DE2922231A1

DE2922231A1 - Esterderivate von chinolopyran-4-on- 2-carbonsaeuren und antiallergisches antiasthmatikum

Info

Publication number: DE2922231A1
Application number: DE19792922231
Authority: DE
Inventors: Yasuhiro Morinaka; Kazuo Takahashi
Original assignee: Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1978-06-05
Filing date: 1979-05-31
Publication date: 1979-12-06
Also published as: SE7904808L; US4298610A; FR2428041B1; IT1164694B; AU4768179A; BE876751A; AU525876B2; CH638210A5; NL89090C; ES481296A1; CA1119599A; SE447383B; NL7904420A; FR2428041A1; IT7949278A0; GB2025402B; DE2922231C2; CH331915A; JPS6338354B2; GB2025402A

Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate von Chinoiopyran-4-on-2-carbonsäureestern und die Verwendung derselben als Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.
Diese neuen Verbindungen sind brauchbar als Antiallergicum für Asthma bzw. Antiasthmatica. Das Arzneimittel kann per oral verabreicht werden. Darüber hinaus hat das Arzneimittel eine lange Wirkungsdauer,

Cox u.a. haben berichtet, daß Dinatriumchromglycat gegen allergisches Asthma wirksam ist (Adv. in Drug Res. _5, 115 (I970)). Diese Verbindung wi^d in der Weise als wirksam angesehen, daß sie die Freisetzung eines chemischen Beschleunigers aus den Mastzellen unterdrückt, die als Ergebnis einer Antigen-Antikörper-Reaktion durch einen reaktionsfähigen Antikörper gebildet worden sind. Diese Verbindung ist jedoch deshalb nachteilig, weil sie nicht per oral verabreicht werden kann und weil sie nur eine kurze Wirkungsdauer hat.

Demgegenüber haben die Erfinder die Derivat· von Chinolopyran—'-\— on-2-carbonsäuren bereitgestellt, e den Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung ähnlich sind und gefunden, daß die Derivate brauchbar als Antiallergica für Asthma sind, vgl.

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JA-OS 17 ^98/77 und 1ΰ9 000/77 oder z.B. die entsprechende US-PS 4 086 349.

Im Rahmen der Erfindung ist es wesentlich, daß die Verbindungen Ester von Ghinolopyran-4-on-2-carbonsäuren mit speziellen Alkoholen (R-OH) sind, wobei der Rest R weiter unten in Verbindung mit der allgemeinen Formel I erläutert ist. Die Esterderivate der Säuren, in denen R des Alkohols ein C_x,- bis Ct--Alkyl-, Phenyl- oder Benzylrest ist, sind in der JA-OS 17 4-98/77 beschrieben. In dieser Beschreibung sind Methyl-, Ethyl- und n-Butylalkohol als Beispiele für C_x,- bis Cc-Alkyle genannt. Jedoch sind weder die physikalischen Kenngrößen noch die pharmakologxschen Wirkungswerte dieser fünf Esterverbindungen angegeben. Die in der JA-OS 17 498/77 erläuterte Erfindung ist als Verfahren zur Herstellung beschrieben, so daß weder die physikalischen Kenngrößen noch die pharmakologischen Wirkungsdaten angegeben sind. Zwar ist in jener Beschreibung angegeben, daß die Verbindungen sowohl als Ester als auch als Säuren und Salze vorliegen können, jedoch gibt die Beschreibung keine Dosierung für die per orale Applikation an, wenn die Verbindungen als Ester vorliegen, obgleich die allgemeine Dosierung für die per orale Applikation dieser Verbindungen angegeben ist. In der JA-OS 109 000/77 sind, antiallergische Heilmittel für Asthma mit Chinolopyran-4-on-2-carbonsäurederivaten oder deren Salze beschrieben und auch die Dosierung für die per orale Applikation ist angegeben.

Die Derivate von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren mit freien Carbonsäureresten können so per oral verabreicht werden. Diese Verbindungen werden jedoch im Magen inaktiviert und müssen in eine besondere magensaftresistente Form gebracht werden, um diese Inaktivierung im Magen zu verhindern, damit die Absorption im Duodenum beginnt. Solche Verfahren der Applikation sind in der Praxis schwierig und die Wirksamkeit ändert sich von Pazient zu Pazient. Deshalb bringen diese bekannten Verbindungen inform freier Säuren Schwierigkeiten bei der per oralen Applikation.

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Aufgabe der Erfindung ist die Behebung der genannten Schwierigkeiten. Insbesondere soll bei per oraler Verabreichung des Arzneimittels eine hohe Wirksamkeit sichergestellt sein.

Diese Aufgabe wird im Rahmen der Erfindung durch Esterderivate von Ghinolopyran-4-on-2-carbonsäuren gelöst, die durch die folgende allgemeine Formel ^r_lj oder deren Tautomere dargestellt werden,

in ° I³

[I]

>H

12-5
mit R , R und R^ als Wasserstoffatom, C,- bis C^-Alkylrest, C^- bis C[--AlkoxyTest, Benzyloxyrest, Halogenatom, C2- bis Cp-Alkoxycarbonylrest, G,-- bis C^Q-Arylrest, C^- bis C -Alkylendioxyrest aus zwei aneinander gebundenen Alkoxylresten der Form R , R und R ; und R als G₁-- oder C_&-Alkoholrest, nämlich 3-Methy 1-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-propyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, 4-Methyl-i-pentyl, 2-Methyl-i-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl und/oder 3-Methyl-2-pentyl. Die antiallergischen Arzneimittel für Asthma im Rahmen der Erfindung umfassen die Esterderivate von Chinolopyran-4—on-2-carbonsäzren, die durch die obige Formel ll/ dargestellt werden sowie Tautomere derselben.

Ein wichtiges Merkmal der Erfindung liegt darin, daß die durch die Formel flj dargestellten Verbindungen, bei denen der Substituent R ein spezieller Rest zur Bildung eines Esterrestes ist, eine hohe Wirksamkeit bei per oraler Applikation zeigen, wogegen die herkömmlichen Verbindungen gemäß Formel ilJ mit R als Wasserstoffatom bei per oraler Anwendung diese Wirksamkeit nicht zeigen. Dieses Ergebnis ist außerordentlich vorteilhaft in der Hinsicht, daß die Verbindungen nach der Erfindung als Arzneimittel mit einfacher Annlikatior

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brauchbar sind.

Ein weiterer Vorteil der Erfindung liegt, darin, daß di Verbindungen bei per oraler Applikation eine längere Wirkungsdauer zeigen. Ein derartiges Arzneimittel ist als vorbeugendes Arzneimittel gegen Asthma wertvoll. Es kann normalerweise während einer langen Zeitdauer, bevor die Symptome des Asthma auftreten, verabreicht werden. Das im Handel erhältlich Chromglycat hat eine kurze Wirkungsdauer und erfordert eine drei- bis viermalige Einnahme pro Tag. Ein Arzneimittel mLt längerer Wirkungsdauer ist in der Hinsicht vorteilhaft, daß die Anzahl der Einnahmen kleiner sein kann.

