DE2922231C2

DE2922231C2 -

Info

Publication number: DE2922231C2
Application number: DE2922231A
Authority: DE
Inventors: Yasuhiro Morinaka; Kazuo Ibaragi Jp Takahashi
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1978-06-05
Filing date: 1979-05-31
Publication date: 1988-10-06
Also published as: ES481296A1; FR2428041B1; JPS6338354B2; DE2922231A1; NL89090C; CH331915A; AU4768179A; CH638210A5; IT7949278A0; AU525876B2; CA1119599A; NL191536C; IT1164694B; SE447383B; US4298610A; FR2428041A1; GB2025402B; NL7904420A; GB2025402A; JPS54160398A

Description

Die Erfindung betrifft neue Ester von Chinolopyran- 4-on-2-carbonsäuren, Antiallergica für Asthma bzw. Antiasthmatica, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.

Das Arzneimittel kann per oral verabreicht werden. Darüber hinaus hat das Arzneimittel eine lange Wirkungsdauer.

Cox u. a. haben berichtet, daß Dinatriumchromglycat gegen allergisches Asthma wirksam ist (Adv. in Drug Res. 5, 115 (1970)). Diese Verbindung wird in der Weise als wirksam angesehen, daß sie die Freisetzung eines chemischen Beschleunigers aus den Mastzellen unterdrückt, die als Ergebnis einer Antigen-Antikörper-Reaktion durch einen reaktionsfähigen Antikörper gebildet worden sind. Diese Verbindung ist jedoch deshalb nachteilig, weil sie nicht per oral verabreicht werden kann und weil sie nur eine kurze Wirkungsdauer hat.

Demgegenüber haben die Erfinder Derivate von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäure bereitgestellt, die den Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung ähnlich sind und gefunden, daß die Derivate brauchbar als Antiallergica für Asthma sind, vgl. JA-OS 17 498/77 und 1 09 000/77 oder z. B. die entsprechende US-PS 40 86 349.

Im Rahmen der Erfindung ist es wesentlich, daß die Verbindungen Ester von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren mit speziellen Alkoholen (R-OH) sind, wobei der Rest R weiter unten in Verbindung mit der allgemeinen Formel I erläutert ist. Die Esterderivate der Säuren, in denen R des Alkohols ein C₁- bis C₅-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylrest ist, sind in der JA-OS 17 498/77 beschrieben. In dieser Druckschrift sind Methyl-, Ethyl- und n-Butylalkohol als Beispiele für C₁- bis C₅-Alkyle genannt. Jedoch sind weder die physikalischen Kenngrößen noch die pharmakologischen Wirkungswerte dieser fünf Esterverbindungen angegeben. Die in der JA-OS 17 498/77 erläuterte Erfindung ist als Verfahren zur Herstellung beschrieben, so daß weder die physikalischen Kenngrößen noch die pharmakologischen Wirkungsdaten angegeben sind. Zwar ist in jener Beschreibung angegeben, daß die Verbindungen sowohl als Ester als auch als Säuren und Salze vorliegen können, jedoch gibt die Beschreibung keine Dosierung für die per orale Applikation an, wenn die Verbindungen als Ester vorliegen, obgleich die allgemeine Dosierung für die per orale Applikation dieser Verbindungen angegeben ist.

In der JA-OS 1 09 000/77 sind antiallergische Heilmittel für Asthma mit Chinolopyran-4-on-2-carbonsäurederivaten oder deren Salze beschrieben, und auch die Dosierung für die per orale Applikation ist angegeben.

Die Derivate von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren mit freien Carbonsäureresten können so per oral verabreicht werden. Diese Verbindungen werden jedoch im Magen inaktiviert und müssen in eine besondere magensaftresistente Form gebracht werden, um diese Inaktivierung im Magen zu verhindern, damit die Absorption im Duodenum beginnt. Solche Verfahren der Applikation sind in der Praxis schwierig und die Wirksamkeit ändert sich von Patient zu Patient.

Deshalb bringen diese bekannten Verbindungen inform freier Säuren Schwierigkeiten bei der oralen Applikation.

Aufgabe der Erfindung ist die Behebung der genannten Schwierigkeiten. Insbesondere soll bei der oraler Verabreichung des Arzneimittels eine hohe Wirksamkeit sichergestellt sein.

