DE2922231C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Ester von Chinolopyran-
4-on-2-carbonsäuren, Antiallergica
für Asthma bzw. Antiasthmatica, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.
Das Arzneimittel
kann per oral verabreicht werden. Darüber hinaus hat das
Arzneimittel eine lange Wirkungsdauer.
Cox u. a. haben berichtet, daß Dinatriumchromglycat
gegen allergisches Asthma wirksam ist (Adv. in Drug Res. 5,
115 (1970)). Diese Verbindung wird in der Weise als wirksam
angesehen, daß sie die Freisetzung eines chemischen Beschleunigers
aus den Mastzellen unterdrückt, die als Ergebnis
einer Antigen-Antikörper-Reaktion durch einen reaktionsfähigen
Antikörper gebildet worden sind. Diese Verbindung
ist jedoch deshalb nachteilig, weil sie nicht per oral verabreicht
werden kann und weil sie nur eine kurze Wirkungsdauer
hat.
Demgegenüber haben die Erfinder Derivate von
Chinolopyran-4-on-2-carbonsäure bereitgestellt, die den
Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden
Erfindung ähnlich sind und gefunden, daß die Derivate
brauchbar als Antiallergica für Asthma sind, vgl.
JA-OS 17 498/77 und 1 09 000/77 oder z. B. die entsprechende
US-PS 40 86 349.
Im Rahmen der Erfindung ist es wesentlich, daß die
Verbindungen Ester von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren mit
speziellen Alkoholen (R-OH) sind, wobei der Rest R weiter
unten in Verbindung mit der allgemeinen Formel I erläutert
ist. Die Esterderivate der Säuren, in denen R des Alkohols
ein C₁- bis C₅-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylrest ist, sind in
der JA-OS 17 498/77 beschrieben. In dieser Druckschrift sind
Methyl-, Ethyl- und n-Butylalkohol als Beispiele für
C₁- bis C₅-Alkyle genannt. Jedoch sind weder die physikalischen
Kenngrößen noch die pharmakologischen Wirkungswerte
dieser fünf Esterverbindungen angegeben. Die in der
JA-OS 17 498/77 erläuterte Erfindung ist als Verfahren zur
Herstellung beschrieben, so daß weder die physikalischen
Kenngrößen noch die pharmakologischen Wirkungsdaten angegeben
sind. Zwar ist in jener Beschreibung angegeben, daß die
Verbindungen sowohl als Ester als auch als Säuren und Salze
vorliegen können, jedoch gibt die Beschreibung keine Dosierung
für die per orale Applikation an, wenn die Verbindungen
als Ester vorliegen, obgleich die allgemeine Dosierung für
die per orale Applikation dieser Verbindungen angegeben ist.
In der JA-OS 1 09 000/77 sind antiallergische Heilmittel
für Asthma mit Chinolopyran-4-on-2-carbonsäurederivaten oder
deren Salze beschrieben, und auch die Dosierung für die per
orale Applikation ist angegeben.
Die Derivate von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren mit
freien Carbonsäureresten können so per oral verabreicht
werden. Diese Verbindungen werden jedoch im Magen inaktiviert
und müssen in eine besondere magensaftresistente Form
gebracht werden, um diese Inaktivierung im Magen zu verhindern,
damit die Absorption im Duodenum beginnt. Solche
Verfahren der Applikation sind in der Praxis schwierig und
die Wirksamkeit ändert sich von Patient zu Patient.
Deshalb bringen diese bekannten Verbindungen inform
freier Säuren Schwierigkeiten bei der oralen Applikation.
Aufgabe der Erfindung ist die Behebung der genannten
Schwierigkeiten. Insbesondere soll bei der oraler Verabreichung
des Arzneimittels eine hohe Wirksamkeit sichergestellt
sein.
Diese Aufgabe wird im Rahmen der Erfindung durch
Esterderivate von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren gelöst,
die durch die folgende allgemeine Formel [I] oder deren
Tautomere dargestellt werden,
mit R¹, R² und R³ als Wasserstoffatom, C₁- bis C₅-Alkylrest,
C₁- bis C₅-Alkoxyrest, Benzyloxyrest, Halogenatom, C₂- bis
C₆-Alkoxcarbonylrest, C₆- bis C₁₀-Arylrest, mit je zwei der Reste R¹, R², R³ als
C₁- bis C₃-Alkylendioxyrest
und R als einem der folgenden C₅- oder C₆-Alkoholreste, nämlich
3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-propyl,
2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl,
2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl,
2-Hexyl, 3-Hexyl oder 3-Methyl-2-pentyl.