Im folgenden wird die Erfindung in Einzelheiten beschrieben.
1. Auswahl des Substituenten E

Verschiedene 4-Hydroxy-chinolopyran^4-on-2-carbonsäureester mit einem Rest E gemäß der allgemeinen Formel C werden zubereitet. Die jeweiligen Reste R der Verbindungen werden im Hinblick auf die Wirkungen bei per oraler Applikation ausgewählt. Um die Wirksamkeit jeder Verbindung als antiallergisches Antiasthmatikum abzuschätzen, wird die Wirksamkeit nach einem passiven Hautanaphylaxietest (PCA) an Ratten bestimmt.
Anaphylaxietest

Albumin, das fünfmal rekristallisiert war und Bodetalla-Pertussisvaccine werden intracutan SLC-Wister-Ratten appliziert. Nach Ablauf von 13 Tagen wird Serum aus diesen Ratten extrahiert. Das erhaltene Serum enthält einen Antikörper mit ähnlichem WirkungsSpektrum wie ein menschlicher Antikörper; dieser Antikörper hat einen Antikörpertiter von nicht weniga? als 256.

Das Serum wird im Verhältnis 1/128 verdünnt und dann intracutan in den Rücken der Ratten injiziert. Nach 4-8 Stunden werden die Verbindungen nach der Erfindung in den in Tabelle 1 angegebenen Anteilen Ratten per oral appliziert. Die Verbindungen sind jeweils in 1-prozentiger Tragacantlösung suspendiert. Nach Ablauf von 50 min wird eine physio-

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logische Salzlösung, in der Albumin und ein Farbstoff (Evans-Blau) gelöst ist, intravenös appliziert. Nach weiteren 30 min wird die Rückenhaut der Ratten abgezogen. Der aus der Rückenhaut ausgetretene Farbstoff wird mit NapSO. und Aceton extrahiert. Die Mengen des Farbstoffee werden colorimetrisch bei einer Wellenlänge von 620 um gemessen. Die Versuchswerte sind in der Tabelle 1 angegeben.

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-jr-

Tabelle 1

Ausgangs- carbon säure	Substituent R	Anzahl der Kbhloi sbaffatame in R	Dosis (mg /kg)	Hemmungs rate (%)
7,8-Dime- thyl-5- hydroxy- chinolo [A-,5-bJ pyran-A-- on-2-car- bonsäure	Methyl Ethyl Isopropyl n-Butyl 2-Methyl-l-propyl	1 2 3 4 4	100 100 30 30 30	39.4 36.1 7.3 48.8 i 2.5
	n-Pentyl	5	30	26.5
	3-Methyl-l-butyl	5	30	95.5 i
	2-Methyl-l-butyl	5	30	99.8
	2,2-Dimethyl-l- propyl	5	30	93.2
	•2-Pentyl	5	30	95.1
	3-Pentyl	5	30	65.3
	3-Methyl-2-butyl	5	30	22.6
	n-Hexyl	6	30	72.0 i
	4-Methyl-l-pentyl	6	30	78.5
	2-Methyl-l-pentyl	6	30	97.9
	3-Methyl-l-pentyl	6	30	80.8
	4-Methyl-2-pentyl	6	30	67.6

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ORlGWAL !HCPECTED

	**- -IS'*** 2-Hexyl 2-Ethyl-l-butyl 3-Hexyl 3,3-Dimethyl-l-butyl 3-Methyl-2-penty1 3,3-Dimethyl-2-butyl 2-Methyl-3-pentyl 1-Cyclohexyl n-Heptyl n-Octyl . n-Decyl n-<Dodecyl Benzyl 3-Ehenyl-l-propyl 2,3-Dihydroxy- propyl 2-Hydroxy-ethyl H	6 6 6 6 6 6 6 6 7 8 10 12 7 9 3 2 0	I	30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 100 30 100 100 100	94.7 49.1 96.1 26.5 68.3 42.7 32.1 33.7 36.3 39.3 4.7 -26.2 13.2 -7.2 8.6 21.4 5.5
9-Methyl- 5-hydroxy- ch.in.olo pyran-4-on- 2-carbon- säure	3-Methyl-1-butyl 2-Methyl-l-butyl ■2,2-Dimethyl-l- propyl 2-Itentyl 2-Msthyl-l-pentyl 3-Hexyl	5 5 5 5 6 6	30 30 30 30 30 30	87.2 83.0 58.4 70.0 83.8 81.8
9-Chlor-5- hydroxyclii- nolo JA, 3-$ pyran-4-on- 2-cattansäure	3-Ifethyl-1-butyl	5	30	59.5

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it-

9-Ethoxy- carbonyl-'?- hydroxy- chinoloiA-, 3-b7pyran-4- on-2-carbon- säure	3-Methyl-l-butyl	5	30	52.7
9-n-Butyl- S-hydroxy- chinolof^, 3-bJpyran- ^-on-2-caibon- säure	3-Methyl-l-butyl	5	30	64.5
8,9-Dimeth- oxy-5-hydroxy- chinolo£>, 3-bJpyran-4- on-2-carbon- aäure	3-Methyl-l-butyl	5	30	67.3

Aus den Ergebnissen der Tabelle 1 entnimmt man, daß die Verbindungen, bei denen der Substituent R ein C₁-- oder G^- Alkoholrest ist und insbesondere einer der nachstehend aufgeführten Alkoholreste, eine höhere Wirksamkeit zeigen.
C_r-Alkoholreste

3-Methy1-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-Propyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl;
C^-Aloholreste

n-Hexyl, 4-Methyl-i-pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl.

Die Verbindungen der Erfindung mit den nachstehenden
Resten aus der obengenannten Zusammenstellung der Alkoholreste sind besonders wirksam.

3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-i-propyl, 2-Pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 2-Hexyl und 3-Hexyl.

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Wirkungsdauer

Ira Rahmen des beschriebenen passiven Hautanaphylaxietestes an Ratten werden die Intervalle zwischen der per
oralen Applikation der jeweiligen Arzneimittel und der
Applikation von Albumin und Farbstoff geändert, um die
Schwankungen in der Wirksamkeit der Verbindungen in Abhängigkeit von den Intervallen bzw. Zeitabständen zu erfassen.

Als Beispiel einer Verbindung im Rahmen der Erfindung wird der 2-MethyM-pentylester der 7₅8-Dimethyl-5-hydroxychinolof4,3-tiJpyran-4-on-2-carbonsäure "benutzt. Die jeweilige Hemmungsrate ist in Tabelle 2 angegeben, wenn die Verbindung in einer Dosis von 30 mg/kg per oral appliziert wird.