Diese Aufgabe wird im Rahmen der Erfindung durch Esterderivate von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren gelöst, die durch die folgende allgemeine Formel [I] oder deren Tautomere dargestellt werden,

mit R¹, R² und R³ als Wasserstoffatom, C₁- bis C₅-Alkylrest, C₁- bis C₅-Alkoxyrest, Benzyloxyrest, Halogenatom, C₂- bis C₆-Alkoxcarbonylrest, C₆- bis C₁₀-Arylrest, mit je zwei der Reste R¹, R², R³ als C₁- bis C₃-Alkylendioxyrest und R als einem der folgenden C₅- oder C₆-Alkoholreste, nämlich 3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-propyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl oder 3-Methyl-2-pentyl.

Die antiallergischen Arzneimittel für Asthma im Rahmen der Erfindung umfassen die Esterderivate von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren, die durch die obige Formel [I] dargestellt werden sowie Tautomere derselben.

Ein wichtiges Merkmal der Erfindung liegt darin, daß die durch die Formel [I] dargestellten Verbindungen, bei denen der Substituent R ein spezieller Rest zur Bildung eines Esterrestes ist, eine hohe Wirksamkeit bei per oraler Applikation zeigen, wogegen die herkömmlichen Verbindungen gemäß Formel [I] mit R als Wasserstoffatom bei per oraler Anwendung diese Wirksamkeit nicht zeigen. Dieses Ergebnis ist außerordentlich vorteilhaft, in der Hinsicht, daß die Verbindungen nach der Erfindung als Arzneimittel mit einfacher Applikation brauchbar sind.

Ein weiterer Vorteil der Erfindung liegt darin, daß die Verbindungen bei per oraler Applikation eine längere Wirkungsdauer zeigen. Ein derartiges Arzneimittel ist als vorbeugendes Arzneimittel gegen Asthma wertvoll. Es kann normalerweise während einer langen Zeitdauer, bevor die Symptome des Asthma auftreten, verabreicht werden. Das im Handel erhältlich Chromglycat hat eine kurze Wirkungsdauer und erfordert eine drei- bis viermalige Einnahme pro Tag. Ein Arzneimittel mit längerer Wirkungsdauer ist in der Hinsicht vorteilhaft, daß die Anzahl der Einnahmen kleiner sein kann.

Im folgenden wird die Erfindung in Einzelheiten beschrieben.

1. Auswahl des Substituenten R

Verschiedene 4-Hydroxy-chinolopyran-4-on-2-carbonsäureester mit einem Rest R gemäß der allgemeinen Formel [I] werden zubereitet. Die jeweiligen Reste R der Verbindungen werden im Hinblick auf die Wirkungen bei per oraler Applikation ausgewählt. Um die Wirksamkeit jeder Verbindung als antiallergischer Antiasthmatikum abzuschätzen, wird die Wirksamkeit nach einem passiven Hautanaphylaxietest (PCA) an Ratten bestimmt.

Anaphylaxietest

Albumin, das fünfmal rekristallisiert war, und Bodetalla- Pertussisvaccine werden intracutan SLC-Wister-Ratten appliziert. Nach Ablauf von 13 Tagen wird Serum aus diesen Ratten extrahiert. Das erhaltene Serum enthält einen Antikörper mit ähnlichem Wirkungsspektrum wie ein menschlicher Antikörper; dieser Antikörper hat einen Antikörpertiter von nicht weniger als 256.

Das Serum wird im Verhältnis 1/128 verdünnt und dann intracutan in den Rücken der Ratten injiziert. Nach 48 Stunden werden die Verbindungen nach der Erfindung in den in Tabelle 1 angegebenen Anteilen Ratten per oral appliziert. Die Verbindungen sind jeweils in 1-prozentiger Tragacantlösung suspendiert. Nach Ablauf von 30 min wird eine physiologische Salzlösung, in der Albumin und ein Farbstoff (Evans-Blau) gelöst ist, intravenös appliziert. Nach weiteren 30 min wird die Rückenhaut der Ratten abgezogen. Der aus der Rückenhaut ausgetretene Farbstoff wird mit Na₂SO₄ und Aceton extrahiert. Die Mengen des Farbstoffes werden colorimetrisch bei einer Wellenlänge von 620 µm gemessen. Die Versuchswerte sind in der Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Aus den Ergebnissen der Tabelle 1 entnimmt man, daß die Verbindungen, bei denen der Substituent R ein C₅- oder C₆- Alkoholrest ist und insbesondere einer der nachstehend aufgeführten Alkoholreste, eine höhere Wirksamkeit zeigen.
C₅-Alkoholreste
3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-Propyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl;
C₆-Alkoholreste
n-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl.

