CH637938A5 - Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydropyridinderivate. - Google Patents

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CH637938A5
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Yoshinari Sato
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen die Synthese einiger spezifischer Verbindungen beschrieben wird, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel 1
(1) Eine Lösung von 1,0543 g 2-Chlorbenzaldehyd, 1,6477 65 g Äthyl-4-4-diäthoxyacetoacetat und 1 bis 2 Tropfen Piperidin in 30 ml Benzol wurde 4,5 Stunden lang unter azeotroper Dehy-dratation unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die dabei erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen und getrock-
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net. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung entfernt, wobei man 2,7196 g Äthyl-2-(2-chlorbenzyliden)-4,4-diäthoxyaceto-acetat in Form eines orangefarbenen Öls erhielt. Eine Mischung aus der vorstehend hergestellten Verbindung und 1,6580 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonatwurde 1,5 Stundenlang unter Rühren auf etwa 100 °C und 8 Stunden lang auf etwa 120 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurd mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel aus der Lösung entfernt, wobei man 4,21 g Diäthyl-2,6-bis-(diäth-oxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat in Form eines orangefarbenen Öls erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (10/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man das reine Produkt erhielt.
IR-Spektrum (Film): v (cm"1): 3430,1695,1610,1487, 1472,1368,1273,1200,1093,1059,755
NMR-Spektrum (Ô, CDC13) ppm: 1,22 (18H, t, J=7Hz), 3,3 bis 3,9 (8H, m), 4,08 (4H, q, J=7Hz), 5,55 (1H, s), 6,14 (2H, s), 6,9 bis 7,5 (4H, m), 7,90 (1H, breit s)
(2)-(l) Eine Lösung von 14,0570 g 2-Chlorbenzaldehyd, 21,8240 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 1 ml Piperidin in 100 ml Benzol wurde 4 Stunden lang unter azeotroper Dehy-dratation unter Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man Äthyl-2-(2-chlorbenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat in Form eines Öls erhielt. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 12,92 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde 8 Stunden lang in einem Ölbad (von etwa 100 °C) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei man 52,4 g eines rohen Öls erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man Diäthyl-2-me-thyl-4-(2-chlorphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt, das aus n-Hexan umkristallisiert wurde unter Bildung von 20,2445 g der reinen Kristalle, F. 75 bis 77 °C.
(2)-(2) Eine Lösung von 1,4057 g 2-Chlorbenzaldehyd, 1,3014 g Äthylacetat und 5 Tropfen Piperidin in 10 ml Benzol wurde 5 Stunden lang unter azeotroper Dheydratation unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde zu der dabei erhaltenen Lösung Benzol zugegeben und die Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der dabei erhaltenen Lösung entfernt und man erhielt 2,7351 g Äthyl-2-(2-chlorbenzyliden)acetoacetat in Form eines gelblichen Öls. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 2,17 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat wurde 4 Stunden lang unter Rühren auf etwa 120 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das dabei erhaltene Öl in Diäthyläther gelöst, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 4,5133 g eines rötlichen Öles erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 2,25 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropy-ridin-3,5-dicarboxylat in Form eines gelblichen Öls erhielt. Das Produkt wurde in n-Hexan kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit der authentischen Probe identifiziert.
(3) Eine Mischung aus 2,81 g 2-Chlorbenzaldehyd, 3,81 g Methyl-4,4-dimethoxy-3-oxovalerat und 0,2 ml Piperidin in 20 ml Benzol wurde 7,5 Stunden lang unter azeotroper Dehy-dratation unter Rückfluss erhitzt. Zu der dabei erhaltenen Reaktionsmischung wurde eine geringe Menge Benzol zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung entfernt und man erhielt 7,04 g Methyl-2-(2-chlorbenzyliden)-4,4-dimethoxy-3-oxovalerat in Form eines rötlichen Öls. Eines Mischung aus 6,39 g des oben erhaltenen öligen Produkts und 2,33 g Methyl-3-aminocrotonat wurde 3,5 5 Stunden lang auf 132 °C erhitzt, stehengelassen und dann in Äthylacetat gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man io 8,28 g eines viskosen und braunen Öls erhielt. Dieses Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus 20 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 5,26 g einer öligen Substanz erhielt.
15 Diese Substanz wurde in einem Gemisch aus Äthylacetat, und Diäthyläther gelöst und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,0625 g eines farblosen Pulvers erhielt. Dieses Pulver wurde aus einem n-Hexan/Äthyl-acetat-Gemisch umkristallisiert und man erhielt schwach gelbe 2o Körnchen von Dimethyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-l,l-di-methoxyäthyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 145 bis 146 °C.
(4)-(l) Eine Lösung von 9,0672 g 2-Nitrobenzaldehyd, 13,0944 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 1 ml Piperidin in 25 45 ml Benzol wurde 3 Stunden lang unter azeotroper Dehydra-tation unter Rückfluss erhitzt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter ver-30 mindertem Druck entfernt, wobei man Äthyl-2-(2-nitrobenzyli-den)-4,4-diäthoxyacetoacetat erhielt. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 7,7496 g Äthyl-3-aminocro-tonat wurde 8 Stunden lang in einem Ölbad (95 bis 100 °C) erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Diäthyläther 35 extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 19,3 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-diäth-40 oxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines Öls erhielt. Das Produkt wurde in n-Hexan kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man die reine Verbindung, F. 80 bis 81,5 °C, erhielt. 45 NMR-Spektrum (ô, CDC13) ppm: 1,16 (3H, t, J=7Hz), 1,18 (3H, t, J=7Hz), 1,25 (6H, t, J=7Hz), 2,37 (3H, s), 3,4 bis 4,4 (8H, m), 5,92 (1H, s), 6,20 (1H, s), 6,67 (1H, breit s), 7,0 bis 7,8 (4H, m)
(4)-(2) Eine Lösung von 3,0224 g 2-Nitrobenzaldehyd, so 4,3650 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 240 mg Piperidin in 12 ml Benzol wurde 80 Minuten lang unter azeotroper Dehy-dratation unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Abkühlen stehengelassen und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit Wasser gewaschen 55 und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man 6,88 g eines orangegelben Öls erhielt. Das öl wurde über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 3,3690 g schwachgelber Kristalle, die aus Diisopro-60 pyläther umkristallisiert wurden, wobei man 2,2479 g Äthyl-2-(2-nitrobenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat in Form von farblosen Körnchen erhielt, F. 66 bis 67,5 °C. Bei diesem Produkt handelte es sich um eines der beiden Isomeren von Äthyl-2-(2-nitrobenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat und es wies ein Signal 65 bei 523 ppm (Methin-Proton) und 8,31 ppm (olefinisches Proton) im NMR-Spektrum (ô, CDC13) auf. Das Filtrat wurde kondensiert und das dabei erhaltene braune öl, das aus den beiden Isomeren von Äthyl-2-(2-nitrobenzyliden)-4,4-diäth-
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oxyacetoacetat in einem Verhältnis von etwa 1:1 bestand, wies Signale bei 4,93 und 5,23 ppm (Methin-Proton) sowie 8,17 und 8,31 ppm (olefinisches Proton) in dem NMR-Spektrum (6, CDC13 auf.
Eine Mischung aus 2,4497 g der oben erhaltenen Kristalle und 1,3508 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde unter Rühren und unter schwach vermindertem Druck 4 Stunden lang auf 75 bis 82 °C erhitzt und 5 Stunden lang auf 105 bis 108 °C weiter erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und kristallisierte. Die dabei er erhaltenen Kristalle wurden aus einem Di-isopropyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert und man erhielt 0,5128 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-diäthoxy-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form von Kristallen, die mit dem Produkt des oben angegebenen Beispiels 1 (4-1) identifiziert wurden.
(5) Eine Lösung von 2,27 g 3-Nitrobenzaldehyd, 3,28 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 0,2 ml Piperidin in 15 mil Benzol wurde 3 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionslösung entfernt, wobei man 6,0 g Äthyl-2-(3-nitrobenzyliden)-4,4-diäthoxyace-toacetat in Form eines Öls erhielt. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 1,94 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde unter Rühren 7 Stunden lang auf etwa 95 bis etwa 100 °C und dann 1,5 Stunden lang auf etwa 120 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das dabei erhaltene Öl mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der dabei erhaltenen Lösung entfernt, wobei man 7,8 g eines Öls erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/ Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 4,65 g des reinen Produkts Diäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophe-nyl)-6-diäthoxymethyl-l ,4-dihydropyridin-3,4-dicarboxylat erhielt.
IR-Spektrum (Film v (cm"1): 3400,1690,1615,1530, 1480,1350,1280,1200,1090,920,765
NMR-Spektrum (ô, CDC13) ppm: 1,23,1,26 (12H, t, t, J=7Hz), 2,4 (3H, s), 3,5 bis 3,86 (4H, m), 4,11 (4H, q, J=7Hz), 5,16 (1H, s), 6,82 (1H, breit), 7,25 bis 8,16 (4H, m)
(6) Eine Mischung aus 7,48 g Äthyl-2-(2-trifluormethyl-benzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat und 2,582 g Äthyl-3-ami-nocrotonat wurde 5 Stunden lang auf 130 °C erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 9,8 g eines roten Öles erhielt. Das Öls wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 20 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Diäthyläther als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man eine ölige Substanz erhielt. Diese Substanz wandelte sich in Kristalle um, die aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert wurde, wobei man Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-lat, F. 82 bis 83 °C erhielt.
(7) Eine Lösung von 2,7228 g 2-Methoxybenzaldehyd, 4,3648 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 4 oder 5 Tropfen Piperidin in 20 ml Benzol wurde 3 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt und man erhielt öliges Äthyl-2-(2-methoxybenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoace-tat. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 2,5832 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde 7 Stunden lang in einem Ölbad (etwa 100 °C) erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man ein rotes Öl erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel, mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 5,0779 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin -3,5-di-5 carboxylat erhielt. Das Produkt wurde aus n-Hexan umkristallisiert und man erhielt blassgebliche Prismen, F. 105 bis 107 °C.
(8) Ein Gemisch aus 3,73 g 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd, 4,365 g ÄthyI-4,4-diäthoxyacetoacetat und 272,5 mg Piperidin in 10 ml Benzol wurde 1,5 Stunden lang unter azeotroper Dehy-îodratation unter Rückfluss erhitzt. Zu der Mischung wurde Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde dreimal mit Wasser und dann mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ein-15 geengt und man erhielt 7,87 g Äthyl-2-(2-chlor-5-nitrobenzyli-den)-4,4-diäthoxyacetoacetat in Form eines rötlichbraunen Öls. Eine Mischung aus dem so erhaltenen rötlichbraunen Öl und 3,48 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde 4,5 Stunden lang unter Rühren in einem Ölbad auf 105 bis 107 °C erhitzt. Die dabei 20 erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde dreimal mit Wasser und dann mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurde der dabei erhaltene Rückstand (10,87 g) einer 25 Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 20 Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen. Die Fraktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie geprüft und nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus der die angegebene Substanz enthalten-30 den Fraktion erhielt man 6,02 g Kristalle. Die Kristalle wurden aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlor-5-nitrophe-nyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 117 bis 118 °C, erhielt.
35 (9) Eine Lösung von 2,2430 g Thiophen-2-carboxaldehyd, 4,3648 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 4 Tropfen Piperidin in 20 ml Benzol wurde 4,5 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde zu der dabei erhaltenen Lösung Diäthyläther zugegeben 40 und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung entfernt, wobei man Äthyl-2-(2-thienyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat in Form eines Öls erhielt. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 2,6 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde 7,5 Stun-45 den lang in einem Ölbad (etwa 100 °C) erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man 9,0 g eines braunen Öls erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) 50 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man Diäthyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat erhielt. Das Produkt wurde aus n-Hexan umkristallisiert und man erhielt 2,2056 g gelbliche Kristalle, F. 77 bis 77,5 °C.
(10) Zu einer Mischung aus 2,88 g 2-Furaldehyd und 6,55 g 55 Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat in 15 ml Benzol wurde in Zeitabständen von 15 Minuten unter Kochen unter Rückfluss mit azeotroper Dehydratation jeweils ein Anteil von 'A von 408 mg Piperidin zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde weitere 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Zu der Reaktions-60 mischung wurde Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde dreimal mit Wasser und dann mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man 9,47 g Äthyl-2-(2-furfuryliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat in 65 Form eines rötlichbraunen Öls erhielt. Dann wurde eine Mischung aus dem oben erhaltenen öl und Äthyl-3-aminocrotonat 7 Stunden lang unter Rühren auf 105 °C erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Ex-
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trakt wurde mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlö- äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäth-
sung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. oxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxyIat in Form eines Öls.
Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das dabei erhal- IR-Spektrum (Film) v (cm-1): 3400,1700,1650,1610,
tene öl durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem 1530,1480,1355,1273,1205,1090,1055,750,700
Gemisch aus 20 Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil 5 NMR-Spektrum (ô, CDCI3) ppm: 1,1 bis 1,3 (9H, m), 2,32
Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt und aus 3 ml n-Hexan (3H, s), 3,45 bis 4,32 (1ÖH, m), 4,46 (2H,s), 5,94 (1H, s), 6,2
umkristallisiert. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden mit (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,16 bis 7,74 (9H, m)
n-Hexan gewaschen wobei 7,05 g Kristalle erhalten wurden. (15) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1—(11)
Die dabei erhaltenen Kristalle (500 mg) wurden aus n-Hexan angegeben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
umkristallisiert und man erhielt 450 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2- 10 Ausgehend von einer Mischung aus 3,02 g 2-Nitrobenzalde-
furyl)-6-diäthoxymethyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, hyd, 4,44 g 2-Phenoxyäthylacetoacetat, 272,5 mg Piperidin in
F. 59 bis 60 °C, in Form von Kristallen. 10,8 ml Benzol erhielt man 8,0 g 2-Phenoxyäthyl-2-(2-nitro-
(11) Eine Mischung aus 3,02 g 2-Nitrobenzaldehyd, 3,48 g benzyliden)acetoacetat, inForm eines Öls. Das dabei erhaltene 2-Äthoxyäthylacetoacetat und 272,5 mg Piperidin in 10 ml öl wurde mit 4,34 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat beBenzol wurde 1,5 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation 15 handelt, wobei man 2-Phenoxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophe-unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde dreimal mit Was- nyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-ser und mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, 3-carboxylat in Form eines Öls erhielt.
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu dem dabei IR-Spektrum (Film) v (cm"1): 3410,1700,1602,1535,
erhaltenen öl von 2-Äthoxyäthyl-2-(2-nitrobenzyliden)aceto- 1480,1356,1277,1250,1210,1100,1060,755,695
acetat wurden 4,77 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat zu- 20 NMR-Spektrum (ô, CDCl3) ppm: 1,13 (3H, t, J= 7Hz),
gegeben und die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rühren 1,23 (6H, t, J=7Hz), 2,33 (3H, s), 3,41 bis 4,47 (10H, m), 5,91
auf 110 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylace- (1H, s), 6,17 (1H, s), 6,71 bis 7,71 (9H, m)
tat extrahiert und der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewa- (16) Eine Mischung aus 4,54 g 3-Nitrobenzaldehyd, 5,23 g sehen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfer- 2-Äthoxyäthylacetoacetat und 85,2 mg Piperidin in 15 ml Ben-
nung des Lösungsmittels wurde das dabei erhaltene braune Öl 25 zol wurde 3 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter durch Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus 10 Volu- Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit menteilen Benzol und 1 Volumenteü Äthylacetat als Elu- Wasser, einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung und ierungsmittel gereinigt, wobei man 3,18 g 2-Äthoxyäthyl-2-me- wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei thyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl- man 2-Äthoxyäthyl-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat in Form l,4~dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines Öls erhielt. 30 eines Öls erhielt. Zu diesem öligen Produkt wurden 6,5 g Äthyl-
IR-Spektrum (Film) v (cm"1): 3420,1730,1695,1650, 3-amino-4,4-diäthoxycrotonat zugegeben. Die Mischung wurde
1610,1530,1480,1355,1275,1210,1100, 860,830,785,752, etwa 3 Stunden lang auf 110 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung
715 wurde in Äthylacetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen
NMR-Spektrum (ô, CDCl3)ppm: 1 bis 1,37 (12H, m), 2,37 und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Mischung
(3H, s), 3,28 bis 4,3 (12H, m), 5,93 (1H, s), 6,2 (1H, s), 6,78 35 entfernt, wobei man 15,58 g eines Öls erhielt. Dieses Öl wurde
(1H, m), 7,23 bis 7,83 (4H,m) einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch
(12) Eine Mischung aus 4,536 g 2-Nitrobenzaldehyd, 4,94 g aus 10 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat 2-Chloräthylacetoacetat und 110 mg Piperidin in 18 ml Benzol als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 8,09 g einer öligen und 360 mg Essigsäure wurde unter azeotroper Dehydratation 1 Substanz erhielt. Diese ölige Substanz (0,93 g) wurde mit einer Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung 40 Mischung aus n-Hexan und Diäthyläther behandelt, wobei man wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmit- Kristalle erhielt, die aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch tel wurde abdestilliert, wobei man ein rötliches Öl von 2-Chlor- weiter umkristallisiert wurden unter Bildung von 565,2 mg äthyl-2-(2-nitrobenzyliden) acetoacetat erhielt und das dabei 2-ÄthoxyäthyI-2-methyl-4-(3-nitrophenyI)-5-äthoxycarbonyl-erhaltene Öl wurde mit 7,1 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycroto- 6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form von nat behandelt, wobei man gelbe Körnchen von 2-Chloräthyl-2- 45 gelben Körnchen, F. 99 bis 100 °C.
methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl- (17) Eine Mischung aus 16 g 2-Chloräthyl-2-(3-nitrobenzy-
l,4-dihydropyridin-3-carboxylat, F. 82 bis 84 °C (nach der Um- liden)acetoacetat und 10,85 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycro-
kristallisation aus Diisopropyläther), erhielt. tonat wurde 3 Stunden lang auf 100 °C erhitzt und über Nacht
(13) Eine Mischung aus 3,023 g 2-Nitrobenzaldehyd, 3,802 bei Raumtemperatur stehengelassen. Die dabei auftretenden gBenzylacetoacetat und 272,5 mg Piperidin in 10 ml Benzol 50Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 7,02 g wurde auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1—(11) gelbe Kristalle erhielt, dann wurde das Filtrat einer Säulenchro-behandelt, wobei man 6,94 g Benzyl-2-(2-nitrobenzyliden)-ace- matographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 20 Volumen-toacetat in Form eines braunen Öls erhielt, das mit 4,34 g teilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmit-Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat weiterbehandelt wurde tel unterworfen, wobei man 7,4 g eines Öls erhielt. Das öl unter Bildung von 10,3 g eines dunkelbraunen Öls. Dieses Öl 55 wurde stehengelassen, wobei man 3,6 g Kristalle erhielt und wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und diese wurden mit den oben erhaltenen 7,02 g Kristallen verei-das dabei erhaltene Öl (3,8 g) wurde kristallisiert, wobei man nigt. Die Kristalle wurden aus einem n-Hexan/Diäthyläther-1,65 g Benzyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl) — 5-äthoxycarbonyl- Gemisch umkristallisiert, wobei man 2-Chloräthyl-2-methyl-4-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form von (3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-dihy-Kristallen erhielt, F. 103 bis 103,5 °C (nach der Umkristallisa- 6odropyridin-3-carboxylat, F. 96 bis 97 °C, erhielt.
tion aus einem Diisopropyläther/n-Hexan-Gemisch). (18) Eine Mischung aus 2,1 g Äthyl-2-(3-hydroxybenzyli-
(14) Auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1 - (11) den)-acetoacetat und 1,95 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycroto-angegeben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: nat in 1,5 ml n-Propylalkohol wurde 4,5 Stunden lang auf
Ausgehend von einer Mischung aus 3,02 g 2-Nitrobenzalde- 105 °C erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der hyd, 4,72 g 2-Benzyloxyäthylacetoacetat, 272,5 mg Piperidin in «s Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde zu dem
10,8 ml Benzol erhielt man 2-Benzyloxyäthyl-2-(2-nitrobenzy- Rückstand Äthylacetat zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung liden)acetoacetat, das mit Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat wurde zweimal mit Wasser und danach mit einer wässrigen Na-
weiterbehandelt wurde unter Bildung von 4,80 g 2-Benzyloxy- triumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung entfernt, wobei man 4,2 g geines roten Öls erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Diäthyläther als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man eine ölige Substanz erhielt, die aus n-Hexan umkristallisiert wurde, unter Bildung von 1,5 g Kristallen. Diese Kristalle (280 mg) wurden aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert und man erhielt 106,2 mgDiäthyl-2-methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-6-diäth-oxymethyl-l,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat in Form von Kristallen, F. 107 bis 108 °C.
(19) Eine Lösung von 351,4 mg 2-Chlorbenzaldehyd, 545,6 mg Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 322,9 mg Äthyl-3-ami-nocrotonat in 2 ml n-Propanol wurde 10 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Äther gelöst und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Extrakts über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel aus dem Extrakt entfernt, wobei man 1,1765 g eines orangefarbenen Öls erhielt. Das öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 374,6 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-diäth-oxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines Öls erhielt. Das Produkt wurde in n-Hexan gelöst und in einem Kühlschrank stehengelassen, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit n-Hexan gewaschen, wobei man reine Kristalle erhielt, F. 75 bis 77 °C.
(20) Eine Mischung aus 2,42 g Äthyl-2-(2-chlorbenzyli-den)-4,4-diäthoxyacetoacetat, 1 g Ammoniumacetat und 1 ml Methylpropiolat in 1 ml Essigsäure wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Athylacetatschicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und weiter eingeengt. Das dabei erhaltene rote Öl wurde in Diäthyläther gelöst und die dabei auftretenden Kristalle wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und man erhielt 2,57 g eines braunen Öls. Dieses öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Die die angegebene Substanz enthaltende Fraktion wurde eingeengt, wobei man 1,03 g Methyl-4-(2-chlorphenyl)-5-äthoxycarbonyI-6-diäthoxyme-thyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines gelben Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film) v (cm"1): 3350,1700,1590,760
NMR-Spektrum (Ô, CDC13) ppm: 5,45 (1H, s), 6,20 (1H, s)
(21) Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(1) 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-ni-trophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropy-ridin-3-carboxylat)
IR-Spektrum (Film) v (cm"1): 3400,1700,1690,1610, 1523,1475,1350,1275,1197,1092,1055,755,698
NMR-Spektrum (Ô: CDC13 + D2Ö) ppm: 1,21 (9H, t, J=7Hz), 2,21 (3H,s), 2,36 (3H,s), 2,63 (2H,t,J=6Hz), 3,5 (2H, s) 3,65 (2H, q, J=Hz), 3,66 (2H, q, J = 7Hz), 4,1 (2H, q), 4,18 (2H, t, J=6Hz), 5,18 (1H, s), 6,2 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,16 bis 8,16 (4H, m)
(2) 2-(N,N-Diäthylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophe-nyI)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxyIat (ein braunes Öl)
(3) 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxy-carbonyl-6-diäthoxymethyl-l ,4-dihydropyridin-3 -carboxylat, F. 98 bis 100 °C
(4) 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxy-carbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat
9 637 938
IR-Spektrum (Film) v (cm"1): 3530, 3410,3360 (Schulter), 1706 (Schulter), 1697,1690 (Schulter), 1532,1480,1356, 1275,1208,1100,1105, 860, 832, 785
NMR-Spektrum (ô, CDC13) ppm: 1,0 bis 1,45 (9H, m), 52,39 (3H, s), 2,2 bis 2,73 (1H, breit), 3,4 bis4,5 (10H, m)
(5) Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-äthylendioxyme-thyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 152 bis 153,5 °C. (22) Zu einer Mischung von 8,11g 2-Allyloxybenzaldehyd und 12,00 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat in etwa 31 ml Benzol îowurden 0,36 g Essigsäure zugegeben und zu der dabei erhaltenen Mischung wurden in einem Zeitabstand von 20 Minuten jeweils 'A-Portion Piperidin (0,51 g) in etwa 4 ml Benzol zugegeben. Nach 2,5-stündigem Kochen unter Rückfluss wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurden 50 ml 15 Benzol zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man ein rotes Öl und in diesem öl wurden 8,56 g Äthyl-3-aminocroto-nat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 6,5 Stun-20 den lang unter Rühren auf 55 bis 60 °C und weitere 2 Stunden lang auf 72 bis 75 °C und schliesslich 2,5 Stunden lang auf 105 bis 107 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 19,38 g eines Öls aus dem Eluat erhielt. Das 25 Öl (3,0 g) wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie mit Benzol/Äthylacetat (20/1) weiter gereinigt, wobei man 1,77 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-allyloxyphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines Öls erhielt. IR-Spektrum (Flüssigkeit) v (cm-1): 3430,1695,1650, so 1618,1490,1371,1280,1095, 930,760 NMR-Spektrum (Ô, CDC13)
ppm: 1,0-1,5 (12H, m), 2,28 (3H, s), 3,4-4,3 (8H, m), 5,35 (1H, s), 6,17 (1H, s), ca. 4,5, ca. 5-5,6, ca. 5,7-6,4 (5H, m), 6,5-7,4 (5H, m)
35 (23) Ein Gemisch von 15,19 g Methyl-2-(2-nitrobenzyli-den)-4,4-dimethoxyacetoacetat und 6,50 g Methyl-3-aminocro-tonat wird während 6 Stunden auf 60 bis 63 °C und während 4 Stunden und 45 Minuten auf 100 bis 105 °C erhitzt. Die entstandene kristallinische Masse wird mit Methanol verrieben und 40 abfiltriert; man erhält 12,04 g Kristalle des Dimethyl-2-methyl-
4-(2-nitrophenyl)-6-dimethoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Von dem erhaltenen kristallisierten Rohprodukt werden 1,07 g aus 5 ml Methanol umkristallisiert und dadurch 0,93 g reine Kristalle von Smp. 132 bis 133 °C erhalten.