Tabelle 2

Zeitintervall	10 Min.	20 Min.	30 Min.	40 Min.	1 St.	2 St.	3 St.	4 St.
Hemmungsrate (%)	96.5	98.5	95.0	93.0	92.5	72.5	61.5	53.0

20 3· Beispiele der Verbindungen

Einzelbeispiele der Verbindungen nach der Erfindung
gemäß der allgemeinen Formel C-IJ werden im folgenden
angegeben. Der Buchstabe QRi steht für einen Alkoholrest,, nämlich 3-Methyl-1-butyl, 2-Methy1-1-butyl, 2,2-Dirnebhy1-1-propyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, 4-MethyL-1-pentyi,
2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-penty1, 4-Methyl-2-pentyl,
2-Hexyl, 3-Hexyl oder 3-Methyl-2-pentyl.

9-Ifethyl-5-hydroxy-chinolof4,3-bJpyran-4-on-2-carbonsäure-fe]-ester,
B-Mebhyl-3>-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-^/l-on-2-carbonaäure-

tRj-ester,

7-Me thyl-5-hydroxy-chinolo£4,3-bJpyran-4-ön-2-cai'bonsäure-

[Rj-ester,

9-Bthyl-5-hydroxy-chinolof4,3-bJpyran-4-on-2-carbonsäure-

[R]-ester,

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- ytr-

9-n- Bu Ly I -^rj-hydroxy-ciii no Io [4 , 5-bJ pyran-4-ori-;^j-carboiir.äuf(--

LRJ-οafcer,

O-fc-Buty l-^t;>-hydroxy-chi.riolo [4 , 3-bJ pyran-4-un-,'-carbonuäui'o-

L Rj-ester,
13 7,8-l)iniethyl-^-hydroxy-chinolof4 , 3-bJ pyran-4-on-2-cai^>bon-

säure-ί RJ-ester,

7,9-DiinoLhyl-5-hydroxy-chinolo [4, ό-b] pyran-4-on-2-carbon-

ijäure-i'Rj-ester,

O-Methoxy-ip-hydroxy-chinolo [4, 3-bJ pyran^-orwi-carbonsäure-

L'Rj-ester,

7-Methoxy-i?-hydrody-chinolo[4, 3-bJ pyran-4-on-2-carbonüäuro-

fRJ-ester,

Μ 9—Dimethoxy— 5>~hydroxy—chinolo£ 4, 3—^y pyran—4—on— 2—carbonsäure-[Ri-esfcer,
5 9-Butoxy-5-hydroxy-chinolof4,3-bJpyran-4-on-2-carbonsäuru-

fRj-ester, 8,9-Methylendioxy-5-hydroxy-chinoloC^,3-bJpyran-4-on-2-carbonsäure-CRj-ester, 9-Benzyloxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-bJ pyran-4-on-2-carbonsäux'e-fRj-ester, 9-Chlor-5-hydroxy-chinoloC^zl-,3-bJ)yran-4-on-2-carborisäure-[Rj-ester,

7-Chlor-5-hydroxy-chinolof4,3-bJpyran-4-on-2-carboiiGäure-

CRj-oster, 9-Brom-5-hydroxy-chinolof4,3-bJpyran-4-on-2-cai-boiu'äurrt-

CRj-enter,
9-PLuor-5-hydroxy-chinolof4,3-t>Jpyran-4-on-2-carboniiäure-

9-KthüxycarbonyI-5-liydroxy-chiriolor4 , ό-b] pyi-ati-'l-oti-^- c:arbon:>äuro—CRj-esttir,

7-Me fcliy J -8-chl or-5-hyd roxy-chino Io f4, 3-bJ } >,y i-a 11- ι -οι ι-2-carbouüäure-CRj-ester und
9-Phenyl-5-hydroxy-chinolof4,3-bJ pyran-4—on-<"''-carboriöäuro-

£R]-ester_t

Die durch die Formel LlJ dargestellten Verbindungen sind der Einfachheit halber inform von 5-Hydroxyverbindungen

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10

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angegeben. Sie können jedoch auch in der Form des nachstehenden Tautomeren Cl¹J vorliegen.

COOR

H [I¹]

Im Hinblick auf die Struktur des 2-Hydroxy-chinolin scheint es, daß die Formel J[I¹J wichtiger ist. Selbstverständlich fallen auch die Verbindungen nach der Formel £l'J in den Gegenstandsbereich der Erfindung. 4. Herstellungsverfahren

Die Verbindungen nach der Erfindung liegen als Ester vor. Die Verbindungen können also durch Reaktion einer Carbonsäure der allgemeinen Formel [Ί] , mit R als Wasserstoffatom, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R-OH unter Verfahrensbedingungen für eine Esterbildung hergestellt werden. Diese Reaktionsbedingungen schließen auch eine Reaktion eines funktioneilen Derivats einer Carbonsäure oder eines Alkohols ein, z.B. eines Carbonsäurehalogenids, mit einem Alkohol oder einer Carbonsäure oder einem funktionellen Derivat, z.B. einem Alkohol, wobei in diesem Fall eine Dehydrohalogenierung erfolgt. Außerdem ist eine unmittelbare Dehydrierungs-Kondensations-Reaktion einer Carbonsäure und eines Alkohols umfaßt.

Die Verbindungen im Rahmen der Erfindung können auch durch Ableitung von einer Vorverbindung dargestellt werden und zwar im Hinblick auf andere Reste als dem Substituenten R.

Einzelbeispiele der Arbeitsweise sind im folgenden angegeben. Die Arbeitsweisen 1) und 6) sind bevorzugt. 1) Säurehalogenidverfahren

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- 12--

OOH

[II]

Stufe A

COX

[III]

COOR

ROH [IV]

25 mit R

Stufe B

2 3
R und R in gleicher Bedeutung wie oben angegeben

und X als Cl, Br oder I.

Eine Ausgangscarbonsäure der allgemeinen Formel oder deren Salz wird mit einem Halogenierungsmittel behandelt, damit man ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel LHlJ erhält (Verfahrensstufe A). Das erhaltene Säurehalogenid wird dann mit einem Alkohol der allgemeinen Formel IV umgesetzt, so daß man einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel [1] erhält (Verfahrensstufe B). (1) Stufe A

Im Rahmen der Stufe A erfolgt die Umsetzung der Ausgangscarbonsäure Cllj oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines orga-

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nischen Lösungsmittels, um ein entsprechendes Carbonsäurehalogenid \_ III J zu erhalten. Das erhaltene Halogenid [HlJ kann nach üblichen Verfahren isoliert werden, es ist jedoch auch eine unmittelbare Weiterbehandlung der nachfolgenden Stufe B ohne Isolation möglich, wenn es gewünscht wird, (a) Ausgangsstoff £llj

