JPS5948827B2 - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

１，４−ジヒドロピリジン誘導体

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JPS5948827B2
JPS5948827B2 JP51079413A JP7941376A JPS5948827B2 JP S5948827 B2 JPS5948827 B2 JP S5948827B2 JP 51079413 A JP51079413 A JP 51079413A JP 7941376 A JP7941376 A JP 7941376A JP S5948827 B2 JPS5948827 B2 JP S5948827B2
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dihydropyridine
acid
ester
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は血管拡張作用および血圧下降作用を有し、医
薬として有用である新規な１，４−ジヒドロピリジン誘
導体に関するものである。
この発明で提供される１，４−ジヒドロピリジン誘導体
は一般式〔式中、（イ）はＲ１は置換基としてハロゲン
、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ルおよびアルケニルオキシからなる群から選ばれた基を
有するフエニル基、フリル基またはチエニル基、Ｒ２お
よびＲ３は同一または異なるアルコキシカルボニル基、
モノハロアルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルコキ
シカルボニル基、アルコキシアルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、アラルコキシアルコキシ
カルボニル基、アリールオキシアルコキシカルボニル基
、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシカルボニル基ま
たはＮ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルコキシカ
ルボニル基をそれぞれ意味し、そして（１）Ｒ４および
Ｒ，はその一方が水素原子またはアルキル基である場合
、他方はシアノ基またはシアノ、ヒドロキシ、非置換低
級アルカノイルオキシ、カルボキシ低級アルカノイルオ
キシ、ヒドロキシイミノ、ヒドラゾハ低級アルコキシイ
ミノ、ヒドロキシアルキルイミハＮ′，Ｎ′−ジアルキ
ルアミノアルキルイミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、
ＮＺＮ仁ジアルキルアミノアルキルアミノ、その窒素原
子がアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換された
ピペラジン一１−イル、保護基であるアセタールとされ
ていてもよいオキソ、アルコキシカルボニル置換低級ア
ルカノイルオキシ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミ
ノ低級アルカノイルオキシ、アロイルオキシもしくはモ
ノハロアリールオキシ低級アルカノイルオキシで置換さ
れたアルキル基を意味するか、あるいは（Ｉｉ）Ｒ４お
よびＲ５は同一であつて、シアノ基またはシアノ、ヒド
ロキシ、非置換低級アルカノイルオキシ、カル、ボキシ
低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、ヒドラゾ
ノ、低級アルコキシイミノ、ヒドロキシアルキルイミノ
、Ｎ（Ｎ／−ジアルキルアミノアルキルイミノ、ヒドロ
キシアルキルアミノ、Ｎ′，Ｎ′−ジアルキルアミノア
ルキルアミノ、その窒素原子がアルキルもしくはヒドロ
キシアルキルで置換されたピペラジン一１−イル、保護
基であるアセタールとされていてもよいオキソ、アルコ
キシカルボニル置換低級アルカノイルオキシ、Ｎ−アル
キル−Ｎ−アラルキルアミノ低級アルカノイルオキシ、
アロイルオキシもしくはモノハロアリールオキシ低級ア
ルカノイルオキシで置換されたアルキル基を意味するか
、または（ロ）亀およびＲ，は前と同じ意味であり、Ｒ
４は水素原子またはアルキル基を意味し、そしてＲ，お
よびＲ，は一緒になつて、式Ｒ，は２−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ）エチル基または２−ヒドロキシエチル基を
それぞれ意味する）で示される基を形成する〕で示され
る。
この明細書の前記一般式（１）ならびに後記の他の一般
式および反応試剤等の定義において用いられている用語
を説明すると次の通りである。
ハロゲンおよび他の置換基中に含まれるハロ部分とはふ
つ素、塩素、臭素、よう素等のハロゲン原子を意味する
。
アルキレン基とは直鎖または分枝鎖状の２価の飽和炭化
水素基であつて、好ましくはメチレン、エチレン、メチ
ルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン等の低級アルキレン基を意味する。
アルキル基および他の置換基に含まれるアルキル物分と
は直鎖または分枝鎖状の１価の飽和炭化水素基であつて
、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等の低級アルキ
ル基を意味する。
アルコキシ基または他の置換基中に含まれるアルコキシ
部分は、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ
等の低級アルコキシ基を意味する。
アルケニルとは直鎖または分枝鎖状の１以上の二重結合
を有する１価の不飽和炭化水素基であつて、好ましくは
ビニル、アリル、１−プロペニル、３−ブテニル、１，
３−ブタジエニル、２，４−ペンタジエニル等の低級ア
ルケニル基を意味する。
非置換低級アルカノイルの好ましい例としては、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル
、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等が挙げられる
。Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルカノイルと
しては、２（または３）−Ｎ−メチル−Ｎーベンジルア
ミノ）プロピオニル等が挙げられる。
モノハロアリールオキシアルカ／イルの好ましい例とし
ては、２（または３または４）−クロロフエノキシアセ
チル、２（または３）一〔２（または３または４）−ク
ロロフエノキシ〕プロピオニル等が挙げられる。アルコ
キシカルボニル基としては例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
モノハロアルコキシカルボニル基としては例えば２−ブ
ロモエトキシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニ
ル、２（または３）−クロロプロポキシカルボニル、２
（または３）−プロモプロポキシカルボニル等が挙げら
れる。
ヒドロキシアルコキシカルボニル基としては２−ヒドロ
キシエトキシカルボニル、２（または３）一ヒドロキシ
プロポキシカルボニル等が挙げられる。
アルコキシアルコキシカルボニル基としては２−メトキ
シエトキシカルボニル、２−エトキシエトキシカルボニ
ル、２（または３）−メトキシ（またはエトキシ）プロ
ポキシカルボニル等が挙げられる。
アラルコキシアルコキシカルボニル基としては２−（ベ
ンジルオキシ）エトキシカルボニル、２（または３）−
ベンジルオキシプロポキシカルボニル等が挙げられる。
アリールオキシアルコキシカルボニル基としては２−（
フエノキシ）エトキシカルボニル、２（または３）−フ
エノキシプロポキシカルボニル等が挙げられる。
Ｎ，Ｎ「ジアルキルアミノアルコキシカルボニル基の好
ましい例としては１（または２）一〔（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル）アミノ〕エトキシカルボニル、１（または２）−〔
（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エトキシカルボニル、１
（または２）−（Ｎ−メチル一Ｎ−エチルアミノ）エト
キシカルボニル等が挙げられる。
Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルコキシカルボ
ニル基の好ましい例としては２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノ）エトキシカルボニル等が挙げられる。
オキソで置換されたアルキル基とは、アルカノイル基、
好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル等の低級アルカノイル基またはアルカノイルアルキル
基、好ましくはホルミルメチル、アセトニル、２−ホル
ミルエチル、３−ホルミルプロピル、ブチリルメチル等
の低級アルカノイル置換低級アルキル基を意味する。
上記のアルカノイル基およびアルカノイルアルキル基に
おけるカルボニル基はアセタールとして保護されていて
もよく、この場合のアセタールとして保護されているカ
ルボニル基とは、カルボニル基を保護するために通常用
いられるアセタールとして保護されたカルボニル基を意
味する。このようなアセタールとして保護されたカルボ
ニル基を有するアルカノイル基およびアルカノイルアル
キル基の例としては、Ｇｅｍ−ジアルコキシアルキル基
、好ましくはジメトキシメチル、１，１−ジメトキシエ
チル、ジエトキシメチル、ジプロポキシメチル、２，２
−ジエトキシエチル、２，２−ジエトキシプロピル等の
Ｇｅｍ−ジ低級アルコキシ置換低級アルキル基、Ｇｅｍ
−アルキレンジオキシアルキル基、好ましくは１，３−
ジオキソラン一２−イル、２−メチル−１，３↓ジオキ
ソラン一２−イル、４−メチル１，３−ジオキソラン一
２−イル、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン一
２ーイル、１，３−ジオキサン−２−イル、２−メチル
−１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキソラ
ン一２−イルメチル、２−メチル−１，３−ジオキソラ
ン一２−イルメチル、３一（１，３−ジオキソラン一２
−イル）プロピル等のＧｅｍ一低級アルキレンジオキシ
ン置換低級アルキル基等の鎖状または環状のアセタール
・タイプのものが例示される。ピペラジン一１−イルは
その窒素原子がアルキルまたはヒドロキシアルキル、好
ましくはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２
−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル等のヒ
ドロキシ置換低級アルキルで置換されているものとする
。
その他の用語、例えば低級アルコキシイミノ、Ｎ′，Ｎ
仁ジアルキルアミノアルキルイミハヒドロキシアルキル
イミノ、Ｎ′，Ｎ仁ジアルキルアミノアルキルアミノ、
ヒドロキシアルキルアミノ基等、および反応試剤のＮ一
置換またはＮ，Ｎ一ジ置換アミン等の具体例は、それぞ
れ前記の例示が適宜参照される。この発明の化合物（１
）は次に示す方法により製造される。
１１，４−ジヒドロピリジン環の形成： 化合物（１）のうち、一般式 （式中、Ｒ，，Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａは水素原子、アルキル基または保護
基であるアセタールとされているオキソで置換されたア
ルキル基を意味し、かつＲ４ａとＲ５ａの少なくとも一
方は保護基であるアセタールとされているオキソで置換
されたアルキル基を意味する）で示される化合物は １）一般式 （式中、Ｒｌ，Ｒ３およびＲ５ａは前と同じ意味）で示
される化合物に一般式 （式中、Ｒ２およびＲ４ａは前と同じ意味）で示される
化合物を反応させるか、２）一般式 （式中、Ｒ１は前と同じ意味） で示されるアルデヒド化合物と一般式 （式中、Ｒ，およびＲ５ａは前と同じ意味）で示される
β−ケト酸のエステルと化合物（ｌ）とを反応させるが
、または３）一般式 ▲Ｖｌ （式中、Ｒ２およびＲ４ａは前と同じ意味）で示される
化合物にアンモニアまたはその塩および化合物（４）を
作用させることにより製造することができる。
反応０および３）で原料として用いられる化合物（１）
は新規物質であつて、例えばアルデヒド化合物（１１う
にβ−ケト酸エステル（ｎつを作用させ用いられるアン
モニアの塩の好ましい例としては塩化アンモニウム、硫
酸アンモニウム等の無機酸との塩、および酢酸アンモニ
ウムのような有機酸との塩が挙げられる。
Ｒ２とＲ３が同一の基であるか、あるいはＲ４ａとＲ５
ａが同一の基である場合には、反応０において化合物（
１）のＲ５ａと化合物（［１００）Ｒ４ａが、反応２に
おいて化合物（Ｉ［つのＲ５ａと化合物（ｌ）のＲ４ａ
が、また反応３において化合物（４）のＲ５ａと化合物
（つのＲ４ａが相互に置き換わつて、Ｒ４ａがＲ５ａに
なり、Ｒ５ａがＲ４ａになつた化合物を用いても、同じ
目的物質（１−１）を得ることができる。
原料化合物（９）にはその分子内に含まれている二重結
合によつてシスートランス型の幾何異性体が存在する。
このシートランス異性体は平衡状態にあるため、シス型
またはトランス型あるいはそれら両者の混合物を用いて
も、同じ目的物質（１−１）を得ることができる。反応
１，２および３における反応条件は用いられる反応試剤
の種類により適宜選択されるが、通常室温または加温も
しくは加熱下で行なわれる。
溶媒は特に必要とされないが、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、クロロホルム、４塩化炭素、塩化メチレン、２
塩化エチレン、メタノール、エタノール、プロパノール
、ブタノール、水または通常の緩衝液等の溶媒を用いて
もよい。反応は酢酸等の酸、またはピリジン、ピコリン
等の塩基の存在下でも行なうことができる。これらの酸
および塩基が液体の場合には溶媒をかねて使用される。
また、反応は加熱することによつて促進される。２ カ
ルボニル基における保護基の加水分解による脱離：化合
物（１）のうち、一般式 （式中、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味であり、
Ｒ４ｂおよびＲ，ｂは水素原子、アルキル基またはオキ
ソで置換されたアルキル基であつて、Ｒ４ｂとＲ５ｂの
少なくとも一方はオキソで置換されたアルキル基を意味
する）で示される化合物は前記の方法１で製造された化
合物（１−１）を加水分解することにより製造すること
ができる。
化合物（１−１）におけるＲ４ａおよび（また（ｇ）Ｒ
，ａのアルキル基がオキソで置換されることにより形成
されたカルボニ基上の保護基であるアセタールがこの加
水分解によつて脱離され、化合物（１−２）が得られる
。
この加水分解は通常酸性条件下、例えば塩酸、硫酸等の
無機酸または義酸、酢酸、トリフルオ口酢酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等の有機酸の存在下で行なわれる。
この加水分解反応は、通常溶媒中で行なわれ、溶媒とし
ては水、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、
メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルモルホリン、これらの有機溶媒と水との
混合溶媒または通常の緩衝溶液等が挙げられる。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、室温また
