SE425607B - Analogiforfarande for framstellning av pyrimido(5,6-b)kinoxalin-4(3h)-on-2-karboxylsyraforeningar - Google Patents

Description

7714769-2 2 preventiv medicin mot allergisk astma.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är därför att åstad- komma ett läkemedel mot allergisk astma, vilket också kan admini- streras oralt. 7 _ Ett annat ändamål är att åstadkomma ett sätt att framställa snbstituerade pyrimido[5,6-blkinokalin-4(3H)-on-2-karboXylsyraföre- ningar, vilka representeras av formeln (I) i det följande, eller farmakologiskt godtagbara salter därav. 1. Pyrimiaøkinoxalinaerivat _ _ r Pyrímidokinoxalinföreningarna, som âstadkommes enligt före- liggande nppfinning, är substituerade pyrimido[5,6-b]kinoxalin-4- I(3H)-on-2-karboxylsyror, vilka vardera representeras av formeln (I) fnedan, estrar därav och farmakologiskt godtagbara salter därav. r 1 , där R betecknar väte eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, bensyl- grupp eller en fenylgrupp; var och en av Rl, R2, R3 och R4 obero- ende av varandra representerar väte, en alkylgrupp med l-4 kolatomer, en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, en halogen, bensyloxigrupp, hydroxylgrupp, en alkyltiogrupp med l-4 kolatomer eller en alkylen- dioxigrupp med 1-4 kolatomer och bildad genom bindningen av två av Rl, R2; R3 och R4. I r '_ 7 -Enligt föreliggande uppfinning, vad avser substituenterna R1, * R2, R3 och R4, betraktas de ovan nämnda specifika substituenterna, men det är möjligt att syntetisera de pyrimidokinoxálinderivat, _som har de andra substituenterna, vilka bör ha en betydande medi- cinsk effektivitet; f a _ För substituenterna Rl, R2, R3 och R4_kan förutom väte betrak- tas metyl, etyl, butyl, metoxi, isopropoxi, butoxi, klor, brom, bensyloxi, hydroxi, metyltio, butyltio med flera.

Specifika exempel på föreningen (I) anges nedan. [A] beteck- nar en substituentgrupp enligt ovan, varvid i fallet flera [A] dessa kan vara samma eller olika. (l) (2) (3) 3 7714769-2 Icke substituerad produkt Rl=R2=R3=R4=H Monosubstituerad produkt a). 6 - substitution R2=R3=R4=H Rl=[A] b). 7 - substitution Rl = R3 = R4 = H R2=[A] c). 8 - substitution RI=R2=R4=H R3=[A] d). 9 - substitution Rl = R2 = R3 = H R4=[A] Disubstituerad produkt a). 6,9 - substitution R2 = R3 = H Rl = [AL :<4 = [A] b). 7,8 ~ substitution Rl = R4 = H Rz = [AL R3 [A] I det fall substituentgrupperna är vicinala, såsom vid 7,8-substitutionen, kan R2 och R3 vara ömsesidigt bundna och bilda (R2-R3)-metylendioxi, etylendioxi, etc.

C). 6,7 - substitution R3 = R4 = H Rl = [A], R2 = [A], eller R; - R2 = metylendioxi eller etylendioxi d); 6,8 - substitution Rz = 114 = H Rl = [AL 123 = [A] e). 7,9 - substitution Rl = 113 = H 112 = m, :<4 = :A1 7714769-2 4 f). 8,9 -_substitution R1 = R2 = H _a R3 = (A1, R4 = [A], eller R3 eller etylendioxi -AR4 = metylendioxi (4) Trisubstituerad produkt a). 6,7,8 - substitution l _ ' 2 _ ' 3 _ H 1 2 R _ [A1, R _- [A], R _ [A], eller R - R eller_R2 - R3 = metylendioxi eller etylendioxi _ R4. =_.H e bl. 7,8;9 - substitution Rl = H R2 = IAJ. R3 = [All R4'= EAJ, eller R?s- R3 eller R3 - R4 cl. 6,7,9 - substitution r 1 _ _ 2 _ I 1 2 R - [A], R - [A], eller R metylendioxi eller etylendioxi metylendioxi eller etylendioxi R3 = H fR4 = [A] l dl. f6,8,9 - substitution Rl = [A1 R2 = H 3 _ 4 _ 3. 4 _ . .

R - [A], R _- [A], eller R - R, - metylendioxi eller etylendioxi (5) Tetrasubstituerad produkt N R1 = [A], R2 = (A1, R3 = [A1, R4 = (A1, eller Bl - R2, R2 - R3, eller R3 - R4 = metylendioxi eller' etylepdidxi Av dessa derivat framställes de av 7-, 8-, och 7,8-substi* tuerade pródukter-från lätt tillgängliga utgângsmaterial och kan lätt syntetiseras.