Die Ausgangscarbonsäuren £ Hj und deren Salze können nach der Arbeitsweise hergestellt werden, die in den JA-OS 17 498/77 und 109 000/77 beschrieben sind. 10 Einzelbeispiele der Carbonsäuren £lljsind

5-Hydroxy-chinolofA,3-bJpyran-4— on-2-carbonsäurederivate, die unsubstituiert oder mit einem der nachstehenden Reste substituiert sind 7-Methyl, 8-Methyl, 9-Methyl, 7-Ethyl, 9-Isopropyl, 9-n-Butyl, 9-t-Butyl, 7-Methoxy- 8-Methoxy, 9-Methoxy, 9-Isopropyloxy, 9-Butoxy, 7₅8-Methylendioxy, 9-Benzyloxy, 7-Chlor, 8-Chlor, 9-Chlor, 9-Brom, 9-Jod, 9-E"luor, 9-Ethoxycarbonyl, 9-Butoxycarbonyl, 9-J?henyl, 7,8-Dimethyl, 7,9-Dimethyl, 8,9-Dimethyl, 7,8-Dibutyl, 7,9-Dimethoxy, 8,9-Dimethoxy, 7,9-Dibutoxy, 7-Methyl-8-chlor, 8,9-Dichlor.

Beispiele für Salze dieser Carbonsäuren sind Metallsalze mit Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium sowie Salze von Kationen wie Ammonium, Triethylamin, tris(Hydroxymethyl)amin, Methylamin und Pyridin. (b) Geeignete Reaktionsbedingungen

(i) Temperatur: zwischen -20°und 200°C, vorzugsweise

zwischen 0° und 150°C. (ii) Reaktions- im Bereich von 10 min. bis 2 Tagen,

dauer: vorzugsweise 30 min. bis 10 Stunden» (iii) Halogenierungs- Thionylchlorid, Phosphortrichlorid,

mittel: Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid. Das Halogenierungsmittel wird in einem Molverhältnis zum Ausgangsmaterial im Bereich von 0,5 bis etwa 50? vorzugsweise im Bereich 1 bis 20 eingesetzt.

(iv) Lösungsmittel : Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird

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ein Lösungsmittel, z.B. ein Halogenalkan wie Dichlormetan, Chloroform, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol_; Xylol oder Dimethylformamid in einer Menge im Gewichtsverhältnis zum

Ausgangsstoff zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 5 und 50 eingesetzt. Um die erhaltenen Carbonsäurehalogenide (JIIlJ zu isolieren, werden das Halogenierungsmittel und das Lösungsmittel konzentriert. Darauf wird Wasser zugegeben. Das Produkt wird mit einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform extrahiert. Wenn Thionylchlorid als Halogenierungsmittel benutzt wird, werden die erhaltenen Carbonsäurehalogenide bis zur Trockne konzentriert und dann gereinigt. Sie können ohne Isolierung in der nachfolgenden Stufe B eingesetzt werden.
(2) Stufe B

Die in der Stufe A erhaltenen Carbonsäurehalogenide Tllljwerden als Ausgangsstoffe eingesetzt und mit dem durch die allgemeine Formel L*IVJ dargestellten Alkohol in Gegenwart oder in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels umgesetzt. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base erfolgen. Man erhält so Carbonsäureester der allgemeinen Formel [X] .
(a) Geeignete Reaktionsbedingungen

(i) Temperatur: zwischen -30° und 200 C, vorzugsweise

zwischen -10° und 150⁰C.

(ii) Reaktionsdauer.: zwischen 30 min. und 1 Tag, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Stunden. ^?)0 (iii) Base: wenn eine Base eingesetzt wird, z.B.

ein organisches Amin wie Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin oder eine alkalische Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrid, wird die

selbe in einer Menge im Molverhältnis zum Ausgangsstoff zwischen 0,5 und 10,

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9 Q O

¥» CJ *.

vorzugsweise zwischen 1 und 5 eingesetzt, (iv) Losungs- Wenn ein Lösungsmittel benutzt werden

mittel: soll, wird ein Halogenalkan wie Dichlormethan oder Chloroform, ein aromatischer

? Kohlenwasserstoff wie Benzol,-Toluol

oder Xylol, ein Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Keton wie Aceton oder Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid in einer Menge gemessen im Gewichtsverhältnis zum Ausgangsstoff

zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50 eingesetzt, (v) Alkohole: Ein Alkohol der Formel £lVj wird in einer Menge im Molverhältnis zum Ausgangscarbonsäurehalogenid zwischen 1 und 100,

vorzugsweise zwischen 1,2 und 50 eingesetzt.

Nach Abschluß der Reaktion wird die Reaktionsflüssigkeit erforderlichenfalls konzentriert. Darauf wird ein Lösungsmittel mit geringer Löslichkeit für das Produkt, z.B. η-Hexan, zugegeben. Die gebildeten Kristalle werden abgetrennt. Wenn keine Kristalle ausgefällt werden, wird der Reaktionsflüssigkeit Wasser zugesetzt. Es erfolgt eine Extraktion mit Lösungsmitteln wie Dichlormethan und Chloroform. Schließlich werden die erhaltenen Kristalle nach einem üblichen Verfahren durch Rekristallisieren und durch Chromatographiebehandlung gereinigt, damit Carbonsäureester der allgemeinen Formel £ IJ dargestellt werden können. 2) Unmittelbare Veresterung
Eine Verbindung der Formel [Ti] oder ein Salz derselben wird mit einem Alkohol flVj in Gegenwart eines Säurekatalysators, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, umgesetzt, damit man die Verbindung [I] erhält.

In anderer Weise erfolgt zwischen einer Verbindung £IIJ und einem Alkohol I IVj eine Dehydrierungs-Kondensations-Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, Diethylphosphorylcyanid oder Diphenyl-

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phosphorylazid, um dadurch die Verbindung £1] zu bilden. 3) Saureanhydridverfahren

Eine Verbindung |"llj wird mit Ethylchlorcarbonat oder einer ähnlichen Verbindung umgesetzt, um ein entsprechendes gemischtes Säureanhydrid zu bilden. Dasselbe wird mit einem Alkohol [ivj zwecks Bildung der Verbindung CU umgesetzt. A-) Esteraktivierungsverfahren

Eine Verbindung [.1Ij wird mit 2,4-Dinitrophenol, N-Hydroxysuccinimid oder einer ähnlichen Verbindung eingesetzt, um den entsprechenden aktivierten Ester zu erhalten. Derselbe wird mit einem Alkohol L'IV] zur Bildung der Verbindung [iJ umgesetzt.

5) Halogenalkanverfahren

Das Metallsalz, z.B. Natrium-Kaliumsalz oder das Amin, z.B. Triethylamin der Verbindung LIlJ, wird mit einem Halogenalkan (EX) umgesetzt, um die Verbindung flJ zu bilden.

