevorzugte Reaktionsbedingungen für die Verfahrensstufe B-1 sind folgende:
Temperatur: 500C bis 4-000C, vorzugsweise 150°C bis 5000C. Zeit: 30 Minuten bis 3 Tage, vorzugsweise 5 Stunden bis
1 Tag.
Lösungs- dC-Chlornaphthalen, DiphenyLäther, "Dowtherm", mittel: Mineralöl, Diäthyloxalat, Di-n-butyloxalat und
andere. Die Menge des Lösungsmittels beträgt das
1- bis 100-fache, vorzugsweise das 5- bis 20-fache
des Gewichtes der Verbindung (II).
(Molverhältnis): 1 bis 100, vorzugsweise 2 bis Verbindung (II) rn
Nach Abschluß der Reaktion wird die Verbindung (I) durch Ausfällen unter Zusatz eines Lösungsmitte Is mit geringer Löcungskraft, wie η-Hexan oder Petroleum oder Benzol zu der Reaktionsflüssigkeit abgetrennt.
2-3· Umwandlung der Verbindung (I)
Innerhalb der beschriebenen Syntheseverfahren A und B sind die Oxalsäureverbindungen (III) und (VI) vorzugsweise Ester (R K H). Infolgedessen wird auch die Verbindung (I) als Ester erhalten. Wenn die Verbindung (I) aus bestimmten Criinden, z.B. hinsichtlich der pharmakologischen Wirksamkeit, in anderer IVorm erforderlich ist, muß die Esterverbindung (I) in diese andere Form umgewandelt werden.
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Bevorzugte Reaktionsbedingungen für diese Umwandlung in eine freis Carbonsäure durch Hydrolyse sind die folgenden. Wenn ein Alkali als Hydrolysemittel benutzt wird, wird ein Alkalimetallsalz gebildet. Aus diesem Grund erfolgt die Neutralisierung mit einer Säure, damit man eine freie Carbonsäure erhält. Dieses Alkalimetallsalz kann wiedergewonnen werden.
Bevorzugte Hydrolysebedingungen
Alkalien:
NaOH, KOH,
, Na3CO , NaH usw.
Temperatur:
Z(i i t:
Lösungsmittel:
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff säure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäux-e usw.
00C bis 20ü°C, vorzugsweise 20°C bis 100°C.
30 Minuten bis 3 Tage, vorzugsweise 1 Stunde bis
1 Tag.
Wasser, Wasser-Dioxan, Wasser-Alkohol, Benzol, Toluol usw.
Die Menge des Lösungsmittels, bezogen auf die Verbindung (I) beträgt das 1- bis 100-fache, vorzugsweise das 2- bis 50-fache in Gewichtsteilen.
3. Arzneimittel zur Behandlung von allergischem Asthma
Für die Verbindung (I) und deren Salze gibt es verschiedene Anwendungsmöglichkeiten. Eine wichtige Anwendungsmöglichkeit ist die Anwendung als Arzneimittel zur Behandlung von allergischem
Alu Arzneimittel zur Behandlung von allergischem Asthma wird die Verbindung in die Bronchien in einer Dosis von 1 bis 20 mg drei- oder viermal täglich inhaliert, wenn die Anwendung durch Inhalation erfolgt. Bei intravenöser Injektion wird eine Dosis von
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1 bis 10 mg vier- bis fünfmal täglich injiziert. Bei oraler Applikation wird eine Dosis von 1 bis ^O mg dreimal täglich eingegeben. Bei rektaler Applikation erfolgt die Einnahme einer Dosis von 1 bis 50 mg zwei- bis dreimal täglich.
Das Arzneimittel kann in geeigneter Form formuliert werden. Normalerweise wird es als Zusammensetzung eingesetzt, die die Verbindung (I), ein oder· mehrere ihrer ouizo, einen üblichen pharmazeutischen Trägerstoff, einen Transportstoff sowie andere Zusatzstoffe und/oder Hilfsmittel enthält.