Die antiallergischen Arzneimittel für Asthma im
Rahmen der Erfindung umfassen die Esterderivate von
Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren, die durch die obige Formel
[I] dargestellt werden sowie Tautomere derselben.
Ein wichtiges Merkmal der Erfindung liegt darin, daß die
durch die Formel [I] dargestellten Verbindungen, bei denen
der Substituent R ein spezieller Rest zur Bildung eines
Esterrestes ist, eine hohe Wirksamkeit bei per oraler Applikation
zeigen, wogegen die herkömmlichen Verbindungen gemäß
Formel [I] mit R als Wasserstoffatom bei per oraler Anwendung
diese Wirksamkeit nicht zeigen. Dieses Ergebnis ist außerordentlich
vorteilhaft, in der Hinsicht, daß die Verbindungen
nach der Erfindung als Arzneimittel mit einfacher Applikation
brauchbar sind.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung liegt darin, daß die
Verbindungen bei per oraler Applikation eine längere Wirkungsdauer
zeigen. Ein derartiges Arzneimittel ist als
vorbeugendes Arzneimittel gegen Asthma wertvoll. Es kann
normalerweise während einer langen Zeitdauer, bevor die
Symptome des Asthma auftreten, verabreicht werden. Das im
Handel erhältlich Chromglycat hat eine kurze Wirkungsdauer
und erfordert eine drei- bis viermalige Einnahme pro Tag.
Ein Arzneimittel mit längerer Wirkungsdauer ist in der Hinsicht
vorteilhaft, daß die Anzahl der Einnahmen kleiner
sein kann.
Im folgenden wird die Erfindung in Einzelheiten beschrieben.
Verschiedene 4-Hydroxy-chinolopyran-4-on-2-carbonsäureester
mit einem Rest R gemäß der allgemeinen Formel [I]
werden zubereitet. Die jeweiligen Reste R der Verbindungen
werden im Hinblick auf die Wirkungen bei per oraler Applikation
ausgewählt. Um die Wirksamkeit jeder Verbindung als
antiallergischer Antiasthmatikum abzuschätzen, wird die
Wirksamkeit nach einem passiven Hautanaphylaxietest (PCA)
an Ratten bestimmt.
Albumin, das fünfmal rekristallisiert war, und Bodetalla-
Pertussisvaccine werden intracutan SLC-Wister-Ratten appliziert.
Nach Ablauf von 13 Tagen wird Serum aus diesen Ratten
extrahiert. Das erhaltene Serum enthält einen Antikörper mit
ähnlichem Wirkungsspektrum wie ein menschlicher Antikörper;
dieser Antikörper hat einen Antikörpertiter von nicht weniger
als 256.
Das Serum wird im Verhältnis 1/128 verdünnt und dann
intracutan in den Rücken der Ratten injiziert. Nach 48
Stunden werden die Verbindungen nach der Erfindung in den in
Tabelle 1 angegebenen Anteilen Ratten per oral appliziert.
Die Verbindungen sind jeweils in 1-prozentiger Tragacantlösung
suspendiert. Nach Ablauf von 30 min wird eine physiologische
Salzlösung, in der Albumin und ein Farbstoff
(Evans-Blau) gelöst ist, intravenös appliziert. Nach weiteren
30 min wird die Rückenhaut der Ratten abgezogen. Der aus
der Rückenhaut ausgetretene Farbstoff wird mit Na₂SO₄ und
Aceton extrahiert. Die Mengen des Farbstoffes werden colorimetrisch
bei einer Wellenlänge von 620 µm gemessen. Die
Versuchswerte sind in der Tabelle 1 angegeben.
Aus den Ergebnissen der Tabelle 1 entnimmt man, daß die
Verbindungen, bei denen der Substituent R ein C₅- oder C₆-
Alkoholrest ist und insbesondere einer der nachstehend aufgeführten
Alkoholreste, eine höhere Wirksamkeit zeigen.