6) Cyclierungsverfahren nach der JA-OS 17 498/1977

COOR COOR

[V]

Base OH O 0

C CH₇C COOR

[VII]

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COOR

Säure

Die Verbindungen £IJ werden nach, den obigen Reaktions gleichungen hergestellt. Die Substituenten R , R und R und R entsprechen der vorstehenden Definition.

Nach der obigen Reaktionsgleichung umfaßt das Cyclierungsverfahren eine Reaktion des Chinolinderivats L'VJ und des Oxalsaurediesters fVIJ in Gegenwart einer Base innerhalb eines organischen Lösungsmittels, um das Zwischenprodukt LVIlJ zu erhalten, das dann mittels einer Säure in einer Lösung cycliert wird, um dadurch das Chinolopyranderivat fIJ zu erhalten.
Oxalsäurediester L VlJ

Der Diester [.'VlJ kann in einer Menge zwischen 0,8 und 20 Mol, vorzugsweise zwischen 1 und Ί0 Mol, pro Mol Chinolinderivat ΓVJ eingesetzt werden.
. Base

Beispiele für Basen umfassen Alkoholate gemäß den nachstehenden Formeln: R-,ONa oder R^OK mit R als CL- bis Cv-Alkylrest, NaNH₂, NaH, NaOH und KOH.

Die Base kann in einem Anteil von 0,8 bis 15 Mol, vorzugweise 1 bis 10 Mol pro Mol Chinolinderivat L Vj eingesetzt werden.

Reaktionsbedingungen für die Umsetzung der Teilnehmer für L" Vj + fVIj

E¹Ur die Reaktion des Ghinolinderivats £VJ und des Oxalats fVIJ kann die Temperatur zwischen 0° und 200⁰C, vorzugsweise zwischen 20 und 170 C liegen. Vorzugsweise

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fm Q 4L.

wird bei der Refluxtemperatur gearbeitet. Die Reaktionsdauer

liegt zwischen 0,5 und 5 Stunden.

Lösungsmittel

Beispiele für Lösungsmittel umfassen Äther, Dioxane, ) Tetrahydrofuran, Efchylacetat, Benzol, Toluol und Xylol.

Diese Lösungsmittel können in einer Menge zwischen 1 bis 100 Gewichtsteile, vorzugsweise zwischen Ί0 und 50 Gewichtsteile bezogen auf ein Gewichtsteil des Chinolinderivats £V] eingesetzt werden.
Säure

Beispiele der Säure umfassen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulf onsäure und Säureharze.

Die Säure kann in einer Menge zwischen 1 und 50 Mol, vorzugsweise zwischen 5 und 10 Mol, pro Mol Chinolinderivat Cvjoder Zwischenprodukt fVHj, eingesetzt werden. Reaktionsbedingungen für die Umsetzung £VIIJ in £lj

Zur Cyclierung des Zwischenprodukts LVIIJ in das Chinolopyranderivat [ IJ soll die Temperatur zwischen 0 und 200⁰C, vorzugsweise zwischen 50° und 170°C liegen. Die Reaktionsdauer soll zwischen 5 min. und 2 Stunden liegen. Lösungsmittel

Beispiele für Lösungsmittel für diese Cyclierungsstufe umfassen Methanol, Eropanol, Benzol, Xylol und Essigsäure .

Das Lösungsmittel wird in einer Menge zwischen 1 und 200 Gewichtsteilen, vorzugsweise zwischen 3 und 50 Gewichtsteilen bezogen auf «inen Gewichtsteil des Zwischenprodukts LVIlJ eingesetzt.
5. Antiallergisches Arzneimittel gegen Asthma

Die Verbindungen nach der Erfindung sind nützliche antiallergische Arzneimittel gegen Asthma oder Antiasthmakica Die Verbindungen nach der Erfindung sind außerdem als antiallergische Mittel und als entzündungshemmende Mittel wirksam.

Die LDcQ-Dosis der Verbindungen nach der Erfindung liegt nicht unter 5 000 mg/kp; (gemessen an Ratten bei per oraler

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Applikation). Auch in einer toxikologischen Dauerprüfung an Hatten mit einer Dosis von 800 mg/kg über einen Monat konnten keine abnormen Erscheinungen beobachtet werden. Die Verbindungen können also als unbedenkliche Arzneimittel gelten.

Hinsichtlich der Dosierung bei der Behandlung gilt folgendes: Bei per oraler Applikation wird eine Dosis von 1 bis 100 mg einmal bis dreimal täglich gegeben; bei rektaler Applikation wird eine Dosis von 1 bis 100 mg einmal bis dreimal täglich gegeben. Bei Inhalation in die Bronchien wird eine Dosis von 1 bis 50 mg zweimal bis dreimal täglich gegeben; bei. intravenöser Applikation wird eine Dosis von 1 bis 20 mg dreimal bis viermal täglich gegeben; für den Nasenraum wird eine Dosis von 1 bis 50 mg zweimal bis dreimal täglich gegeben; bei Verabreichung als Augentropfen wird eine Dosis von 1 bis 10 mg dreimal bis viermal täglich gegeben; als Salbe wird eine Dosis von 1 bis 50 mg zweimal bis dreimal täglich gegeben.

Die Verbindungen nach der Erfindung können in beliebiger Form verabreicht werden. Die Verbindungen £lj werden normalerweise als Zusammensetzungen verabreicht, die übliche Arzneimittel mit Zusätzen wie Trägerstoffen einschließlich Transportmitteln und andern Zusatzstoffen enthalten.

Die Zusammensetzungen nach der Erfindung sind besonders vorteilhaft, weil die Verbindungen per oral appliziert werden können.
6. Beispiele

Herstellung des 4-Methyl-i-butylesters der 7?8-Dimethy1-5-hydroxy-chinolo[A,3-tJ pyran-4-on-2-carbonsäure (1) Herstellung des 7,8-Dimethyl-5-hydroxy-chinoloi>,3-bJ pyran-4-on-2-carbonsäurechlorids (Stufe A)

100 ml Thionylchlorid werden 14,3 g 7,8-Dimethyl-5-hydroxychinoloC4-,3-bJpyran-4-on-2-carbonsäure zugegeben. Das Gemisch wird im Reflux unter Umrühren 7 Stunden lang behandelt. Das Thionylchlorid wird abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wird getrocknet. Dann werden 50 ml Benzol zugegeben, um eine Aufschlämmung zu erhalten, die filtriert

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wird. Die erhaltenen Kristalle werden dreimal mit Benzol ausgewaschen und dann getrocknet, so daß man hellgelbe Kristalle erhält.