Specifika exempel på dessa föreningar är följande: aR1 - R4 = H (icke substituerad), 6,9-dimetyl-, 6,9-dimetoxi-, 6,9-diklor-, 6-metyl-, 9-metyl-, 6,9-dibutylj, 6-butyl-, 9-butyl-, 6,9-diisopropyl-, 6-metoxi, 9-metoxi-, 6,9-dibutoxi-, 6-butoxi-, 79-butoxi-, 6,9-diisopropoxi-, 6-klor-, 9-klor-, 6,9-dibrom-, 6,9-diklor-, Grbensyloxi-9-metoxi-,6,9-dibensyloxi-, 6-hydroxi-9- -metoxi~6,9-hydroxi-, 6,9-dimetyltio-, 6-metyltio, 6,9-dibutyltio-, 6-isopropylrio-, 6-buryitio-, 7,8-aimeryi-, ?,s-dimeroxi-, 7,s-ai- klor-, 7-metyl-, 8~metyl-, 7,8-dibutyl-, 7-butyl-, 8-butyl-, s 7714769-2 7,8-diisopropyl-, 7-metoxi-, 8-metoxi-, 7,8-dibutoxi-, 7-butoxi-, 8-butoxi-, 7,8-diisopropoxi-, 7-klor-, 8-klor-, 7,8-dibrom-, 7,8-diklor-, 7-bensyloxij8~metoxi-, 7,8-dibensyloxi-, 7-hydroxi-8- -metoxi, 7,8-hydroxi-, 7,8-dimetyltio-, 7-metyltio-, 7,8-dibutyltio-, 7-isopropyltio, 7-butyltio-, 7,8-metylendioxi-, 7,8-etylendioxi-, 6,7-dimetyl-, 6,7-dimetoxi-, 6,7-diklor-, 6,7-dibutylr, 6,7-diiso- propyl-, 6,7-dibutoxi-, 6,7-diisopropoxi-, 6,7-dibrom-, 6,7-diklor-, 6~bensyloxi-7-metoxi-, 6,7-dibensyloxi-, 6-hydroxi-7-metoxi-, 6,7-hydroxi-, 6,7-dimetyltio-, 6,7-dibutyltio-, 6,7-metylendioxi-, 6,7-dietylendioxi-, 6,8-dimetyl-, 6,8-dimetoxi-, 6,8-diklor-, 6,8-dibutyl-, 6-butyl-, 8-butyl-, 6,8~diisopropyl-, 6,8-dibutoxi-, 6,8-diisopropoxi-, 6,8-dibrom, 6,8-diklor-, 6-bensyloxi-8-metoxi-, 6,8-dibensyloxi, 6-hydroxi-8-metoxif, 6,8-hydroxi-, 6,8-dimetyltioj -6,8~dibutyltio-, 6,8-metylendioxi-, 6,8-dietylendioxí-, 7,9-dimetyl-, 7,9~dimetoxi-, 7,9-diklor-, 7,9-dibutyl-, 7,9-diisopropyl-,_7,9- -dibutoxi-, 7,9~diisopropoxi-, 7,9-dibrom-, 7,9-diklor-, 7-bensyl- oxi-9-metoxi-, 7,9-dibensyltio-, 7-hydroxi-9-metoxi-, 7,9-hydroxi-, 7,9-dimetyltio, 7,9-dibutyltio-, 8,9-dimetyl-, 8,9-dimetoxi~, 8,9-diklor-, 8,9-dibutyl-, 8,9-diisopropyl-, 8,9-dibutoxi-, 8,9- -diisopropyl, 8,9-dibrom-, 8,9jdiklor-, 8-bensyloxi-9-metoxi-,“ 8,9-diisopropoxi-, 8,9-dibrom-, 8,9-diklor-, 8-bensyloxi-9-metoxi-, 8,9-dibensyloxí-, 8-hydroxi-9-metoxi-, 8,9-hydroxi-, 8,9-dimetyltío-, 8-metyltio-, 8,9-dibutyltio-, 9-isopropyltioå, 9-butyltio-, 8,9~ -metylendioxi-, 8,9-etylendioxi-, 6,7,7-trimetyl-, 6,7,8-trimetoxi-, 6,7,8-triklor-, 6,7,8-tributyl~, 6,7,8-tributoxi-, 7,8,9-trimetyl-, 7,8,9-trimetoxi-, 7,§,9-triklor-,_7,8,3-tributyl-, 7,8,9-tributoxi-, 6,7,8-trimetyl-, 6,7,9-trimetoxi-, 6,7,9-triklor-, 6,7,9-tribütyl-, 6,7,9-tributoxi-, 6,8,9-trimetyl~, 6,8,9-trimetoxi-, 6,8,9-triklor-, 6,8,9-tributyl-, 6,8,9-tributoxi-, 6,7,8,9-tetrametyl-, 6,7,8,9- -tetrametoxi-, 6,7,8,9-tetraklor-, 6,7,8,9-tetrabutyl- och 6,7,8,9- -tetrabutoxi. _ I dessa fall, medan R kan beteckna vilken som helst av ovan angivna grupper, är ett specifikt exempel därav H (dvs en fri syra).

Specifika exempel på R i det fall denna snbstituerade pyrimido- [5,6-b]kinoxalin-4(3H)-on-2-karboxylsyraförening är en ester är_ metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, bensen och fenyl.

I det fall denna karboxylsyraförening är ett farmakologiskt godtagbart salt inbegriper typiska exempel på saltbildande katjoner metalljoner och aminjoner (inbegripet ammonium). Specifika exempel är Na, K, Mg, Ca, Al, Cu och liknande och ammoniak, tris(hydroxi- 7714769-2 6 metyl)aminometan, N,N-bis(hydroxietyl)piperazinÅ2-amino-Zemetyl-1- _-propanol, och mono-, di- och trietanolaminer.