^. Versuchsbeispiele
I. Überprüfung der medizischen Wirksamkeit
Die Abschätzung der antiallergischen Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung erfolgt mittels eine;; passiven Hautanaphylaxietests (PCA) an Ratten.
Albumin, das fünfmal rekristallisiert war, und Bodetalla-Pertussisvaccine werden intrakutan Ratten (DLC Wisterratten) appliziert. Nach Ablauf von 13 Tagen wird Serum aus diesen Ratten extrahiert. Das erhaltene Serum enthält einen Antikörper mit ähnlichem WirkungsSpektrum wie ein menschlicher Antikörper; dieser Antikörper hat ei:, ;n Antikörpertiter von 256 und mehr.
Dieses Serum wird im Verhältnis 1/128 verdünnt und intrakutan in den Rücken der Ratten injiziert. 48 Stunden danach werden den Ratten Suspensionen oral eingegeben, die durch Suspendieren von Verbindungen nach der Erfindung in den in der nachstehenden Tabelle 1 angegebenen Mengen jeweils in 1-prozentiger Tragacanth lösung hergestellt sind. Nach Ablauf von 20 Minuten wird eine physiologische Salzlösung, in der Albumin und ein Farbstoff (Evans-Blau) gelöst sind, jeder Ratte intravenös appliziert. .50 Minuten danach wird die Rückenhaut jeder Ratte abgezogen; die Menge des aufgrund der Antigen-Antikörper-Reaktion ausgetretenen Evans-Blau wird mithilfe von Na^SO^-Lösung und Aceton
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extrahiert und kolorimetrisch bei 620 um bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben.
ΒΊΓ982770892
- 22 -
Tabelle 1		 Verbindung
Nr.		 Verbindung Dosis
(mg/kg)		 He mmungsrat e
1 7,8-Dimethoxy-pyrimido["5,6-bJ chinoxalin-4 ( 3H)-on-2-carbon-
säureäthylester		 10
1		 70
46
2 Pyrimido[5 » 6-bJ chinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester 10
1		 58
22
3 7, S-Dimethyl-pyrimido^jö-bJ chinoxalin-4 (3H)-on-2-carbon-
säureäthylester		 50 85
«ο 4 7,8-Dichlor-pyrimidof5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbon-
säureäthylester		 50 58
<D
α>		 5 7,8-Dimethoxy-pyrimido[5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbon-
säurebutylester		 50 69
ο 6 Pyrimidof5,6-bJchincxalin-4(3H)-on-2-carbonsäure 50 14
OO 7 7,8-Dimethoxy-pyrimidof5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbon-
säureisopropylester		 30 30
Ä_P 8 7,8-Dimethoxy-pyrimido [5 5 6-bJ chinoxalin-4 (3H)-on-2-carbon-
säurebenzylester		 30 45
9* 7-He thyl-pyrimido [ 5 ? 6-bJ chinoxalin-4 (3H)-on-2-carbonsäure-
at_.yle_t_r_ __________ _____ __ _ _ _
örttethyl-pyrimido [5,6-bJ chinoxalin-4 (3H)-on-2-carbonsäure-		 30 97
4c
10		 6-Methyl-pyrimido f 5 j 6-bJ chinoxalin-4 (3H)-on-2-carbonsäure-
^a^fe^iJ^ii?11^111^^0 fi' 6-bJ chinoxalin-4 ( 3H) -on-2-carbonsäure-		 30 62
- 25 -
Tabelle 1 (2)		 Verbindung
Nr.		 Verbindung Dosis
(mg/kg)		 HM mm1 j ng s τ β ί? fi
%		 * Die Verbindungen 9 und 10 liegen als Gemisch der 7-Methyl-, 8-.iethyl-Derivate
bzw. der 6-Methyl-, 9-Methyl-Derivate vor.