は加湛下で行なわれる。３ イミノ基形成縮合反応： 化合物（１）のうち、一般式 （式中、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味であり、
Ｒ４。
およびＲ５。は水素原子、アルキル基またはヒドロキシ
イミノ、ヒドラゾノ、低級アルコキシイミノ、ヒドロキ
シアルキルイミノもしくはＮ′，Ｎ′−ジアルキルアミ
ノアルキルイミノで置換されたアルキル基であつて、Ｒ
４。とＲ５Ｏの少なくとも一方は該置換されたアルキル
基を意味する）で示される化合物は、前記の方法２で製
造された化合物（１−２）に、一般式，ｏ ？，．
１ｔ〜晶リ （式中、Ｒ８はヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキ
シ基、ヒドロキシアルキル基、またはＮ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノアルキル基を意味する）で示されるアミン化合
物を作用させることにより製造することができる。
この縮合反応によつて、出発化合物（１−２）における
Ｒ４ｂおよび（または）Ｒ５ｂで示されるオキソで置換
されたアルキル基のオキソ基が式一Ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ
８は前と同じ意味）で示されるイミノ基に置き換つた化
合物（１−３）が得られる。
この縮合反応は水、ジオキサン、メタノール、エタノー
ル、ジメチルホルムアミドまたはこれら有機溶媒と水と
の混合溶媒等の適当な溶媒中で行なわれ、通常酸性また
は塩基性条件下で反応が有利に進行するので塩酸、臭化
水素酸、硫酸、義酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
３弗化ほう素、４塩化けい素、４塩化チタン等の酸の存
在下で、または塩基性緩衝液中で、あるいは過剰のアミ
ン化合物（資）を使用することによつて反応を行なうの
が好ましい。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、室温、ま
たは加温下で行なわれる。この反応で用いられるアミン
化合物（５）としてはＮ′，Ｎ′−ジメチルエチレンジ
アミン、Ｎ′，Ｎ′−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ′
，Ｎ′−ジメチルトリメチレンジアミン、Ｎ′，Ｎ乙ジ
エチルトリメチレンジアミン等のＮ′，Ｎ仁ジアルキル
アミノアルキルアミン、エタノールアミン、プロパノー
ルアミン等のヒドロキシアルキルアミン、ヒドロキシア
ミン、ヒドラジンおよびＯ−メチルヒドロキシアミン、
Ｏ−エチルヒドロキシアミへ０−プロピルヒドロキシア
ミン、０−イソプロピルヒドロキシアミン等の低級アル
コキシアミンが挙げられる。
このアミン化合物（ＩＶ）は塩酸、硫酸等の無機酸また
は酢酸等の有機酸等の酸との塩の形で使用することがで
きる。１ 脱水反応： 化合複１）のうち、一般式 味であり、Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは水素原子、アルキル基
、シアノ基またはω−シアノアルキル基であつて、Ｒ４
ｄおよびＲ，ｄの少なくとも一方はシアノ基またはω−
シアノアルキル基を意味し、Ｒ４ｄおよびＲ５ｄが共に
シアノ基またはω−シアノアルキル基である場合には、
それらは同一の基を意味するか、または（ロ）Ｒ１およ
びＲ２は前と同じ意味であり、Ｒ４ｄは水素原子または
アルキル基を意味し、そしてＲ３とＲ，ｄは一緒になつ
て、式で示される基を形成する） で示される化合物は、一般式 （式中、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味であり、
Ｒ｛。
およびＲ′Ｉ。は水素原子、アルキル基またはω−ヒド
ロキシイミノアルキル基であつて、ＲＳＯおよびＲ≦。
の少なくとも一方はω−ヒドロキシイミノアルキル基を
意味する）で示される化合物に脱水剤を作用させること
により製造することができる。
この脱水反応で用いられる原料化合物（１一３○は前記
の方法３により製造される。
脱水反応に通常用いられる有機または無機の脱水剤はい
ずれもこの反応で脱水剤として使用することができ、そ
の好ましい例としては硫酸、りん酸、ポリリん酸、義酸
、酢酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
の酸：無水酢酸、無水安息香酸、無水フタル酸等の酸無
水物：酢酸クロライド、安息香酸クロライド、トリクロ
ロ酢酸クロライド、メシルクロライド、トシルクロライ
ド、クロル炭酸エチル、クロル炭酸フエニル等の酸ハラ
イドリチオニルクロライド、５塩化りん、オキシ塩化り
ん、３臭化りん、塩化第二錫、４塩化チタン等の無機ハ
ロゲン化化合物；Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチル
カルボジイミド等のカルボジイミド化合物；Ｎ，Ｎ仁カ
ルボニルジイミダゾール、ベンタメチレンケテン一Ｎ−
シクロ−午シルイミン；エトキシアセチレン；２−エチ
ルーJメ[ヒドロキシイソキサゾリウム塩；５酸化りん、
ポリリん酸エチル、りん酸エチル、りん酸フエニル等の
前記以外のりん酸化合物等が挙げられる。
また、この反応において、脱水剤として酸を用いる場合
、その酸のナトリウム、カリウム等の金属との塩の存在
下で行なうこともできる。この脱水反応はジエチルエー
テル、ジメチルホルムアミド、ピリジン、酢酸、義酸、
ベンゼン、４塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で行なわれ
る。反応温度は特に限定されないが、通常室温または加
温、加熱下で反応が行なわれる。この脱水反応によつて
、出発化合物（１−３つにおけるＲｊＯおよび（または
）Ｒ５Ｏで表わされる基の末端に置換されている式、−
ＣＨ＝Ｎ−０Ｈで示される基がシアノ基に転じた化合物
（１−４）が得られる。
また、Ｒ≦。
がヒドロキシイミノメチルである出発化合物（１−３り
を用いて、例えばかなり強い酸性条件下で、この脱水反
応を行なう場合には、化合物（１−４）において（イ）
で定義される化合物に含まれる化合物と共に、一般式（
式中、Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味であり、く。
は水素原子またはアルキル基を意味する）で示される化
合物も生成する。この化合物（１一４りおよびその製造
法もまたこの発明の範囲に含まれる。化合物（１−４）
はまた、前記の方法３の縮合反応において得られた反応
混合液から、化合物（１−３りを単離することなく、反
応混合液をそのまま脱水反応に付すことによつても製造
することができる。
５．オキソまたはイミノ基の還元： 化合物（１）のうち、一般式 （式中、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味であり、
Ｒ４ｅおよびＲ５ｅはそれぞれ水素原子、アルキル基ま
たはヒドロキシ、ヒドロキシアルキルアミノもしくはＮ
′，ＮＬジアルキルアミノアルキルアミノで置換された
アルキル基であつて、Ｒ４ｅおよびＲ５ｅの少なくとも
一方は該置換アルキル基を意味する）で示される化合物
は、一般式 （式中、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味 二であ
り、Ｒ（ｂおよびＲちｂはそれぞれ水素原子、アルキル
基またはオキソ、ヒドロキシアルキル″イミノもしくは
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルイミノで置換された
アルキル基であつて、ＲｊｂおよびＲ（ｂの少なくとも
一方は該置換アル ｊキル基を意味する）で示される化
合物を還元することによつて製造することができる。
この還元反応で用いられる原料化合物（１一２つは前記
の方法２または３により製造される。
Ｊ還元方法としては、オキソ基またはイミノ基をそれぞ
れヒドロキシ基またはアミノ基に還元するために通常用
いられる方法はいずれも適用することができ、例えば、
水素化ほう素リチウム、水素化ほう素ナトリウム、水素
化ほう素カリウム、水素化シアノほう素ナトリウム等の
水素化ほう素アルカリ金属のような還元剤を用いる還元
、または接触還元等が挙げられる。接触還元に用いる触
媒としては、パラジウム炭素、塩化パラジウム、ロジウ
ム炭素等の他、通常接触還元に使用される触媒はいずれ
も用いることができる。この反応は通常、溶媒中で行な
われ、溶媒としては水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、ジメチルホルムアミド等この反応
に悪影響を与えない溶媒はすべて使用することができる
。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下、室温、加悪下
で反応が行なわれることが多い。還元方法は原料化合物
（１−２りの種類により適宜選択することができる。こ
の還元によつて、出発化合物（１−２つのＲＩ４ｂおよ
び（または）Ｒ；ｂにおけるオキソおよびイミノ部分が
還元されて、それぞれヒドロキシおよびアミノに変つた
化合物（１−５）が得られる。
また、この還元反応において、場合によつては一般式（
式中、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ６は前と同じ意味であり、Ｒ
Ｓｅは水素原子またはアルキル基を意味する）で示され
る化合物および一般式 （式中、Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ′４ｅおよびＲ７は前と同じ意
味）で示される化合物が、それぞれ生成することがある
。
すなわち、化合物（１−２つのＲｔｂがホルミルまたは
アセチル基である場合にはＲ６が水素原子またはメチル
基である化合物（１−５一１）がそれぞれ得られ、また
Ｒ５≦が２−（Ｎ′，Ｎ′−ジエチルアミノ）エチルイ
ミノメチル基または２−ヒドロキシエチルイミノメチル
基である場合にはＲ７が２−（Ｎ′，Ｎ乙ジエチルアミ
ノ）エチル基または２−ヒドロキシエチル基である化合
物（１−５−２）がそれぞれ得られる。これらの場合も
またこの発明の範囲に含まれる。６．ヒドロキシ基のア
シル化反応： 化合物（１）のうち、一般式 （式中、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味であり、
Ｒ４ｆおよびＲ５ｆはそれぞれ水素原子、アルキル基ま
たは非置換低級アルカノイルオキシ、カルボキシ低級ア
ルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル置換低級アル
カノイルオキシ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ
低級アルカノイルオキシ、アロイルオキシもしくはモノ
ハロアリールオキシ低級アルカノイルオキシで置換され
たアルキル基であつて、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆの少なくと
も一方は該置換アルキル基を意味する）で示される化合
物は、一般式 （式中、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味であり、
に８およびＲ′！）ｅはそれぞれ水素原子、アルキル基
またはヒドロキシアルキル基であつて、ＲＺｅおよびＲ
Ｓｅの少なくとも一方はヒドロキシアルキル基を意味す
る）で示される化合物にアシル化剤を作用させることに
より製造することができる。
このアシル化反応で用いられる原料化合物（１−５りは
前記の方法５で製造される。
この反応で用いられるアシル化剤とは一般式（式中、Ｒ
，は非置換低級アルカノイル、カルボキシ低級アルカノ
イル、アルコキシカルボニル置換低級アルカノイル、Ｎ
−アルキル−Ｎ一アラルキルアミノ低級アルカノイル、
アロイルまたはモノハロアリールオキシ低級アルカノイ
ルを意味する）で示される化合物およびその反応性誘導
体を意味する。
上記のように特定されたアシル化剤（の好ましい例とし
ては、義酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉
草酸、イソ吉草酸、ピバル酸等の低級アルカン酸、それ
らの酸がカルボキシで置換された、例えばマロン酸、こ
はく酸、アジピン酸、グルタル酸等のジ塩基性酸のよう
なカルボキシ置換低級アルカン酸、例えばこはく酸モノ
メチルエステルのような前記のジ塩基性酸の部分アルキ
ルエステルであるアルコキシカルボニル置換低級アルカ
ン酸、２（または３）一（Ｎ−メチル一Ｎ−ベンジルア
ミノ）プロピオン酸等のＮ−アルキル−Ｎ−アラルキル
アミノ置換低級アルカン酸、２（または３または４）ー
クロロフエノキシ酢酸、２−〔２（または３または４）
−クロロフエノキシ〕プロピオン酸等のモノハロアリー
ルオキシ置換低級アルカン酸、安息香酸、ナフトエ酸、
トルイル酸等の芳香族カルボン酸が挙げられる。
上記のようなカルボン酸（の反応性誘導体としては酸ハ
ライド、酸無水物、活性アミド、アジド、メチルエステ
ル、エチルエステル、シアノメチルエステル、ｐ−ニト
ロフエニルエステル等の活性エステル等が挙げられる。
この反応は通常ピリジン、エーテル、ジオキサン、アセ
トン、クロロホルム、塩化メチレン、テトラセヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、水またはその
他のこの反応に悪影響を与えない溶媒中で行なわれ、塩
基の存在下で好ましく進行する。
この塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の無機塩基、Ｎ−メチルピベリジ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基が挙げられ
る。反応温度は特に限定されず、通常冷却下、室温、加
温下で行なわれる。また必要に応じて、縮合刺として一
般に繁用されているオキシ塩化りん、チオニルクロライ
ド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキヅル一Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミ
ド、ペンタメチレンケテン一Ｎ−シクロヘキシルイミン
、アルコキシアセチレン、２−エチルーJメ[ヒドロキシ
イソキサゾリウム塩、水酸化２−エチル−５−（ｍ−ス
ルホフエニル）イソキサゾリウム、６−クロロ−１−ト
シルオキシベンゾトリアゾール等を用いることができる
。７．アルコールからアルデヒドへの酸化：化合物（１
）のうち、一般式 （式中、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味であり、
Ｒ４８およびＲ５ｇはそれぞれ水素原子、アルキル基、
ホルミル基またはω−ホルミルアルキル基であつて、Ｒ
４ｇおよびＲ５，のうち少なくとも一方はホルミル基ま
たはω−ホルミルアルキル基を意味し、Ｒ４ｇおよびＲ
５，が共にホルミル基またはω−ホルミルアルキル基で
ある場合にはそれら同一の基を意味する）で示される化
合物は一般式 （式中、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味、そして
Ｒ７ｅおよびＲみはそれぞれ水素原子、アルキル基また
はω−ヒドロキシアルキル基であつて、Ｒ′：ｅおよび
Ｒ′！！ｏの少なくとも一方はω−ヒドロキシアルキル
基を意味する）で示される化合物を酸化することによつ
て製造することができる。
この酸化反応で用いられる出発化合物（１一５″）は前
記の方法５により製造される。
ここで用いられる酸化方法としては、化合物（１−５″
）の他の部分に悪影響を与えずに第１級アルコール部分
のみを選択的に酸化して相当するホルミル基に変えるた
めに一般に適用される酸化方法はいずれも使用すること
ができ、その好ましい例としては加温下で化合物（１−
５″）に有機スルホン酸またはその反応性誘導体を塩基
の存在下で作用させる方法が挙げられる。