C₅-Alkoholreste
3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-Propyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl;
C₆-Alkoholreste
n-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl.
C₅-Alkoholreste
3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-Propyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl;
C₆-Alkoholreste
n-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl.
Die Verbindungen der Erfindung mit den nachstehenden
Resten aus der obengenannten Zusammenstellung der Alkoholreste
sind besonders wirksam.
3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-propyl, 2-Pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 2-Hexyl und 3-Hexyl.
3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-propyl, 2-Pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 2-Hexyl und 3-Hexyl.
Im Rahmen des beschriebenen passiven Hautanaphylaxietestes
an Ratten werden die Intervalle zwischen der per
oralen Applikation der jeweiligen Arzneimittel und der
Applikation von Albumin und Farbstoff geändert, um die
Schwankungen in der Wirksamkeit der Verbindungen in Abhängigkeit
von den Intervallen bzw. Zeitabständen zu erfassen.
Als Beispiel einer Verbindung im Rahmen der Erfindung
wird der 2-Methyl-1-pentylester der 7,8-Dimethyl-5-hydroxy-
chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure benutzt. Die jeweilige
Hemmungsrate ist in Tabelle 2 angegeben, wenn die
Verbindung in einer Dosis von 30 mg/kg per oral appliziert
wird.
Einzelbeispiele der Verbindungen nach der Erfindung
gemäß der allgemeinen Formel [I] werden im folgenden
angegeben. Der Buchstabe [R] steht für einen Alkoholrest,
nämlich 3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-
propyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl,
2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl,
2-Hexyl, 3-Hexyl oder 3-Methyl-2-pentyl.
9-Methyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2- carbonsäure-[R]-ester,
8-Methyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7-Methyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Ethyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-n-Butyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-t-Butyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7,8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7,9-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Methoxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7-Methoxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
8,9-Dimethoxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Butoxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
8,9-Methylendioxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2- carbonsäure-[R]-ester,
9-Benzyloxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Chlor-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7-Chlor-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Brom-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Fluor-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2- carbonsäure-[R]-ester,
7-Methyl-8-chlor-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2- carbonsäure-[R]-ester und
9-Phenyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester.
9-Methyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2- carbonsäure-[R]-ester,
8-Methyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7-Methyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Ethyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-n-Butyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-t-Butyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7,8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7,9-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Methoxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7-Methoxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
8,9-Dimethoxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Butoxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
8,9-Methylendioxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2- carbonsäure-[R]-ester,
9-Benzyloxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Chlor-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
7-Chlor-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Brom-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Fluor-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester,
9-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2- carbonsäure-[R]-ester,
7-Methyl-8-chlor-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2- carbonsäure-[R]-ester und
9-Phenyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure- [R]-ester.
Die durch die Formel [I] dargestellten Verbindungen
sind der Einfachheit halber inform von 5-Hydroxyverbindungen
angegeben. Sie können jedoch auch in der Form des nachstehenden
Tautomeren [I′] vorliegen.
Im Hinblick auf die Struktur des 2-Hydroxy-chinolin
scheint es, daß die Formel [I′] wichtiger ist. Selbstverständlich
fallen auch die Verbindungen nach der Formel [I′]
in den Gegenstandsbereich der Erfindung.
Die Verbindungen nach der Erfindung liegen als Ester
vor. Die Verbindungen können also durch Reaktion einer
Carbonsäure der allgemeinen Formel [I], mit R als Wasserstoffatom,
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R-OH
unter Verfahrensbedingungen für eine Esterbildung hergestellt
werden. Diese Reaktionsbedingungen schließen auch
eine Reaktion eines funktionellen Derivats einer Carbonsäure
oder eines Alkohols ein, z. B. eines Carbonsäurehalogenids,
mit einem Alkohol oder einer Carbonsäure oder einem
funktionellen Derivat, z. B. einem Alkohol, wobei in
diesem Fall eine Dehydrohalogenierung erfolgt. Außerdem ist
eine unmittelbare Dehydratations-Kondensations-Reaktion einer
Carbonsäure und eines Alkohols umfaßt.