Die Verbindungen der Erfindung mit den nachstehenden Resten aus der obengenannten Zusammenstellung der Alkoholreste sind besonders wirksam.
3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-propyl, 2-Pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 2-Hexyl und 3-Hexyl.

Wirkungsdauer

Im Rahmen des beschriebenen passiven Hautanaphylaxietestes an Ratten werden die Intervalle zwischen der per oralen Applikation der jeweiligen Arzneimittel und der Applikation von Albumin und Farbstoff geändert, um die Schwankungen in der Wirksamkeit der Verbindungen in Abhängigkeit von den Intervallen bzw. Zeitabständen zu erfassen.

Als Beispiel einer Verbindung im Rahmen der Erfindung wird der 2-Methyl-1-pentylester der 7,8-Dimethyl-5-hydroxy- chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure benutzt. Die jeweilige Hemmungsrate ist in Tabelle 2 angegeben, wenn die Verbindung in einer Dosis von 30 mg/kg per oral appliziert wird.

Tabelle 2

3. Beispiele der Verbindungen

Einzelbeispiele der Verbindungen nach der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel [I] werden im folgenden angegeben. Der Buchstabe [R] steht für einen Alkoholrest, nämlich 3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1- propyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl oder 3-Methyl-2-pentyl.
9-Methyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2- carbonsäure-[R]-ester,
8-Methyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7-Methyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Ethyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-n-Butyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-t-Butyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7,8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7,9-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Methoxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7-Methoxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
8,9-Dimethoxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Butoxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
8,9-Methylendioxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2- carbonsäure-[R]-ester,
9-Benzyloxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Chlor-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7-Chlor-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Brom-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Fluor-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2- carbonsäure-[R]-ester,
7-Methyl-8-chlor-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2- carbonsäure-[R]-ester und
9-Phenyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester.

Die durch die Formel [I] dargestellten Verbindungen sind der Einfachheit halber inform von 5-Hydroxyverbindungen angegeben. Sie können jedoch auch in der Form des nachstehenden Tautomeren [I′] vorliegen.

Im Hinblick auf die Struktur des 2-Hydroxy-chinolin scheint es, daß die Formel [I′] wichtiger ist. Selbstverständlich fallen auch die Verbindungen nach der Formel [I′] in den Gegenstandsbereich der Erfindung.

4. Herstellungsverfahren

Die Verbindungen nach der Erfindung liegen als Ester vor. Die Verbindungen können also durch Reaktion einer Carbonsäure der allgemeinen Formel [I], mit R als Wasserstoffatom, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R-OH unter Verfahrensbedingungen für eine Esterbildung hergestellt werden. Diese Reaktionsbedingungen schließen auch eine Reaktion eines funktionellen Derivats einer Carbonsäure oder eines Alkohols ein, z. B. eines Carbonsäurehalogenids, mit einem Alkohol oder einer Carbonsäure oder einem funktionellen Derivat, z. B. einem Alkohol, wobei in diesem Fall eine Dehydrohalogenierung erfolgt. Außerdem ist eine unmittelbare Dehydratations-Kondensations-Reaktion einer Carbonsäure und eines Alkohols umfaßt.

Die Verbindungen im Rahmen der Erfindung können auch durch Ableitung von einer Vorverbindung dargestellt werden und zwar im Hinblick auf andere Reste als dem Substituenten R.

Einzelbeispiele der Arbeitsweise sind im folgenden angegeben. Die Arbeitsweisen 1) und 6) sind bevorzugt.

1) Säurehalogenidverfahren

mit R¹, R² und R³ in gleicher Bedeutung wie oben angegeben und X als Cl, Br oder I.

Eine Ausgangscarbonsäure der allgemeinen Formel [II] oder deren Salz wird mit einem Halogenierungsmittel behandelt, damit man ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel [III] erhält (Verfahrensstufe A). Das erhaltene Säurehalogenid wird dann mit einem Alkohol der allgemeinen Formel IV umgesetzt, so daß man einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel [I] erhält (Verfahrensstufe B).

(1) Stufe A

Im Rahmen der Stufe A erfolgt die Umsetzung der Ausgangscarbonsäure [II] oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, um ein entsprechendes Carbonsäurehalogenid [III] zu erhalten. Das erhaltene Halogenid [III] kann nach üblichen Verfahren isoliert werden, es ist jedoch auch eine unmittelbare Weiterbehandlung der nachfolgenden Stufe B ohne Isolation möglich, wenn es gewünscht wird.