Eftersom denna substituerade pyrimido[5,6-b]kinoxalin-4(3H)-on- -2-karboxylsyraförening har basiskt kväve i 5- och 10-ställning kan salter bildas tillsammans med syror. Salterna i detta fall ligger också inom uppfinningens ram, förutsatt att de är farmakologiskt godtagbara. Exempel på syror i detta fall är väteklorid, svavel- syra, vätebromid och metansulfonsyra. 2. Syntes av föreningar Medan en förening med formeln (I) kan syntetiseras på viltet, som helst lämpligt sätt inbegriper ett föredraget sätt följande steg. 2-1. Szntesgrocess A* o Rl R2 N\\ ONHZ (II) 3 R /f H N 2 R4 CCX I i (III) COOR steg A-l ' 7 * $' en bas CONHZ g (IV) NHCOCOOR steg A-2 Rl R2 (I) R3 R4 _(R och Rl-R4 betecknar samma som tidigare, och X är en halogenatom eller OR). 771¿7e9-2 Genom ovanstående syntes erhålles föreningen (IV) som en mellanprodukt, som bringas undergå ringslutning genom värmning.

Om så önskas är det emellertid också möjligt att utföra reaktionen under ringslutningsförhållanden från början för att på så sätt erhålla föreningen (I) direkt. Icke desto mindre är det fördelak- tigare att först syntetisera mellanprodukten (IV) under jämförelse- vis milda förhållanden, isolera denna om så erfordras och därefter genomföra ringslutningssteget. Anledningen till detta är att efter- följande isolationsrening av föreningen (I) då extremt underlättas. 2-1-l. Steg A-l Vid syntessteget A bringas 2-amino-kinoxilin-3-karboxiamid- föreningen med den allmänna formeln (II), vilken är ett utgångs- material, att reagera med oxalmonohalogenidförening med den all- männa formeln (III) företrädesvis en monoestermonohalogenid, i närvaro av ett lösningsmedel, företrädesvis i närvaro en bas, för att på så sätt syntetisera en N-(3-karbamoyl-kinoxalin-2-yl)oxam~ syraförening, företrädesvis en ester därav. iFöreträdesvis är reaktionsbetingelserna vid steget A-1 följande. från -40 till 100, företrädesvis från -20 till 5000.

Temperatur: Tid: l h till 7 dygn företrädesvis 5 h till l dygn.

Bas: ammoniak, trietylamin, piperidin, morfolin, pyridin och andra aminer, NaHCO3, Na2C03, KZCO3, NaOH, KOH, NaH och andra alkalier.

Lösningsnedeh tetrahydrofuran, dioxan, aceton, metyletylketon, kloro- form, metylenklorid, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, bensen, toluen, lösningsmedel med högre kokpunkter, vilka kan användas vid efterföljande steget A-2, som kommer att beskrivas i detalj i det följande, och liknande. Mängden lösningsmedel är l-100, företrä- desvis lO-50 ggr vikten av föreningen (II).

Eëåâgigï-išššl (molförhållande): 0,5 - 5, företrädesvis l - 2.

Förening (II) *åëí__ (molförhânanaen 0,5 - s, företrädesvis 1 - 2.

Förening (II) Efter fullständig reaktion sättes en överskottsmängd av vatten till föreningen (IV), och ämnet kan isoleras genom filtrering i det fall kristaller utfälls och genom ytterligare extrahering med ett vanligt lösningsmedel, såsom kloroform eller etylacetat, som är oblandbart med vatten, och koncentrering i det fall kristaller icke l. i7714769e2 I 2-l-2. stegïe-2) i Genom uppvärmning av den på detta sätt framställda föreningen (IV) i ett lösningsmedel med hög kokpunkt för att på så sätt de- hydratisera föreningen och bringa densamma att undergâ ringslutning erhålles en pyrimido[5,6-blkinoxalin-4(3H)-on-2-karboxylsyraförening, företrädesvis en ester därav.) Föredragna reaktionsbetingelserna vid steget A-2 är följande.

I Temperatur:g 50-400, företrädesvis 150-300°C. ria= i s min till lo n, företrädesvis so min till 5 h., ,Lösningsmedel: a-klornaftalen, difenyleter, "Dowtherm", mineralolja, _ detyloxalat, di-n-butyl-oxalat och likande. Mängden lösningsmedel är l-100, företrädesvis 10-50 ggr vik- ten av föreningen (IV). 7 7 Den önskade föreningen (I) kan erhållas genom omvandling av Rrgruppen hos den bildade föreningen (I) eller genom omvandling till ett farmakologiskt godtagbart salt därav. 2-l-3. Steg A-0 _ fFöreningen (II) kan framställas på vilket som helst lämpligt sätt. Speciellt kan exempelvis sättet i J-Chem. Soc., 1945, 622 eller J. Am. chem. see. ss, 1951-(l94l) användes.

Z I detta sammanhang med undantag för ett fåtal di- och tetraë substituerade produkter; erhålles en blandning av två slag av iso- merer när föreningen (II) syntetiseras på i sagda referenser be- skrivet sätt; Om i detta fall separationen av isomerblandningen är svår kan blandningen användas som sådan som utgångsmaterial, var~ vid en blandning av två slag av-isomerer av föreningen (I) bildas.