この反応は通常溶媒中で行なわれ、溶媒としては方法６
のアシル化反応で述べたものが使用される。塩基として
は前記の方法６で述べたものを用いることができ、塩基
が液体の場合は溶媒をかねて使用することができる。好
ましい有機スルホン酸としてはメタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸等
が挙げられ、その反応性誘導体としては前記の方法６に
おいて述べた化合物（のそれらを参照することができる
。
３．熱閉環反応： 化合物（１）において、定義（口）で示される化合物の
うち、一般式〔式中、Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味で
あり、Ｒ４ｈは水素原子またはアルキル基を意味し、Ｒ
３およびＲ５ｈは一緒になつて、式ｏ または
”Ｌ” （式中、Ｒ６は前と同じ意味）で示される基を形成する
〕で示される化合物は、一般式（１−５）においてＲ４
ｅが水素原子またはアルキル基であり、Ｒ５Ｏがヒドロ
キシメチル基である化合物、または一般式（１−３）に
おいてＲ４。
が水素原子またはアルキル基であり、Ｒ５Ｏがヒドラゾ
ノメチル基である化合物を加熱することにより製造する
ことができる。この反応では溶媒は特に必要とされない
が、溶媒を使用する場合には水、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、ブタノール、ジオキサン
、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン等が使用される。
また、この反応はトリメチルアミン、トリエチルアミン
等のトリアルキルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のアルカ
リ金属化合物等の有機または無機の塩基や酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、３ふつ化ほう素、４塩
化シリコン、４塩化チタン等の有機または無機の酸を触
媒量またはそれ以上を添加することにより促進される。
反応温度は特に限定されないが、加温または加熱下で反
応を行なうのが好ましい。９．他の置換反応： １）一般式（１）において、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前
と同じ意味、そしてＲ４およびＲ，がそれぞれ水素原子
、アルキル基またはその窒素原子がアルキルもしくはヒ
ドロキシアルキルで置換されたピペラジン一１−イルで
置換されたアルキル基であり、Ｒ４およびＲ５の少なく
とも一方が該置換アルキル基を意味する化合物は、また
、前記の化合物（１−５′）をまずハロゲン化反応に付
し（第１反応）、化合物（１−５′）のＲ′４ｅおよび
（または）Ｒ１Ｆｅにおけるヒドロキシ部分をハロゲン
に転化して得られる対応するハロゲン化化合物に変え、
次いでそのハロゲン化化合物にその窒素原子がアルキル
もしくはヒドロキシアルキルで置換されたピペラジンを
作用させ（第２反応）ることによつても製造することが
できる。
第１のハロゲン化反応は適当な溶媒中で、チオニルクロ
ライド、３臭化りん、５塩化りん、ホスゲン等の一般に
繁用されるハロゲン化剤またはトリフエニルホスフイン
およびトリメチル亜りん酸、トリエチル亜りん酸等のト
リアルキル亜りん酸等のりん化合物と４塩化炭素、４臭
化炭素等のポリハロアルカン類との組み合せからなるハ
ロゲン化剤を前に述べた出発化合物に作用させることに
より行なわれる。
このハロゲン化反応で使用される溶媒の好ましい例とし
ては、４塩化炭素、クロロチルム、塩化メチレン、ベン
ゼン等が挙げられる。反応は中性条件下で行なうのが好
ましいため、ハロゲン化剤としては後者がより適してい
る。前者のハロゲン化剤を使用する場合には、例えば塩
基を添加するか、反応中に生成する酸性成績体を反応系
から分離するなどの手段を用いて反応液の液性を中性付
近に保持しつつ反応を行なうのが好ましい。
反応温度は特に限定されず、使用されるハロゲン化剤の
種類によつて適宜選択される。通常、前者のハロゲン化
剤を用いる場合は、好ましくは無水条件下で、冷却また
は加温下の緩和な条件下で行なうのが有利であり、後者
のハロゲン化剤を用いる場合には、加温または加熱下で
行なわれる。第２反応は前に述べた方法６のアシル化反
応と実質的に同様にして行なわれ、通常、反応試剤であ
るピペラジン化合物の他に塩基は特に使用してもしなく
てもよい。
溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、
アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール、プロパ
ノール等が用いられる。反応温度は特に限定されず、通
常室温または加温、加熱下で行なわれる。２）一般式（
１）において、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一方がＮ，
Ｎ−ジアルキル置換アミノアルコキシカルボニル基また
はＮ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルコキシカル
ボニル基である化合物は、また、相当するＲ２およびＲ
，の少なくとも一方がモノハロアルコキシカルボニル基
である化合物に、前記の方法９−１）の第２反応と実質
的に同様にしてＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミンまたはＮ
−アルキル−Ｎ−アラルキルアミンを作用させることに
よつても製造することができる。
３）一般式（１）において、Ｒ２およびＲ，の少なくと
も一方がヒドロキシアルコキシカルボニル基である化合
物は、また、相当するＲ２およびＲ５の少なくとも一方
がモノハロアルコキシカルボニル基である化合物を、前
記の方法２の加水分解反応と実質的に同様な加水分解反
応に付すことによつても製造することができる。
４）一般式（１）において、Ｒ４およびＲ，がそれぞれ
水素原子、アルキル基またはＧｅｍ−ジアルコキシもし
くはＧｅｍ−アルキレンジオキシで置換されたアルキル
基であつて、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方が該置換
アルキル基を意味する化合物は、また、それに相当する
化合物（１−２）にヒドロキシ化合物を作用させること
によつても製造することができる。
この反応で用いられるヒドロキシ化合物とはメタノール
、エタノール、プロパノール等のアルカノール、エチレ
ングリコール、プロピレングリコール、２，３−ブタン
ジオール、１，３−プロパンジオール等のアルカンジオ
ールを意味する。
この反応は塩酸、硫酸、酢酸、３ふつ化ほう素、塩化亜
鉛、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機または有機酸を触
媒量添加することによつて有利に進行する。
５）一般式（１）において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ
水素原子、アルキル基またはシアノアルキル基であつて
、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方がシアノアルキル基
を意味する化合物は、また前記９−１）の方法の第１反
応で得られたハロゲン化合物に、一般式Ｒ，Ｏ−ＣＮ （式中、ＲｌＯは水素原子または金属を意味する）で示
される化合物を作用させることによつても製造すること
ができる。
ＲｌＯで示される金属の好ましい例としては、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、マグネ゛シウム、カル
シウム等のアルカリ土類金属、水銀、銀等の重金属類が
挙げられる。
この反応は通常水、メタノール、エタノール、ブタノー
ル、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル
モルホリン、ピリジン等の溶媒中、室温または加熱下で
行なわれる。
この発明の方法において、生成した目的化合物はいずれ
も常法により単離採取される。
この発明で提供される化合物（１）には、その１，４−
ジヒドロピリジン環４位の不斉炭素に由来する立体異性
体が存在し、化合物（１）のあるものはその１，４−ジ
ヒドロピリジン環の２，３，５および６位の置換基中に
さらに１個以上の不斉炭素を有するものもある。
これらの場合には、化合物（１）はそれぞれの光学異性
体またはラセミ体、さらにジアステレオーマ一またはそ
れらの混合体として存在することができる。ジアステレ
オーマ一の混合体は必要に応じてクロマトグラフイ一ま
たは分別再結晶等の常法によりそれぞれのラセミ体に分
割することができ、さらに例えば分子内に塩基性官能基
または酸性官能基を有する化合物については、それぞれ
、光学活性を有する酒石酸、ガンファースルホン酸等の
酸またはエフエドリン、ストリキニーネ等の塩基との塩
に導き、それを分別再結晶により分割するなどの常法に
従つて、それぞれの光学異性体に分割することができる
。この発明の化合物（１）は血管拡張作用および血圧下
降作用を有し、高血圧症や心不全、狭心症、心筋梗塞等
の循環器系疾病に対して有効である。
この発明で提供される化合物（１）のうち、次式で示さ
れる化合物［Ｆ］′）．６、（９）および〔について公
知の化合物囚と比較した薬理試験の結果を示す。１）試
験化合物 ２）試験結果 犬を用いた冠血管血流増加量は次に示す通りである。
結果は薬物無投与時〔２９．５±５．５ａ／分〕を対照
として、対照を１００とした増加量を％で示した。３）
試験方法 ペントバルビタールで麻酔した犬に被験化合物を静脈内
投与し、常法に従つて冠血管血流量を測定し、各投与量
における冠血管血流量の最大値（ｄ／分）を求めた。
この発明の化合物１はその有効かつ非毒性量を含有する
組成物の形で投与される。
この組成物は医薬の製剤において慣用されている無機も
しくは有機のあるいは固体または液体の製剤用担体とと
もに径口または非経口投与に適した剤形で使用される。
好ましい剤形としては、錠剤、顆粒剤、粉剤、散剤、カ
プセル剤、舌下錠剤、坐剤、水剤、シロツプ剤、注射剤
等が挙げられる。固体または液体の製剤用担体の例とし
ては、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、庶糖、
コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒
天、ベクチン、アラビアゴム、ピーナツ油、オリーブ油
、ゴマ油、カカオ脂等が挙げられる。前記各種の製剤は
それぞれ周知の方法で製造することができる。
この発明の化合複１）を医薬として用いる場合の投与量
としては、経口投与で１日量として０．１−５００η、
好ましくは１−５０Ｗ１ｆが、また静脈内投与では１日
量として経口投与の一〜一量が適当な回数に分けて投与
されるが、投与量は投与形態、患者の伯拐Ｕ１年令、体
量、症状等を考慮して適宜選択するのが好ましい。
次に、この発明を実施例により説明する。匙施例 １ １）２−クロロベンズアルデヒド（１．０５４３ｆ！）
、４，４−ジエトキシアセト酢酸エチルエステル（１．
６４７７ｆ！）、ピペリジン（１．２滴）およびベンゼ
ン（３０ａ）の混合物を４．５時間、共沸脱水条件下で
加熱還流する。
冷後反応混合液を水洗乾燥し、溶媒を留去すると橙色油
状の２−（２−クロロベンジリデン）−４，４−ジエト
キシアセト酢酸エチルエステル（２．７１９６９）を得
る。この油状物質と３−アミノ−４，４−ジエトキシク
ロトン酸エチルエステル（１．６５８０９）の混合物を
撹拌下約１００℃で１．５時間、次いで約１２０℃で８
時間加熱する。反応混合液を冷却後酢酸エチルに溶解し
、水洗後乾燥する。溶媒を留去すると橙色油状の２，６
−ビス（ジエトキシメチル）−４−（２−クロロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエチルエステル（４．２１９）を得る。この油状物
質を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）を用
いてシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付して精製
する。赤外線吸収スペクトル（フイルム） ３４３０，１６９５，１６１０，１４８７，１４７２，
１３６８，１２７３，１２００，１０９３，１０５９，
７５５Ｃ１Ｌ−１核磁気共鳴吸収スペクトルδ，ＣＤＣ
Ｉ，）１２２（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３〜３
．９（８Ｈ，ｍ），４．０８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
，５．５５（１Ｈ，ｓ），６．１４（２Ｈ，ｓ），６．
９〜７．５（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ０ａｄ
ｓ）２）−｛田２−タロロベンズアルデヒド（１４．０
５７０ｆ１）、４，４−ジエトキシアセト酢酸エチルエ
ステル（２１．８２４０９）およびピペリジン（１ｍ０
をベンゼン（１００ｄ）に溶解した溶液を４時間共沸脱
水条件下で加熱還流する。
反応液を水洗乾燥後濃縮すると油状の２−（２−クロロ
ベ １０ンジリデン）−４，４−ジエトキシアセト酢酸
エチルエステルを得る。これと３−アミノクロトン酸エ
チルエステル（１２．９２９）の混合物を油浴中約１０
０℃で加熱する。反応液を酢酸エチルに溶解し、水洗、
乾燥後溶媒を留去すると １５粗製油状物（５２．４ｇ
）を得る。これを溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチル＝２
０：１）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
一に付して精製し、得られた結晶をｎ−ヘキサンから再
結晶すると、Ｍｐ７５−JモV℃の２−メチル−４−（２
−ク ２０ロロフエニル）−６−ジエトキシメチル−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチ
ルエステルの結晶（２０．２４４５９）を得る。２）−
（２） ２−タロロベンズアルデヒ．ド（１．４０５７
９）、アセト酢酸エチル（１．３０１４１）およ ２５
びピペリジン（５滴）をベンゼン（１０ａ）に溶解した
溶液を５時間共沸脱水条件下で加熱還流する。
冷後、反応混合液にベンゼンを加え、２回水洗後乾燥し
、溶媒を留去すると、黄色油状の２−（２−クロロベン
ジリデン）アセト酢 ３０酸エチルエステル（２．７３
５１９）を得る。得られた黄色油状物質と３−アミノ−
４，４−ジエトキシクロトン酸エチルエステル（２．１
７９）の混合物を攪拌下約１２０℃で４時間加熱する。
油状反応混合物を、冷後ジエチルエーテルに溶 ３５解
し、水、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄後乾
燥し、溶媒を減圧下で留去する。得られた赤色油状物質
（４．５１３３１）を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチル
＝２０：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ一に付し 菊て精製すると、黄色油状の２−メチル−
４一（２−クロロフエニル）−６−ジエトキシメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエ
チルエステル（２．２５９）を得る。この油状物質をｎ
−ヘキサンで結晶化し、得られた結晶を済取した。これ
は標品を用いて同定した。０２−クロロベンズアルデヒ
ド（２．８１９）、４，４−ジメトキシ−３−オキソ吉
草酸メチルエステル（３．８１９）、ピペリジン（０．
２ｗｔ）、ベンゼン（２０ｄ）の混合物を７．５時間共
沸脱水条件下で加熱還流する。