45 NMR-Spektrum (Ô CDC13) ppm : 2,36 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,66 (3H) 5,76 (1H, s), 5,99 (1H, s), 6,85 (1H, breit s), 7,1 bis 7,8 (4H, m).
(24) Ein Gemisch von 6,8009 g 2-Nitrobenzaldehyd, 8,7204 g Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat, 0,5405 g Essigsäu-50 re und 0,4598 g Piperidin in 30 ml Benzol wird während 2 Stunden am Rückfluss unter azeotroper Wasserentfernung erhitzt. Das Reaktions gemisch wird mit 100 ml Benzol verdünnt, zweimal mit Wasser, einmal mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen, über 55 Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 15,23 g Methyl-2-(2-nitro-benzyliden)-4,4-dimethoxyacetoacetat in Form eines rohen Öls.
Ein Gemisch von 15,23 g des erhaltenen rohen Öls und 6,6840 g Äthyl-3-aminocrotonat wird während 6 Stunden auf 60 etwa 65 °C und hierauf während 5 Stunden auf 98 bis 100 °C erhitzt. Das erhaltene viskose braune Öl wird in Äthylacetat aufgelöst, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; man erhält 19,40 g eines braunen Öls. Durch Verrei-65 ben des Öls mit 10 ml Methanol wird es zur Kristallisation gebracht; man erhält 12,77 gÄthyI-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-
5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines gelblichen kristallisierten Pulvers. Aus
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der Mutterlauge werden weitere 0,53 g Kristalle zurückgewonnen. Nach Umkristallisieren aus Methanol liegt die Verbindung in Form von gelblichen Körnchen von Smp. 122 bis 124 °C vor.
NMR-Spektrum (ô CDC13) ppm:
1,15 (3H, t, J=7,5Hz), 2,38 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,60 (3H, s), 4,04 (2H, q, J=7, 5Hz), 4,08 (2H, q, J=7, 5Hz), 5,83 (1H, s), 5,98 (1H, s), 6,77 (1H, breit s), 7,1 bis 7,85 (4H, m).
(25) Einer Lösung von 6,80 g 2-Nitrobenzaldehyd, 8,72 g Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat und 0,54 g Essigsäure in 30 ml Benzol werden 0,46 g Piperidin wie in den vorhergehenden Abschnitten 1) und 2) zugegeben und das Gemisch wird während 2 Stunden am Rückfluss unter azeotroper Wasserentfernung erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Benzol verdünnt, dreimal mit Wasser und hierauf einmal mit verdünnter wässriger Natriumcarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; man erhält 14,73 gMethyl-2-(2-nitorbenzyliden)-4,4-dimethoxy-acetoacetat in Form eines Öls.
Ein Gemisch von 14,70 g des erhaltenen Öls und 7,09 g Isopröpyl-3-aminocrotonat wird während 2 Stunden auf 60 bis 63 °C und während 10 Stunden auf 85 bis 90 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat versetzt und scheidet dabei gelbliche Kristalle aus, welche durch Abfiltrieren gesammelt und hierauf mit Methanol gewaschen werden. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand mit Methanol versetzt, wodurch man einen weiteren Anteil Kristalle erhält. Die zwei Anteile Kristalle werden vereinigt (11,10 g) und aus Methanol umkristallisiert; man erhält reine Kristalle des Isopropyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylats von Smp. 143 bis 145 °C.
NMR-Spektrum (ô CDC13) ppm:
0,99 (3H, d, J=6Hz), 1,24 (3H,d, J=6Hz), 2,39 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,60 (3H, s), 4,96 (1H, hept., J=6Hz), 5,88 (1H, s), 5,96 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,1 bis 7,8 (4H,m).
(26) Einem Gemisch von 7,56 g 3-Nitrobenzaldehyd, 9,69 g Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat und 600 mg Essigsäure in 25 ml Benzol wird eine Lösung von 851 mg Piperidin in 5 ml Benzol portionenweise, d.h. jeweils ein Fünftel dieser Lösung nach 20-minütigem Abstand, zugegeben und das Gemisch wird während 4 Stunden am Rückfluss unter azeotroper Wasserentfernung erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Benzol verdünnt, zweimal mit wässriger verdünnter Na-triumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser und schliesslich mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 17,82 g Methyl-(3-nitro-benzyliden)-4,4-dimethyl-acetoacetat in Form eines braunen Öls, welches für die folgende Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Ein Gemisch von 17,82 g des erhaltenen Öls und 6,33 g Methyl-3-aminocrotonat wird während 4 1A Stunden auf 60 bis 65 °C und dann während 8 Stunden und 45 Minuten auf 100 bis 105 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Säule von 440 g Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch 10:1 (Vol./Vol.) von Benzol und Äthylacetat eluiert. Man erhält 10,46 gDimethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-dimeth-oxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in kristallierter Form. Von den erhaltenen Kristallen werden 720 mg aus 10 ml Diisopropyläther umkristallisiert und ergeben dabei 560 mg reine Verbindung von Smp. 99 bis 100 °C.
NMR-Spektrum (ô CDC13) ppm:
2,47 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,25 (1H, s), 6,1 (1H, s), 6,98 (1H, breit s), 7,38 bis 8,17 (4H, m).
(27) Einer Lösung von 4,53 g 3-Nitrobenzaldehyd, 7,79 g (2-Benzyloxyäthyl)-acetoacetat und 360 mg Essigsäure in 15 ml
Benzol wird auf gleiche Weise wie im vorhergehenden Abschnitt 26) eine Lösung von 306 mg Piperidin in 5 ml Benzol zugegeben und das Gemisch wird während 2 'A Stunden am Rückfluss unter azeotroper Wasserentfernung erhitzt. Das Re-5 aktionsgemisch wird abgekühlt, mit 50 ml Benzol verdünnt mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und wiederum Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 12,58 g (2-Benzyloxyäthyl)-2-(3-nitro-lo benzyliden)-acetoacetat in Form eines braunen Öls.
Ein Gemisch von 12,58 g des erhaltenen Öls und 8,47 g Athyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat wird während 4 Stunden auf 100 bis 102 °C und während 6 'A Stunden auf 110 bis 115 °C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 15 Äthylacetat aufgelöst, zweimal mit Wasser und hierauf mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es verbleiben 19,04 g eines braunen Öls, welches durch eine Säule von 570 g Silikagel chromatographiert 2o und mit einem Gemisch 13:1 (Vol./Vol.) von Benzol und Äthylacetat eluiert wird. Man erhält 9,64 g (2-Benzyloxyäthyl)-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (Ô CDC13) ppm: 1,17 (6H, t, H=7Hz), 25 1,23 (3H, t, J=7Hz), 2,35 (3H, s), 3,43 bis 4,4 (10H, m), 4,5 (2H, s), 5,18 (1H, s), 6,86 (1H, breit s), 7,33 bis 8,13 (9H, m).
Beispiel 2
(1) Zu einer Lösung von 1,7 g Diäthyl-2,6-bis-(diäthoxyme-30 thyl)-4-(2-chlorphenyl)-l ,4-dihydropyridin-3,5 -dicarboxylat in 17 ml Aceton wurden 1,5 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser 35 gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man 1,35 g Diäthyl-2,6-diformyl-4-(2-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt. Das Produkt wurde aus Diäthyläther umkristallisiert und man erhielt reine gelbliche Körnchen, F. 85 bis 86 °C).
40 (2) Zu einer Lösung von 452 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylatin 5 ml Aceton wurden 0,2 bis 0,3 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Acetons wurde der 45 Rückstand mit Äthylacetat zweimal extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man Diäthyl-2-me-thyl-4-(2-chlorphenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat erhielt. Das Produkt wurde aus einem n-Hexan/Di-50 äthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, F. 87 bis 88 °C.
(3) Zu einer Lösung von 409,9 mg Dimethyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-(l-dimethoxyäthyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 5 ml Aceton wurden 0,5 ml 6n Chlorwasserstoff -
55 säure zugegeben und es wurde 17 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung 60 wurde stehengelassen, wobei Kristalle erhalten wurden, die durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurden unter Bildung von 350,2 mg Kristallen. Die Kristalle wurden aus einem n-Hexan/Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert, wobei man gelbe Körnchen von Dimethyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-ace-tyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 161 bis 162 °C, erhielt.
(4) Zu einer Lösung von 1,1563 g DiäthyI-2-methyl-4-(2-nitrophenyl) -6-diäthoxymethyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-
11 637 938
oxylat in 10 ml Aceton wurden 2,5 ml 6n Chlorwasserstoffsäure der Rückstand wurde mit Diäthylähter extrahiert. Der Extrakt zügegeben und es wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde gerührt. Nach Entfernung des Acetons wurde Wasser zu dem das Lösungsmittel entfernt, wobei man Diäthyl-2-methyl-4-(2-Rückstand zugegeben und es wurde mit einer wässrigen Na- thienyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form triumbicarbonatlösung neutralisiert. Der ausgefalllene Feststoff 5 eines gelblichen Öls erhielt, das schnell kristallisierte. Das Prowurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dukt wurde aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkri-dann getrocknet, wobei man 0,9407 g Diäthyl-2-methyl-4-(2- stallisiert, wobei man 247,7 mg des reinen Produktes erhielt, F. nitrophenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylatin 67 bis 68,5 °C.
Form eines gelblichen Pulvers erhielt. Das Produkt wurde aus einem Äthanol/n-Hexan Gemisch umkristallisiert, wobei man 10 (10) Zu einer Lösung von 6,6 g Diäthyl-2-methyI-4-(2-fu-
das reine Produkt erhielt, F. 101 bis 103 °C. ryl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in
(5) Zu einer Lösung von 462,5 mg Diäthyl-2-methyl-4-(3- 66 ml Aceton wurden 6,6 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugege-nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb- ben und die dabei erhaltene Mischung wurde bei Raumtempe-oxylat in 4 ml Aceton wurden 0,4 ml 6n Chlorwasserstoffsäure ratur 1 yU Stunden lang gerührt. Nach Entfernung des Acetons zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur 15 aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand mit Äthylace-gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel aus der tat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, ge-dabei erhaltenen Lösung entfernt. Zu dem Rückstand wurde trocknet und eingeengt. Das dabei erhaltene Öl (6,1 g) wurde Wasser zugegeben und der Rückstand wurde pulverisiert. Das einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewa- aus 20 Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil Äthylace-schen und getrocknet, wobei man 360 mg Diäthyl-2-methyl-4- 20 tat als Eluierungsmittel unterworfen. Das Konzentrat (Öl, 2,4 g) (3-nitrophenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat der Fraktion des Eluats, die einen Fleck bei der Dünnschicht-erhielt, F. 130 bis 133 °C. Chromatographie ergab, lieferte 1,79 g Kristalle und das Kon-
(6) Zu einer Lösung von 5,2 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-tri- zentrat (700 mg) des Eluierungsmittels, das eine Vielzahl von fluormethylphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5- Flecken bei der Dünnschichtchromatographie ergab, lieferte dicarboxylat in 5 ml Aceton wurden 5 ml 6n Chlorwasserstoff- 25 410 mg Kristalle. Diese Kristalle wurden miteinander vereinigt säure zugegeben und es wurde etwa 1,5 Stunden lang bei Raum- und aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 400 mg Diäthyl-2-temperatur gerührt. Nach der Entfernung des Acetons wurde methyl-4-(2-furyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die dabei erhaltene oxylat in Form von Nadeln erhielt, F. 78 bis 79,5 °C.
wässrige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der (11) Ausgehend von einer Mischung aus 1,9 g 2-Äthoxy-
Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das 30 äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäth-
Lösungsmittel wurde daraus entfernt, wobei man 4,2 g Diäthyl- oxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 19 ml Aceton
2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-formyl-l,4-dihydropy- und 1,9 ml 6n Chlorwasserstoffsäure wurden auf praktisch die ridin-3,5-dicarboxylat in Form eines rötlichen Öls erhielt. gleiche Weise wie in Beispiel 2-(l) Kristalle von 2-Äthoxy-
IR-Spektrum (Nujol)ô (cm"1): 3350,1700,1640,1605, äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-
1480,1370,1308,1200,1100,1035,950,763 3s l,4-dihydropyridin-3-carboxylat, F. 107 bis 108 °C (umkristalli-
NMR-Spektrum (ô: CDC13 + D2Ö) ppm: 1,2 (6H, t, siert aus Diisopropyläther), erhalten.