(a) Ausgangsstoff [II]

Die Ausgangscarbonsäuren [II] und deren Salze können nach der Arbeitsweise hergestellt werden, die in den JA-OS 17 498/77 und 1 09 000/77 beschrieben sind.

Einzelbeispiele der Carbonsäuren [II] sind 5-Hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäurederivate, die unsubstituiert oder mit einem der nachstehenden Reste substituiert sind 7-Methyl, 8-Methyl, 9-Methyl, 7-Ethyl, 9-Isopropyl, 9-n-Butyl, 9-t-Butyl, 7-Methoxy-, 8-Methoxy, 9-Methoxy, 9-Isopropyloxy, 9-Butoxy, 7,8-Methylendioxy, 9-Benzyloxy, 7-Chlor, 9-Chlor, 9-Brom, 9-Jod, 9-Fluor, 9-Ethoxycarbonyl, 9-Butoxycarbonyl, 9-Phenyl, 7,8-Dimethyl, 7,9-Dimethyl, 8,9-Dimethyl, 7,8-Dibutyl, 7,9-Dimethoxy, 8,9-Dimethoxy, 7,9-Dibutoxy, 7-Methyl-8-chlor, 8,9-Dichlor.

Beispiele für Salze dieser Carbonsäuren sind Metallsalze mit Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium sowie Salze von Kationen wie Ammonium, Triethylamin, tris(Hydroxymethyl)amin, Methylamin und Pyridin.

(b) Geeignete Reaktionsbedingungen

(i) Temperatur:
zwischen -20°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 0° und 150°C.

(ii) Reaktionsdauer:
im Bereich von 10 min bis 2 Tagen, vorzugsweise 30 min bis 10 Stunden.

(iii) Halogenierungsmittel:
Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid. Das Halogenierungsmittel wird in einem Molverhältnis zum Ausgangsmaterial im Bereich von 0,5 bis etwa 50, vorzugsweise im Bereich 1 bis 20 eingesetzt.

(iv) Lösungsmittel:
Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird ein Lösungsmittel, z. B. ein Halogenalkan wie Dichlormetan, Chloroform, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid in einer Menge im Gewichtsverhältnis zum Ausgangsstoff zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 5 und 50 eingesetzt.

Um die erhaltenen Carbonsäurehalogenide [III] zu isolieren, werden das Halogenierungsmittel und das Lösungsmittel konzentriert. Darauf wird Wasser zugegeben. Das Produkt wird mit einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform extrahiert. Wenn Thionylchlorid als Halogenierungsmittel benutzt wird, werden die erhaltenen Carbonsäurehalogenide bis zur Trockne konzentriert und dann gereinigt. Sie können ohne Isolierung in der nachfolgenden Stufe B eingesetzt werden.

(2) Stufe B

Die in der Stufe A erhaltenen Carbonsäurehalogenide [III] werden als Ausgangsstoffe eingesetzt und mit dem durch die allgemeine Formel [IV] dargestellten Alkohol in Gegenwart oder in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels umgesetzt. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base erfolgen. Man erhält so Carbonsäureester der allgemeinen Formel [I].

(a) Geeignete Reaktionsbedingungen

(i) Temperatur:
zwischen -30° und 200°C, vorzugsweise zwischen -10° und 150°C.

(ii) Reaktionsdauer:
zwischen 30 min und 1 Tag, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Stunden.

(iii) Base:
Wenn eine Base eingesetzt wird, z. B. ein organisches Amin wie Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin oder eine alkalische Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrid, wird dieselbe in einer Menge im Molverhältnis zum Ausgangsstoff zwischen 0,5 und 10, vorzugsweise zwischen 1 und 5 eingesetzt.

(iv) Lösungsmittel:
Wenn ein Lösungsmittel benutzt werden soll, wird ein Halogenalkan wie Dichlormethan oder Chloroform, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol, ein Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Keton wie Aceton oder Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid in einer Menge gemessen im Gewichtsverhältnis zum Ausgangsstoff zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50 eingesetzt.

(v) Alkohole:
Ein Alkohol der Formel [IV] wird in einer Menge im Molverhältnis zum Ausgangscarbonsäurehalogenid zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1,2 und 50 eingesetzt.