Ausbeute 15,2 g (quantitativ)

'-) Schmelzpunkt (m.p.) 225° bos 232⁰C (Zersetzung) Infrarotspektrum (IR) 3 200 - 3 100 cm"¹

1 780 cm"¹

1 680 cm"¹, 1 650 cm"¹, 1 620 cm

(2) Herstellung des 4-Methyl-1-butylesters der 7_?8-Dimethyl-5-hydroxychinolo[4,3-bJpyran-4-on-2-carbonsäure (Stufe B

Zu 15,2 g des 7,8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-b7 pyran-4-on-2-carbonsäureachlorids werden 175 ml 3-Methyl-1-butylalkohol zugesetzt. Las Gemisch wird 40 min. lang bei einer Reaktionstemperatur von 90° bis 1OO°C umgerührt. Nach der Abkühlung werden I50 ml η-Hexan zugegeben. Das erhaltene Gemisch bleibt stehen. Die ausgefällten Kristalle werden filtriert. Die Kristalle werden in Chloroform-n-Hexan umkristallisiert, so daß man 15>9 g farblose Kristalle erhält.
Ausbeute 90 %

Schmelzpunkt (m.p.) 236° - 241⁰C InfrarotSpektrum (IR) 2 960 cm"¹

1 695 cm"¹, 1 610 cm"¹ 1 245 cm"¹ 25 Massenspektrum (MS) m/e (%)

355(61)M⁺, 285(100)

Andere Verbindungen nach der Erfindung gemäß der folgenden Tabelle werden im wesentlichen in gleicher Weise wie zuvor beschrieben hergestellt.

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- 21 -

co ο co CD ■Ρ-CO

O CO

co

Ausgangscarbonsäure	R	m.p. (°C)	I R (cm"¹)	MS m/e(%)
7,8-Dimeth.yl-5-hyd.roxy- chinolo [4, J-bJpyran-^- on-2-carbonsäure	2-Hethyl-l-butyl	253 - 255	2970 1695, 1610 1240	355( 46)M⁺ 285(100)
2,2-Dimethyl-l- propyl	272 - 279	2980 1695, 1615 1250	355( 45)M⁺ 285(100)
2-Pentyl	260 - 264	3200 - 2900 1700, 1615 1245	355( 29)M⁺ 285(100)
ι ' 3-Itentyl	270 - 274	2980 1700, 1615 1250	355 ( 23)M⁺ 285(100)
n-Hexyl	192 - 197	2960 1700, 1620 1250	369( 6O)M⁺ 285(100)
4-Methyl-l-pentyl	217 - 220	2980 1700, 1620 1255	369( 7O)M⁺ 285(100)

\ «et

CJO

ro co ro ;o ro co

- 22 -

O OO OO O

Ausgangscarbonsäure	R	m.p.	(⁰C)	I R	(cm ^x)	MS m/e(%)
7,8-Dimethyl-5~nydroxy- chinolo f4,3-bJpyran-'4- on-2-carbonsäure	2-Methyl-l-pentyl	213	- 219	2975 1700, 1245	1615	369( 47)M⁺ 285(100)
3- Me thy1-1-penty1	199	- 204	2960 1690, 1250	1610	369( 8I)M⁺ 285(100)
4-ffethyl-2-penty	242	- 249	2970 1700, 1255	1615	369( 15)M⁺ 285(100)
2-ifexyl	203	- 209	2970 1700, 1250	- 2940 1615	369 ( 19)M⁺ 285(100)
3- ifexyl	250	- 256	2970 1700, 1250	1615	369 ( 24)M⁺ 285(100)
3-Methyl-2-pentyl	259	- 265	2970 1700, 1250	1610	369( 35)M⁺ 285(100)

ro το to

σ oo oo

Ausgangscarbonsäure	R	m.p. (⁰C)	I R (cm"¹)	MS m/e(%)
9-Methyl-5-liyd.roxy- chino Io [M-, 3-bJ pyr an- 4-on-2-carbonsäure	3-Methyl-l-butyl	228 - 231	2980 - 2900 1700, 1440 1260	314(10O)M⁺ 271( 93) 243( 47)
2-Methyl-l-butyl	212 - 217	2980 - 2800 1700, 1430 1260	341( 88)M⁺ 271(100) 243 ( 48)
2,2-Dimethyl-l- propyl	277 - 282.5	3000 - 2820 1700, 1430 1255	341 ( 73)M⁺ 271(100) 243 ( 33)
2-Pentyl	212 - 216	3000 - 2820 1700, 1430 1260	341( 35)M⁺ 271(100) 243( 44)
2-Methyl-l-pentyl	197 - 201	3000 - 2840 1700, 1435 1255	355 ( 59)M⁺ 271(100) 243 ( 33)
3-Hexyl	182 - 188	3000 - 2820 1705, 1430 1255	355( 2O)M⁺ 271(100) 243 ( 26)

co

cc

00 CO

co-

Ausgangscarbonsäure	R	ΠΙι,ρ.	(⁰C)	I R	(cm"¹)	MS	m/e (%)
9- CtLl or- 5- hydr oxy- cliino 1 ο C4,5-bJpyran-4-on-2- . carbonsäure	3-Methyl-l-butyl	292	- 300	3220, 1720, 1260	2980 1435	362 361 292 291	( 39) _} + (100) ^m ( 35) ( 92)
9-Ethoxycarb onyl-5-hydroxy- chinolo£4,3-bJ pyran-4-on- 2-carbonsäure	3-ffethyl-l-butyl	234	- 237	3220, 1710, 1250	2980 1615	399 354 329 301 284	(10O)M⁺ ( 34) ( 19) ( 21) ( 64)
9-n- Butyl-5-b.ydroxy- ch.inolo£4, 3-bJpyran-4—on- 2-carbonsäure	3-Lfethyl-l-butyl	218	- 220	2980 1705, 1255	- 2840 1435	383 340 270	( 9O)M⁺ (100) ( 98)
8,9-Dimethoxy-5-nydroxy- chinolopl·, J-bJpyran-^- on-2-carbonsäure	3-rfethyl-l-butyl	272	- 276	3210, 1710, 1280,	2980 1690 1260	387 372 317 302	(10O)M⁺ ( 14) ( 39) ( 44)
9-Methoxy-5-hydroxy- chinolo £4,3-bj[pyran-4-on- 2-carbonsäure	3-ffethyl-l-butyl	237	- 239	3000 1700 1300	- 2840 - 1230	357 287 272	(10O)M⁺ ( 92) ( 63)

-33-

Herstellung des 3-Methyl-1-"butylesters der 7,8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo£4,3-bJpyran-4-on-2~ carbonsäure

.COCH₃ Nail

COCH₂COCOOCh₂CH₂CIICII.