Die Verbindungen im Rahmen der Erfindung können auch
durch Ableitung von einer Vorverbindung dargestellt werden
und zwar im Hinblick auf andere Reste als dem Substituenten
R.
Einzelbeispiele der Arbeitsweise sind im folgenden
angegeben. Die Arbeitsweisen 1) und 6) sind bevorzugt.
mit R¹, R² und R³ in gleicher Bedeutung wie oben angegeben
und X als Cl, Br oder I.
Eine Ausgangscarbonsäure der allgemeinen Formel [II]
oder deren Salz wird mit einem Halogenierungsmittel behandelt,
damit man ein Säurehalogenid der allgemeinen
Formel [III] erhält (Verfahrensstufe A). Das erhaltene
Säurehalogenid wird dann mit einem Alkohol der allgemeinen
Formel IV umgesetzt, so daß man einen Carbonsäureester
der allgemeinen Formel [I] erhält (Verfahrensstufe B).
Im Rahmen der Stufe A erfolgt die Umsetzung der Ausgangscarbonsäure
[II] oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel
in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen
Lösungsmittels, um ein entsprechendes Carbonsäurehalogenid
[III] zu erhalten. Das erhaltene Halogenid [III]
kann nach üblichen Verfahren isoliert werden, es ist jedoch
auch eine unmittelbare Weiterbehandlung der nachfolgenden
Stufe B ohne Isolation möglich, wenn es gewünscht wird.
Die Ausgangscarbonsäuren [II] und deren Salze können
nach der Arbeitsweise hergestellt werden, die in den
JA-OS 17 498/77 und 1 09 000/77 beschrieben sind.
Einzelbeispiele der Carbonsäuren [II] sind
5-Hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäurederivate,
die unsubstituiert oder mit einem der nachstehenden Reste
substituiert sind 7-Methyl, 8-Methyl, 9-Methyl, 7-Ethyl,
9-Isopropyl, 9-n-Butyl, 9-t-Butyl, 7-Methoxy-, 8-Methoxy,
9-Methoxy, 9-Isopropyloxy, 9-Butoxy, 7,8-Methylendioxy,
9-Benzyloxy, 7-Chlor, 9-Chlor, 9-Brom, 9-Jod,
9-Fluor, 9-Ethoxycarbonyl, 9-Butoxycarbonyl, 9-Phenyl,
7,8-Dimethyl, 7,9-Dimethyl, 8,9-Dimethyl, 7,8-Dibutyl,
7,9-Dimethoxy, 8,9-Dimethoxy, 7,9-Dibutoxy, 7-Methyl-8-chlor,
8,9-Dichlor.
Beispiele für Salze dieser Carbonsäuren sind Metallsalze
mit Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium
sowie Salze von Kationen wie Ammonium, Triethylamin,
tris(Hydroxymethyl)amin, Methylamin und Pyridin.
(i) Temperatur:
zwischen -20°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 0° und 150°C.
zwischen -20°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 0° und 150°C.
(ii) Reaktionsdauer:
im Bereich von 10 min bis 2 Tagen, vorzugsweise 30 min bis 10 Stunden.
im Bereich von 10 min bis 2 Tagen, vorzugsweise 30 min bis 10 Stunden.
(iii) Halogenierungsmittel:
Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid. Das Halogenierungsmittel wird in einem Molverhältnis zum Ausgangsmaterial im Bereich von 0,5 bis etwa 50, vorzugsweise im Bereich 1 bis 20 eingesetzt.
Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid. Das Halogenierungsmittel wird in einem Molverhältnis zum Ausgangsmaterial im Bereich von 0,5 bis etwa 50, vorzugsweise im Bereich 1 bis 20 eingesetzt.
(iv) Lösungsmittel:
Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird ein Lösungsmittel, z. B. ein Halogenalkan wie Dichlormetan, Chloroform, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid in einer Menge im Gewichtsverhältnis zum Ausgangsstoff zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 5 und 50 eingesetzt.
Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird ein Lösungsmittel, z. B. ein Halogenalkan wie Dichlormetan, Chloroform, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid in einer Menge im Gewichtsverhältnis zum Ausgangsstoff zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 5 und 50 eingesetzt.