11 7,8-Di-n-butoxy-pyrimido f 5»6-b Jchinoxalin-4 ( 5H)-on-2-carbon-
säureäthylester		 50 68
12 ?.S-Diätliyl-pyrimido [5»6-b Jchinoxalin-4( 5H)-on-2-carbonsäure- 30 36
13 6.» 9-DijDßtb.oxy-pyrimido Γ5»β-b Jchinoxalin-4( 3H)-on-2-carbon-
aafiTffiflttlVleSuer 		30 23
14 7,8-Metnylendioxy-pyr: midof5,6-bJchinoxalin-4( 3H)-on-2-carbon-
saureäthylester		 30 91
14 6,7,8,9-Te-tranethyl-pyrimido/"5,6-bj chinoxalin-4(3H)-on-2-car-
bonsäureäthylester		 30 22
II. Verträglichkeit der Verbindungen nach der Erfindung
Die Verbindungen 1, 2, 3, 9i 12 und 14 gemäß Tabelle 1 zeigen die höchste Wirksamkeit unter den überprüften Verbindungen. Die Verbindung 1 wird z.B. oral in einer Dosis von 3 000 mg/kg einer Maus eingegeben. Es tritt kein Todesfall auf; auch lassen sich keine Änderungen der allgemeinen physiologischen Empfindungen feststellen.
Die Sicherkeitsschwelle der Verbindungen nach der Erfindung ist aulierordentlich hoch. Die 50-prozentigu letale Dosis (LD™) beträgt mehr als 3 000.
ill. Synthesebeispiele
(1) Synthese von Pyrimido 5»6-b chinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester, Verbindung (I) mit
R1 = R2 =
= R4 = H, R = Äthylrest.
Verfahren A:
(a) Synthese von N-(3-carbamoyl-chinoxalin-2~yl)-oxaminsäureäthylester, Verbindung (IV) mit R1 = R2 = R5 = R4 = H, R = Äthylrest, X = Cl
Verfahrensstufe A-1).
758 mg Triäthylamin und 9^0 mg 2-Aminochinoxalin-3-carboxyamid werden in 10 ml Dimethylformamid eingegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf eine Temperatur von 0 G abgekühlt; 1,02 g Athyloxalylchlorid werden zugegeben. Das Reaktionsprodukt wird bei einer Temperatur von O0C zwei Stunden lang gerührt und danach über Nacht bei Zimmertemperatur weitergerührt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird in 75 ml Wasser eingegeben. Die ausfallenden Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und dann getrocknet. Diese Kristalle werden sodann aus Chloroform-n-Hexan rekristallisiert.
809827/089?
Man erhält in einem Versuch 800 mg (56 % Ausbeute) gelber Kristalle mit den nachstehenden Kenngrößen
Schmelzpunkt 207 bis 208°C
IR-Spektrum 3 430 cm" (N-H-Amidbindung)
1 735 cm"1(C-O-Esterbindung)
1 690 cm" (C=O-Amidbindung)
(b) Synthese von Pyrimido[5,6-b7chinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester (Stufe A-2).
720 mg N-(3-carbamoyl-chinoxalin-2-yl)-oxaminsäureäthylester werden in 20 ml oC-Chlornaphthalen gelöst. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 220 C bis 230 C erhitzt, damit das gebildete Wasser aufgetrieben wird. Nach Abkühlung wird η-Hexan im Überschuß zugegeben. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Diese Kristalle werden dann in Chloroform gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Danach wird das Gelöste aus Chloroform-η-Hexan rekristallisiert.
Man erhält in einem Durchlauf 510 mg (76 % Ausbeute) gelbe Kristalle der nachstehenden Eigenschaften.
Schmelzpunkt 237,5 bis 240°C
IR-Spektrum 3 200 bis 2 900 cm
1 705 cm~1(C=O-Esterbindung)
1 695 cm"1(C=O-Bindung in 4-Stellung)
1 295 bis 1 260 cm"1(C=O-Esterbindung)
Massenspektrum m/e (%) 270 (24) M+, 193 (94), I70 (100),
143 (3D
In entsprechender Weise werden die in den nachstehenden Tabellen 2(1), 2(2) und 2(3) angegebenen Verbindungen synthetisiert.