Nach Abschluß der Reaktion wird die Reaktionsflüssigkeit erforderlichenfalls konzentriert. Darauf wird ein Lösungsmittel mit geringer Löslichkeit für das Produkt, z. B. n-Hexan, zugegeben. Die gebildeten Kristalle werden abgetrennt. Wenn keine Kristalle ausgefällt werden, wird der Reaktionsflüssigkeit Wasser zugesetzt. Es erfolgt eine Extraktion mit Lösungsmitteln wie Dichlormethan und Chloroform. Schließlich werden die erhaltenen Kristalle nach einem üblichen Verfahren durch Rekristallisieren und durch Chromatographiebehandlung gereinigt, damit Carbonsäureester der allgemeinen Formel [I] dargestellt werden können.

2) Unmittelbare Veresterung

Eine Verbindung der Formel [II] oder ein Salz derselben wird mit einem Alkohol [IV] in Gegenwart eines Säurekatalysators, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, umgesetzt, damit man die Verbindung [I] erhält.

In anderer Weise erfolgt zwischen einer Verbindung [II] und einem Alkohol [IV] eine Dehydratations-Kondensations- Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, Diethylphosphorylcyanid oder Diphenylphosphorylazid, um dadurch die Verbindung [I] zu bilden.

3) Säureanhydridverfahren

Eine Verbindung [II] wird mit Ethylchlorcarbonat oder einer ähnlichen Verbindung umgesetzt, um ein entsprechendes gemischtes Säureanhydrid zu bilden. Dasselbe wird mit einem Alkohol [IV] zwecks Bildung der Verbindung [I] umgesetzt.

4) Esteraktivierungsverfahren

Eine Verbindung [II] wird mit 2,4-Dinitrophenol, N-Hydroxysuccinimid oder einer ähnlichen Verbindung eingesetzt, um den entsprechenden aktivierten Ester zu erhalten. Derselbe wird mit einem Alkohol [IV] zur Bildung der Verbindung [I] umgesetzt.

5) Halogenalkanverfahren

Das Metallsalz, z. B. Natrium-Kaliumsalz oder das Amin, z. B. Triethylamin der Verbindung [II], wird mit einem Halogenalkan (RX) umgesetzt, um die Verbindung [I] zu bilden.

6) Cyclierungsverfahren nach der JA-OS 17 498/1977

Die Verbindungen [I] werden nach den obigen Reaktionsgleichungen hergestellt. Die Substituenten R¹, R² und R³ und R entsprechen der vorstehenden Definition.

Nach der obigen Reaktionsgleichung umfaßt das Cyclierungsverfahren eine Reaktion des Chinolinderivats [V] und des Oxalsäurediesters [VI] in Gegenwart einer Base innerhalb eines organischen Lösungsmittels, um das Zwischenprodukt [VII] zu erhalten, das dann mittels einer Säure in einer Lösung cycliert wird, um dadurch das Chinolopyranderivat [I] zu erhalten.

Oxalsäurediester

Der Diester [VI] kann in einer Menge zwischen 0,8 und 20 Mol, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Mol, pro Mol Chinolinderivat [V] eingesetzt werden.

Base

Beispiele für Basen umfassen Alkoholate gemäß den nachstehenden Formeln: R₃ONa oder R₃OK mit R₃ als C₁- bis C₅-Alkylrest, NaNH₂, NaH, NaOH und KOH.

Die Base kann in einem Anteil von 0,8 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol pro Mol Chinolinderivat [V] eingesetzt werden.

Reaktionsbedingungen für die Umsetzung der Teilnehmer für [V]+[VI]

Für die Reaktion des Chinolinderivats [V] und des Oxalats [VI] kann die Temperatur zwischen 0° und 200°C, vorzugsweise zwischen 20° und 170°C liegen. Vorzugsweise wird bei der Refluxtemperatur gearbeitet. Die Reaktionsdauer liegt zwischen 0,5 und 5 Stunden.

Lösungsmittel

Beispiele für Lösungsmittel umfassen Äther, Dioxane, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Benzol, Toluol und Xylol.

Diese Lösungsmittel können in einer Menge zwischen 1 und 100 Gewichtsteile, vorzugsweise zwischen 10 und 50 Gewichtsteile bezogen auf ein Gewichtsteil des Chinolinderivats [V] eingesetzt werden.

Säure

Beispiele der Säure umfassen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Säureharze.