J=7Hz), 2,4 (3H s), 3,92 bis 4,38 (4H, m), 5,72 (1H, s), 7,06 (12) Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-
(1H, s), 7,24 bis 7,62 (4H, m) 4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-di-
(7) Zu einer Lösung von 447,5 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2- hydropyridin-3-carboxylat in 30 ml Aceton wurde 1 ml 6n methoxyphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di- 40 Chlorwasserstoffsäure zugegeben und auf praktisch die gleiche carboxylat in 7,5 ml Aceton wurden 0,2 ml 6n Chlorwasserstoff- Weise wie in Beispiel 2-(6) behandelt, wobei 2,10 g eines visko-säure zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei Raumtempera- sen Öls von 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-tur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf ähnliche äthoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxyIat er-Weise wie in Beispiel 2-(4) behandelt, wobei man 373,2 mg halten wurden.
Diäthyl-2-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-6-formyl-l,4- dihydro- 45 NMR-Spektrum (ô, CDC13) ppm: 6,07 (1H, s), 10,43
pyridin-3,5-dicarboxylat in Form von rötlich-gelben Kristallen (1H, s)
erhielt. Das Produkt wurde aus einem Diäthyläther/n-Hexan- (13) Auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(6)
Gemisch umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, wurde eine Mischung aus 1,5 g Benzyl-2-methyl-4-(2-nitrophe-
F. 111 bis 112 °C. nyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-
(8) Zu einer Lösung von 5,45 g Diäthyl-2-methyl-4-(2- 50 3-carboxylat in 15 ml Aceton und 1,5 ml 6n Chlorwasserstoff-chlor-5-nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin- säure behandelt, wobei man ein rotbraunes Öl erhielt, das kri-3,5-dicarboxylat in 54,5 ml Aceton wurden 5 ml 6n Chlorwas- stallisierte und mit n-Hexan gewaschen wurde unter Bildung serstoffsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wur- von 1,30 g Benzyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbo-de 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der nyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form von Kri-Entfernung des Acetons aus der Reaktionsmischung wurde 55 stallen.
Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde IR-Spektrum (Nujol) v (cm"1): 3400,1699,1673,1608,
15 Minuten lang stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle 1530,1490,1380,1355,1220,1110,1030, 835,795
wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und NMR-Spektrum (ô, CDC13) ppm: 1,21 (3H, t, J= 7Hz),
getrocknet, wobei man 4,2 g Kristalle erhielt. Die dabei erhalte- 2,38 (3H, s), 4 bis 4,4 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6,01 (1H, s), 6,9
nen Kristalle (500 mg) wurden aus einem n-Hexan/Äthylacetat- 60 (1H, breit s), 7,25 bis 7,8 (9H, m), 10,33 (1H, s)
Gemisch umkristallisiert, wobei man 347 mg Diäthyl-2-methyl- (14) Ausgehend von einer Mischung aus 2,5 g 2-Benzyloxy-
4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di- äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäth-
carboxylat in Form von Kristallen, F. 172 bis 173 °C, erhielt. oxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines Öls
(9) Zu einer Lösung von 424 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2- in 25 ml Aceton und 2 ml 6n Chlorwasserstoffsäure erhielt man thienyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 65 2,05 g 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxy-in 15 ml Aceton wurden 0,2 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zuge- carbonyl-6-formyI-l,4-dihydropyridin-3-carboxy!at in Form ei-geben und diese Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtempe- nes rötlichen Öls auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel ratur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde eingeengt und 2-(6).
637 938 12
IR-Spektrum (Film) v (cm"1): 3380,1695,1532,1485, äthoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in
1277,1210,1100,1040,860,750 Form eines Öls erhielt.
NMR-Spektrum (ô, CDCI3) ppm: 2,40 (3H, s), 4,48 NMR-Spektrum (ö, CDCl3) ppm: 2,03 (3H, s), 5,3 (IH, s),
(2H,s) ,6,08 (lH,s), 10,40 (lH,s) 10,47 (lH,s)
(15) Ausgehend von einer Mischung aus l,24g2-Phenoxy- 5 (19) Zu einer Mischung von 1,16 g Diäthyl-2-methyl-4-(3-äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäth- hydroxyphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-oxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 12 ml Aceton carboxylat in 10 ml Aceton wurde 1 ml 6n Chlorwasserstoffsäu-und 1,2 ml 6n Chlorwasserstoffsäure erhielt man auf praktisch re zugegeben und diese Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(6) 1,1g 2-Phenoxyäthyl-2- Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter ver-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-l,4-di- io mindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Was-hydropyridin-3-carboxylat in Form eines Öls. ser zugegeben und er wurde pulverisiert. Die dabei erhaltene
Suspension wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt
IR-Spektrum (Filmò (cm"1): 3400,1700,1640,1600, wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge-
1530,1480,1350,1240,1200,1100,860,785,755,692 trocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
NMR-Spektrum (ô, CDCl3)ppm: 1,2 (3H, t J=7Hz), 2,4 15 abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diäthyläther behan-
(3H, s), 3,98 bis 4,46 (6H, m), 6,03 (1H, s), 6,71 bis 7,76 delt, wobei man 0,8 g Kristalle erhielt. Die Kristalle (200 mg)
(9H, m), 10,4 (1H, s) wurden aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch urnkristalli-
(16) Zu einer Lösung von 5,85 g 2-Äthoxyäthyl-2-methyl- siert, wobei man 130 mg Diäthyl-2-methyl-4-(3-hydroxyphe-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-di- nyl)-6-formyU,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylatinForm von hydropyridin-3-carboxylat in 60 ml Aceton wurden 3 ml 6n 20 reinen Kristallen erhielt, F. 141,5 bis 142,5 °C. Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mi- (20) Zu einer Mischung aus 360 mg Methyl-4-(2-chlorphe-schung wurde etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur ge- nyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-rührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ab- 3-carboxylat in Form eines gelben Öls in 10 ml Aceton wurden destilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die 0,3 ml 6n Chlorwasserstoff säure zugegeben und die dabei erhal-Mischung wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert und der 25 tene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewa- gerührt und das Aceton wurde entfernt. Zu dem Rückstand sehen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äthyl-wobei man 5,7 g eines rötlichen Öls erhielt, das sich in Kristalle acetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser geumwandelte. Diese Kristalle wurden mit einem n-Hexan/Di- waschen, getrocknet und eingeengt. 0,26 g des dabei erhaltenen äthyläther-Gemisch pulverisiert und das dabei erhaltene Pulver 30 orangefarbenen Öls wurden kristallisiert und die Kristalle wur-(4,81 g) wurde durch Filtrieren gesammelt. Das Pulver (1,81 g) den mit n-Hexan gewaschen, wobei man 80,7 mg Methyl-4-(2-wurde aus einem Diäthyläther/Äthylacetat-Gemisch umkristal- chlorphenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-förmyl-l,4-dihydropyridin-lisiert und man erhielt 1,2 g 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(3-ni- 3-carboxylat in Form eines gelblich-orangen Pulvers erhielt. trophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3- IR-Spektrum (Nujol) v (cm"1 ): 3300,1690,1675,1491, carboxylat in Form von orangegelben Körnchen, F. 100 bis 351442> 1376,1303,1221,1186,1090,1060, 831,757
101 °C. NMR-Spektrum (Ô, CDC13) ppm: 1,0 (3H, t, J= 7Hz), 3,68
(17) Zu einer Lösung von 7,25 g 2-(N-Methyl-N-benzyl- (3H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 5,56 (1H, s), 7 bis 7,6 (6H, m), amino)-äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6- 10,44 (1H, s)
diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3 -carboxylat in 70 ml Ace- (21) Zu einer Lösung von 1,5 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-al-ton wurden 7 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die 40 lyloxyphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtem- carboxylat in 15 ml Aceton wurden 15 ml 6n Chlorwasserstoff-peratur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem säure unter Rühren zugegeben und die dabei erhaltene Mi-Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugege- schung wurde weiter 13A Stunden bei Raumtemperatur geben, wobei man eine ölige Substanz erhalten wurde. Die wässri- rührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und bei Zugabe von ge Mischung wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonatpul- 45 Wasser zu dem Rückstand erhielt man eine gelbliche Suspen-ver alkalisch gemacht und dann mi Äthylacetat extrahiert. Der sion, aus der ein Öl ausfiel, dass sich sofort verfestigte. Nach Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das etwa 10-minütigem Stehenlassen wurden die ausgefallenen Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, Feststoffe durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewa-wobei man 5,8 g 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-ähtyl-2-methyl- sehen und getrocknet. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden 4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyri- so aus einem Diisopropyläther/Aceton-Gemisch umkristallisiert, din-3-carboxylat in Form eines rötlichen Öls erhielt. wobei man Diäthyl-2-methyl-4-(2-allyloxyphenyl)-6-formyl-
IR-Spektrum (Film) v (cm"1) :3350,1735,1700,1690, l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 129-131 °C, in Form
1635,1600,1525,1480,1350,1279,1215,1100,1030,735 von orangegelben Körnchen erhielt.
NMR-Spektrum (ô: CDC13 + D2ö)ppm: 1,29 (3H,t (22) Ein Gemisch einer Lösung von 10,68 g Dimethyl-2-
J=7Hz) 2,21 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 3,51 ss methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-dimethoxymethyl-l,4-dihydropyri-
(2H,s), 3,95 bis 4,42 (2H, t), 3,95 bis 4,42 (2H, q), 5,28 (IH, s), din-3,5-dicarboxylat in 110 ml Aceton und 10 ml 6n-Salzsäure
7,08 (1H, s), 7,28 bis 8,12 (4H, m), 10,54 (1H, s) wird während 3 Stunden auf 25 °C gerührt und hierauf mit wäss-
(18) Zu einer Mischung aus 2,46 g 2-(N,N-Diäthylami- riger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das Aceton wird no)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-di- unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene ausge-äthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines 60schiedene rötlich-gelbe Öl wird zum Erstarren gebracht, der braunen Öls in 24,6 ml Aceton wurden 2,46 ml 6n Chlorwasser- entstandene feste Stoff wird fein zerkleinert, durch Abfiltrieren stoffsäure zugegeben und diese Mischung wurde 2 Stunden lang gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Nacht an der Luft bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde getrocknet. Man erhält 9,33 g DimethyI-2-methyl-4-(2-nitro-mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat auf pH 7 phenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxyla:t in kri-eingestellt und das Aceton wurde abdestilliert. Der Rückstand 65 stallisierter Form wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit NMR-Spektrum (6 CDC13) ppm: 2,41 (3H, s), 3,58 (3H, s), Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 1,81 g 3,71 (3H, s), 5,88 (IH, s), 7,10 (IH, breit s), 7,2 bis 7,9 (4H,
2-(N,N-Diäthylamino)äthyI-2-methyI-4-(3-nitrophenyl)-5- m), 10,43 (IH, s).