反応液に少量のベンゼンを加え、水洗後硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。得られた２−（２−クロロベンジリデン
）−４，４−ジメトキシ−３−オキソ吉草酸メチルエス
テルの赤色油状物質（７．０４ｆ！）と３−アミノクロ
トン酸メチルエステル（２．３３９）の混合物を１３２
℃で３．５時間加熱し、反応液を放冷後酢酸エチルに溶
解する。得られた溶液を水、次いで塩化ナトリウム水溶
液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去すると粘着性の褐色油状物質（８．２８９）を得る
。この油状物質を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチル＝２
０：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイ一
に付すと油状物質（５．２６９）を得る。この油状物質
を酢酸エチルとジエチルエーテルの混液に溶解し、溶媒
を減圧下で留去すると無色粉末（１．０６２５９）を得
る。この粉末をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混液か
ら再結晶するとＭｐｌ４５−１４６℃の淡黄色粒状晶の
２−メチル−４−（２−クロロフエニル）−６−（１，
１−ジメトキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルを得る。０−（
１） ２−ニトロベンズアルデヒド（９．０６７２９）
、４，４−ジエトキシアセト酢酸エチルエステル（１３
．０９４４９）およびピペリジン（１ｍ１）をベンゼン
（４５ａ）に溶解した溶液を３時間共沸脱水条件下で加
熱還流する。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を３
回水洗し、乾燥後減圧下で溶媒を留去する。得られた２
−（２−ニトロペンジリデン）−４，４−ジエトキシア
セト酢酸エチルエステルの粗製油状物質と３−アミノク
ロトン酸エチルエステル（７．７４９６９）の混合物を
油浴中９０−１００℃で８時間加熱する。
反応混合液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗
乾燥後溶媒を留去する。残留物を溶出溶媒（ベンゼジ：
酢酸工・チル＝２０：１）を用いてシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ一に付して精製すると油状の２ーメチル
−４−（２−ニトロフエニノリ一６−ジエトキシメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
エチルエステル（１９．３９）を得る。この油状物質を
ｎ−ヘキサンで結晶化し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの
混液から再結晶するとＭｐ８Ｏ−８１．５℃の黄色粒状
晶を得る。４）−（２）２−ニトロベンズアルデヒド（
３．０２２４９）、４，４−ジエトキシアセト酢酸エチ
ルエステル（４．３６５０ｆ！）およびピペリジン（２
４０η）をベンゼン（１２ｍ０に溶解した溶液を共沸脱
水条件下で８０分加熱還流する。
冷後反応液に酢酸エチルを加えて、２回水洗し、乾燥す
る。溶媒を留去し、得られた橙黄色油状物質（６．８８
ｇ）を冷所で一夜放置する。生成した淡黄色結晶（３．
３６９０ｆ１）を淵取し（Ｐ液は下に述べる操作に付し
た）、ジイソプロピルエーテルから再結晶するとＭｐ６
６−６７．５℃の無色粒状晶の２−（２−ニトロベンジ
リデン）一４，４−ジエトキシアセト酢酸エチルエステ
ル（２．２４７９ｆ！）を得る。この生成物は２一（２
−ニトロベンジリデン）−４，４−ジエトキシアセト酢
酸エチルエステルの２つの異性体のうちの１つであつて
、核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｌ３）におい
て、５．２３ＰＦ１にメチンプロトン、８．３１ＰＰ１
にオレフインプロトンのシグナルをそれぞれ示す。次に
、上記で得られた済液を濃縮すると、残渣として褐色油
状物質（３．３３９）を得る。この油状物質は２−（２
ニトロベンジリデン）−４，４−ジエトキシアセト酢酸
エチルエステルの２つの異性体を含有するものであつて
、核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｌ３）におい
て４．９３および５．２３の２ケ所にメチンプロトン、
８．１７および８．３１鬼の２ケ所にオレフインプロト
ンのシグナルをそれぞれ示す。前記で得られた結晶（２
．４４９７９）と３−アミノクロトン酸エチルエステル
（１．３５０８９）の混合物を攪拌下１０５−１０８℃
で９時間加熱する。
反応液を冷却すると結晶が得られる。この結晶をジイソ
プロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混液から再結晶
すると２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−６−
ジエト０Ｚキシメチル一１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶（０．５１
２８９）を得る。
本品を前記実施例１−４）−（１）の生成物を用いて同
定した。５）実施例１−１）Ｉｃ同様にして、３−ニト
ロベンズアルデヒド（２．２７ｇ）、４，４−ジエトキ
シアセト酢酸エチルエステル（３．２８９）、ピペリジ
ン（０．２ｄ）およびベンゼン（１５ａ）を用いて製造
された油状の２−（３−ニトロベンジリデン）−４，４
−ジエトキシアセト酢酸エチルエステル（６．０９）と
３−アミノクロトン酸エチルエステル（１．９４９）か
ら油状物質（７．８９）を得る。
この油状物質を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチル＝２０
：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフイ一に付して
精製すると、２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）
−６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（４．６５ｇ）
を得る。赤外線吸収スペクトル（フイルム） ３４００，１６９０，１６１５，１５３０，１４８０，
１３５０，１２８０，１２００，１０９０，９２０，７
６５（１７７！−１核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，Ｃ
ＤＣｌ，）１．２３，１．２６（１２Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ−
７ＨＺ），２．４（３Ｈ，ｓ），３．５−３．８６（４
Ｈ，ｍ），４．１１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．１
６（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｂｒ０ａｄ），７．
２５一８．１６（４Ｈ，ｍ）３） ２−（２−トリフル
オロメチルベンジリデン）−４，４−ジエトキシアセト
酢酸エチルエステル（７．４８ｆ！）および３−アミノ
クロトン酸エチルエステル（２．５８２９）の混合物を
１３０℃で５時間加熱する。
反応液を酢酸エチルに溶解した溶液を２回水洗し、乾燥
後減圧下で濃縮する。得られた赤色油状残渣（９．８９
）を溶出溶媒（ベンゼンリジエチルエーテル＝２０：１
）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付す
。得られた油状部質は結晶化し、これをｎ−ヘキサンと
ジエチルエーテルの混液から再結晶するとＭｐ８２−８
３℃の２−メチル−４一（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶を
得る。７）実施例１−２）−（１）と同様にして、２−
メトキシベンズアルデヒド（２．７２２８９）、４，４
−ジエトキシアセト酢酸エチルエステル（４．３６４８
９）、ピペリジン（４．５滴）およびベンゼン（２０ｄ
）を用いて製造された油状の２−（２−メトキシベンジ
リデン）−４，４−ジエトキシアセト酢酸エチルエステ
ルと３−アミノクロトン酸エチルエステル（２．５８３
２ｆ！）からＭｐｌＯ５−１０７テＣ（再結晶溶媒はｎ
−ヘキサン）の淡黄色プリズム晶の２−メチル−４−（
２−メトキシフエニル）−６−ジエトキシメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル
エステル（５．０７７９９）を得る。
８）２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（３．７
３９）、４，４−ジエトキシアセト酢酸エチルエステル
（４．３６５９）、ピペリジン（２７２．５Ｔ１１ｆ）
およびベンゼン（１０ａ）からなる混合物を１．５時間
共沸脱水条件下で加熱還流する。
反応液に酢酸エチルを加え、３回水洗後塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し乾燥する。溶媒を減圧下で留去し、得ら
れた２−（２−クロロ−５−ニトロベンジリデン）−４
，４−ジエトキシアセト酢酸エチルエステルの赤褐色油
状物質（７．８７９）に，３−アミノクロトン酸エチル
エステル（３．４８９）を加えて油浴上１０５−１０７
℃で４．５時間加熱攪拌する。反応液を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄後硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣（１０．
８７ｆ１）を溶出溶媒（クロロホルム：酢酸エチル＝２
０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフイ一に付し
、得られたフラクシヨンを薄層クロマトグラフイ一で追
跡して、目的とする生成物を含むフラクシヨンから結晶
（６．０２９）を得る。この結晶をジエチルエーテルと
ｎ−ヘキサンの混液から再結晶するとＭｐｌｌ７−１１
８℃の２−メチル−４−（２−クロロ−５−ニトロフエ
ニル）−６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３．５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶を
得る。９）実施例１−４）−（１）と同様にして、チオ
フエン一２−カルバルデヒド（２．２４３０９）、４，
４−ジエトキシアセト酢酸エチルエステル（４．３６４
８９）、ピペリジン（４滴）およびベンゼン（２０ａ）
から製造した油状の２−（２−チエニリデン）−４，４
−ジエトキシアセト酢酸エチルエステルと３−アミノク
ロトン酸エチルエステル（２．６９）からＭｐ７７−J
モV．５エＣ（再結晶溶媒はｎ−ヘキサン）の２−メチ
ル−４一（２−チエニル）−６−ジエトキシメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３．５−２カルボン酸ジエ
チルエステルの黄色結晶（２．２０５６９）を得る。
０） 実施例１−４）−（１）と同様にして、２−フラ
ルデヒド（２．８８９）、４，４−ジエトキシアセト酢
酸エチルエステル（６．５５９）、ピペリジン（４０８
〜）およびベンゼン（１５−）を用いて製造された２−
（２−フルフリリデン）一４，４−ジエトキシアセト酢
酸エチルエステルの赤褐色油状物質（９．４７ｆ１）に
３−アミノクロトン酸エチルエステル（５．９ｇ）を作
用させて得られた反応液を溶出溶媒（クロロホルム：酢
酸エチル＝２０：１）を用いてシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ一に付して、得られた結晶をｎ−ヘキサンか
ら再結晶するとＭｐ５９−６０℃の２−メチル−４−（
２−フリル）−６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの
結晶（４５０ｍｇ）を得る。
１１） ２−ニトロベンズアルデヒド（３．０２ｆ！）
、アセト酢酸の２−エトキシエチルエステル（３．４８
９）、ピペリジン（２７２．５ｒｖ）およびベンゼン（
１０ｍ１，）の混合物を共沸脱水条件下で１．５時間加
熱還流する。
反応液を３回水洗し、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗
浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた油
状の２−（２−ニトロペンジリデン）アセト酢酸の２−
エトキシエチルエステルに３−アミノ−４，４−ジエト
キシクロトン酸エチルエステル（４．７７３）を加え、
１１０℃で５時間加熱攪拌する。反応液を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を３回水洗後硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、褐色油状残渣を溶出溶媒（ベンゼン
：酢酸エチル＝１０：１）を用いてシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ一に付して精製すると油状の２−メチル
−４−（２−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニ
ル−６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルホン酸の２−エトキシエチルエステル（３．
１８９）を得る。赤外線吸収スペクトル（フイルム） ３４２０，１７３０，１６９５，１６５０，１６１０，
１５３０，１４８０，１３５５，１２７５，１２１０，
１１００，８６０，８３０，７８５，７５２，７１５α
″″１核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｌ３）１
−１．３７（１２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３
．２８−４．３（１２Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｓ）
，６．２（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｍ），７．２
８−７．８３（４Ｈ，ｍ）１２） 実施例１−４）−（
１）と同様にして、２−ニトロベンズアルデヒド（４．
５３６９）、アセト酢酸の２−クロロエチルエステル（
４．９４ｆ１）、ピ １５ペリジン（１１０η）、ベン
ゼン（１８ａ）および酢酸（３６０〜）の混合物から製
造した赤色油状の２−（２−ニトロベンジリデン）アセ
ト酢酸の２−クロロエチルエステルに３−アミノ−４，
４−ジエトキシクロトン酸エチルエステ ｘル（７．１
９）を作用させて、Ｍｐ８２−８４℃の黄色粒状晶の２
−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−５−エトキシ
カルボニル−６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸の２−クロロエチルエステル
を得 χる（ジイソプルエーテルから再結晶）。
１３） 実施例１−１１）と同様にして、２−ニトロベ
ンズアルデヒド（３．０２３ｇ）、アセト酢酸ベンジル
エステル（８．８０２ｆ！）、ピペリジン（２７２．５
′ＩＶ）およびベンゼン（１０ａ）から ｘ製造した褐
色油状の２−（２−ニトロベンジリデン）アセト酢酸ベ
ンジルエステル（６．９４９）に３−アミノ−４，４−
ジエトキシクロトン酸エチルエステル（４．３４９）を
作用させ、反応液を溶出溶媒（クロロホルム：酢酸エチ
ル＝２０．３５：１）を用いてシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ一に付して精製し、得られた油状物質を結晶