809827/0892
CD
to QO ro
CD OO
- 26 -
Tabelle 2 (1?		 ■ Verbindungen Schmelzpunkt IR-Spektrum Nassenspektrum
m/e ifo)
7,8-Dimethoxy-pyrimido[5,6-bJchinoxalin-
4(5H)-on-2-carbonsäureäthylester		 25412580C 3 100 λ. 2 800 cm"1
1 700cm11 500cm"1
1 500cm"11 250cm"1 		55O(54)H+
258(100)
7,8-Dimethyl-pyrimidor5,o-bJchinoxalin-
4(5H)-on-2-carbonsäureäthylester		 255°C
(Zersetzung)		 5 200 \ 2 SOOcnT1
1 700cm~11 560cm~1
1 500cm~1 		298(52)M+
226(100)
198 (66)
7,8-Dichlor-pyrimidoC5i6-bJchinoxalin-
4(5H)-on-2-carbonsäureäthylester		 240 \ 250°C 5 200^ 2 800cm"1
1 7O5cm~11 695cm"1
1 500^- 1 280cm~1 		540 (19)] μ+
558 (27)/ u
268 (67)
266 (100)
240 (54)
258 (77)
7-Methyl-pyrimido['5»6-bJchinoxalin-
4(5H)-on-2-carbonsäureäthylester
ψ---- — -------------
8-Methyl-pyrimidor5ι6-bJchinoxalin-
4(5H)-on-2-carbcnsäureäthylester		 218X2500C
^Zersetzung)		 5 600 ^ 5 500cm1
5 200^2 850cm"1
1 700cm~1
1 510"M 250cm"1 		284 (41) M+
212(100)
184 (67)
6-Methyl-pyrimidof5,6-bJchinoxalin-
4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester
κ*- - - - - - - - ---------
9-Hethyl-pyrimidof5,6-bJchinoxalin-
4(5H)-on-2-carbonsä\xreäthylester		 215"^.2260C
(Zersetzung)		 5 480cm"1
5 290^ 2 900cm"1
1 700cm"11 540cm"1
1 32011 240cm~1 		284 (41) M+
212(100)
184 (58)
* Gemisch der 7-Methyl- und 8-Methy 1-Derivate; ** Gemisch der 6-Methyl- und 9-Methyl-Derivate.
fc
cn
CX)
cn
QO ISJ
O CO U>
- 27 -
Tabelle 2 (2)		 Verbindungen Schmelzpunkt IR-Sp ektruiD Massenspektrum
m/e (#)		 100) 1-I+
22)
W
7, S-Di-n-butoxy-pyrimido /"5»6-bJchinoxa-
lin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester		 212X 2150C 3 620^ 3 300cm"1
3 000^ 2 800cm"1
1 695cm"1
1 500-x. 1 420cm~1
1 300cm"11 200cm"1 		414 ( 44) m+
287 ( 39)
230 (100)		 * Gemisch der 7-Methvl- nnri fl-Methvl -Tteri va-h« · ** Gemisch der ö-Mfi-hhvi- nn.1 Q-MpI-'iyT-Dpri v.qtp
7,8-Diäthyl-pyrimidor5,6-bJchinoxalin-
4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester		 204^ 2120C 3 620^3 300cm"1
3 020 t 2 900cm"1
1 700cm"11 460cjn~1
1 300cm"1 		326 (30) M+
254 (100)
211 ( 31)
6,9- QLmethoxy-pyrimido f5,6-bJchinoxalin-
H3H)-on-2-carbonsäureäthylester		 205^ 2110C 3 600"^ 2 800cm"1
1 740*^1 650cm"1
1 640-υ 1 560cm"1
1 260cm~1 		330 (11) M+
243 (100)
233 ( 60)
188 ( 25)
7,8-Methylendioxy-pyrimido f5,6-bJchinoxa-
Lin-4(3H)-on-2-carbonsäiireäthylester		 234"<-2400C
(Zersetzung)		 3 640^3 300cm"'
1 695cm"11460cm"1
1 300cm"11 225cm"1
1 020cm"1 		314 (26) M+
242 ( 64)
214 ( 57)
18 (100)
5,7,8,9-Tetramethyl-pyrimido f5,6-bJChin-
3xalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester
1		 232^V236°C
(Zersetzung)		 3 650^ 2 300cm"J
1 750"0I 640cm" J
1 3201/1 240cm"		 326
271
Ofc/L
226
- 28 Verfahren B:
COOEt COHN2
NH2
188 mg 2-Amino-chinoxalin-3-carboxyamid, die Verbindung (II) mit R = R2 = R^ = R^ = H, werden in 5 ml Diäthyloxalat, der Verbindung (VI) mit R=R0= Äthylrest gelöst. Die erhaltene Lösung wird 24 Stunden lang in einer Refluxapparatur behandelt, wobei Wasser und als Nebenprodukt anfallendes Äthanol entfernt werden. 10 ml η-Hexan werden dem Reaktionsprodukt zugegeben. Die unlöslichen Anteile werden durch Filtrieren entfernt. Dem Filtrat wird im Überschuß η-Hexan zugegeben. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt.
Diese Kristalle werden in Chloroform gelöst; η-Hexan wird zugegeben, bis ein kleiner Anteil der Kristalle zu verschwinden beginnt. Das Reaktionsprodukt wird mit Aktivkohle behandelt. Dann wird η-Hexan im Überschuß zugegeben. Die ausfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt.
Man erhält 85 mg (31 % Ausbeute) gelber Kristalle. Schmelzpunkt, IR-Spektrum und Massenspektrum dieser Kristalle sind jeweils gleich den nach Verfahren,A hergestellten Kristallen.
(2) Synthese von 7i8-Dimethoxy-pyrimido(5i6-blchinoxalin 4(3H)-on-2-carbonsäurebutylester, Verbindung (I) mit R1 = R4" = H, R2 = R5 = Methoxyrest, R = Butylrest
809827/0892
- 29 Verfahren A:
(a) 496 mg 2-Amino-6,7-dimethoxy-chinoxalin-3-carboxylat, die Verbindung (II) mit R1 = R4 = H, R2 = R^ = Methoxyrest, werden in 4 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden unter Umrühren bei einer Temperatur von O G 410 mg Butyloxalylchlorid, die Verbindung (III) mit X = Cl, R= Butylrest und 330 mg Triäthylamin allmählich zugegeben. Nach Umrühren für eine Dauer von 1 Stunde bei einer Temperatur von 0 C wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Das Reaktionsprodukt wird dann in 30 ml Wasser eingegeben. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Chloroform-n-Hexan rekristallisiert.
Man erhält 334 mg (44 % Ausbeute) Kristalle.
(b) Die erhaltenen Kristalle werden in 20 ml «C-Chloi^naphthalen gelöst. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von 23O0C bis 2400C erhitzt. Nach Abkühlen wird n-IIexan im Überschuß zugegeben. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Diese Kristalle werden aus Chloroform-n-Hexan rekristallisiert.
Man erhält 280 mg (88 % Ausbeute) gelbe Kristalle mit den nachstehenden Kenngrößen.