	,<■	CH₃	CH-,	θ"" ^^	COOCII	-CH₀CHCII
AcOH-HCl			N	T °	CH₃
	⁵^OH

461 mg 7i8-Dimethyl-2,4-dihydroxy-3-acetyl-chinolin, 192 mg Natriumhydrid und 1,50 g Di-(3-methyl-1-butyl)oxalat werden in 10 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wird im Reflux 4 Stunden lang unter Umrühren behandelt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden 10 ml Eiswasser zugegeben, um die Temperatur des Raktionsgemischs zwischen -5° und O⁰C zu halten. Dann wird Essigsäure eingegeben, um den pH-Wert des Gemischs auf 4 einzustellen. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt. Den erhaltenen Kristallen werden 4 ml Essigsäure und 1,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird für eine Dauer von 40 min. auf eine Temperatur von 8O⁰C unter Umrühren erhitzt. Das Gemisch wird dann in einen großen Überschuß Eiswasser geschüttet. Die ausgefällten

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3¥

Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt. Diese Kristalle werden mit einer 20 %-igen wässrigen Lösung von tris(Hydroxymethyl)aminomethan und Wasser ausgewaschen und dann aus CHCl,-n-Hexan rekristallisiert. Man erhält 490 mg 5 farblose Kristalle.

Ausbeute 69 %

Schmelzpunkt (m.p.) 236° - 241⁰G

—Ί InfrarotSpektrum (IR) 2 960 cm"

1 695 cm"¹, 1 610 cm~¹ 1 245 cm"¹

Massenspektrum (MS) m/e (%)

355(61) M⁺, 285(100)

909849/θίβΟ

Claims

Lüdenscheid, den ?0. Mai 1979 - 6

Dipl.-Chem. F. Schrumpf ^A 79 107

Postfach 17 04

5380 lödenschefd

Anmelderin: Firma

Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Company Limited 3-7, Ginza 8-Ghome, Ghuo-Ku, Tokio, Japan

Esterderivate von Chinolopyran-4— on-2-carbonsäuren und antiallergisches Antiasthmatikum

Patentansprüche

1. Ein Esterderivat von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren, das durch die Formelfljoder eine tautomere Formel dargestellt wird

[I]

1 2

mit R , R und R^y als Wasserstoffatom, CL- bis Cr-Alkylrest, G^,- bis C,--Alkoxyrest, Benzyloxyrest, Halogenatom, Cp- bis C^-Alkoxycarbonylrest, C^-- bis C-jQ-Arylrest, C^- bis C^-Alkylendioxyrest aus zwei aneinander gebundenen Alkoxylresten der

12 -5

Form R , R und R ; und R als C^- oder Cg-Alkoholrest, nämlich 3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-prφyl·, 2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, ^-Methyl-2-pentyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl und/oder 3-Methyl-2-pentyl.

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2. Eeterderivate nach Anspruch 1, 9-MefchyI-5-hydroxychinoloL4,5-bJpyran-4-on-2-carborj;;iiure-LßJ-onfcer, d-Mebhyl-S-hyiroxy-chino Lo[4, 3-b]pyrari-4-on-2-carbonBäure- £R.7-ester,

7-Methyl-S-hydroxy-chinoLo[4,3-bJpyran-4-on-2-carbon3äure-[RJ-ester,

9-Ethyl-5-hydroxy-chinoloL"4 ,3-^bJpy^ran-'⁴'-^on-2-carbonsäure-[R]-ester,
9-n-Butyl-5-hydroxy-chinolopl-,3-bJpyran-4-on-2-carbonsäure-

9-t-Butyl-^-hydroxy-chinoIo[4,3-bJ pyran-4-on-2-carbonsäure-

LßJ-ester,

7,8-Dimethyl-5>-hydroxy-chinolo[4, 3-b] pyran-4-on-2-carbon-

säure- (. RJ-es fcer,

7₅9-Di^methyl-b-hydroxy-chinolo[4,3-bJ pyran-4-on-2-carbon-

säur e-('ß J-es t er,

9-rfebhoxy-5-hydroxy-chinolo[4, 3-bJpyran-4-on-2-carbonsäux^e-

|_'Rj-ester,

7-J^vIethoxy-^r)-liydrody-chinoloL4,3-b] pyran-4-on-2-carbonaäure-L'RJ-ester,

8 ^-Dimethoxy-^-hydroxy-chinolo/^)-, 3-bj pyran-4-on-2-carbon-

säure-[Ri-ester,

9-Butoxy-5-hydroxy-chinolo[4, 3-bjfpyran-4-ori-2-carbonsäure-

fRj-ester, 25 8,9-Methyiendioxy-5-hydroxy-chinoloC4,3-bJpyran-4-on-2-carbonnäuro-[R]-ester, 9-Benzyloxy-5-hydroxy-chinolo£4,3-bJpyran-4-on-2-carbonsäure-fRJ-ester,

9-Chlor-5-hydroxy-ehinolo£4,3-tpyi'a-n-4-on-2-carbonsäure-50 fRj-ester,

7-Chlor-5-hydroxy-chinolo£4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure-

CRj-ester, 9-Brom-5-hydroxy-chino lo["4,3-bJpyran-4-on-2-carbonsäure-CRj-ester,

9-i¹luor-5-hydroxy-chinolo{4,3-bJpyran-4-on-2-carbonsäure-TRJ-ester,

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9-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-chinolo [Λ,3-bJpyran-4—on-2-oarbonsäure-L'ßl-ester, 7-Metliyl-8-chlor-5-hycLroxy-chinolo['^zJ-, 3-bJ pyran-4—on-2-carbonsäure-CRj-ester und

9-Phenyl-5-hyd.iOxy-cnin.olof 4,3-bJ pyran-4—oii-2-carbonsäure-

£R]-ester,

wobei das Zeichen [R] für einen der im folgenden genannten

Reste steht 3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dime-

thyl-1-propyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, 4-MethyW-pentyl,

2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl oder 3-Methyl-2-pentyl.

3. Das Tautomere des Esterderivats nach Anspruch gemäß der folgenden Formel

COOR

12

mit R , R und R sowie R in gleicher Bedeutung wie im AnSpX¹UCh

4. Esterderivat nach einem der Anspxniche 1 bis 3? gekennzeichnet durch einen Substituent R als 3-Methy 1-1-butyl-, 2-Methy1-1-butyl-, 2,2-Dimethyl-i-propyl-, 2-Pentyl-, 2-Methy1-1-pentyl-, 2-Hexyl- und 3-Hexylrest.

5. Antiallergicum für Asthma enthaltend ein Esterderivat von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel ΓΧ] oder ein Tautomeres dieses Esterderivats

COOR

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■} ο 5
rait R , K und R als Wasserstof fatom, C^- his C₁-Alkylrest, Gy,- bis C^-Alkoxyrest, Benzyloxyrest, Halogenatom, C₀- bis C -Alkoxycarbonylrest, Gg- bis C^Q-Arylrest, G^- bis C^-ALkylendioxyrest aus zwei aneinander gebundenen Alkoxylresten der

12 3

Form R , R und R ; und R als C₁-- oder C_f -Alkohol rest, nämlich 3-Methyl-i-butyl, 2-Methyl-1 -butyl, 2,2-Dimethyl-1-prop_iyl 2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, 4-Methyl-i-pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4~Methyl-2-pentyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl und/oder 3-Methyl-2-pentyl.