Die Säure kann in einer Menge zwischen 1 und 50 Mol, vorzugsweise zwischen 5 und 10 Mol, pro Mol Chinolinderivat [V] oder Zwischenprodukt [VII], eingesetzt werden.

Reaktionsbedingungen für die Umsetzung [VII] in [I]

Zur Cyclierung des Zwischenprodukts [VII] in das Chinolopyranderivat [I] soll die Temperatur zwischen 0° und 200°C, vorzugsweise zwischen 50° und 170°C liegen. Die Reaktionsdauer soll zwischen 5 min und 2 Stunden liegen.

Lösungsmittel

Beispiele für Lösungsmittel für diese Cyclierungsstufe umfassen Methanol, Propanol, Benzol, Xylol und Essigsäure.

Das Lösungsmittel wird in einer Menge zwischen 1 und 200 Gewichtsteilen, vorzugsweise zwischen 3 und 50 Gewichtsteilen bezogen auf einen Gewichtsteil des Zwischenprodukts [VII] eingesetzt.

5. Antiallergisches Arzneimittel gegen Asthma

Die Verbindungen nach der Erfindung sind nützliche antiallergische Arzneimittel gegen Asthma oder Antiasthmatica. Die Verbindungen nach der Erfindung sind außerdem als antiallergische Mittel und als entzündungshemmende Mittel wirksam.

Die LD₅₀-Dosis der Verbindungen nach der Erfindung liegt nicht unter 5000 mg/kg (gemessen an Ratten bei per oraler Applikation). Auch in einer toxikologischen Dauerprüfung an Ratten mit einer Dosis von 800 mg/kg über einen Monat konnten keine abnormen Erscheinungen beobachtet werden. Die Verbindungen können also als unbedenkliche Arzneimittel gelten.

Hinsichtlich der Dosierung bei der Behandlung gilt folgendes: Bei per oraler Applikation wird eine Dosis von 1 bis 100 mg einmal bis dreimal täglich gegeben; bei rektaler Applikation wird eine Dosis von 1 bis 100 mg einmal bis dreimal täglich gegeben. Bei Inhalation in die Bronchien wird eine Dosis von 1 bis 50 mg zweimal bis dreimal täglich gegeben; bei intravenöser Applikation wird eine Dosis von 1 bis 20 mg dreimal bis viermal täglich gegeben; für den Nasenraum wird eine Dosis von 1 bis 50 mg zweimal bis dreimal täglich gegeben; bei Verabreichung als Augentropfen wird eine Dosis von 1 bis 10 mg dreimal bis viermal täglich gegeben; als Salbe wird eine Dosis von 1 bis 50 mg zweimal bis dreimal täglich gegeben.

Die Verbindungen nach der Erfindung können in beliebiger Form verabreicht werden. Die Verbindungen [I] werden normalerweise als Zusammensetzungen verabreicht, die übliche Arzneimittel mit Zusätzen wie Trägerstoffen einschließlich Transportmitteln und andern Zusatzstoffen enthalten.

Die Zusammensetzungen nach der Erfindung sind besonders vorteilhaft, weil die Verbindungen per oral appliziert werden können.

6. Beispiele Herstellung des 4-Methyl-1-butylesters der 7,8-Dimethyl- 5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure (1) Herstellung des 7,8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b] pyran-4-on-2-carbonsäurechlorids (Stufe A)

100 ml Thionylchlorid werden 14,3 g 7,8-Dimethyl-5- hydroxychinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure zugegeben. Das Gemisch wird im Reflux unter Umrühren 7 Stunden lang behandelt. Das Thionylchlorid wird abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wird getrocknet. Dann werden 50 ml Benzol zugegeben, um eine Aufschlämmung zu erhalten, die filtriert wird. Die erhaltenen Kristalle werden dreimal mit Benzol ausgewaschen und dann getrocknet, so daß man hellgelbe Kristalle erhält.
Ausbeute: 15,2 g (quantitativ).
Schmelzpunkt (m. p.): 225° bis 232°C (Zersetzung).
Infrarotspektrum (IR): 3200-3100 cm^-1, 1780 cm^-1, 1680 cm^-1, 1650 cm^-1, 1620 cm^-1.