Substituerade produkter från vilka föreningen (II) kan erhällas som ett enkelt ämne är följande. 1). 6,7-disubstituerade produkter i R1=R4=H,R2=R3=[A]' 2). 5,8-disubstituerade produkter i R2=R3=H, RI=R4I=IAJ g 3). 5,6,7,8-tetrasubstituerade produkter RI=RZ=R3=R4=IAI i g _ Specifika exempel på föreningen (II) motsvarar de som angivits såsom exempel beträffande föreningen (I), med undantag för att ställningarna av grupperna R1 - R4 icke är 6"- 9-ställningar såsom vid föreningen (I) utan är*5 - 8-ställningar i föreningen (II). _, ,_. ._.... _-_._, 7714769~2 2-2. Szntesprocess B Ett annat föredraget sätt att syntetisera föreningen (I) inbegriper följande steg. l Rl N 122 / l š-counz (II) 3 L_ R \ Nå, NHZ R4 + cooR° (VI) COOR Steg B-l R1 ll O A N R2 \\ H _ 3 (I) R /' // COOR N N R4 4 4(R, Rl - R och R6 betecknar samma som ovan).

Vid denna syntesprocess bringas 2-ammokinoxalin-3-karboxiamid- föreningen med formeln (II) att undergå reaktion under värmning med oxalföreningen med formeln (VI), företrädesvis en oxaldiester, var- vid ringslutning äger rum, och föreningen (I) erhålles i form av en ester. Mellanprodukten före ringslutning kan syntetiseras först och därefter uppvärmas för att bringas att undergâ ringslutning så- som vid syntesprocessen A, men detta är icke nödvändigt. Förelig- gande reaktion genomföres utan lösningsmedel, ehuru utgångsmaterial- föreningen (VI) kan sägas fungera som ett lösningsmedel, eller i ett lösningsmedel med hög kokpunkt.

Föredragna reaktionsbetingelserna vid steget B-l är föl- jande.

Temperatur: 50-400, företrädesvis 150-300°C.

Tid: 30 min till 3 dygn, företrädesvis 5 h till l dygn.

Lösningsmedel: a-klornaftalen, difenyleter, “Dowtherm", mineralolja, dietyloxalat, di-n-butyloxalat och liknande. Lös~ ningsmedelsmängden är från 1 till 100, företrädesvis 5-20 ggr (vikt) mängden av föreningen (II). i7714769-2 10 (molförhânanaen 1 - ioo, företrädesvis 2 - so.

Förening (II) Sedan reaktionen fullständigats isoleras förening (I) genom utfällning med tillsats av ett lösningsmedel med låg lösningsför- måga,såsom n-hexan eller petroleumbensen, till reaktionslösningen. 2-3. Omvandling av förening (I) Vid ovan beskrivna syntesprocesser A och B är oxalförening- arna (III) och (VI) företrädesvis estrar (Rèvffl, varför före- ningen (I) också erhålles som en ester.

I det fall en förening (I) av en annan form än en ester er- fordras av sådana skäl som farmakologisk effektivitet kan esterfö- reningen (I) omvandlas till den andra formen. på vanligt sätt.

Föredragna reaktionsbetingelser i fallet omvandling till fri karboxylsyra genom hydrolys anges nedan. I det fall ett alkali an- vänds för det hydrolytiska medlet bildas ett alkalimetallsalt, och av detta skäl genomföres neutralisation med en syra för att erhålla fri karboxylsyra. Det är uppenbart att detta alkalimetallsalt kan utvinnas som en produkt enligt uppfinningen.

Föredragna hydrolysbetingelser Alkali: fNaOH, KOH, KZCO3, Na2CO3, NaH, etc.

'Syra: klorvätesyra, svavelsyra, bromvätesyra, p-toluen- 7 ._ sulfonsyra, ättiksyra, etc.

Temperatür: från Q till 200 företrädesvis 20 - l0O°C.

Tid: 30 min till 3 dygn, företrädesvis l n till l dygn.

Lösningsmedel: vatten, vatten-dioxan, vatten-alkohol, bensen, toluen, etc.

Mängden lösningsmedel i förhållande till föreningen (I) är l - lOO, företrädesvis 2 - SO ggr (vikt). 3. Medicin mot allergisk astma ' Z 'Medan föreningen (I) och salter därav kan användas på olika områden är ett viktigt användningsområde medicin mot allergisk astma. 7 ' Som medicin mot allergisk astma inhaleras föreningen i bron- kerna i en dos avl.-20 mg, 3 eller 4 ggr dagligen, vid administre- ring genom inhalering. Vid intravenös injektion injiceras föreningen 'i en dos av 1-10 mg, 4 eller 5 ggr dagligen. Vid oral administrering administreras föreningen i en dos av 1-50 mg, 3 ggr dagligen, och i fallet rektal administrering administreras föreningen i en dos av 1-50 mg, 2 eller 3 ggr dagligen. 7714769-2 11 Medicinen kan användas i vilken som helst lämplig form, men användes vanligen i form av en komposition, som innehåller före- ningen (I), ett eller flera av dennas salter, en vanlig farmaceu- tisk bärare, en vehikel, andra additiv och/eller adjuvanter. 4. Försöksexempel (I) Test av medicinsk effekt _ Föreliggande föreningars antiallergiska verkan utvärderades genom passiv kutan anafylax (PCA)-test på råttor. Äggalbumin, som har omkristalliserats 5 ggr, och Bodetalla pertussis vaccin administrerades intrakutant i råttor (DLC Wister- råttor), och efter l3 dygn bortextraherades serum. Det så erhållna serumet innehöll en antikropp med egenskaper liknande människo- reagins och hade ett antikroppvärde av över 256.