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(23) Einer Lösung von 10,5 g Isopropyl-2-methyl-4-(2-ni- 3,5-dicarboxylat in Form von blassgelben Kristallen erhielt Die trophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-l ,4-dihy- rohen Kristalle wurden aus einem Äthanol/Diäthyläther-Ge-dropyridin-3,5-dicarboxylat in 105 ml Aceton werden 15,5 ml misch umkristallisiert und man erhielt reine blassgelbe Nadeln, 6n-Salzsäure zugegeben und das Gemisch wird während 2 Stun- F. 190 bis 191 °C.
den bei 25 °C gerührt. Nachdem das Aceton abgedampft wor- 5 (2) Zu einer Lösung von 1,5 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlor-
den ist, wird die verbleibende Lösung mit 50 ml Wasser ver- phenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 30 ml dünnt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung alka- Äthanol wurden 155 mg Natriumborhydrid unter Rühren zuge-
lisch gestellt und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthyl- geben und diese Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei acetatextrakt wurd zweimal mit gesättigter wässriger Na- Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock- 10 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Lö-
net und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. sungsmittel wurde entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser
Das erhaltene rötlich-gelbe öl (11,08 g) wird mit einem Ge- zugegeben und die Mischung wurde zweimal mit Äthylacetat misch von Diäthyläther und n-Hexan verrieben und liefert dabei extrahiert. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und
8,94 g Isopropyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbo- getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermin-
nyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines 15 dertem Druck aus dem Extrakt entfernt und man erhielt gelblichen kristallisierten Pulvers. 1,3525 g eines roten Öls. Das öl wurde in Diäthyläther gelöst
NMR-Spektrum (ô, CDC13) ppm: 0,97 (3H, d, J=6Hz), und bei Raumtemperatur stehengelassen. Nachdem das unlösli-
1,21 (3H, d, J=6Hz), 2,43 (sH, s), 3,70 (3H, s), 4,97 (1H, che Produkt durch Filtrieren entfernt worden war, wurde das hept., J=6Hz), 6,00 (1H, s), 6,95 (1H, breit s), 7,2 bis 7,9 (4H, Filtrat stehengelassen. Die langsam ausfallenden Kristalle wur-
m), 10,39 (1H, s). 20 den durch Filtrieren gesammelt, und aus einem Diäthyläther/n-
(24) Einer Lösung von 7,5 g Dimethyl-2-methyl-4-(3-nitro- Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man 92,0 mg reine Kri-phenyl)-6-dimethoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy- stalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-hydroxyme-lat in 75 ml Aceton werden 7,5 ml 6n-Salzsäure zugegeben und thyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt, F. 143 °C. das Gemisch wird während 6 Stunden bei Raumtemperatur ge- (3) Zu einer Mischung von 450 mg Dimethyl-2-methyl-4-rührt. Der während der Reaktion ausgeschiedene feste Stoff 25 (2-chlorphenyl)-6-acetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat wird durch Abfiltrieren abgetrennt; man erhält 2,26 g Dime- in 15 ml Methanol wurden unter Eiskühlung und unter Rühren thyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin- langsam 46,8 mg Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung
3.5-dicarboxylat in Form von gelblichen Kristallen. Das Filtrat wurde weitere 35 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 bis 8 Lösung wurde mit 2n Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt und das Aceton wird unter vermindertem Druck ein- 30 neutralisiert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem gedampft. Man erhält dabei einen weiteren Anteil von 3,84 g Druck bei einer Temperatur unterhalb 30 °C auf einem Wasserorange-gelbe Kristalle derselben Verbindung; Gesamtausbeute: bad abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Wasser und eine 6,1 g. Eine Probe des ersten kristallisierten Anteils wird aus geringe Menge einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung zur Methanol umkristallisiert und ergibt reine Kristalle von Smp. Einstellung des pH-Wertes auf 7 bis 8 zugegeben. Die dabei
157 bis 157,5 °C. 35 erhaltene Mischung wurde stehengelassen, wobei ein weisses
NMR-Spektrum (ô CDC13) ppm: 2,48 (3H, s), 3,7 (3H, s), Pulver erhalten wurde, das durch Filtrieren gesammelt und ge-
3,81 (3H, s), 5,3 (1H, s), 7,13 bis 8,17 (5H, m), 10,5 (1H, s) trocknet wurde unter Bildung von 395,0 mg Pulver. Zu diesem
(25) Zu einer Lösung von 6,0 g 2-Benzyloxyäthyl)-2-methyl Pulver wurden 20 ml Diäthyläther zugegeben und die Mischung -4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-di- wurde etwa 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das hydropyridin-3-carboxylat in 60 ml Aceton werden 6 ml 6n- 40 unlösliche weisse Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und Salzsäure zugegeben und das Gemisch während 2 Stunden bei mit Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wurden miteinander vereinigt und das Lösungsmittel wurde bei wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 bis 8 eingestellt verhältnismässig tiefer Temperatur abdestilliert, wobei man und das Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft. 100,5 g rohe Kristalle von Dimethyl-2-methyl-4-(2-chlorphe-Die erhaltene Lösung wird mit 150 ml Wasser verdünnt, worauf ts nyl) -6-(l-hydroxyäthyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, sich ein Öl ausscheidet, welches zuerst mit 100 ml und hierauf F. 145 bis 147 °C erhielt.
nochmals mit 50 ml Äthylacetat extrahiert wird. Die organische (4) Zu einer Losung von 2,0881 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-
Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge- nitrophenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne einge- 20 ml Äthanol wurden unter Rühren langsam 0,1892 g Na-
dampft. Man erhält 5,02 g (2-Benzyloxyäthyl)-2-methyl-4-(3- so triumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-l ,4-dihydropyridin-3- wurde eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt,
carboxylat in Form eines Öls. Die Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ange-
NMR-Spektrum (ô CDC13) ppm: 1,25 (3H, t, J=7Hz), säuert und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
2,41 (3H, s), 4,5 (4H, s), 3,5 bis 4,4 (6H, m), 5,29 (1H, s), 7,3 Nachdem die dabei erhaltene Lösung filtriert worden war, wur-
bis 8,15 (10H, m), 10,45 (1H, s). 55 de das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und mit
Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewa-
Verfahrensbeispiele sehen und getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel ent-
(1) Zu einer Lösung von 272,7 mg Diäthyl-2,6-diformyl-4- fernt, wobei man 1,8596 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-
(2-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 7 ml 6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form
99%igem Äthanol wurden 52,7 mg Natriumborhydrid bei etwa 60 eines orangefarbenen Öls erhielt. Nachdem das Rohprodukt in
5 °C unter Rühren zugegeben und die dabei erhaltene Mischung Äthanol gelöst worden war, wurde die Lösung filtriert. Das Fil-
wurde 10 Minuten lang bei 5 °C gerührt. Die dabei erhaltene trat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der ölige
Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutrali- Rückstand wurde 3 Tage lang stehengelassen. Die dabei erhal-siert und das Äthanol wurde bei Raumtemperatur unter vermin- tenen Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert und man er-
dertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zuge- 65 hielt das reine Produkt, F. 112 bis 113 °C.
geben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesam- (5) Zu einer suspendierten Lösung von 233 mg Diäthyl-2-
melt und dann getrocknet, wobei man 261,0 mg rohes Diäthyl- methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-formyI-l,4-dihydropyridin-3,5-dP~-~
2.6-dihydroxy-methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin- carboxylat in 10 ml Äthanol wurden bei 0 bis 5 °C unter Rühren
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22,7 mg Natriumborhydrid zugegeben und diese Mischung wur- trocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt,
de dann 1 Stunde und 10 Minuten lang bei etwa 5 °C gerührt. wobei man ein blassgelbes Öl erhielt. Das Öl wurde mit n-Hex-
Nach der Reaktion wurde die Mischung mit 0,ln Chlorwasser- an pulverisiert. Das Pulver wurde in Äthylacetat gelöst. Nach stoffsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt und dann wurde das Lö- dem Sammeln des unlöslichen Produktes durch Filtrieren wurde sungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand 5 zu dem Filtrat n-Hexan zugegeben und die Mischung wurde in wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einem Kühlschrank stehengelassen. Die dabei auftretenden Kri-
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der stalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 857,2 mg
Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Diäthyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-6-hydroxymethyl-l ,4-dihydro-
Rückstand wurde durch Behandeln mit einem Diäthyläther/n- pyridin-3,5-dicarboxylat, F. 125 bis 126 °C, in Form von blass-
Hexan-Gemisch kristallisiert. Die ausgefallenen Kristalle wur- 10 gelben Körnchen erhielt.
den durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und aus einem Di- (10) Zu einer Lösung von 2,0 g 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-
äthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man 4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyri-
152 mg Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6- din-3-carboxylat in 40 ml Äthanol wruden unter Rühren bei hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 141 bis 5 °C portionsweise 113,5 mg Natriumborhydrid zugegeben. Die
142,5 °C, erhielt. 15 Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei 5 °C gerührt und
(6) Zu einer Lösung von 1,0 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-tri- mit 50%iger Essigsäure schwach angesäuert. Nach der Entfer-fluormethylphenyl)-6-formyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-dicarb- nung des Äthanols wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben oxylat in 20 ml Äthanol wurden unter Rühren und unter Eis- und die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbo-kühlung langsam 92 mg Natriumborhydrid zugegeben und die natlösung schwach alkalisch gemacht, stehengelassen und dann dabei erhaltene Mischung wurde weitere 25 Minuten lang ge- 20 filtriert, wobei sie klar wurde. Der Niederschlag (1,58 g) wurde rührt. Die erhaltene Mischung wurde mit 0,ln Chlorwasser- durch Filtrieren gesammelt und aus einem Äthanol/Diiso-stoffsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt. Das Äthanol wurde unter propyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 0,99 g vermindertem Druck ohne zu starkes Erhitzen entfernt und zu 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbo-dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, wobei Kristalle er- nyl-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat, F. 167 halten wurden. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt 25 bis 169 °C, in Form von gelblich-orangefarbenen Körnchen er-und man erhielt 1,2 g rohe Kristalle. Diese wurden aus einem hielt.
Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man rei- (11) Zu einer suspendierten Lösung von 1,2 g Benzyl-2-
ne Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- methyl-4-(2-nitrophenyl)-5 -äthoxycarbonyl-6-formyl-l ,4-di-
6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 147 hydropyridin-3-carboxylat in 20 ml Äthanol wurden unter Eis-
bis 148,5 °C, erhielt. 30 kühlung und unter Rühren 60,6 mg Natriumborhydrid zugege-
(7) Zu einer Lösung von 1,1320 g Diäthyl-2-methyl-4-(2- ben und es wurde danach 1 Stunde lang bei 0 °C und eine weite-methoxyphenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat re Stunde lang bei 3 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 30 ml Äthanol wurden unter Rühren langsam 114 mg Na- mit Wasser versetzt und die dabei erhaltene Mischung wurde triumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung mit 2n Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 bis 7 eingestellt und das wurde 1 weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die 35 Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit erhaltene Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäu- Äthylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen und getrock-re angesäuert. Nach der Entfernung von Äthanol aus der Mi- net. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das dabei schung wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben, wobei die- erhaltene Öl (1,3 g) durch Säulenchromatographie an Silicagel ser sich verfestigte. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesam- mit einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Benzol und 1 Volumelt, getrocknet und mit Diäthyläther gewaschen. Die Diäthyl- 40 menteil Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man ätherwaschwässer wurden auf ein Volumen von etwa 10 ml ein- ein öl erhielt, das sofort kristallisiert. Die dabei erhaltenen Kri-geengt und bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei 372,5 stalle wurden aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkri-mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-6-hydroxymethyl- stallisiert und in Benzol gelöst. Die Benzollösung wurde fünfmal l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 125 bis 126 °C, in Form einem azeotropen Verfahren unterworfen, wobei man reine von blassen gelblichen Körnchen erhalten wurden. 45 Kristalle von Benzyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycar-
(8) Zu einer Suspension von 600 mg Diäthyl-2-methyl-4- bonyl-6-hydroxymethyI-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat, F. 51 (3-hydroxyphenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb- bis 57 °C, erhielt.
oxylat in 15 ml Äthanol wurden bei 0 °C unter Rühren 63,5 mg (12) Zu einer Suspension von 1,13 g 2-Äthoxyäthyl-2-me-Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung thyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihy-wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Die erhaltene Mi- 50 dropyridin-3-carboxylat in 15 ml Äthanol wurden unter Rühren schung wurde mit einer 0,ln Chlorwasserstoffsäure unter Eis- und unter Eiskühlung 80 mg Natriumborhydrid zugegeben und kühlung auf pH 3 bis 4 eingestellt. Das Äthanol wurde unter die dabei erhaltene Mischung wurde eine weitere Stunde lang vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung und danach mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewa- 55 auf pH 6 eingestellt und dann wurde das Lösungsmittel abdestil-schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter ver- liert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die wäss-mindertem Druck eingeengt, wobei man 600 mg Kristalle er- rige Mischung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt hielt. Diese wurden aus einem Äthylacetat/Diäthyläther-Ge- wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat gemiseli umkristallisiert, wobei man 350 mg reine Kristalle von trocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man Diäthyl-2-methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-6-hydroxymethyl-l ,4- 60 ein Öl, das bei der Behandlung mit n-Hexan kristallisierte. Die dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 161,5 bis 163 °C, erhielt. dabei erhaltenen Kristalle wurden aus einem Diäthyläther/n-
(9) Zu einer Lösung von 940,68 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2- Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man 900 mg reine Kri-thienyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 30 ml stalle von 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äth-99%igem Äthanol wurden unter Rühren langsam 113,5 mg Na- oxycarbonyl-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxy-triumborhydrid zugegeben und es wurde weitere 2 Stunden lang <>5 lat, F. 99 bis 100 °C, erhielt.
bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Ätha- (13) Zu einer Lösung von 1,5 g2-(N-Methyl-benzylamino)-
nols wurde der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert und der äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl) -5-äthoxycarbonyl-6-formyl-
Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann ge- l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 15 ml Äthanol wurden unter
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Rühren und unter Eiskühlung 112 mg Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung wurde weitere 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 0,ln Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 6 bis 7 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Der oben erhaltene Extrakt und die Waschwässer wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,48 g 2-(N-Methyl-N-benzylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophe-nyl)-5-äthoxycarbonyI-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film) v (cm"1): 3390,1730,1680,1650, 1600,1520,1460,1345,1200,1100,1025,900,780,740,700.