Um die erhaltenen Carbonsäurehalogenide [III] zu
isolieren, werden das Halogenierungsmittel und das Lösungsmittel
konzentriert. Darauf wird Wasser zugegeben. Das
Produkt wird mit einem organischen Lösungsmittel wie
Dichlormethan oder Chloroform extrahiert. Wenn Thionylchlorid
als Halogenierungsmittel benutzt wird, werden die erhaltenen
Carbonsäurehalogenide bis zur Trockne konzentriert und dann
gereinigt. Sie können ohne Isolierung in der nachfolgenden
Stufe B eingesetzt werden.
Die in der Stufe A erhaltenen Carbonsäurehalogenide
[III] werden als Ausgangsstoffe eingesetzt und mit dem durch
die allgemeine Formel [IV] dargestellten Alkohol in Gegenwart
oder in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels
umgesetzt. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart
einer Base erfolgen. Man erhält so Carbonsäureester der
allgemeinen Formel [I].
(i) Temperatur:
zwischen -30° und 200°C, vorzugsweise zwischen -10° und 150°C.
zwischen -30° und 200°C, vorzugsweise zwischen -10° und 150°C.
(ii) Reaktionsdauer:
zwischen 30 min und 1 Tag, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Stunden.
zwischen 30 min und 1 Tag, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Stunden.
(iii) Base:
Wenn eine Base eingesetzt wird, z. B. ein organisches Amin wie Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin oder eine alkalische Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrid, wird dieselbe in einer Menge im Molverhältnis zum Ausgangsstoff zwischen 0,5 und 10, vorzugsweise zwischen 1 und 5 eingesetzt.
Wenn eine Base eingesetzt wird, z. B. ein organisches Amin wie Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin oder eine alkalische Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrid, wird dieselbe in einer Menge im Molverhältnis zum Ausgangsstoff zwischen 0,5 und 10, vorzugsweise zwischen 1 und 5 eingesetzt.
(iv) Lösungsmittel:
Wenn ein Lösungsmittel benutzt werden soll, wird ein Halogenalkan wie Dichlormethan oder Chloroform, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol, ein Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Keton wie Aceton oder Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid in einer Menge gemessen im Gewichtsverhältnis zum Ausgangsstoff zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50 eingesetzt.
Wenn ein Lösungsmittel benutzt werden soll, wird ein Halogenalkan wie Dichlormethan oder Chloroform, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol, ein Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Keton wie Aceton oder Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid in einer Menge gemessen im Gewichtsverhältnis zum Ausgangsstoff zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50 eingesetzt.
(v) Alkohole:
Ein Alkohol der Formel [IV] wird in einer Menge im Molverhältnis zum Ausgangscarbonsäurehalogenid zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1,2 und 50 eingesetzt.
Ein Alkohol der Formel [IV] wird in einer Menge im Molverhältnis zum Ausgangscarbonsäurehalogenid zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1,2 und 50 eingesetzt.
Nach Abschluß der Reaktion wird die Reaktionsflüssigkeit
erforderlichenfalls konzentriert. Darauf wird ein
Lösungsmittel mit geringer Löslichkeit für das Produkt,
z. B. n-Hexan, zugegeben. Die gebildeten Kristalle werden
abgetrennt. Wenn keine Kristalle ausgefällt werden, wird der
Reaktionsflüssigkeit Wasser zugesetzt. Es erfolgt eine
Extraktion mit Lösungsmitteln wie Dichlormethan und Chloroform.
Schließlich werden die erhaltenen Kristalle nach
einem üblichen Verfahren durch Rekristallisieren und durch
Chromatographiebehandlung gereinigt, damit Carbonsäureester
der allgemeinen Formel [I] dargestellt werden können.
Eine Verbindung der Formel [II] oder ein Salz derselben
wird mit einem Alkohol [IV] in Gegenwart eines Säurekatalysators,
z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,
umgesetzt, damit man die Verbindung [I] erhält.
In anderer Weise erfolgt zwischen einer Verbindung [II]
und einem Alkohol [IV] eine Dehydratations-Kondensations-
Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid,
Diethylphosphorylcyanid oder Diphenylphosphorylazid,
um dadurch die Verbindung [I] zu bilden.