Detta serum späddes 128 ggr och administrerades intrakutant i râttryggarna, och 48 h därefter administrerades respektive råttor _oralt suspensioner, som framställts genom att suspendera föreningar enligt uppfinningen i de i tabell 1 angivna mängderna i respektive l % tragakantlösningar. Efter 20 min administrerades varje råtta intravenöst .en fysiologisk saltlösning, i vilken äggalbumen och färgmaterial (Evans Blå) hade 1östs,och 30 min därefter bortskala- des råttans rygghud, och mängden färgmaterial, som hade utsvettats som följd av en antigen-antikroppreaktion, extraherades medelst' Na S04 och aceton och underkastades kolorimetri vid 620 Fm. Resul- 2 taten anges i tabell l. 12 7714769-2 umfiëoßflmx|fl|øo| EQ .TS Hüêfizhnnè _ m|¶°wfl.fi..æräu ëàååm sm Om. wfl.m..|_n.huln.o.m.u|._wlx@u.m.m.%llfi.m.mflv $lwu.w%m.u.fi.oww.m.vl_mwflmwufin..%ë%u.w.m.|mflwn.ufæ.fifi..ß@fiwfi.uå. Km 2 om u.:a..5aš..~|=°-^=$qëflfißxoøflxßlflß.mwwoflefißmflxoumefiflrw.Twïam w om om .um .Tünoøumxnwvøol æmwv wlcflfi Hmfloíwxmnlø.. mlwlou Mim ...rawxou mEw uIæ . ßlfiæmoumwmu" .. ß .Ä Om mnmmflwxonuwxlurcol Amnv wlfiwfimxocflxßmunlw. nlflowmlwwhm m mm om umfünonwmxxwxuo.. 9:3 wlfifimxonwxßflnlø. m|u\«owfië...uhmlwxouwe..fivlw .ßuffism m å om umfnnoßumvTTøoLmmvYfiääëïfißè.mMowfiafiäfifpcfixfiwlw.Tïä .N mm om , uwfišnonwmxxwlcon SHM :Lä flmxQøMxFIAIw. mlflowfiëwuænnfißumëwwrw. ßrffim .m NN a . , , ä 2 äïxofifiwxàëoåmmv.T=1§°=fixß|ñ_$. muwewmeïbfilñßuw N g .H _ , , 2. S. íäflëoønmvïfaoåmmv .wa39fi°fiv_w..ßl.mnwszmaïämåxoumefifiræ.Tïë H N Awvïwäv HG flmumwmnwnwnflncw won mnficunmm mnwflwuæm H .Småfl 13 1714769-2 . uflfwuunïfiuwälm zoo hvmumelw zoo uflfwnmwfiæuwëuæ nuo lflmumelß mfiuxwammu >m nmwnwaucmfln um 2 zoo m mcwwwcfiøwuæm fl N N Om um .Tüflonumxlmlnos Ammv .wløw .nmxodwxßlfiTo . m :Nowwäwuhmlfl »u mämuumulm . w . ß . økfihum ma Hm om »mH»aop»@x|~|=o|^mmv«|=«H~xo=«x~wn|@.m.w@w«aH»>@|flx°fiwøwflßuwelw.~-H»»m QH m N om umfiânonumvT Nløo... En v .Tøfi Hmxofiwxßlnlø . m lflow ..§...u>m|..fixouu=åw|m . oHTÛm n._.. mæ om umfânoßumxtwlno! ÉÜ øndwflmxofiwxßlnLw.mlflowflñwnämifihumwwlæ. ßlïfim Nfl mm om umfüflonnmxxmuøolñmmvQLHNÄmxOfiÜQÜßIm. m nflowwäwuæalfixousnlclwmlw . ßlffim Ha »NTGÉ nnmxlmlsolammv .visum fimwoßwxßlnlm . m lflowfiëwuæmlfl æumuïmlfläum .

I I I I I I I I I I I I I I I I l lHllliillílllllll OH N o om umflßxonuwvTmlcol flmmv elcw Hmwofiw xß nnø . m |\ owwäwnæalflæumäl wnfiæum u N Amvïwñv nu. umuw mwßwnm nwfiøw mon wfifldwuwm mfiwcmumm ^~v H @Amm 771-4769-2 - 14 (II) Säkerhet av föreningen enligt uppfinningen.

Föreningarna l, 2, 3, 9, 12 och l4i.tabell].antages ha den högsta effektiviteten bland föreliggande föreningar. Exempelvis administrerades föreningen l oralt i en dos av 3000 mg/kg till möss utan inträffade dödsfall, och inga variationer i allmänt fysiologiskt tillstånd observerades.

(Föreliggande föreningars säkerhetsgrad betraktas som höga, LD 50 är högre än 3000.