ß. Antiallergicum nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch ein Esterderivat aus der nachstehenden Aufzählung 9-Methy l-^r-hyd roxy-chinoloT/+ , ⁵UbJ pyran-4-on-2-carbonsäure-I" Ri-ester,

3 tRj-ester,

7-Methy L-S-hydroxy-chinolo£4 ,3-bJpyran-4-on-2-cai-t)oriüiiurt;-[RJ-ester,
9-Eth,yl·-^£?-hydroxy-chinoloL4,3-bJpyran-4-on-2'-carl)onsäure-

O g-ny L'RJ-eater,

9-t-Butyl-5-hydroxy-chinolo[4,3-bj pyran-4-on-2-carbonsäure

[Rj-ester,

7 ,B-Dimethyl-S-hydroxy-chinolo^, 3-bj pyran-4-on-2-carbon-

^lJ> säure-[RJ-ester,

7,9-Dimelhyl-^5-liydroxy-chinolo [4,3-b] pyran-4-on-2-carbon-

säure-[Rj-ester,

9-Me thoxy-5-hydroxy-chinolo[4,3-bJ pyran-4-on-2-carbonsäure

['Rj-ester,
O 7-nethoxy-5-hydrody-chinolo[4,3-bJpyran-4-on-2-carbonsäure

L'RJ-ester,

8,9-Dimethoxy-5-hydroxy-chinolof4,3-"bJ pyran-4-on-2-carbonsäur e-fRj-ester,

9-Butoxy-5-hydroxy-chinolof4,3-"bJ pyran-4-on-2-carbonsäure-[Rj-ester,

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8,9-Methy Lendioxy-5-nydroxy-chinolo [4,3-bJ pyran-4-on-2-carbonsäure-CRj-ester,

9-Benzyloxy-5~hydroxy-chinolo[4,3-bJpyran-4-on-2-carbon-

■_? g-Chlor-^-hydroxy-chinoloC^, 3-b]pyran-4-on-2-carborisäure-['Rj-ester,

7-Chlür-5-hydroxy-chinolo[4,3-b]pyran-4-on-2-carbonsäure-CRj-ester,

9-Brom-5-hydroxy-chinolof4,3-bJ pyran-4-on-2-carbonsaure-CRj-ester,

9-Fluor-5-hydroxy-chinolo f4,3-bJ pyran-4-on-2-carbonsaure-CfiJ-ester,

9-ßthoxycarbony l-5-hydroxy-chinolor4, 3-bJ pyrari-4-on-2-

h 7-tfelhy 1 -e-chLor-!?-l:iydroxy-chirio iof-'l , Ί-b] p.yi-cUi-4—on-::.'.- carbonsäure-[ül-ester und

9-Pb.enyl-5-hydroxy-chinolo£4,3-bJpyran-4-on-2-carbon£3äure- £R]-estur,

wobei das Zeichen fR] für einen dei* im folgenden genannten 20 Reste ateht 3-Methy 1-1 -butyl, 2-MethyL-1-butyl., 2,2-DimethyL-1-propyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, ri-HexyL, 4-Methyl-1-pentyl,

2-Methy]-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-MothyL-2-pentyl, 2-Hexyl , '^-Hexyl oder 3-Methyl-2-pentyl .

7- Antiallergicum nach Anspruch ^lj, ^ekennaoichtiet durch ein Tautomeres des Esterderivats der nachstehenden

Formel

COOR

mit R , R und R sowie R in gleicher Bedeutung wie im. Anspruch 5·

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8. Antial lergicum nach einem dor Ansprüche.: 1 bis ^l3, dadurch gekennzeichnet, daß der Subtibuerit R au ti der nachstehenden Gruppe ausgewählt ist o-Pfethyl-1-buty1-, 2-Methyl-1-butyl-, 2,2-Dimethyl-i-propyl-, 2-Perityl-, 2-Methyl-i-perrtyl-, 2-Hexyi- oder 3-Hexylrost.

9. Antiallergicum nach Anspruch 5 zur per oralen Verabreichung.

10. Antiallergicum nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einem pharmazeutischen Trägerstoff aufgenommen ist.

11. Verfahren zur Herstellung eines Esterderivats von Chinolopyran-^Zl—on-2-carbonsäure der Formel [1] , wonach eine Chinolopyran-4-on-2-carbonsäure der Formel £11] und ein Alkohol dor Formel £IV] unter Esterbildungsbedingungen zur Reaktion gebracht werden

COOR

[I]

[II]

OH

ROH

[IV]

mit R¹, R² und R⁵ als Wasserstoffatom, C₁- bis C^-Alky!rest, C₁- bis C_r-Alkoxyrest, Benzyloxyrest, Halogenatom, 0_?- bin C₆-Alkoxycarbonylrest, C₅- bis C₁₀-Arylrest, C₁- bus C₇-Aikylendioxyrest aus zwei aneinander gebundenen Alkoxylrenten tier

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Form R , R^ und R' ; und R als G₁-- oder C^-Alkoho 1 v&ct, nämlich 3-Miithyl-1-but,yl, 2-Methy 1-1 -butyl, 2,2-l)imethyl-1-prq),y!, 2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, 4-Methyl-i-pentyI, 2-ffethyl-1-pentyl, 3-Methyl-i-pentyl, 4-r^/Iethyl-2-pentyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl und/oder 3-Methyl-2-pentyl.

12. Verfahren zur Herstellung eines Esterderivats nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß unter Esterformungsbedingungen ein Säurehalogenderivat von Chinolopyran-4-on-2-carbonsäure fll] und der Alkohol flVj durch Dehydrohalogenierung unter Bildung eines Esterderivats [I] zur Reaktion gebracht werden.

13. Verfahren zur Herstellung eines Esterderivats''von Chinolopyran-4—on-2-carbonsäure der Formel [_~L] , wonach ein Chinolinderivat der Formel fV.J mit einem Oxalsäurediester der Formel LVIl in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel miteinander zur Reaktion gebracht werden und dann das erhaltene Reaktionsprodukt mithilfe einer Säure zwecks Bildung des Esterderivats cycliert wird

OOR

[I]

OH

[V]

COOR COOR

[VI]

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292Z231

mit R , R^ und B? als Wasserstoff atom, G^- bis C_t.-Alkylrest G^- bis G,--Alkoxyrest, Benzyloxyrest, Halogenatom, C₃- bis C^-Alkoxyearbonylrest, C,-- bis C.jQ-Arylrest, G.^- bio G^-ALkylendioxyrest aus zwei aneinander gebundenen Alkoxylrosten der Form R , R und R ; und R als C₁-- oder C.-Alkoholreat, nämlich 3-Methy 1-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-pcopyl 2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, 4-Methyl-i-pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl und/oder 3-I^/Iethyl-2-pentyl.

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