Eine Verbindung [II] wird mit Ethylchlorcarbonat oder
einer ähnlichen Verbindung umgesetzt, um ein entsprechendes
gemischtes Säureanhydrid zu bilden. Dasselbe wird mit einem
Alkohol [IV] zwecks Bildung der Verbindung [I] umgesetzt.
Eine Verbindung [II] wird mit 2,4-Dinitrophenol,
N-Hydroxysuccinimid oder einer ähnlichen Verbindung eingesetzt,
um den entsprechenden aktivierten Ester zu erhalten.
Derselbe wird mit einem Alkohol [IV] zur Bildung der Verbindung
[I] umgesetzt.
Das Metallsalz, z. B. Natrium-Kaliumsalz oder das Amin,
z. B. Triethylamin der Verbindung [II], wird mit einem
Halogenalkan (RX) umgesetzt, um die Verbindung [I] zu
bilden.
Die Verbindungen [I] werden nach den obigen Reaktionsgleichungen
hergestellt. Die Substituenten R¹, R² und R³
und R entsprechen der vorstehenden Definition.
Nach der obigen Reaktionsgleichung umfaßt das Cyclierungsverfahren
eine Reaktion des Chinolinderivats [V] und
des Oxalsäurediesters [VI] in Gegenwart einer Base innerhalb
eines organischen Lösungsmittels, um das Zwischenprodukt
[VII] zu erhalten, das dann mittels einer Säure in
einer Lösung cycliert wird, um dadurch das Chinolopyranderivat
[I] zu erhalten.
Der Diester [VI] kann in einer Menge zwischen 0,8 und
20 Mol, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Mol, pro Mol Chinolinderivat
[V] eingesetzt werden.
Beispiele für Basen umfassen Alkoholate gemäß den
nachstehenden Formeln: R₃ONa oder R₃OK mit R₃ als C₁- bis
C₅-Alkylrest, NaNH₂, NaH, NaOH und KOH.
Die Base kann in einem Anteil von 0,8 bis 15 Mol, vorzugsweise
1 bis 10 Mol pro Mol Chinolinderivat [V] eingesetzt
werden.
Für die Reaktion des Chinolinderivats [V] und des
Oxalats [VI] kann die Temperatur zwischen 0° und 200°C,
vorzugsweise zwischen 20° und 170°C liegen. Vorzugsweise
wird bei der Refluxtemperatur gearbeitet. Die Reaktionsdauer
liegt zwischen 0,5 und 5 Stunden.
Beispiele für Lösungsmittel umfassen Äther, Dioxane,
Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Benzol, Toluol und Xylol.
Diese Lösungsmittel können in einer Menge zwischen 1
und 100 Gewichtsteile, vorzugsweise zwischen 10 und 50
Gewichtsteile bezogen auf ein Gewichtsteil des Chinolinderivats
[V] eingesetzt werden.
Beispiele der Säure umfassen Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure
und Säureharze.
Die Säure kann in einer Menge zwischen 1 und 50 Mol,
vorzugsweise zwischen 5 und 10 Mol, pro Mol Chinolinderivat
[V] oder Zwischenprodukt [VII], eingesetzt werden.
Zur Cyclierung des Zwischenprodukts [VII] in das
Chinolopyranderivat [I] soll die Temperatur zwischen 0° und
200°C, vorzugsweise zwischen 50° und 170°C liegen. Die
Reaktionsdauer soll zwischen 5 min und 2 Stunden liegen.
Beispiele für Lösungsmittel für diese Cyclierungsstufe
umfassen Methanol, Propanol, Benzol, Xylol und Essigsäure.
Das Lösungsmittel wird in einer Menge zwischen 1 und
200 Gewichtsteilen, vorzugsweise zwischen 3 und 50 Gewichtsteilen
bezogen auf einen Gewichtsteil des Zwischenprodukts
[VII] eingesetzt.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind nützliche
antiallergische Arzneimittel gegen Asthma oder Antiasthmatica.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind außerdem als antiallergische
Mittel und als entzündungshemmende Mittel wirksam.
Die LD₅₀-Dosis der Verbindungen nach der Erfindung liegt
nicht unter 5000 mg/kg (gemessen an Ratten bei per oraler
Applikation). Auch in einer toxikologischen Dauerprüfung
an Ratten mit einer Dosis von 800 mg/kg über einen Monat
konnten keine abnormen Erscheinungen beobachtet werden.