(III) Exempel på syntes. (l) Syntes av etyl-pyrimido¿"5,6-hJ7kinoxalin-4(3H)-on-2- “karboxylat,_föreningen (I) där Rl - R2 = R3 = R4 = H, R PRocEss' A: _ _ g (a) Syntes av etyl-N(3-karbamoyl-kinoxalin-2-yl)oxamat, Rl = R2 -gR3 = R4 = H, R = etyl, etyl.g föreningen (IV) där ~ X = Cl. (Steg A-1). g 758 mg trietylamin och 940 mg 2-aminokinoxalin~3-karboxiamid sattes till 10 ml dimetylformamid. Den erhållna blandningen kyldes till O°C, och 1,02 g etyloxalylklorid tillsattes. De erhållna ma- terialen agiterades vid 0°C i 2 h och agiterades därefter över natten vid rumstemperatur. De erhållna materialen sattes till 75 ml vatten, och de så utfällda kristallerna frånskildesgenom filtre- *ring och torkades sedan. Kristallerna omkristalliserades därefter från kloroform-n-hexan. V _ Som resultat vid ett praktiskt utförande erhölls 800 mg (utbyte 56 %) av gula kristaller med följande egenskaper, smältpunkt 2o7-2os°c IR 3430 cm* (N=H av amia) 1735 cm_l (C=0 av ester) 1690 cm_1 (C=0 av amid) (b) Syntes av etylpyrimido¿_5,6-h_]kinoxalin-4(3H)-on-2-i karboxylat. (Steg A-2) I V 720 mg etyl-N-(3-karbamoyl-kinoxalin-2-yl)oxamat löstes i 20 ml a-klornaftalen, och den erhållna lösningen uppvärmdes vid 220-23000 i 4 h samtidigt som bildat vatten avlägsnades. Efter kylning tillsattes en överskottsmängd av n-hexan, och de så ut- fällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Dessa kristal- ler löstes därefter i kloroform och befiandlades med aktivt kol.

Det lösta ämnet omkristalliserades därefter från kloroform-n-hexan.

Som resultat i ett praktiskt försökêerhölls 510 mg (utbyte 76 %) av gula kristaller med följande egenskaper. 7714769~2 15 smältpunkt 237 ,s-24o°c IR 32oo-29oo cm'1 1705 cm_1 (C=O av ester) 1695 cm'1 (c=o av 4-ställning) 1295-1260 cm-1 (C=0 av ester) M.S. m/e (%) 270 (24) M+, 198 (94), l70(lOO), l43(3l) På ovan beskrivet sätt syntetiserades föreningarna i följande tabeller 2(l), 2(2), och 2(3). .16 7714769-2% uæH>xoßumx|~|øo|^mmvv| ~.s o«~H|o~m~ |ø~H~x°=~ 1. _ | ^wmv wwfl Eu o«mH Eu oowflï . .x|ß.n|w m|\nu«E«n>m|~muoE|m|Hmum H- 1. |||1||| | 1 | | |||l|||||mP Aooflvufiw aiäu oomulomflm umflmuuowømm uwH>wonHmx|N|:o|^mmv«| +2 Åflev ewa Hlfiu owwm mwunmfim |ø«~wxo:«xß.nav.mnflowwsmumalfimumelonfißum fifi au omwfiloflnfi »mH>x°@-x|~«=o|^=mv«| ^~@v Qwfi H- eu ooßfi Iøflfimxoøfixß.@|@.m|\°@flsM~>@|H>u@a|w|H>~m . I | ..| .I I.. I» | I. I. .l | | | | | | I | | | |. IN Goa _ I I %^~«@_¶@~ Hxëu omww oown wnfiuuuwncmm umH>xonumx|N|:o|^mmv«| + , N H|Eu oomnlooom omwlæfim lflwfimxoflwxß Alm.mmflowfiëwummlflhuuälßnwhum ;.\ _«§ ANNV wm~¶ gmv Own ^ooHv@@~ Aßwv wow HIEU owwflloomfl § . , +z wm%% www ~|aU mmmfl H|aU moßfl ¶om~-0«~ _ u«~>x°»~«x|~|=°|^=«v«| nqn ¶ H|su oow~|oo~m |=«H«w°:H&ß.p|@.n|ww@«s«~>@|~°Hx¶@|w.~|H>um 38mm." HIEU OOMH OO A Hvoww His owmfl H60 ooßfi wmflwuuwwcwm umH>xonumx|N|uo|^mmv«| +2^NmvwmN Hlëu ooæflloowm mmm ,, ldwflmxosflxß nlw.mL¶WwflE«u>m|H>umEHw|w.ßnfizum ^OOÖmmN HIEU OmNH H80 002..