NMR-Spektrum (Ô: CDC13 + D20) ppm: 1,2 (3H, t, J=7Hz), 2,2 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,66 (2H, t, J= 6Hz), 3,53 (2H, s), 3,97 bis 4,26 (4H, m), 5,14 (1H, s), 7,28 bis 8,15 (10H,
m)
Das dabei erhaltene Öl wurde in Diäthyläther gelöst und zu der Lösung wurden 225 mg 21 %ige äthanolische Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die ausfallende ölige Substanz wurde mehrere Male durch Dekantieren mit Diäthyläther gewaschen und pulverisiert, wobei man 540 mg pulverförmiges 2-(N-Me-thyl-N-benzylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äth-oxycarbonyl-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carb-oxylathydrochlorid erhielt, das sich bei 89 °C zu zersetzen begann und dabei braun wurde.
IR-Spektrum (Nujol) v (cm"1): 3300, 2600,1680,1525, 1375,1350,1200,1095,740,700
(14) Zu einer pulverförmigen Mischung aus 329 mg Methyl-4-(2-chlorphenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyri-din-3-carboxylat in 10 ml Äthanol wurden 25,11 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung zugegeben. Nach weiterem 50-mi-nütigem Rühren wurde die Mischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt. Nach der Entfernung des Äthanols wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und die dabei erhaltenen Kristalle (etwa 280 mg) wurden in einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch gelöst und in einem Kühlschrank aufbewahrt, wobei 184 mg reine Kristalle von Methyl-4-(2-chlorphenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carb-oxylat, F. 187 bis 188 °C, erhalten wurden.
(15) Zu einer Lösung von 4,70 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-allyloxyphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 100 ml Äthanol wurden langsam bei 0 °C 445,2 mg Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang unter Eiskühlung bei 4 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50%iger Essigsäure angesäuert und das Äthanol wurde entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die wässrige Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 4,49 g rohe Kristalle erhielt, die aus Methanol umkristallisiert wurden unter Bildung von gelben Kristallen von Diäthyl-2-methyl-4-(2-allyloxyphenyl)-6-hydr-oxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 124-
126 °C.
(16) Eine Lösung von 3,40 g Dimethyl-2-methyl-4-(2-ni-trophenyl) -6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 270 ml Methanol wird auf 0 °C gekühlt und hierauf langsam, portionenweise, unter weiterer Kühlung und Rühren mit 0,2271 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird während 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50%iger Essigsäure auf ein pH von etwa 6 eingestellt, der Methanol wird unter vermindertem Druck unterhalb von 30 °C abdestilliert. Die verbleibende Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl (3,70 g) wird durch Verreiben mit Diisopropyl-5 äther kristallisiert und ergibt dabei 2,74 g rohe Kristalle, welche zuerst aus 8 ml Methanol und dann aus 10 ml Äthylacetat umkristallisiert werden. Man erhält 770 mg Dimethyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat in Form reiner Kristalle von Smp. 164,5 bis 165 °C. io Die Mutterlaugen der oben erwähnten Umkristallisationen werden vereinigt und eingeengt. Der kristallisierte Rückstand wird durch Abfiltrieren abgetrennt und mit 5 ml Methanol gewaschen; man erhält dabei weitere 1,72 g Kristalle, welche aus Äthylacetat umkristallisiert werden und dabei 840 mg einer zu-15 sätzlichen reinen Probe derselben Verbindung von Smp. 164,5 bis 165 °C ergeben. Gesamtausbeute: 1,61 g.
NMR-Spektrum (Ô CDC13) ppm: 2,33 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,58 (3H, s), 4,76 (2H, s), 5,75 (1H, s), 7,25 bis 7,75 (4H, m).
(17) Eine Lösung von 3,88 g Isopropyl-2-methyl-4-(2-ni-
20 trophenyl) -5-methoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3 -carboxylat in 70 ml Methanol wird unterhalb von — 3 °C gekühlt und portionenweise, unter Rühren mit 0,2082 g Natriumborhydrid versetzt. Es wird während weiterer 30 Minuten bei — 2 °C gerührt, mit 50%iger Essigsäure angesäuert und der Me-25 thanol unter vermindertem Druck abgedampft. Das verbleibende Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminder-30 tem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 4,37 g eines rötlichen viskosen Öls, welches beim Verreiben mit einem Gemisch von Äthyläther und n-Hexan 3,75 g eines gelblichen kristallisierten Pulvers liefert. Durch Umkristallisation aus 10 ml Methanol erhält man 2,38 g Isopropyl-2-methyI-4-(2-nitrophe-35 nyl)-5-methoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form von gelblichen Körnern von Smp. 135 bis 137 °C. Durch weitere Umkristallisation aus 5 ml Äthylacetat erhält man 1,08 g reine Verbindung von Smp. 136,5 bis 138 °C.
NMR-Spektrum (Ô CDC13) ppm: 0,96 (3H, d, J=6Hz), 40 1,22 (3H, d, J=6Hz), 2,38 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,70 (2H, s), 4,94 (1H, hept., J=6Hz), 5,83 (1H, s), ca. 7,0 bis 8,0 (5H, m).
(18) Einem kalten Gemisch von 1,8 g 2-Benzyloxy-äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-l,4-di-hydropyridin-3-carboxylat in 36 ml Äthanol werden unterhlab
45 — 3 °C 75,5 mg Natriumborhydrid zugegeben und das gebildete Gemisch wird während 40 Minuten bei — 3 bis — 5 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 %iger Essigsäure auf pH 5 bis 6 eingestellt und der Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt, so wodurch sich eine kristallisierte Masse ausscheidet, welche zu einem Pulver verkleinert und durch Abfiltrieren abgetrennt wird. Die Kristalle (1,57 g) werden aus einem Gemisch von Äthyläther und n-Hexan umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle (910 mg) erweisen sich als für die Analyse nicht rein ge-55 nug; sie werden wiederum mit dem Filtrat vereinigt und durch Chromatographie über eine Silikagelsäule und Elution mit einem Gemisch 10:1 (Vol./Vol.) von Benzol und Äthylacetat gereinigt. Man erhält 1 g Öl, welches aus einem Gemisch von Diisopropyläther und Äthanol kristallisiert und umkristallisiert 60 wird. Man erhält dabei 530 mg 2-Benzyloxyäthyl-2-methyI-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-l,4-dihy-dropyridin-3-carboxylat in Form von reinen Kristallen von Smp, 96 bis 97 °C.
NMR-Spektrum (ô CDC13) ppm: 1,10 (3H, t, J=7Hz), 65 2,30 (3H, s), 4,47 (2H, s), 3,50 bis 4,33 (6H, m), 4,73 (2H, d, J=5Hz), 7,05 bis 7,75 (9H, m).
(19) Einer kalten Suspension von 3,84 g Dimethyl-2-me-thyl-4-(3-nitrophenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-
637 938 16
carboxylat in 76 ml Methanol werden über eine Zeitspanne von NMR-Spektrum (ô CDC13) ppm: 1,20 (3H, t, J=7Hz) 2,75
7 Minuten 221,8 mg Natriumborhydrid portionenweise bei (3H, s), 3,65 (2H, t, J=3Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,24 (2H, t,
— 7 °C, unter Rühren zugegeben. Das Rühren wird während J=3Hz), 4,51 (2H, s), 4,78 (2H, breit s), 5,13 (1H, s), 7,20 bis weiterer 5 V2 Stunden fortgesetzt und während dieser Periode 8,13 (9H,m).
weitere 40 mg Natriumborhydrid dem Reaktionsgemisch zuge- 5 (21) Einer Lösung von 4,2 g Isopropylester der 6-Formyl-5-
geben. Das gebildete Gemisch wird mit 50 ml Wasser verdünnt, methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyri-
mit 50 %iger Essigsäure auf pH 5 bis 6 eingestellt und eine din-3-carbonsäure in 85 ml Äthanol werden langsam, portio-
kleine Menge unlösliche Substanz wird abfiltriert. Das Filtrat nenweise 0,409 g Natriumborhydrid während einer Zeitspanne wird eingedampft und das verbleibende Gemisch von festen und von 35 Minuten, unter Kühlung unterhalb von 0 °C, unter Rüh-
öligen Produkten wird mit 10 ml Diisopropyläther gewaschen i0 ren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird mit einer 50%igen man erhält 2,7 g eines festen Stoffes. Der feste Stoff wird einmal wässrigen Lösung von Essigsäure angesäuert, das Äthanol wird aus 20 ml eines Gemisches von Methanol und Diisopropyläther unter vermindertem Druck eingedampft und die entstandene umkristallisiert (Ausbeute: 1,78 g) und hierauf aus 6 ml Metha- wässrige Suspension wird mit Wasser versetzt. Es scheidet sich noi umkristallisiert. Man erhält 1,48 gDimethyl-2-methyl-4-(3- ein hellgelbes Pulver aus, das durch Abfiltrieren abgetrennt, mit nitrophenyl)-6-hydroxymethyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-dicarb- 15 Wasser gewaschen und getrocknet wird. Durch Umkristalli-
oxylat in Form reiner Kristalle von Smp. 145 bis 146 °C. Aus sieren der 3,89 g Pulver in Äthanol erhält man 3,05 g Isopropyl-
der Mutterlauge der ersten Umkristallisation werden durch Ein- ester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-3-methyl-4-(3'-
dampfen des Lösungsmittels und Verreiben mit Methanol wei- nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in Form eines tere 330 mg kristallinisches Pulver erhalten. gelben Pulvers von Smp. 164—166 °C.
NMR-Spektrum (ô CDC13) ppm: 2,40 (3H, s), 3,65 (6H, s), 20 Nach ahnlicher Arbeitsweise werden die im folgenden ange-
4,81 (2H, d, J= 5Hz), 5,11 (1H, s), 7,25 bis 8,13 (6H, m). führten Verbindungen hergestellt.
(20) 5) Einer kalten Mischung von 2,0 g (2-Benzyloxy- 2) Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbo-
äthyl)-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl- nyl-2-methyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure,
l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 40 ml Äthanol werden por- Smp, 132-133 °C.
tionenweise 84,1 g Natriumborhydrid über einer Zeitspanne 25 3) Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbo-
von 3 Minuten, bei — 5 °C, unter Rühren zugegeben. Nach 35 nyl-2-methyl-4-(2-tolyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure,
Minuten werden weitere 8,4 ml Natriumborhydrid zugegeben Smp. 134-135,5 °C.
und das Gemisch während weiterer 10 Minuten bei — 2 °C ge- 4) Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbo-
rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50%iger wässriger Essig- nyl-2-methyl-4-(4-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure,
säure auf pH 5 bis 6 eingestellt und der Äthanol unter vermin- 30 Smp. 182-183 °C(Zers.).
dertem Druck eingedampft. Das verbleibende Gemisch wird mit 5) Isopropylester der 4-(2-Trifluormethylphenyl)-6-hydr-
100 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der oxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge- carbonsäure, Smp. 123—125 °C.
trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne einge- 6) Dipropylester der 6-Hydroxymethyl-2-methyl-4-(3-ni-
dampft. Man erhält ein öl welches durch Stehenlassen über 35 trophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure, Smp.