Die Verbindungen können also als unbedenkliche Arzneimittel
gelten.
Hinsichtlich der Dosierung bei der Behandlung gilt
folgendes: Bei per oraler Applikation wird eine Dosis von
1 bis 100 mg einmal bis dreimal täglich gegeben; bei
rektaler Applikation wird eine Dosis von 1 bis 100 mg
einmal bis dreimal täglich gegeben. Bei Inhalation in die
Bronchien wird eine Dosis von 1 bis 50 mg zweimal bis dreimal
täglich gegeben; bei intravenöser Applikation wird eine
Dosis von 1 bis 20 mg dreimal bis viermal täglich gegeben;
für den Nasenraum wird eine Dosis von 1 bis 50 mg zweimal
bis dreimal täglich gegeben; bei Verabreichung als Augentropfen
wird eine Dosis von 1 bis 10 mg dreimal bis viermal
täglich gegeben; als Salbe wird eine Dosis von 1 bis 50 mg
zweimal bis dreimal täglich gegeben.
Die Verbindungen nach der Erfindung können in beliebiger
Form verabreicht werden. Die Verbindungen [I] werden
normalerweise als Zusammensetzungen verabreicht, die übliche
Arzneimittel mit Zusätzen wie Trägerstoffen einschließlich
Transportmitteln und andern Zusatzstoffen enthalten.
Die Zusammensetzungen nach der Erfindung sind besonders
vorteilhaft, weil die Verbindungen per oral appliziert
werden können.
100 ml Thionylchlorid werden 14,3 g 7,8-Dimethyl-5-
hydroxychinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure zugegeben. Das
Gemisch wird im Reflux unter Umrühren 7 Stunden lang behandelt.
Das Thionylchlorid wird abdestilliert, und der erhaltene
Rückstand wird getrocknet. Dann werden 50 ml Benzol
zugegeben, um eine Aufschlämmung zu erhalten, die filtriert
wird. Die erhaltenen Kristalle werden dreimal mit Benzol
ausgewaschen und dann getrocknet, so daß man hellgelbe
Kristalle erhält.
Ausbeute: 15,2 g (quantitativ).
Schmelzpunkt (m. p.): 225° bis 232°C (Zersetzung).
Infrarotspektrum (IR): 3200-3100 cm-1, 1780 cm-1, 1680 cm-1, 1650 cm-1, 1620 cm-1.
Ausbeute: 15,2 g (quantitativ).
Schmelzpunkt (m. p.): 225° bis 232°C (Zersetzung).
Infrarotspektrum (IR): 3200-3100 cm-1, 1780 cm-1, 1680 cm-1, 1650 cm-1, 1620 cm-1.
Zu 15,2 g des 7,8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]
pyran-4-on-2-carbonsäurechlorids werden 175 ml 3-Methyl-1-
butylalkohol zugesetzt. Das Gemisch wird 40 min lang bei
einer Reaktionstemperatur von 90° bis 100°C umgerührt. Nach
der Abkühlung werden 150 ml n-Hexan zugegeben. Das erhaltene
Gemisch bleibt stehen. Die ausgefällten Kristalle werden
filtriert. Die Kristalle werden in Chloroform-n-Hexan umkristallisiert,
so daß man 15,9 g farblose Kristalle erhält.
Ausbeute: 90%.
Schmelzpunkt (m. p.): 236°-241°C.
Infrarotspektrum (IR): 2960 cm-1, 1695 cm-1, 1610 cm-1, 1245 cm-1.
Massenspektrum (MS): m/e (%) 355(61)M⁺, 285(100).
Ausbeute: 90%.
Schmelzpunkt (m. p.): 236°-241°C.
Infrarotspektrum (IR): 2960 cm-1, 1695 cm-1, 1610 cm-1, 1245 cm-1.
Massenspektrum (MS): m/e (%) 355(61)M⁺, 285(100).
Andere Verbindungen nach der Erfindung gemäß der
folgenden Tabelle werden im wesentlichen in gleicher Weise
wie zuvor beschrieben hergestellt.