化させるとＭｐｌＯ３−１０５℃の２−メチル−４−（
２−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６−
ジエトキシメチル−１，４−ジ 必ヒドロピリジン−３
−カルボン酸ベンジルエステルの結晶（１．６５ｇ）を
得る（ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンの混液か
ら再結晶）。
１４） 実施例１−１１）と同様にして、２−ニトロベ
ンズアルデヒド（３．０２９）、アセト酢酸の２−ベン
ジルオキシエチルエステル（４．７２９）、ピペリジン
（２７２．５ｒ１９）およびベンゼン（１０．８ａ）か
ら製造した２−（２−ニトロベンジリデン）アセト酢酸
−２−ベンジルオキシエチルエステルに３−アミノ−４
，４−ジエトキシクロトン酸エチルエステルを作用させ
て油状の２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）一５
−ニトキシカルボニル一６−ジエトキシメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−ベンジルオ
キシエチルエステル（４．８０ｇ）を得る。
赤外線吸収スペクトル ３４００，１７００，１６５０，１６１０，１５３０，
１４８０，１３５５，１２７３，１２０５，１０９０，
１０５５，７５０，７０１ｉ１核磁気共鳴吸収スペクト
ル（δ，ＣＤＣｌ３）１．１−１．３（９Ｈ，ｍ），２
．３２（３Ｈ，ｓ），３．４５−４．３２（１０Ｈ，ｍ
），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６
．２（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１６−
７．７４（９Ｈ，ｍ）誕５）実施例１−１１）と同様に
して、２−ニトロベンズアルデヒド（３．０２９）、ア
セト酢酸の２−フエノキシエチルエステル（４．４４９
）、ピペリジン（２７２．５η）およびベンゼン（１０
．８ａ）から製造された油状の２−（２−ニトゝコペン
ジリデン）アセト酢酸の２−フエノキシエチルエステル
（８．０９）に３−アミノ−４，４−ジエトキシクロト
ン酸エチルエステル（４．３４ｆ！）を作用させて油状
の２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−５−エト
キシカルボニル−６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸の２−フエノキシエチル
エステルを得る。
赤外線吸収スペクトル（フイルム） ３４１０，１７００，１６０２，１５３５，１４８０，
１３５６，１２７７，１２５０，１２１０，１１００，
１０６０，７５５，６９ピ！核磁気共鳴吸収スペクトル
（δ，ＣＤＣｌ，）１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
，１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３３（３Ｈ
，ｓ），３．４１−４．４７（１０Ｈ，ｍ），５．９１
（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ）６．７１−７．７
１（９Ｈ，ｍ）１６） 実施例１−１１）と同様にして
、３−ニトロベンズアルデヒド（４．５４９）、アセト
酢酸の２−エトキシエチルエステル（５．２３９）、ピ
ペリジン（８５．２η）およびベンゼン（１５ｍ２）か
ら製造した油状の２−（３−ニトロベンジリデン）アセ
ト酢酸の２−エトキシエチルエステルに３−アミノ−４
，４−ジエトキシクロトン酸エチルエステル（６．５９
）を作用させて得られた結晶をｎ−ヘキサンとジエチル
エーテルの混液から再結晶するとＭｐ９９−１００℃の
黄色粒状晶の２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）
一５−エトキシカルボニル−６−ジエトキシメチル−１
，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−エトキ
シエチルエステル（５６５．２〜）を得る。
１７） ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸の
２−クロロエチルエステル（１６９）および３−アミノ
−４，４−ジエトキシクロトン酸エチルエステル（１０
．８５９）の混合物を１００チＣで３時間加熱後室温で
一夜放置する。
生成した黄色結晶（７．０２９）を済取し、沢液を溶出
溶媒（ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）を用いてシリ
カゲルカラムクロマトグラフイ一に付すと油状物質（７
．４９）を得る。この油状物質を放置すると結晶化する
。これを先に得た結晶と合し、ｎ−ヘキサンとジエチル
エーテルの混液から再結晶すると、Ｍｐ９６−９７℃の
２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−５−エトキ
シカルボニル−６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸−２−クロロエチルエステ
ルの結晶を得る。１８） ２−（３−ヒドロキシベンジ
リデン）アセト酢酸エチルエステル（２．１９）、３−
アミノ−４，４−ジエトキシクロトン酸エチルエステル
（１．９５９）およびｎ−プロビルアルコール（１．５
ｍ２）の混合物を１０５℃で４．５時間加熱する。
減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、２回水
洗、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄後硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去して得られた赤色油状物質
（４．２９）を溶出溶媒（ベンゼンリジエチルエーテル
＝１０：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ一で精製する。得られた油状物質をｎ−ヘキサンで処
理して結晶化し、さらにｎ−ヘキサンとジエチルエーテ
ルの混液から再結晶するとＭｐｌＯ７−１０８℃の２−
メチル−４−（３ーヒドロキシフエニル）−６−ジエト
キシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジエチルエステルの結晶（１０６．２ｍｇ）を
得る。１９） ２−クロロベンズアルデヒド（３５１．
４即）、４，４−ジエトキシアセト酢酸エチルエステル
（５４５．６η）、３−アミノクロトン酸エチルエステ
ル（３２２．９Ｗ９）およびｎ−プロパノール（２ｄ）
の混合物を１０時間還流する。
反応液を濃縮し、得られた残渣をエーテルに溶解し、２
回水洗する。抽出液を乾燥後溶媒を留去して得られた橙
色油状物質（１．１７６５９）を溶出溶媒（ベンゼン：
酢酸エチル＝２０：１）を用いてシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ一に付して精製すると油状物質（３７４．
６Ｗ９）を得る。これをｎ−ヘキサンに溶解し、冷所に
放置する。析出する結晶を淵取し、ｎ−ヘキサンで洗浄
するとＭｐ７５−JモV℃の２−メチル−４−（２−クロ
ロフエニル）−６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの
結晶（３７４．６ワ）を得る。２０） ２−（２−クロ
ロベンジリデン）−４，４−ジエトキシアセト酢酸エチ
ルエステル（２．４２９）、酢酸アンモニウム（１９）
、プロピオル酸メチルエステル（１ａ）および酢酸（１
ａ）の混合物を３０分間加熱還流し、重炭酸ナトリウム
水溶液に注加後、酢酸エチルで２回抽出する。
抽出液を水洗、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
後乾燥し濃縮する。得られた赤色油状残渣をジエチルエ
ーテルに溶解し、析出する結晶を淵去する。淵液を濃縮
し、褐色油状残渣（２．５７９）を溶出溶媒（ベンゼン
：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製すると油状の４
一（２−クロロフエニル）−５−エトキシカルボニル−
６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルエステル（１．０３９）を得る。
赤外線吸収スペクトル（フイルム） ３３５０，１７００，１５９０，７６００ｍ′１核磁気
共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｌ３）５．４５（１Ｈ
，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ））１？） 同様にして、
次の化合物を得る。
（１） ２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）Ｊｙ
一５−エトキシカルボニル−６−ジエトキシメチル−１
，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−（Ｎ−
ベンジル一Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル赤外線吸
収スペクトル（フイルム） ５３４００，１７
００，１６９０，１６１０，１５２３，１４７５，１３
５０，１２７５，１１９７，１０９２，１０５５，７５
５，６９８Ｃ１！Ｌ−１ 核磁気共鳴スペクトル（δ，ＣＤＣｌ，＋Ｄ２Ｏ）
１０１．２１（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２１（３
Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５（２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ
，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ
），４．１（２Ｈ，ｑ），１５４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｓ），６．２（１Ｈ，ｓ
），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．１６−８．１６（４Ｈ
，ｍ）（２） ２−メチル−４−（３−ニトロフエニル
）一５−エトキシカルボニル−６−ジエトキシ ２０メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルエステル（褐色油
状物質）（３） ２−メチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−５−エトキシカルボニル−６−ジエトキシ ２５
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の
２−ヒドロキシエチルエステル（Ｍｐ９８−１００℃）
。
（４） ２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）一５
−エトキシカルボニル−６−ジエトキシ ３０メチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−ヒド
ロキシエチルエステル赤外線吸収スペクトル（フイルム
） ３５３０，３４１０，３３６０（Ｓｈ），１７０６（Ｓ
ｈ），１６９７，１６９０（Ｓｈ），３５１５３２，１
４８０，１３５６，１２７５，１２０８，１１００，１
１０５，８６０，８３２，７８５ＣＷＬ−１ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｌ，）１．０−
１．４５（９Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，４０ｓ）２．
２−２．７３（１Ｈ，ｂｒ０ａｄ），３．４一４．５（
１０Ｈ，ｍ）（５） ２−メチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−６−エチレンジオキシメチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン一３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
（Ｍｐｌ５２−１５３．５ンＣ）実施例 ２ １） ２，６−ビス（ジエトキシメチル）−４−（２−
クロロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．７ｇ）のアセト
ン（１７ｍ１）溶液に６Ｎ一塩酸（１．５７ｎｔ）を加
え、室温で３時間攪拌する。
溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで抽出する。抽
出液を水洗後乾燥し溶媒を留去すると橙色油状物質（１
．３５ｇ）を得る。この油状物質は結晶化し、これをジ
エチルエーテルから再結晶すると、Ｍｐ８５−８６℃の
黄粒状晶の２，６−ジホルミル−４−（２−クロロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステルを得る。２） ２−メチル−４−
（２−クロロフエニル）一６−ジエトキシメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル
エステル（４５２Ｗ９）のアセトン（５−）の溶液に６
Ｎ一塩酸（０．２〜０．３ａ）を加え、室温で１時間撹
拌する。
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで２回抽出後抽出液を
水洗乾燥する。溶媒を留去すると油状残渣が得られ、こ
れは結晶化する。この結晶をｎ−ヘキサンとジエチルエ
ーテルの混液から再結晶すると、Ｍｐ８７−８８℃の黄
橙色粒状晶の２−メチル−４−（２−クロロフエニル）
−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチルエステルを得る。３） ２−メチ
ル−４−（２−クロロフエニル）−６−（１，１−ジメ
トキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジメチルエステル（４０９．９ｍｆ）のア
セトン（１５１１Ｌｔ）の溶液に６−Ｎ塩酸（０．５ｍ
ｔ）を加え、室温で１７分間撹拌する。
反応液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、減圧下
溶媒を留去する。残渣に水を加え放置すると結晶が析出
する。この結晶（３５０．２Ｔｆ１ｆ）を沢取し、乾燥
後ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液から再結晶するとＭ
ｐｌ６ｌ−１６２℃の黄色粒状・晶の２−メチル−４−
（２−クロロフエニル）−６−アセチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
を得る。０２−メチル−４−（２−ニトロフエニノ（ハ
）−６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．１５６
３９）のアセトン（１０ｍ０の溶液に６Ｎ一塩酸（２．
５ｄ）を加え室温で３０分間撹拌する。
溶媒を留去し、残査に水を加え、次いで重炭酸ナトリウ
ム水溶液で中和する。析出する固形物を淵取し、水洗乾
燥すると黄色粉末（０．９４０７９）を得る。これをｎ
−ヘキサンとエタノールの混液から再結晶するとＭｐｌ
Ｏｌ一１０３℃の２−メチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶を得る。５）