Schmelzpunkt über 2300C IR-Spektrum 3 100 bis 2 800 cm"1
1 705 cm"1, 1 495 cm"1, 1 300 cm"1, 1 230 cm"1 Massenspektrum m/e (%) 358 (46)M+, 275 (42), 258 (100),
23O (46)
(3) Synthese von 7>8-Dimethoxy-pyrimido[5,6-bJchinoxalin-4(5i)-on-2-carbonsäureisopropylester, Verbindung (I) mit R1 = R4 = H, R2 = R5 = Methoxyrest,
809827/0892
2757315
R = Isopropylester. Verfahren A:
(a) 1,24 g 2-Amino-6,7-dimethoxy-chinoxalin-3-carboxyaJnid, Verbindung (II) mit R1 = Rf = H, R2 - R5 = Methoxyrest und 606 mg Triäthylamid werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Die Reaktionsflüssigkeit wird auf einer Temperatur von 0 C gehalten und umgerührt. 903 mg Isopropyloxalylchlorid als Verbindung (III) mit X = Cl, R = Isopropylrest werden durch Eintropfen zugegeben. Die erhaltene Reaktionsflüssigkeit wird bei einer Temperatur von O0C 2 Stunden lang umgerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur :; tehengolasueri. Die gesamte FLüuLrigke i L· wird in 100 ml Eiswascor eingegeben. Die ausfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet.
Man erhält 1,52 (84 % Ausbeute) hellgelber Kristalle.
(b) Die erhaltenen Kristalle werden in 30 ml oi-Chlornaphthalen gelöst. Die erhaltenen Lösung wird auf eine Temperatur von 225 C bis 235°C für eine Zeitdauer von 3 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kx-istalle durch i?'iltx"ieren gesammelt. Diese Kristalle werden aus Chloroform-η-Hexan rekristallisiert.
Man erhält 880 mg (61 % Ausbeute) gelbe Kristalle mit den nachtehenden Kenngrößen:
Schmelzpunkt über 25O°C (Zersetzung) IR-Spektrum 3 600 bis 3 300 cm
1 710 cm"1, 1 600 cm"1
1 490 cm"1, 1 230 cm"1 Massenspektrum m/e (%) 344 (1) M+, 258 (100), 215 (21)
(4) Synthese von 7»8-Mmethoxy-pyrimidot5,6-b)chinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäurebenzylester als Verbindung (J) mit R1 = R4 = H, R^ = R* = Methoxyrest, R = Benzylrest.
Vorfahren A:
(a) 2,48 g 2-Amino~6,7-dimethoxy-chinoxalin-3-carboxyamid als Verbindung (II) mit R1 = R^ = H, R2 = R^ = Methoxyrest und 1,31 g Triäthylamin werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst. Die Reaktionsflüssigkeit wird unter Umrühren auf einer Temperatur von 00C gehalten, und 2,58 g Benzyloxalylchlorid weiden durch Eintropfen zugegeben. Die Reaktionsflüu:;i^keit wird dann bei einer Temperatur von O0C 2 Stunden lanß umgerührt und bleibt danach über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Die gesamte Menge der Reaktionsflüssigkeit wird in 200 ml Eiswasser eingegeben. Die ausfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet.
Man erhält 2,75 g (68 % Ausbeute) gelber Kristalle.
(b) Die erhaltenen Kristalle werden in 80 ml Chlornaphthalen gelöst. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 220°C und 23O°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und dann aus ChIoroform-n-Hexan rekristallisiert.
Man erhält 1,33 g (51 % Ausbeute) gelber Kristalle mit den nachstehenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt 225 bis 235°C (Zersetzung) IR-Spektrum 3 640 cm"1 bis 3 200 cm"1
1 705 cm"1, 1 500 cm"1, 1 235 cm"1. Massenspektrum m/e (%) 392 (6) M+, 348 (30), 258 (100), 91(62)
809827/089?
(5) Synthese von Pyrimido£?,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-
2-carbonsäure, Verbindung (I) mit R1 = R2 = R = H
COOH
Zu 405 mg Pyrimido[5,G-b]chinoxalin-4(3H)-on-i?-carbonsäureäthylester, Verbindung (I) mit R1 = R2 = R5 = R^ = H, R = Äthylrest werden 18 ml einer 15-prozentigen NaOH-Lösung zugegeben. Die Reaktionsflüssigkeit wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und in 20 ml Wasser gelöst. Nach Abtrennung des Unlöslichen durch Filtrieren wird das Filtrat mit 10-prozentiger HCl au." einen pH-Wert = 2 eingestellt. Die Lösung wird auf etwa 10 ml konzentriert. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt.