Nacht im Kühlschrank zur Kristallisation gebracht wird. Die 118-120 °C.
Kristalle werden mit n-Hexan gewaschen und liefern dabei 1,6 g 7) 2-Phenoxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-tri-
Kristalle, welche aus 12 ml eines Gemisches 1:1 (Vol./Vol) von fluormethyIphenyl)-6-hydroxymethyl-2-methyl-l ,4-dihydropy-
Diisopropyläther und Äthanol umkristallisiert werden. Man er- ridin-3-carbonsäure, Smp. 148-149 °C.
hält 860 mg (2-Benzyloxyäthyl)-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5- 40 8) 2-Äthoxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-trifluor-
äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3- methylphenyI)-6-hydroxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-
carboxylat in Form reiner Kristalle von Smp. 114,5 bis 115,5 °C. 3-carbonsäure, Smp. 65-66,5 °C.
Aus der Mutterlauge wird auf übliche Weise ein weiterer Anteil 9) 2-Benzyloxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-tri-
von 220 mg Kristalle von Smp. 112bis 114 °Czurückge- fluormethylphenyl)-6-hydroxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropy-
wonnen. 45 ridin-3-carbonsäure, Smp. 104-106 °C.
C

Claims (6)

  1. 637 938
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderi-vaten der Formel:
    Eine Vielzahl von 1,4-Dihydropyridinderivaten sind bereits beschrieben worden, darunter insbesondere die Verbindung der Formel:
    (1-5)
    10
    CH^OOG
    worin Rj ein unsubstituiertes oder substituiertes Arylradikal oder eine heterocyclische Gruppe, R2 und R3, welche gleich oder verschieden sind, je eine veresterte Carboxylgruppe und mindestens eines von R4e und R5e ein durch eine Hydroxygrup-pe substituiertes niederes Alkylradikal, das andere Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    (1-2')
    Bib worin Rx, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und mindestens eines von R' und R'5b ein durch eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe substituiertes niederes Alkylradikal, das andere Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellen, reduziert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mittels eines Reduktionsmittels, beispielsweise eines Alkalimetallhydrides, oder durch katalytische Hydrierung, bei der als Katalysator beispielsweise Palladiumkohle Palladiumchlorid oder Rhodiumkohle in einem Lösungsmittel verwendet wird, durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt Verbindungen der Formel 1-2' einsetzt, in welchen Rx Phenyl, das unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Hydroxy, Halogen (niedrig)alkyl, niederes Alkoxy, niederes Al-kenyloxy substituiert ist, oder eine heteroaromatische Gruppe, R2 und R3, welche gleich oder voneinander verschieden sind, je niederes Alkoxycarbonyl, Hydroxy(niedrig)alkoxycarbonyl, niederes AIkoxy(niedrig)alkoxycarbonyl, Aryl(niedrig)alkoxy-carbonyl, Aryl(niedrig)alkoxy (niedrig)alkoxycarbonyl, Aryl-oxy(niedrig)alkoxycarbonyl oder N,N-disubstituiertes Ami-no(niedrig)alkoxycarbonyl bedeuten und mindestens eines von R'4b und R'5b ein durch eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe substituiertes niederes Alkylradikal, das andere Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellen.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt Verbindungen der Formel 1-2' einsetzt, in welchen Ri Phenyl, Nitrophenyl, Halogenphenyl, Halogen- und Nitro-disubstituiertes Phenyl, Trifluormethylphe-nyl, niederes Alkenyloxyphenyl oder Furyl, R2 niederes Alkoxycarbonyl, R3 niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkoxyalk-oxycarbonyl, N,N-Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkoxycarbo-nyl oder N-(Niedrig)alkyl-N-phenyl-(niedrig)alkylamino(nied-rig) alkoxycarbonyl bedeuten und mindestens eines von R'4b und R'5b ein durch eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe substituiertes niederes Alkylradikal, das andere Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellen.
    15
    welche unter dem Namen Nifedipine bekannt ist und deren Herstellung im südafrikanischen Patent Nr. 68 0148 und in der US-PS Nr. 3 485 847 beschrieben wird. Es wurden nun Verfahren zur Herstellung neuer 1,4-Dihydropyridinderivaten von hö-20 herer pharmakodynamischer Aktivität gefunden, insbesondere solcher 1,4-Dihydropyridinderivate, die eine vasodilatatorische und antihypertensive Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als Arzneimittel (pharmazeutische Präparate, die für die Behandlung 25 von cardiovasculären Erkrankungen und Bluthochdruck beim Menschen verwendet werden können) eingesetzt werden. Sie können z.B. für die Behandlung der Coronarinsuffizienz, der Angina pectoris oder des Myocardinfarkts verwendet werden.
    30 Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 1,4-Dihydropyri-dinderivate entsprechen der Formel:
    (1-5)
    worin Rj ein unsubstituiertes oder substituiertes Arylradikal oder eine heterocyclische Gruppe, R2 und R3, welche gleich oder verschieden sind, je eine veresterte Carboxylgruppe und 45 mindestens eines von R4e und R5e ein durch eine Hydroxygrup-pe substituiertes niederes Alkylradikal, das andere Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellen.
    Die für die Definitionen der Symbole in der Beschreibung und in den Ansprüchen angegebenen allgemeinen Ausdrücke so haben die folgenden Bedeutungen:
    Der hier in Verbindung mit Alkyl verwendete Ausdruck «nieder» bzw. «niedrig» bezeichnet eine Gruppe mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
    55 Unter den hier verwendeten Ausdrücken «Aryl» und «Arylrest» sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Xylyl, Tolyl, Mesityl, Cumenyl und dgl. zu verstehen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen. Bevorzugte Beispiele für geeignete Substituenten sind Halogen, Nitro, Hydroxy, Halogen-60 (niedrig)alkyl, niederes Alkoxy und niederes Alkenyloxy. Unter «Halogen» oder «Halogenrest» ist hier Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
    Bei den hier verwendeten Ausdrücken «niederes Alkyl» und «niederer Alkylrest» kann es sich um Reste mit einer un-65 verzweigten oder verzweigten und gesättigten Kohlenwasserstoffkette, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso-butyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, handeln.
    637 938
    Bei den hier verwendeten Ausdrücken «niederes Alkoxy» und «niederer Alkoxyrest» kann es sich um Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropxy, Butoxy, t-Butoxy und Pentlyloxy handeln.
    Bei dem hier verwendeten Ausdruck «Halogen(niedrig)al-kyl» kann es sich um Monohalogen(niedrig)alkyl, wie Chlormethyl, Brommethyl oder Chlorpropyl, Dihalogen(niedrig)alkyl, wie 1,2-Dichloräthyl 1,2-Dibromäthyl oder 2,2-Dichloräthyl, und Trihalogen(niedrig)alkyl, wie Trifluormethyl oder 1,2-2-Trichloräthyl, handeln.
    Bei den hier verwendeten Ausdrücken «nieders Alkenyl» und «niederer Alkenylrest» kann es sich um Gruppen mit einer unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette handeln, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, wie z.B. Vinyl, Allyl, Butenyl, Buta-dienyl oder Penta-2,4-dienyl.
    Bei einer heterocyclischen Gruppe, die durch Rt dargestellt wird, kann es sich um eine aromatische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe der Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatome, enthält, wie z.B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Py-ridyl, Pyrimidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Indolyl oder Purinyl, handeln.
    Bei dem veresterten Carboxy, das durch R2 und R3 dargestellt wird, kann es sich um ein niederes Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxy-carbonyl, t-Butoxycarbonyl; Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl, wie z.B. die Halogenanaloga des oben erwähnten niederen Alk-oxycarbonyls (z.B. 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycar-bonyl, 2(oder 3)-Chlorpropxycarbonyl, 2(oder 3)-Brompropo-xycarbonyl, 2,2-Dichloräthoxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräth-oxycarbonyl); Hydroxy(niedrig)alkoxycarbonyl, wie 2-Hydr-oxyäthoxycarbonyl oder 2(oder 3)-Hydroxypropoxycarbonyl; niederes Alkoxy(niedrig)alkoxycarbonyl, wie 2-Methoxyäth-oxycarbonyl, 2-Äthoxyäthoxycarbonyl oder 2(oder 3)-Methoxy (oder äthoxy)propoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl, wie Phenoxy-carbonyl, Tolyloxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl oder p-Chlor-phenoxycarbonyl; Ar(niedrig)alkoxycarbonyl, wie Benzyloxy-carbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, o-Methoxybenzyloxy-carbonyl oderPhenäthyloxycarbonyl; Ar(niedrig)alkoxy(nied-rig)alkoxycarbonyl, wie 2-Benzyloxy)äthoxycarbonyl oder 2(oder 3)-(Benzyloxy)propoxycarbonyl; Aryloxy(niedrig)alk-oxycarbonyl, wie 2-(Phenoxy)äthoxycarbonyl oder 2(oder 3)-(Phenoxy)propoxycarbonyl; N- oder N,N-(di)-substituiertes Amino(niedrig)alkoxycarbonyl, wie N- oder N,N-(Di)(niedrig)-alkylamino(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. l(oder2)-[N-Methyl (oder N,N-Dimethyl)amino]äthoxycarbonyl, l(oder 2) -[N-Äthyl (oder N,N-Diäthyl)amino]äthoxycarbonyl oder l(oder 2)-(N-Methyl-N-äthylamino-äthoxycarbonyl] oder N-Niedrig-alkyl-N-ar(niedrig)alkylamino(niedrig)alkoxycarbonyl (wie
    2-(N-Methyl-N-benzylamino)-äthoxycarbonyl) und dgl. handeln, und ausserdem können R2 und R3 gleich oder voneinander verschieden sein.
    Beispiele für durch Oxo substituiertes niederes Alkyl sind niederes Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Iso-butyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Pivaloyl, und niederes Alka-noyl(niedrig)alkyl, wie Formylmethyl, Acetonyl, 2-Formyläthyl,
    3-Formylpropyl oder Butyrylmethyl. Seine Carbonylgruppe kann durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein und unter einer geschützten Carbonylgruppe ist hier eine Gruppe zu verstehen, in der das Carbonyl durch eine üblicherweise zum Schützen einer Carbonylgruppe verwendete Schutzgruppe geschützt ist. Geeignete Beispiele für solche geschützten Carbonylgruppen sind Acetal, cyclisches Acetal, Thioacetal, cy-clisches Thioacetal, cyclisches Monothioacetal oder Gruppen vom Acylal-Typ. Beispiele für niederes Alkyl, das eine solche geschützte Carbonylgruppe enthält, sind gem-Di(niedrig)-alk-oxy (niedrig)alkyl, (wie Dimethoxymethyl, 1,1-Dimethoxyä-thyl, Diäthoxymethyl, Dipropoxymethyl, 2,2-Diäthoxyäthyl oder 2,2-Diäthoxypropyl); gem-(Niedrig)alkylendioxy (nied rig)-alkyl(wie l,3-Dioxolan-2-yl, 2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl, 4-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl, 4,5-Dimethyl-l,3-dioxolan-2-yl, l,3-Dioxan-2-yl, 2-Methyl-l,3-dioxan-2-yl, l,3-Dioxolan-2-yl-methyl, 2-Methyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyl oder 3-(l,3-Dioxo-5 lan-2-yl)propyl; gem-Di(niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl (wie Dimethylthiomethyl, 1,1-Dimethylthioäthyl, Diäthylthiomethyl oder 2,2-Diäthylthioäthyl); gem-(Niedrig)-alkylendithio(nied-rig)alkyl (wie l,3-Dithiolan-2-yl, 2-Methyl-l,3-dithiolan-2-yl, 4-Methyl-l,3-dithiolan-2-yl, 4,5-Dimethyl-l,3-dithiolan-2-yl, 10 l,3-Dithian-2-yl, 2-Methyl-l,3-dithian-2-yl, l,3-Dithiolan-2-ylmethyl, 2-Methyl-l,3-dithiolan-2-ylmethyl oder 3-(l,3-Di-thiolan-2-yl)propyl); und gem-Di(niedrig)alkanoyloxy (niedrig) alkyl (wie Diacetoxymethyl, 1,1-Diacetoxyäthyl, Dipropionyl-oxymethyl oder 2,2-Dipropionyloxyäthyl); 5- oder 6-gliedriges 15 gesättigtes l-Oxa-3-thioheterocyclisches-l-yl-(niedrig)alkyl (wie l,3-Oxathiolan-2-yl, 2-Methyl-l,3-oxathiolan-2-yl, 4-Me-thyl-l,3-oxathiolan-2-yl, 4,5-Dimethyl-l,3-oxathiolan-2-yl, l,3-Oxothian-2-yl, 2-Methyl-l,3-oxothian-2-yl, 1,3-Oxathio-lan-2-ylmethyl, 2-Methyl-l,3-oxathiolan-2-ylmethyI oder 20 3-(l ,3-Oxathiolan-2-yl)propyI).