２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）一６−ジエ
トキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエチルエステル（４６２．５ワ）のアセト
ン（４ｍ２）の溶液に６Ｎ−塩酸（０．４ｄ）を加え、
室温で１時間攪拌する。
溶媒を留去し、残渣に水を加えて粉末化する。粉末を淵
取し水洗後乾燥するとＭｐｌ３Ｏ−１３３℃の２−メチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−６−ホルミル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル
エステル（３６０Ｔｆ９）を得る。６） ２−メチル−
４−（２−トリフルオロメチルフエニル）−６−ジエト
キシメチル−１，４−ジヒドロ，ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエチルエステル（５．２９）のアセトン（
５ａ）の溶液に６Ｎ塩酸（５ｄ）を加え、室温で１．５
時間攪拌する。
減圧下溶媒を留去し残渣を酢酸エチルで２回抽出する。
抽出液を水洗乾燥後溶媒を留去すると赤色油状の２−メ
チル−４−（２−トリフルオロメチルフエニル）−６−
ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジエチルエステル（４．２９）を得る。赤外線吸
収スペクトル（ヌジヨール） ３３５０，１７００，１６４０，１６０５，１４８０，
１３７０，１３０８，１２００，１１００，１０３５，
９５０，７６３ｃＴｎ−１核磁気共鳴吸収スペクトル（
δ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）１．２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），２．４（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．３８（４Ｈ
，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ）
，７．２４−７．６２（４Ｈ，ｍ）７）２−メチル−４
−（２−メトキシフエニル）−６−ジエトキシメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエ
チルエステル（４４７．５〜）のアセトン（７．５ｍｉ
３）の溶液に６Ｎ一塩酸（０．２ａ）を加え、室温で１
時間攪拌する。
反応液を実施例２−４）と同様に処理して、赤橙色結晶
（３７３．２〜）を得る。これをジエチルエーテルとｎ
−ヘキサンの混液から再結晶するとＭｐｌｌｌ−１１２
℃の２−メチル−４−（２−メトキシフエニル）−６−
ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジエチルエステルの赤橙色粒状晶を得る。８）
２−メチル−４−（２−クロロ−５−ニトロフエニル）
−６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（５．４５９）
のアセトン（５４．５ｄ）の溶液に６Ｎ一塩酸（５ａ）
を加え、室温で１．５時間攪拌後、減圧下溶媒を留去す
る。
残渣に水を加え１５分間放置すると結晶が析出する。こ
の結晶を淵取し水洗、乾燥後ｎ−ヘキサンと酢酸エチル
の混液から再結晶するとＭｐｌ７２一１７３℃の２−メ
チル−４−（２−クロロ−５−ニトロフエニル）−６−
ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジエチルエステルの結晶（３４７η）を得る。９
） ２−メチル−４−（２−チエニル）−６−ジエトキ
シメシチ一１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジエチルエステル（４２４Ｗ９）のアセトン（１
５ｄ）の溶液に６Ｎ一塩酸（０．２ａ）を加え、室温で
１時間攪拌する。
反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで抽出する。
抽出液を水洗、乾燥後減圧下で溶媒を留去すると、黄色
油状物質が得られる。この油状物質はすぐ結晶化する。
この結晶をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液から再結晶
するとＭｐ６７−６８．５℃の橙色粒状晶の２−メチル
−４−（２ーチエニル）−６−ホルミル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
（２４７．７Ｗ９）を得る。１０） ２−メチル−４−
（２−フリル）−６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
（６．６ｆ１）のアセトン（６６ａ）の溶液に６Ｎ一塩
酸（６．６ＷＬ０を加え、室温で４５分間攪拌する。
減圧下譬σ溶媒を留去し残渣を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗乾燥後濃縮し、得られた油状物質（６．１
ｇ）を溶出溶媒（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１
）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付す
。溶出液のうち薄層クロマトグラフイ一で１スポツトを
示すフラクシヨンの油状濃縮残渣（２．４ｆ！）と複数
のスポツトを示すフラクシヨンの残渣（７００η）から
それぞれ１．７９９と４１０ＴＩ９の結晶が得られる。
これらの結晶を合し、ｎ−ヘキサンから再結晶するとＭ
ｐ７８−７９．５℃の２−メチル−４−（２−フリル）
−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチルエステルの針状晶（４００η）を
得る。１１） 実施例２−１）と同様にして、２−メチ
ル−４−（２−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボ
ニル−６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸の２−エトキシエチルエステル（１
．９９）、アセトン（１９ａ）および６Ｎ一塩酸（１．
９ａ）からＭｐｌＯ７−１０８℃の２−メチル−４−（
２−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６−
ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
の２−エトキシエチルエステルの結晶（ジイソプロピル
エーテルから再結晶）を得る。
１２） 実施例２−６）と同様にして、２−メチル−４
−（２−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−
６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸の２−ヒドロキシエチルエステル（２．５
９）、アセトン（３０―）および６Ｎ一塩酸（１ｄ）か
ら２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−５−エト
キシカルボニル−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸の２−ヒドロキシエチルエステル
の粘稠性油状物質（２．１０ｇ）を得る。
核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｌ３）６．０７
（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）１３） 実施例
２−６）と同様にして、２−メチル−４−（２−ニトロ
フエニル）−５−エトキシカルボニル−６−ジエトキシ
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベ
ンジルエステル（１．５９）、アセトン（１５ｍＩ３）
および６Ｎ−塩酸（１．５ａ）から得られた赤褐色油状
物質をｎ−ヘキサンで洗浄すると２−メチル−４−（２
−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６−ホ
ルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベ
ンジルエステルの結晶（１．３０９）を得る。
赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） ３４００，１６９９，１６７３，１６０８，１５３０，
１４９０，１３８０，１３５５，１２２０，１１１０，
１０３０，８３５，７９５Ｃ１！Ｌ−１ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｌ，）１．２１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ，４−
４．４（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．０１
（１Ｈ，ｓ），６．９（１Ｈ，ｂｒ０ａｄｓ），７．２
５−７．８（９Ｈ，ｍ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）１４
）実施例２−６）と同様にして、２−メチル−４−（２
−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６−ジ
エトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸の２−ベンジルオキシエチルエステル（２．５ｇ
）、アセトン（２５ａ）および６Ｎ一塩酸（２ａ）から
赤色油状の２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）一
５−エトキシカルボニル−６−ホルミル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸の２−ベンジルオキシエ
チルエステル（２．０５９）を得る。
赤外線吸収スペクトル（フイルム） ３３８０，１６９５，１５３２，１４８５，１２７７，
１２１０，１１００，１０４０，８６０，７５０ＣＩＩ
Ｌ−１核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｌ，）２
．４０（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．０８
（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）１５） 実施例
２−６）と同様にして、２−メチル−４−（２−ニトロ
フエニル）−５−エトキシカルポボル一６−ジエトキシ
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の
２−フエノキシエチルエステル（１．２４９）、アセト
ン（１２ａ）および６Ｎ一塩酸（１．２１１Ｌｔ）から
油状の２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−５−
エトキシカルボニル−６−ホルミル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸の２−フエノキシエチルエス
テル（１．１ｆ！）を得る。
赤外線吸収スペクトル（フイルム）３４００，１７００
，１６４０，１６００，１５３０，１４８０，１３５０
，１２４０，１２００，１１００，８６０，７８５，７
５５，６９２Ｃ！ＩＬ−１ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｌ３）１．２（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４（３Ｈ，ｓ），３．９
８−４．４６（６Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６
．７１−７．７６（９Ｈ，ｍ），１０．４（１Ｈ，ｓ）
１６） ２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）一５
−エトキシカルボニル−６−ジエトキシメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−エトキシエ
チルエステル（５．８５９）のアセトン（６０ｍのの溶
液に６Ｎ一塩酸（３ｍ０を加え、室温で約２時間攪拌す
る。
減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで
２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄後
溶媒を留去すると赤色油状物質（５．７ｆ！）を得る。
この油状物質は結晶化する。これをｎ−ヘキサンとジエ
チルエーテルの混液で処理して粉末化し、得られた粉末
（４．８１９）を済取する。この粉末（１，８１９）を
ジエチルエーテルと酢酸エチルの混液から再結晶すると
ＭｐｌＯＯ−１０１℃の橙黄色粒状晶の２−メチル−４
−（３−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−
６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸の２−エトキシエチルエステル（１．２９）を得る
。１７） ２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−
５−エトキシカルボニル−６−ジエトキシメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルエステル（７．２５
９）のアセトン（７０７７１１）の溶液に６Ｎ一塩酸（
７祷）を加え、室温で３時間撹拌する。
減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加えると油状物質が
分離する。重炭酸ナトリウムの粉末を添加して液性をア
ルカリ性に調整し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗乾燥後溶媒を留去すると赤色油状の２−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６
−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸の２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルエ
ステル（５．８ｔｉｉｕ９）を得る。
赤外線吸収スペクトル（フイルム） ３３５０，１７３５，１７００，１６９０，１６３５，
１６００，１５２５，１４８０，１３５０，１２７９，
１２１５，１１００，１０３０，７３５ＣｆＬ−１核磁
気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）１．
２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２２１（３Ｈ，ｓ），
２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）３．５１（２Ｈ，ｓ），３．９５−４．４２（２Ｈ
，ｔ），３．９５−４．４２（２Ｈ，ｑ），５．２８（
１Ｈ，ｓ），７．０８（１｝１，ｓ），７．２８−８．
１２（４Ｈ，ｍ），１０．５４（１Ｈ，ｓ） １８） ２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−５
−エトキシカルボニル−６−ジエトキシメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノ）エチルエステル（２．４６９）のアセ
トン（２４．６ｒｆＬ１）の溶液に６Ｎ一塩酸（２．４