Man erhält 320 mg (88 stehenden Kenngrößen:
Ausbeute) gelber Kristalle mit den nach
Schmelzpunkt IR-Spektrum Massenspektrum
-1
über 2500C
3 380 cm"1, 1 700 cm"
m/e (%) 198 (-00) M+ - 44, ?0 (42), 145 (37),
143 (70), 118 (36).
809827/0Ö92

Claims (7)

  1. ί?Γ·/νϊίΗ Jei u C Lüdenschexd, den 22. Dezember 1977 - 6
    Anmelderin: Firma Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. 3-7, Ginza 8-Chome, Chuo-Ku, Tokio, Japan
    Pyrimidochinoxalinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel zur Behandlung von allergischem Asthma
    Patentansprüche
    '1 J Pyrimido (5,6-bJchinoxalin-4( 3H)-on- 2-carbonsäureverbindung der Formel
    COOR , (I)
    mit R als Wasserstoffrest. CL- bis C -Alkylrest, Benzylrest oder
    1 2 3 4
    Phenylrest; mit R , E , Ir und R jeweils unabhängig voneinander als Wasserstoffrest, CL- bis CL-Alkylrest, CL- bis CL-Alkoxyrest, als Halogenrest, Benzyloxyrest, Hydroxyrest, C,- bis CL-Alkylthiorest, CL- bis CL-Alkylendioxyrest, und dargestellt durch die Bindung von zwei der Reste R , & , R9, R , oder ein pharmakologisch verträgliches Salz der genannten Verbindung.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die substituierte Pyrimido i5,6-bjchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureverbindung aus der folgenden Gruppe von Verbindungen ausgewählt
    809827/0882
    ORIGINAL INSPf»CTED
    275791S
    Pyrimido £5»6-bJchinoxalin-4 ( 3H)-on-2-carbonsäureäthylesiEr, 7,8-Dimethoxy-pyrimidof 5,6-bJchinoxalin-4-(3H)-on-2-carbonsäureäthylester,
    7,8-Dimethyl-pyrimidof5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester,
    7,8-Dichlor-pyrimidof5,6-b]chinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester,
    7-Methyl-pyrimidoi5»6-bJchirioxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester,
    8-Methyl-pyrimidof5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester,
    6-Methyl-pyrimidoi5,6-bJchinoxalin-4-(3H)-on-2-carbonsäureäthylester,
    9-Methyl-pyrimido f 5,6-bJ chinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester,
    7,8-Di-n-butoxy-pyrimido f5,6-b]chinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester, 7,8-Diäthyl-pyrimidof5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester,
    6,9-Dimethoxy-pyriinidof 5»6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester,
    7,8-Methylendioxy-pyrimidof 5,6-bJchinoxalin-A-(3H)-on-2-carbonsäureäthylester,
    7,8-Dimethoxy-pyrimidof5,6-bjchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäurebutylester,
    7,8-Dimethoxy-pyritoido[5,6-bJchinoxalin-il-(3H)-on-2-carbonsäureisopropylester,
    7,S-Dimethoxy-pyrimidof^,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäurebenzylester,
    Pyrimido|['5,6-b)chinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäure und 6,7,8,9-Tetramethyl-pyrimido[5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carl)oiisäureäti^rlester.