. HIEU oomfi H|Eu.noßH æmunemu , , umH>xonumx|N|co1^mmV«| +ÉÖwmvOfifi HIEU OOWNI OOHM IÉwHNunOfl-.mvwß QIO ß Wwlfivflwuuwhhålwxfivumšfifilm ß Nlfiäwmw ^Nv o\E .m.2 MH oo .uëw , wsflcunmm Åflv N qAmm 7714769-2 17 um>«uøwHhuwa|m :oo Iflmuøälm >w mcwcwømfln dm nu umkfwnwwfißuuslæ :oo |.TñuuE|ß >m mfiwflwømflß dm R Aomv @- _^m@v «m~ ~|aa o«~H|o~mH wwflmflwuuømm ANNV ~ß~ H|ao o«@H|owßH @m~|~m~ u«~>x°@H~x«~»=°|^m«v«|ø«H~x°=flx +: ^°@Hv@- H|su oow~|ommm |~w§|@.mw«@@efi~>@|H>~@a~»»@~|m“w.~.@|H>»m Åoofivæfl _ ~|su øfioflfißmv «- H|aa m-~ H|s~ øomfl @«-w»«@=mm ^«@v NQN H|su ø@«~ ~|au mmøfi o«~»«- _ »m~>x°@~«x|~|=°-^mmv«|=Hñ~x°=«x +: ^@~v «Hm H|a~ o°mm|o<@m «~w§1@.mLw@@fla«~>@|«x°«@=->»@s1w.~|H>um ^m~V wæfi ~|au QQNH Aøwv mm~ H|Eu o@mH|o«@H ^oQHvm«~ H|su om@~«o«ßH H-|mo~ »«H>x°@~«x|~|=°=^wmv«|=«H«»°=Hx +z Afiflv omm #150 o°w~|o°@m fß.plw.mhw°w«E@~>@««x°~@e««|@.@|H>um ~|eu oomfififlmv -~ H|au oßqfi .sv Qoßfl ^°oHV«m~ H|au oø@~|o~øm -~|«°~ »«~»x°pR~x|~|=°|^m~v«|=«H~x°=fix +z Aomv @~m H|su oømmuofløm |mwp4@.mhwww«aw~>@|H>»@«@|w.ßufiæuw Hlau QONH ~|a~ oonfi Aooflvomw H|eu o~«H|oomH ^mnv www »ag mmwfi H|@u oow~|o°øm mH~|~H~ ~mH>x°p««x|~|=°|^mmv«|=«~«x°=fix +: ^««v «H« flnee oomm|oN@« |Nwø|@.mLw«««a«~>@|««°»=p»=|«w|@,ß-H»um ANV w\a .w.z m~ uu .nam wøwamumm ANV N Aqmm V V' i _ 187 i I I _ ___ _ PROCESS B: CO0Et i N cormz O g coon: _ ' ä I N N32 e 0 v I N i "NH u *Qïuçkcoom 188 mg 2-amino-kinoxalin-3-karboxiamid, föreningen (II) där 111 = Rz = :<3 = 114 = H, löses i s ml dletylexelet, föreningen (vi) ' aär R = R°ï= etyl, een den erhållna lösningen återflöaee l 24 h smedan vatten och biproduktetanol avlägsnas. 10 ml n-hexan sättes till de erhållna materialen, och olösliga ämnen avlägsnas genom filtrering. En överskottsmängd av n-hexan sättes till filtratet och de så utfällda kristallerna unpsamlas genom filtrering.

Dessa kristaller löses i kloroform, och n-hexan tillsättes tills en liten mängd kristaller börjar synas. Processmaterialen behandlas med aktivt kol, och n-hexan tillsätts därefter i över- skottsmängd. he så utfallande kristallerna uppsamlas genom fil- trering. _ _Som resultat i ett praktiskt försök erhölls 85 mg (31 % utbyte) av gula kristaller. Dessa kristallers smältpunkt, IR och M.S. är samma som kristallernas vid process A. _ (2) syntes av butyl-7,8-dimetoxipyrimido[5,6-blkinoxalin-4(3H)- -on-2-karboxylat, föreningen (I) där Rl = R4 = H, R? = R3 = = metoxi, R = butyl. " Process A: _ (a) 496 mg 2-amino-6,7-dimetoxikinoxalin-3-karboxylat, före- 1 = R4 = H, R2 = R3 = metoxi, löses i 4 ml dime- ningen (II) där R _ tylformamid. Till den erhållna lösningen, medan den agiteras vid OOC, sättes gradvis 410 mg butyloxalylklorid, föreningen (III), där x å cl, R_= butyl, och 330 mg triecylemin. Efter agiterlng i l h vid O°C lämnas de erhållna materialen att stå över natten vid rumstemperatur. 7 7 Materialen sättes därefter till 30 ml vatten, och de så ut- .fallande kristallerna uppsamlas genom filtrering och omkristalli- seras från kloroform-n-hexan. 19 7714769-2 Som resultat erhölls 334 mg (44 % utbyte) av kristaller. (b) De så erhållna kristallerna löses i 20 ml a-klornaftalen, och den erhållna lösningen värmes vid 230-240°C i 3 h. Efter kyl- ning sättes n-hexan i överskottsmängd till lösningen, och så ut- fallande kristallerna uppsamlas genom filtrering. Dessa kristaller omkristalliseras från kloroform-n-hexan.

Som resultat erhölls 280 mg (88 % utbyte) av gula kristaller med följande egenskaper.

Smältpunkt över 230°C :R 31oo-zsoo cm'1 17os cm'1, 1495 cm'1, 13oo cm'1, 1230 cm"1 M.S. m/e (%) 358 (46)M+, 275 (42), 258 (100), 230 (46). (3) Syntes av isopropyl-7,8-dimetoxipyrimido[5,6-b]kinoxalin- -4(3)-on-2-karboxylat, föreningen (I) där Rl = R4 = H, R2 = R3 = metoxi, R = isopropyl.

Process A: (a) l,24 g 2-amino-6,7-dimetoxi-kinoxalin-2-karboxiamid, föreningen (II) där Rl = R4 = H, R2 = R3 = metoxi, och 606 mg trietylamin löstes i 20 ml dimetylformamid. Medan reaktionslösningen hölls vid 0°C och agiterades tillsattes droppvis 903 mg isopropyl- oxalylklorid, föreningen (III) där X = Cl, R = isopropyl. Den er- hållna reaktionslösningen agiterades vid O°C i 2 h och fick där- efter stå över natten vid rumstemperatur. Hela lösningen sattes till 100 ml is/vatten, och genom filtrering och torkades.

Som resultat erhölls 1,52 g (84 % utbyte) av ljusgula kristal- ler. (b) De så erhållna kristallerna löstes i 30 ml d-klornaftalen, och den erhållna lösningen värmdes vid 225-235°C i 3 h. Efter kyl- ning uppsamlades de så utfallande kristallerna genom filtrering.