６ｍ０を加え、室温で２時間攪拌する。
反応液を重炭酸ナトリウム水溶液でＰＨ７に調整し、減
圧下溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を水洗乾燥後濃縮すると油状の２−メチル−４−（３
−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６−ホ
ルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の
２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルエステル（１．８
１９）を得る。核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣ
ｌ，）２．０３（３Ｈ，ｓ），５．３（１Ｈ，ｓ），１
０．４７（１Ｈ，ｓ）１９） ２−メチル−４−（３−
ヒドロキシフエニノレ）二６−ジエトキシメチノレ一１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチ
ルエステル（１．１６９）のアセトン（１０ｍ０の溶液
に６Ｎ塩酸（１ｍ０を加え、室温で１．５時間撹拌する
。
減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えて粉末化する。得
られた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗乾燥
後減圧下で溶媒を留去する。残渣をジエチルエーテルで
処理し、得られた結晶（０．８９）をｎ−ヘキサンとジ
エチルエーテルの混液から再結晶するとＭｐｌ４ｌ．５
−Ｔｌ４２．５℃の２−メチル−４−（３−ヒドロキシ
フエニル）−６−ホルミル−１，４−ジヒトロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶（１３
０Ｔｆｌｆ）を得る。２０） ４−（２−クロロフエニ
ル）−５−エトキシカルボニル−６−ジエトキシメチル
−１，４ージヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエ
ス Ｊテル（３６０１１ｌｆ）のアセトン（１０ｍｌ）
の溶液に６Ｎ塩酸（０．３ｍ０を加え，室温で１．５時
間攪拌する。
減圧下で溶媒を留去し６残渣に水を加え酢酸エチルで抽
出する。抽出液を濃縮すると橙色油状物質（０．２６９
）が得られる。この １油状物質は結晶化し、この結晶
をｎ−ヘキサンから再結晶すると橙黄色粉末状の４−（
２−クロロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６−
ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチルエステル（８０．７〜）を得る。 １赤外線吸収
スペクトル（ヌジヨール）３３００，１６９０，１６７
５，１４９１，１４４２，１３７６，１３０３，１２２
１，１１８６，１０９０，１０６０，８３１，７５７ａ
ｒ１ ２核
磁気共鳴吸収スベクトル（δ，ＣＤＣｌ３）１．Ｏ（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．１
８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｓ），
７−７．６（６Ｈ，ｍ），１０．４４（ｌＨ，ｓ）
２実施例 ３１）２−メチル−４−
（２−クロロフエニル）−６−ホルミル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５ージカルボン酸ジエチルエステル
（３７７．８ｍｇ）．ヒドロキシルアミン塩酸塩（８３
．４Ｗ！ｆ）および ３炭酸ナトリウム（６３．６ｍｇ
）のエタノ一ル（１ｍｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌
する。
反応液を濃縮し６残渣に水を加え酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水洗乾燥後濃縮すると黄色油状物質（４７６
〜）を得る。この油状物質をｎ−へ ３キサンで処理し
て２−メチル−４−（２−クロロフエニル）−６・−ヒ
ドロキシイミノメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶（３１８．
８ｍｆ）を得、相当する６−シアノ体（ｍｐ１３６−１
３７℃） ４に導いて確認した。２）２−メチル−４−
（２−クロロフエニル）−６−ホルミル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５ージカルボン酸ジエチルエステル
（７５６〜）ののエタノ一ル（２ｄ）溶液に８５％ヒド
ラジン水加物（１４１１１１ｆ）と水（１ｍｌ）の混合
物を加え室温で１時間撹拌する。
減圧下で溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し２減圧下で
濃縮する。得られた油状物質（９６０ｍｆ）を溶出溶媒
（べンゼン：酢酸エチル＝１：１）を用いてシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付して油状物質（７２０ｍ
ｇ）を得る。これを１４時間冷所に保存するとｍｐ１０
７−１１０℃の２−メチル−４−（２−クロロフエニル
）−６−ヒドラゾノメチル−１．４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの針状晶（１
２０η）を得る。
３）２−メチル〜４−（２−クロロフエニル）一６−ホ
ルミル−１，４−ジヒドロビリジン−３，５ージカルボ
ン酸ジエチルエステル（５２５．３ｍｆ）．０−メチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３９．３４．〜）および
９９％エタノ一ル（２ｍｌ）の混合物に炭酸ナトリウム
（８８．５〜）の水（１７ｎｌ）の溶液を攪拌下室温で
２０分を要して滴下し．さらに１０分間攪拌する。
減圧下で溶媒を留去し６残渣に水を加え，酢酸エチルで
抽出する。抽出液を２回水洗後．塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後，減圧下
で濃縮する。得られた油状物質は結晶化する。この結晶
をｎ−ヘキサンで洗浄し得られた粉末（５０４。６！！
ｌｆ）をｎ−ヘキサン（１０部）とジエチルエーテル（
１部）の混液から再結晶するとｍｐ１１０−１１２℃の
２−メチル−４−（２−クロロフエニル）−６−メトキ
シイミノメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチルエステルの黄色粒状晶（３０１．
５ｍｇ）を得る。
０ ２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）ー６−ホ
ルミル−１，４−ジヒドロビリジン−３，５ージカルボ
ン酸ジエチルエステル（１．１６５１１）とＮ，Ｎ−ジ
メチルトリメチレンジアミン（゛３０６．６Ｗｌｆ）．
ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）および乾燥べンゼン
（２０７！ｌｌ）の混合物を共沸脱水条件下で４．５時
間加熱還流する。
反応液を水洗後．硫酸マグネシウムで乾燥し６減圧下で
濃縮すると褐色油状の２−メチル−４ー（２−ニトロフ
エニル）−６−〔３−（Ｎ，争ＹＮ−ジメチルアミノ）
プロピル〕イミノメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３．５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．４７４８
ｆ！）を得る。
赤外線吸収スペクトル（フイルム）３３５０，１７１０
，１６９５，１５３４，５１４８７，１２８０，１２０
０，１１００，１０４３，８６０，８２８，７８５，７
５３，７１５，６８０ｃｒＩＬ？１核磁気共鳴吸収スペ
クトル（δ，ＣＤＣｌ３）１．１８（３Ｈ，ｔ），１。
２（３Ｈ，ｔ）， １０２２５（６Ｈ，ｓ），２．４
１（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｂｒ０ａｄｔ），３
．８−４．３（８Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），７
．２−７．８（４Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｂｒ０ａｄ
８）、８．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ）
１５５）２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−６
−ホルミル−１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジエチルエステル（９７０．９ＴＩ１９），Ｎ
，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（２９０．５ｍｇ）６
Ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）およ ２０び乾燥ベ
ンゼン（２０ｍ０の混合物を共沸脱水条件下で４時間加
熱還流する。
反応液に酢酸エチルを加え６次いで水洗乾燥し６減圧下
で濃縮すると赤色油状の２−メチル−４−（２−ニトロ
フエニル）−６−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル ２５アミ
ノ）エチル〕イミノメチル−１，４−ジヒドロピリ゛ジ
ン一３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．１７
１１９）を得る。赤外線吸収スペクトル（フイルム） ３３５０，１７００，１６８５，１５２８，３０１４７
５，１３５１，１２７３，１０９０，８５２，８２１，
７８８，７４６，７０８儂−１ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｌ３）２．４８
（３Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｓ）， ３５８．９６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ）６）２−メチル−４−（２−
ニトロフエニル）一６−ホルミル−１．４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．
１６１ｆ１），２−アミノエタノール（１８５ｍ０，ｐ
−トル 菊エンスルホン酸（触媒量）６乾燥ベンゼン（
２０ｍ０の混合物を共沸脱水条件下で１．５時間加熱還
流する。
冷後反応液に水を加え，次いで２回水洗し６水層を酢酸
エチルで抽出する。：：）Ｕ抽出液と先のベンゼン層を
合し６硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下で濃縮すると粘
稠性油状の２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−
６一（２−ヒドロキシエチノ（ハ）イミノメチル一１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル
エステル（１．２３９７９）を得る。
赤外線吸収スペクトル（フイルム）３５００，３３６０
，１６９４，１５３６，１４８４，１２８０，１２２０
，１１０１，７６２，７５３−ん核磁気共鳴吸収スペク
トル（δ，ＣＤＣｌ３）１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２（１Ｈ，
ｂｒ０ａｄｓ），２，３８（３Ｈ，ｓ），３．８−４．
３（４Ｈ，ｍ），３．８７（４Ｈ，ｂｒ０ａｄｓ），５
．９６（１Ｈ，ｓ），７．２−７．８（４Ｈ，ｍ），７
，８（１Ｈ，ｂｒ０ａｄｓ），９．０（１ｎ，ｂｒ０ａ
ｄｓ）１）−（１） ２−メチル−４−（２−トリフル
オロメチルフエニル）−６−ホルミル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（
８７０ワ），ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４７Ｗ１９
）および炭酸ナトリウム（１１２．１ｍｇ）のエタノー
ル（５ｍ０の溶液を室温で３０分間撹拌する。
反応液を濃縮し，残渣に水を加え酢酸エチルで抽出する
。抽出夜を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し６硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧下で濃縮すると粘稠性油状物質
（０．９９２９）ち得る。
得られた油状物質を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチル＝
１０：ｌ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイ
一に付して精製すると黄色粉状の２−メチル−４一（２
−トリフルオロメチルフエニル）−６−ヒドロキシイミ
ノメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジエチルエステル（０．５２９）を得る。赤外線
吸収スペクトル（ヌジヨール） ３４１０，１６９５，１６８０，１６５５，１４８３，
１４４５，１３７０，１３０９，１２２１，１１０６，
１０９０，１０５７，１０３４，１０１０，９８５，７
７２？−１核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｌ３
）１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ｚ），１．２０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．８−４
．４（４Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ０ａｄｓ）．
６．９１（１Ｈ，ｂｒ０ａｄｓ），７．２−７．７．（
４Ｈ，ｍ），８．４（１Ｈ，ｂｒ０ａｄｓ），８・．８
（１Ｈ，ｓ）７一（２） ２−メチル−４−（２−トリ
フルオロメチルフエニル）−６−ホルミル−１，４−ジ
ヒト ５０ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル（１．２３９），ヒドロキシルアミン塩酸塩（２
５０．２η）のエタノール（５ｍ０の溶液に炭酸ナトリ
ウム（１９０．８ｍｇ）の水（１．５ｍ０の溶液を加え
，室温で３０分間攪拌する。
反応 １０液を濃縮し，残渣に水を加え酢酸エチルで抽
出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネソウムで乾燥後減圧下で濃縮すると油状物質
を得る。この油状物質をｎ−ヘキサンん処理して結晶化
すると２−メチル−４１５−（２−トリフロオロメチル
フエニル）−６ーヒドロキシイミノメチル−１．４−ジ
ヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸ジエチルエステ
ルの結晶（１．０９１）を得る。８）２−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）− Ｘ５−エトキシカルボニル
−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−８−カル
ボン酸の２一（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチ
ルエステル（１．０１５９），ヒドロキシルアミン塩酸
塩（１１６．８ワ）およびエタノール（３７ｎ１） ２
５の混合物に炭酸ナトリウム（１２７．２Ｔ！９）の水
（１ｍ０の溶液を徐々に滴下し６室温で５０分間攪拌す