(2) Herstellung des 4-Methyl-1-butylesters der 7,8-Dimethyl- 5-hydroxychinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure (Stufe B)

Zu 15,2 g des 7,8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b] pyran-4-on-2-carbonsäurechlorids werden 175 ml 3-Methyl-1- butylalkohol zugesetzt. Das Gemisch wird 40 min lang bei einer Reaktionstemperatur von 90° bis 100°C umgerührt. Nach der Abkühlung werden 150 ml n-Hexan zugegeben. Das erhaltene Gemisch bleibt stehen. Die ausgefällten Kristalle werden filtriert. Die Kristalle werden in Chloroform-n-Hexan umkristallisiert, so daß man 15,9 g farblose Kristalle erhält.
Ausbeute: 90%.
Schmelzpunkt (m. p.): 236°-241°C.
Infrarotspektrum (IR): 2960 cm^-1, 1695 cm^-1, 1610 cm^-1, 1245 cm^-1.
Massenspektrum (MS): m/e (%) 355(61)M⁺, 285(100).

Andere Verbindungen nach der Erfindung gemäß der folgenden Tabelle werden im wesentlichen in gleicher Weise wie zuvor beschrieben hergestellt.

Herstellung des 3-Methyl-1-butylesters der 7,8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2- carbonsäure

461 mg 7,8-Dimethyl-2,4-dihydroxy-3-acetyl-chinolin, 192 mg Natriumhydrid und 1,50 g Di-(3-methyl-1-butyl)oxalat werden in 10 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wird im Reflux 4 Stunden lang unter Umrühren behandelt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden 10 ml Eiswasser zugegeben, um die Temperatur des Reaktionsgemischs zwischen -5° und 0°C zu halten. Dann wird Essigsäure eingegeben, um den pH-Wert des Gemischs auf 4 einzustellen. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt. Den erhaltenen Kristallen werden 4 ml Essigsäure und 1,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird für eine Dauer von 40 min auf eine Temperatur von 80°C unter Umrühren erhitzt. Das Gemisch wird dann in einen großen Überschuß Eiswasser geschüttet. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt. Diese Kristalle werden mit einer 20%igen wäßrigen Lösung von tris(Hydroxymethyl)aminomethan und Wasser ausgewaschen und dann aus CHCl₃-n-Hexan rekristallisiert. Man erhält 490 mg farblose Kristalle.
Ausbeute: 69%
Schmelzpunkt (m. p.): 236°-241°C.
Infrarotspektrum (IR): 2960 cm^-1, 1695 cm^-1, 1610 cm^-1, 1245 cm^-1.
Massenspektrum (MS): m/e (%) 355(61) M⁺, 285(100).

Claims

1. Ein Esterderivat von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) oder ein Tautomeres der allgemeinen Formel (I′) mit R¹, R² und R³ als Wasserstoffatom, C₁- bis C₅-Alkylrest, C₁- bis C₅-Alkoxyrest, Benzyloxyrest, Halogenatom, C₂- bis C₆-Alkoxycarbonylrest, C₆- bis C₁₀-Arylrest, mit je zwei der Reste R¹, R², R³ als C₁- bis C₃-Alkylendioxyrest und R als einem der folgenden C₅- oder C₆-Alkoholreste, nämlich 3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl- 1-propyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl oder 3-Methyl-2-pentyl.

2. Verfahren zur Herstellung eines Esterderivates von Chinolopyran- 4-on-2-carbonsäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Chinolopyran-4-on-2-carbonsäure der allgemeinen Formel (II) in der die Reste R¹, R², R³ die obengenannten Bedeutungen besitzen und ein Alkohol der allgemeinen Formel (IV)ROH (IV)in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, unter üblichen Esterbildungsbedingungen zur Reaktion gebracht werden.

3. Abwandlung des Verfahrens gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß unter üblichen Esterbildungsbedingungen ein Säurehalogenderivat einer Chinolopyran-4-on-2-carbonsäure der allgemeinen Formel (II) und ein Alkohol der allgemeinen Formel (IV) zur Reaktion gebracht werden.

4. Verfahren zur Herstellung eines Esterderivates von Chinolopyran- 4-on-2-carbonsäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in üblicher Weise ein Chinolinderivat der allgemeinen Formel (V) in der R¹, R², R³ die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einem Oxalsäurediester der allgemeinen Formel (VI) in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel miteinander zur Reaktion gebracht werden und dann das erhaltene Reaktionsprodukt mithilfe einer Säure cyclisiert wird.

5. Antiallergicum für Asthma enthaltend ein Esterderivat von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren gemäß Anspruch 1.

6. Antiallergicum nach Anspruch 5 zur peroralen Verabreichung.