Dessa kristaller omkristalliserades från kloroform-n-hexan.

Som resultat erhölls 880 mg (61 % utbyte) av gula kristaller med följande egenskaper. ' Smältpunkt över 250°C (sönderdelning) IR saoo-ssoo cm'1 1710 cm-1, 1600 cm_l, 1490 cm-1, 1230 cm-1.

M.S. m/e (%) 344 (1) M+, 258 (100), 215 (21) (4) Syntes av bensyl-7,8-dimetoxipyrimido[5,6~b]kinoxalin-4(3H)- '-än-2-šarboxylat, föreningen (I) där Rl = R4 = H, R = R = metoxi, R = bensyl. 7714739-2 i 20 Process A: . '(a) 2,48 g Zëamino-6,7-dimetoxi-kinoxalin-3-karboxiamid, föreningen (II) där Rl = R4 = H, R2 = R3 = metoxi, och 1,31 g trietylamin löstes i 40 ml dimetylformamid. Medan reaktionslös- ningen hölls vid 0°C med agitering tillsattes droppvis 2,58 g bensyloxalylklorid. Reaktionslösningen agiterades därefter vid O°C i 2 h, varefter den fick stå över natten vid rumstemperatur.

Hela mängden av denna reaktionslösning sattes till 200 ml is- vatten, och de så utfallande kristallerna uppsamlades genom fil- trering och torkades. , Som resultat erhölls 2,75 g (68 % utbyte) av gula kristaller; (b) De så erhållna kristallerna löstes i 80 ml klornaftalen, och den erhållna lösningen värmdes i 220-230°C i 4 h. Efter kyl: ning uppsamlades de utfallande kristallerna genom filtrering och omkristalliserades därefter från klorofbrm-n-hexan.

Som resultat erhölls 1,33 g (51 % utbyte) av gula kristaller lmed följande egenskaper. smältpunkc azzs-23s°c (sönaeraelning) IR 3640-3200 cnfl 1750 cm-'É 1500 cnfl, 1235 cm* M.s. Z m/e (%) 392 (6) M+, 348 (30), 258 (100), 91 (62). (4) Syntes av pyrimido[5,6-b]kinoxalin-4(3H)-on-2-karboxylsyra, i föreningen m' där Rl = :<2 = R = n. ' ' i D; ïï í ïNfl å N/ NA coon: i i N ïï I hm I N/ _ NACQQH Till 405 mg etyl-pyrimido-[5,6-blkinoxalin-4(3H)-on-2-kar- boxylat, föreningen (i) aär nl = Rz = R3 = 1:4 = H, R = etyl, _sattes 18 ml av en 15 % lösning av Na0H, och reaktionslösningen agiterades över natten i rumstemperatur. Kristallerna, som ut- fälldes, uppsamlades genom filtrering och löstes i 20 ml vatten.

Claims (3)

21 7714769-2 Efter bortskaffning av olösligt material genom filtrering in- ställdes filtratet till pH 2 med 10 % HCl, och lösningen koncen- trerades till ungefär 10 ml. De utfallande kristallerna uppsam- lades genom filtrering. Som resultat erhölls 320 mg (88 % utbyte) av gula kristaller med följande egenskaper: Smältpunkt högre än 250°C IR saao mfl, 17oo om' M.s. m/e (si) 198 (100) M* - 44, 70 (42), 145 (37), 143 (70), 118 (36). 1 PATENTKRAV

1. Sätt att framställa substituerade pyrimido[5,6-b]kinoxa1in- -4(3H)-on-2-karboxylsyraföreningar med formeln 2 ' N R \ (I) 1 cooR R N / N/ R där R betecknar ett element valt bland väte, alkylgrupper med 1-4 kolatomer, bensylgrupp och fenylgrupp; och var och en av Rl, R2, R3 och R4 oberoende betecknar ett element valt bland väte, alkylgrupper med 1-4 kolatomer, alkoxigrupper med 1-4 kolatomer, halogener, bensyloxigrupp, hydroxylgrupp, alkyltiogrupper med 1-4 kolatomer och alkylendioxigrupper med 1-4 kolatomer och er- hållna genom bindningen av två av R1, R2, R3 och R4, eller farma- kologiskt godtagbara salter av sagda föreningar, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det inbegriper stegen att bringa en 2-amino-kinoxalin-3-karboxiamidförening med formeln Rl 2 N coNH \\ 3 (II) att reagera med en oxalförening med den allmänna formeln COX (III) COOR 771416942 i I 22 för att därigenom bilda en N-(3-karbamoylkinoxalin-2-yl)oxam- förening med formeln 1 R N coNH R2 \ ' 2 . R3 N/ NHCOCOÛR där X betecknar ett element valt bland halogen och OR i den all- männa formeln (III), Rl, R2, R3 och R4 i de allmänna formlerna (IV) (II), (III) och (IV) betecknar samma som i den allmänna formeln (I), att bringa den så bildade föreningen att underqå intramoleky- lär ringslutning, och om så erfordras omvandla den så bildade produkten till ett farmakologiskt godtagbart salt därav. 7 I

2. Sätt enligt kravet l, att föreningen (III) är en oxalmonoestermonohalogenid med formeln k ä n n e t e c k n a t därav, (III), där X är en halogen.

3. Sätt enligt kravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen (III) är en oxalester med formeln (III), där X är on. I i ANFURDA PußLn