461 mg 7,8-Dimethyl-2,4-dihydroxy-3-acetyl-chinolin,
192 mg Natriumhydrid und 1,50 g Di-(3-methyl-1-butyl)oxalat
werden in 10 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die erhaltene
Lösung wird im Reflux 4 Stunden lang unter Umrühren behandelt.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden 10 ml
Eiswasser zugegeben, um die Temperatur des Reaktionsgemischs
zwischen -5° und 0°C zu halten. Dann wird Essigsäure eingegeben,
um den pH-Wert des Gemischs auf 4 einzustellen. Die
ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt.
Den erhaltenen Kristallen werden 4 ml Essigsäure und 1,5 ml
konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das erhaltene
Gemisch wird für eine Dauer von 40 min auf eine Temperatur
von 80°C unter Umrühren erhitzt. Das Gemisch wird dann in
einen großen Überschuß Eiswasser geschüttet. Die ausgefällten
Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt. Diese Kristalle
werden mit einer 20%igen wäßrigen Lösung von
tris(Hydroxymethyl)aminomethan und Wasser ausgewaschen und
dann aus CHCl₃-n-Hexan rekristallisiert. Man erhält 490 mg
farblose Kristalle.
Ausbeute: 69%
Schmelzpunkt (m. p.): 236°-241°C.
Infrarotspektrum (IR): 2960 cm-1, 1695 cm-1, 1610 cm-1, 1245 cm-1.
Massenspektrum (MS): m/e (%) 355(61) M⁺, 285(100).
Ausbeute: 69%
Schmelzpunkt (m. p.): 236°-241°C.
Infrarotspektrum (IR): 2960 cm-1, 1695 cm-1, 1610 cm-1, 1245 cm-1.
Massenspektrum (MS): m/e (%) 355(61) M⁺, 285(100).
Claims (6)
1. Ein Esterderivat von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren der allgemeinen
Formel (I) oder ein Tautomeres der allgemeinen Formel (I′)
mit R¹, R² und R³ als Wasserstoffatom, C₁- bis C₅-Alkylrest, C₁- bis
C₅-Alkoxyrest, Benzyloxyrest, Halogenatom, C₂- bis C₆-Alkoxycarbonylrest,
C₆- bis C₁₀-Arylrest, mit je zwei der Reste R¹, R², R³ als C₁-
bis C₃-Alkylendioxyrest und R als einem der folgenden C₅- oder
C₆-Alkoholreste, nämlich 3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-
1-propyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl,
2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Hexyl,
3-Hexyl oder 3-Methyl-2-pentyl.
2. Verfahren zur Herstellung eines Esterderivates von Chinolopyran-
4-on-2-carbonsäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Chinolopyran-4-on-2-carbonsäure der allgemeinen Formel (II)
in der die Reste R¹, R², R³ die obengenannten Bedeutungen besitzen
und ein Alkohol der allgemeinen Formel (IV)ROH (IV)in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, unter üblichen Esterbildungsbedingungen
zur Reaktion gebracht werden.
3. Abwandlung des Verfahrens gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß unter üblichen Esterbildungsbedingungen ein Säurehalogenderivat
einer Chinolopyran-4-on-2-carbonsäure der allgemeinen Formel
(II) und ein Alkohol der allgemeinen Formel (IV) zur Reaktion
gebracht werden.
4. Verfahren zur Herstellung eines Esterderivates von Chinolopyran-
4-on-2-carbonsäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
in üblicher Weise ein Chinolinderivat der allgemeinen Formel (V)
in der R¹, R², R³ die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einem
Oxalsäurediester der allgemeinen Formel (VI)
in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base
in einem organischen Lösungsmittel miteinander zur Reaktion gebracht
werden und dann das erhaltene Reaktionsprodukt mithilfe einer Säure
cyclisiert wird.
5. Antiallergicum für Asthma enthaltend ein Esterderivat von
Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren gemäß Anspruch 1.
6. Antiallergicum nach Anspruch 5 zur peroralen Verabreichung.
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JPH05243648A (ja) * | 1992-02-26 | 1993-09-21 | Shibuya Kogyo Co Ltd | レーザ発振器のミラー調整機構 |
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