    809827/0892
  3. 3. Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidof5>6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel
    R> 0
    "JHI
    Λ > (D
    ,NH R-
    mit R als Wasserstoffrest, C1- bis C.-Alkylrest, Benzylrent oder
    12 3 4
    Phenylrest; mit R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander als Wasserstoffrest, C-- bis C^-Alkylrest, C^- bis C^-Alkoxyrest, als Halogenrest, Benzyloxyrest, Hydroxyrest, C-- bis C^-Alkylthio rest, C-- bis C.-Alkylendioxyrest, und dargestellt durch die
    12 3 4 Bindung von zwei der Reste R , R , R , R , oder ein pharmakolol^isch verträgliches Salz der genannten Verbindungen, wonach eine 2-Amino-chinoxalin-3-carboxyamidverbindung der Formel
    , (II)
    N NH?
    mit einer Oxalsäureverbindung der allgemeinen Formel COX
    , (Hl)
    OOR
    R1
    zur Reaktion gebracht wird, um eine N-(3-Carbamoylchinoxalin-2-yl )-KxamiiEäureverbindung der allgemeinen Formel
    ,CONH2
    , (IV)
    . "NHCOCOOR
    mit X als Halogenrest oder OR-Rest in der allgemeinen Formel (III), mit R1, R2, R5 und R4 in den Formeln (II), (III), (IV) in der Bedeutung gemäß Formel (I) zu erhalten; wonach im Hinblick auf diese Verbindung eine intramolekulare
    Ringschlußbildung erfolgt und wonach erforderlichenfalls das Reaktionsprodukt in ein pharmakologisch verträgliches Salz umgewandelt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (III) ein Oxalsäuremonoester-monohalogenid der Formel (III) mit X als Halogenrest ist.
  5. 5« Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (III) ein Oxalsäureester der Formel (III) mit X als OR-Rest ist.
  6. 6. Arzneimittel zur Behandlung von allergischem Asthma enthaltend eine substituierte Pyrimido[5»6-bjchonoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureverbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz derselben, wobei diese Verbindung durch die nachstehende Formel dargestellt wird:
    3L 1I J. Λ man
    mit R als Wasserstoffrest, C- bis C -Alkylrest, Benzylrest oder
    12 3 4
    Phenylrest; mit R1R1R und R jeweils unabhängig voneinander als Wasserstoffrest, C- bis C,-Alkylrest, C- bis C,-Alkoxyrest, als Halogenrest, Benzyloxyrest, Hydroxyrest, Cj- bis C-Alkylthiorest, C1- bis C.-Alkylendioxyrest, und dargestellt durch die
    12 3 4 Bindung von zwei der Reste R1R1R1R.
  7. 7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die substituierte Pyrimodof5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureverbindung aus der Gruppe folgender Verbindungen ausgewählt ist:
    Pyrimido[5»6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester1 7,8-Dimethoxy-pyrimidor5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester,
    7,8-Dimethyl-pyrimidof5i6-bJchinoxaliri-4(3H)-on-2-carbonüäui-e-
    äthylester,
    7,8-Dichlor-pyrimido(5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäure-
    äthylester,
    7-Methyl-pyrimidof5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthyl-
    ester,
    8-Methyl-pyrimidof5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthyl-
    ester,
    6-Methyl-pyrimidof5i6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthyl-
    ester,
    9-Methyl-pyrimid of 5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthyl-
    ester,
    7t8-Di-n-butoxy-pyrimidof5,6-bJchinoxaliii-4(3H)-on-2-carbon-
    säureäthylester,
    7,8-Diäthyl-pyrimidof5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäure-
    äthylester,
    6,9-Dimethoxy-pyrimidof5»6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäure-
    äthylester,
    7,8-flethylendioxy-pyrimido[5»6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbon-
    säureäthylester,
    7,8-Dimethaxy-pyrimidof5,6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäure-
    butylester,
    7,8-Dimethoxy-pyrimidof 5 * 6-bJchinoxalin-4(3H)-on-2-carbonsäure-
    isopropylester,
    7,8-Dimethoxy-pyrimidof5,6-bJchinoxalin-z4-(3H)-on-2-carbonsäure-
    benzylester,
    Pyrimidof 5t6-bJchinoxalin-^(3H)-on-2-carbonsäure und
    6,7,8,9-Tetramethy1-pyrimido[5,6-bJ chinoxalin-4(3H)-on-2-carbon-
    säureäthylester.
    8ü982 7/ΌBTT
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