    Erfindungsgemäss werden die 1,4-Dihydropyridinderivate der oben angegebenen Formel 1-5 dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel:
    ?!
    (1-2')
    3°Rib worin Ru R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und mindestens eines von R'4b und R'5b ein durch eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe substituiertes 35 niederes Alkylradikal, das andere Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellen, reduziert.
    Die Reduktion kann auf eine für die Reduktion von Oxo zu Hydroxy konventionelle Weise durchgeführt werden, z.B. durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie einem Alkalime-40 tallhydrid (wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, oder Natriumcyanoborhydrid) oder durch katalyti-sche Reduktion, bei der als Katalysator Palladiumkohle, Palladiumchlorid oder Rhodiumkohle und dgl. in einem geeigneten Lösungsmittel verwendet werden kann. Beispiele für geeignete 45 Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid und dgl. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. Das Reduktionsverfahren kann so gewünschtenfalls in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Ausgangsverbindung der Formel (1-2') ausgewählt werden.
    Bei diesem Verfahren wird jede Oxofunktion in der Ausgangsverbindung der Formel (1-2') in eine Hydroxyfunktion in der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (1-5) umgewandelt. 55 Die unmittelbaren Ausgangsverbindungen der Formel (1— 2') können durch das nachfolgend beschriebene Hydrolyseverfahren oder durch die ebenfalls nachfolgend beschriebene Kondensation hergestellt werden. Die gesamte Synthese der Ausgangsverbindung kann wie folgt durchgeführt werden:
    60 Verbindungen der Formel:
    R-,
    (i-i)
    637 938
    worin R1; R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4a und R5a jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl oder durch Oxo substituiertes niederes Alkyl bedeuten, wobei die so gebildete Carbonylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R4a und R5a durch Oxo substituiertes niederes Alkyl bedeutet, wobei die so gebildete Carbonylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist, können hergestellt wer-cen, indem man eine der Reaktionen der nachfolgend angegebenen Verfahren durchführt, die darin besteht, dass man 1. eine Verbindung der Formel:
    R, — CH = C — CO — R.
    I
    R,
    •5a
    (Ii)
    worin Rj, R3 und RSa jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Aminoverbindung der Formel:
    deshalb kann jedes einzelne Isomere oder eine Mischung der Isomeren der Formel (II) als Ausgangsmaterial zur Herstellung der gleichen Verbindung der Formel (I—1) verwendet werden.
    Die Reaktionen (1), (2) und (3) können bei Umgebungs-5 temperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen mit oder ohne ein geeignetes Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Methanol, Propanol, Butanol, Wasser oder andere konventionelle Lösungsmittel, durchgeführt werden. Die Reak-io tionen können in der Regel in Gegenwart eines Agens z.B. einer Saure (wie Essigsäure), einer Base (wie Pyridin oder Picolin) oder in einer konventionellen Pufferlösung, gefördert werden. Diese Agentien können als Reaktionspromotor wirken, und sie können auch als Lösungsmittel fungieren, wenn sie flüssig sind. 15 Die Reaktionen können auch durch Erhitzen beschleunigt werden. Die Reaktionsbedingungen können je nach Art der verwendeten Reaktanten variieren.
    Die Verbindung der Formel:
    R4a-C = CH—R2
    nh2
    (in) 20
    worin R2 und R4a jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt; 25
  5. 2. eine Mischung aus einer Aldehydverbindung der Formel: 4b
    (1-2)
    Rj-CHO
    (II')
    worin Rj die oben angegebenen Bedeutungen hat, und einem Ester einer ß-Ketosäure der Formel:
    RSa—COCH2—R3
    (II")
    worin R3 und R5a jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    sowie einer Aminoverbindung der oben angegebenen Formel (III) miteinander umsetzt oder
  6. 3. eine Acetylenverbindung der Formel:
    R,-C = C-R4;
    (III')
    worin R2 und R4a jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz und einer Verbindung der Formel (II) umsetzt.
    Die in den Reaktionen (1) und (3) verwendete Ausgangsverbindung der Formel (II) kann neu sein, und sie kann hergestellt werden durch Umsetzung des Aldehyds der Formel (II') mit dem ß-Ketosäureester der Formel (II") auf an sich bekannte Weise, und bei dem in der Reaktion (3) verwendeten Ammoniumsalz kann es sich um ein anorganisches Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat, oder ein organisches Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat, handeln.
    In den obigen Reaktionen (1), (2) und (3) können Ausgangsverbindungen der Formeln (II), (II"), (III) und III') verwendet werden, in denen die Symbole R4a und R5 a gelegentlich gegeneinander ausgetauscht sein können, auch wenn beide Symbole nicht die gleichen Gruppen bedeuten, und in einem solchen Falle kann praktisch die gleiche Verbindung der Formel (I—1) erhalten werden, nicht nur dann, wenn R4a und R5a die gleichen Gruppen bedeuten, unabhängig davon, ob R2 und R3 die gleichen Gruppen bedeuten oder nicht, sondern auch dann, wenn R4a und Rs a nicht die gleichen Gruppen bedeuten und R2 und R3 die gleichen Gruppen darstellen.
    Die Ausgangsverbindung der Formel (II) umfasst auch die geometrischen Isomeren, wie z.B. die cis-trans-Isomeren, da diese Verbindung eine Doppelbindung in ihrem Molekül aufweist. Diese cis-trans-Isomeren können äquilibriert sein, und worin Rj, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutun-30 gen haben und R4b und Rsb jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl oder durch Oxo substituiertes niederes Alkyl bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R4b und R5b durch Oxo substituiertes niederes Alkyl bedeutet, kann hergestellt werden durch Hydrolyse der Verbindung (I—1), die in dem oben 35 angegebenen Ringbildungsverfahren erhalten werden kann. In diesem Verfahren wird (werden) die Schutzgruppe(n) der Carbonylgruppe an der Alkylgruppe, die durch R4a und/oder R5a in der Verbindung der Formel (1-1) dargestellt wird, durch Hydrolyse entfernt.
    40 Die Hydrolyse kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden und die Entfernung der Schutzgruppen vom Acetal- und cyclischen Acetal-Typ wird vorzugsweise durch saure Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) oder ei-45 ner organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluor-essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure) durchgeführt; die Entfernung der Schutzgruppen vom Thioacetal-, cyclischen Thioace-tal- und cyclischen Monothioacetal-Typ erfolgt vorzugsweise durch Hydrolyse in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, wie 50 Quecksilber(II)chlorid oder Kupferchlorid; und die Entfernung der Schutzgruppe vom Acylal-Typ erfolgt vorzugsweise unter Anwendung der vorstehend beschriebenen sauren Hydrolyse oder einer basischen Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorganischen Base (wie Natriumhydroxid, Ka-55 liumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) oder einer organischen Base (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, Pyridin oder Picolin). Diese Hydrolysereaktionen könen in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Methyläthylketon, Di-60 oxan, Äthanol, Methanol, N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-morpholin oder Dimethylsulfoxid, einer beliebigen Mischung mit Wasser oder einer Pufferlösung davon durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumes temperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.
    Das bei der erfindungsgemässen Reduktion gebildete Produkt kann unter Anwendung von Verfahren, wie sie üblicherweise für diesen Zweck angewendet werden, abgetrenntiind
    637 938
    von der Reaktionsmischung isoliert und es kann routinemässig angewendeten Reinigungsverfahren, z.B. durch Umkristallisa-tion aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung solcher Lösungsmittel, unterworfen werden.
    Die dabei erhaltene Verbindung der Formel (1-5), worin mindestens einer der Reste R2 und R3 oder R4e und R5e nicht gerade gleich sind, umfasst auch die Stereoisomeren aufgrund der Anwesenheit mindestens eines asymmetrischen Kohlenstoff atoms in der Stellung 4 des 1,4-Dihydropyridin-Kerns und sie kann in Form jedes optischen Isomeren oder in Form einer racemischen Mischung vorliegen. Ausserdem können einige Verbindungen der Formel (1-5), die nicht weniger als 2 asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrem Molekül aufweisen, in Form jedes Diastereoisomeren oder in Form der Mischung davon vorliegen. Die Mischung der Diastereoisomeren kann unter Anwendung konventioneller Auftrennungsverfahren, beispielsweise durch Chromatographie oder durch fraktionierte Umkristallisation und dgl., in jede racemische Verbindung aufgetrennt werden, und die racemische Verbindung kann nach einem konventionellen Verfahren für die Aufspaltung beispielsweise durch fraktionierte Umkristallisation eines Salzes der racemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Säure (wie Weinsäure oder Kampfersulfonsäure), in die jeweiligen optischen Isomeren aufgetrennt werden.
    Die Verbindungen der Formel (1-5) weisen eine vasodilato-rische Wirksamkeit auf und eignen sich für die therapeutische Behandlung der Hypertension und cardiovasculärer Erkrankungen, wie z.B. der Coronarinsuffizienz, der Angina pectoris oder des Myocardinfarkts.
    Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden mit Vorteil in der Form pharmazeutischer Präparate verwendet, die sie als Wirkstoff in einer Menge von etwa 5 bis etwa 500 vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 250 mg pro Dosiseinheit, gegebenenfalls in Kombination mit einem üblichen Träger- oder Hilfsstoff, enthalten.
    Es ist natürlich klar, dass zur Bestimmung der Menge des Wirkstoffes in der Dosierungseinheitsform die Aktivität des Wirkstoffes sowie die Grösse des behandelten Patienten berücksichtigt werden müssen. Das heisst, die Menge des Wirkstoffes in den pharmazeutischen Präparaten beträgt etwa 1 (ig/ kg bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 mg/kg bis etwa 5 mg/kg. Für die Verabreichung des Wirkstoffes kann die pharmazeutische Zubereitung in der Regel in Form von Tabletten, Körnchen, in Form eines Pulvers, in Form von Kapseln, Suppo-sitorien, Suspensionen, Lösungen und dgl. vorliegen. Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel sind feste oder flüssige nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Substanzen. Zu Beispielen für feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel gehören Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Erdnussöl, Olivenöl, oder Sesam-öl, Kakaobutter oder dgl. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann auch ein Abgabeverzögerungsmittel, wie z.B. Gly-cerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs, enthalten.
    Es können die verschiedensten pharmazeutischen Formen verwendet werden. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat zu Tabletten gepresst, in eine harte Gelatinekapsel eingebettet oder in Form von Plätzchen oder Pastillen vorliegen.
    Die pharmazeutische Aktivität der 1,4-Dihydropyridine, der Formel (1-5) kann durch Standardverfahren gezeigt werden, d.h. durch intravenöse Verabreichung der nachfolgend angegebenen Tests- 1,4-dihydropyridine an mit Pentobarbital anästhesierte Hunde und Aufzeichnungen der Coronarblutdurch-flussmenge. Die dabei erhaltenen Testergebnisse sind nachfolgend angegeben:
    H3C00C
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    [a]
    H5C2°oc cooc2h5
    h , ch 9 oh h l
    [c]
    H C OOC 5 2
    COOC-Hj.
    2 Z>
    ch2oh tD]
    Tabelle
    Erhöhung der Coronarblutdurchflussmenge (%) Die Werte geben die Prozentsätze im Vergleich zu der Kontrollprobe [29,5 45 ±5,5 ml/Min.] an.
    64
    250
    1000
    169
    118
    dead
    214
    168
    175
    171
    195
    179
    Dosis (ig/kg untersuchte Verbindung
    A C D
    55 Die Verbindung A ist unter dem Handelsnamen «Nifedipi-ne» bekannt und als Coronarvasodilator bereits auf dem Markt..
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