る。
減圧下で反応液を濃縮し，残渣に水を加え酢酸エチルで
抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥
後減圧下で濃縮 ３０すると黄色油状の２−メチル−４
−（３−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−
６−ヒドロキソイミノメチル一１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸の２−（Ｎ−メチル−Ｎーベンジル
アミノ）エチルエステル（１．０１９） ３５を得る。
赤外線吸収スペクトル（フイルム） ３３５０，１６９０，１４６０，１３７５，１３４８，
１２０５，１０９８，１０４４，７３８，７２０，７０
０ＣＴｒＬ−１４０核磁気共鳴吸収スベクトル（δ，Ｃ
ＤＣｌ３）１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２
６（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．０
９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｓ），７．１−８．１（
１０Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｓ）））前記実施例３
−１）〜３−８），と同様にして．次の化合物を得る。
（１） ２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−６
−ヒドロキシイミノメチル−１，４−ジヒドロピリン一
３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（２） ２−メ
チル−４−（２−クロロ−５−ニトロフエニル）−６−
ヒドロキシイミノメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（３） ２−メ
チル−４−（２−フリル）−６−ヒドロキシイミノメチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジエチルエステル（４） ２−メチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６−ヒドロキ
シイミノメチル−１．４−ジヒドロピリジン−５３−カ
ルボン酸の２−エトキシエチルエステル（５） ２−メ
チル−４−（３−ニトロフエニル）一５−エトキシカル
ボニル−６−ヒドロキシイミノメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸の２−（Ｍ，Ｎ−ジエチル
アミノ）エチルエステルこれら９）−（１）−（５）の
化合物はそれぞれ相当する６−シアノ体に導いて確認し
た。
起施例 ４ １）−（１） ２−メチル−４−（２−クロロフエニル
）−６−ヒドロキシイミノメチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．
６１３５９），Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（８０４．６１ｆ９）およびピリジン（３ｍ０の混
合物を６時間加熱還流する。
反応液を希塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出する。析出
する不溶物質をＦ去し，Ｐ液を水洗後硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下で溶媒を留去し，残渣にジエチルエ
ーテルを加えろ過する。炉液を減圧下で濃縮し得られた
赤色油状物質（７０３．７Ｔｆ１ｇ）を溶出溶媒（ベン
ゼン：酢酸エチル＝１０：１）を用いてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して精製しｎ−ヘキサンで処
理して結晶化する。得られた結晶をｎ−ヘキサンおよび
ジエチルエーテルの混液から再結晶するとＭｐｌ３６−
１３７℃の２−メチル−４−（２−クロロフエニル）−
６−シアノ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジエチルエステルの黄色結晶（４１７．１〜）
を得る。 ５１
）−（２） ２−メチル−４−（２−クロロフエニル）
−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチルエステル（３７７．８ワ），義酸
ナトリウム（１２５η）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（
７９．９３Ｗ９）およ １０び義酸（１．５ＷＬＩ）の
混合物を１時間加熱還流する。
反応液に水を加え６酢酸エチルで抽出し２不溶物を沢去
する．，Ｐ液を水，重炭酸ナトリウム，水次いで塩化ナ
トリウム飽和水溶液で順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾
燥し，溶媒を留去 １５する。残渣にジエチルエーテル
を加え、不溶粉末を済取し，Ｆ５液を減圧下で濃縮する
。得られた油状物質（２１０Ｗ１９）をｎ−ヘキサンと
ジニチルエーテルの混液で処理すると２−メチル−４−
（２−クロロフエニル）−６−シアノ− ２０１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステルの結晶（１５４．１ｍｇ）を得る。このものは標
品により同定した。また６先にＰ取した不溶粉末として
６１−オキソ一６−メチル−８−（２−クロロフエニル
）２５一５，８−ジヒトロー１Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ
〕〔１，２〕オキサジンーJメ[カルボン酸エチルエステ
ルの黄色粉末（１１０ワ）を得る。
赤外線吸収スペクトル ３３４０，３２５０，１７３０，１６９３，３０１６８
６（Ｓｈ），１６７０，１５０４，１３７４，１２３５
，１１６９，１０９４，９７２，８３４，７７８，７５
５ｃｍ−１核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＤＭＳＯ・
−Ｄ６）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｖ１ｚ），２．３
７３５（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ
），５．３５（１Ｈ，ｓ），７．１−７．５（４Ｈ，ｍ
），１０．０２（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）
１）−（３） ２−メチル−４−（２−クロロフエニル
）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロビリジン 菊一３
，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（３７７．８７１
９）．義酸ナトリウム（１２５〜），ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（７９．９３ワ）および義酸（１．５ｍ１，）
の混合物を室温で５分間攪拌：：）４した後無水酢酸（
０．２ｍ１を加え室温で２０分間攪拌、次いで１時間加
熱還流する。
反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出する。抽出液を重
炭酸ナトリウム水溶液、水次いで塩化ナトリウム飽和水
溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下で
濃縮する。得られた褐色油状物質（０．４１９）をジエ
チルエーテルとｎ−ヘキサンの混液で処理すると黄色粉
状の２−メチル−４−（２−クロロフエニル）−６−シ
アノ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエ手ルエステル（２０７７ｆ９）を得る。このもの
は標品により同定した。１）−（４） ２−メチル−４
−（２−クロロフエニル）−６−ホルミル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステ
ル（３７７．８ｍｇ）．酢酸ナトリウム（１６４１！１
９），ヒドロキシルアミン塩酸塩（８０ｍｇ）および酢
酸（１．５ＷＬ０の混合物を室温で３０分間攪拌した後
、無水酢酸（０．２１１０を加え６室温で１時間攪拌次
いでさらに１時間加熱還流する。
反応液に水を加え６酢酸エチルで抽出し６抽出液を水６
重炭酸ナトリウム水溶液次いで水で順次洗浄後硫酸マグ
ネシウムで乾燥し６減圧下で濃縮する。得られた黄色油
状物質（４１０ｍｇ）をｎ−ヘキサンで処理すると２−
メチル−４−（，２一久ロロフエニル）−６−シアノ−
１，４−ジヒドロビリジン一３，５−ジカルボン酸ジエ
チルエステルの結晶（３４２．４Ｗ１９）を得る。この
ものは標品により同定した。２）２−メチル−４−（２
−ニトロフエニル）一６−ホルミル−１，４」ジヒドロ
ピリジン−３，５一ジカルボン酸ジエチルエスーテル（
２．０３９），酢酸ナトリウム（８６１．４ワ）．ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（４１７Ｔ！９）および酢酸（１
５ｍ１）の混合物を室温で３０分間撹拌した後６無水酢
酸（１ｍ０を加え６室温で９０分間撹拌次いでさらにｌ
時間加熱還流する。
減圧下で酢酸を留去し６反応液に水を加え，重炭酸ナト
リウムで南７に調整した後ジエチルエーテルで抽出する
。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧
下で濃縮する。得られた油状物質を溶出溶媒（ベンゼン
：酢酸エチル＝４：１）を用いて，シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付す。得られた油状物質（１．７９
）をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混液で処理して
得られた結晶（１．５９）をジエチルエーテルとｎ−ヘ
キサンの混液から再結晶するとＭｐｌ２６−１２７．５
℃の２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−６−シ
アノ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステルの結晶（１．２３９）を得る。
３）一（１） ２−メチル−４−（２−トリフルオロメ
チルフエニル）−６−ヒドロキシイミノメチル−１．４
−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボ１０ン酸ジエチ
ルエステル（０．４９９）およびチオニルクロライド（
１．５ｍ０の乾燥ジエチルエーテル（１．５ｍ０の溶液
を室温で３０分間攪拌する。
反応液を濃縮し、残渣に水を加えた後，酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗後６硫酸マ １５グネシウムで乾
燥し６減圧下で濃縮する。得られた油状物質（０．３９
ｇ）を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）を用
いてシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付して精製
し，次いでｎ−ヘキサンで処理して黄色粉末（５０ｍｇ
）２０を得る。これをジエチルエーテルとｎ−ヘキサン
の混液から再結晶するとＭｐｌ４Ｏ−１４３℃の２−メ
チル−４−（２−トリフルオロメチルフエニル）−６−
シアノ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステル２５の結晶を得る＠３）一（２）
２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニル
）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．０９９），Ｎ，
Ｎ′−ジシクロヘキソ ｘルカルボジイミド（１．３１
９９）およびピリジン（５ｍ０の混合物を６．５時間加
熱還流する。
ピリジンを留去後、残渣に希塩酸を加え１０分間魔拌し
た後酢酸エチルで抽出する。不溶物をＦ去し，Ｆｉ液を
水洗後硫酸マグネシウムで乾燥３５し減圧下で濃縮する
。得られた褐色油状物質（１．０９９）を溶出溶媒（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝１０：１）を用いてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ一を用いて精製し．ｎ−ヘキサン
で処理して結晶化する。析出物をＰ取し，ｎ− ４０ヘ
キサンで洗浄した後、得られた黄色粉末（６．１０η）
をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混液から再結晶す
るＭｐｌ４Ｏ−１４３℃の２−メチル−４−（２−トリ
フルオロメチルフエニル）−６−シアノ−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
の結晶を得る。
３）−（３） ２−メチル−４−（２−トリフルオロメ
チルフエニル）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（２０５
。
７７！１ｆ），酢酸ナトリウム（８２７ｆ１ｆ）．ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（４０即）および酢酸（１．５ｍ
１，）の混合物を室温で３０分間撹拌した後、無水酢酸
（０．１ｍ０を加え，室温で１．５時間撹拌次いでさら
に１時間加熱還流する。
反応液に水を加え６酢酸エチルで抽出し６抽出液を水，
重炭酸ナトリウム水溶液次いで水で順次洗浄後硫酸マグ
ネソウムで乾燥し６減圧下で濃縮する。得られた油状物
質（２０１７！１ｆ）を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチ
ル＝５：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ一に付して精製し，得られた油状物質（１７２．４Ｔ
ｆ９）をｎ−ヘキサンで処理すると２−メチル−４一（
２−トリフルオロメチルフエニル）−６−シアノ−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル
エステルの粉末（１１８ワ）を得る。このものを標品に
より同定した。０２−メチル−４−（２−クロロ−５−
ニトロフエニル）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（３．
７０ｇ）．酢酸ナトリウム（１．４３６９），ヒドロキ
シルアルミン塩酸塩（６９５１１１１１）および酢酸（
３６ｍ０の混合物を室温で２．５時間攪拌した後６無水
酢酸（２ｊ！Ｏを加え、室温で３０分間撹拌次いでさら
に１．５時間加熱還流する。
酢酸を留去した後，残渣に水および酢酸エチルを加え、
希重炭酸ナトリウム水溶液で２回．次いで塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄後硫酸マグネソウムで乾燥し、減圧下で
濃縮する。残渣にジエチルエーテルを加え，得られた粉
末（２．５９）を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチル＝１
０：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイ゜
−に付す。溶出液について６薄層クロマトグラフイ一で
１スポツトを示すフラクシヨンを濃縮して得られた結晶
（４５０ｍｆ！）と複数のスポツトを示すフラクシヨン
を濃縮して得られた結晶（１．０９）を合し．ベンゼン
と酢酸エチルの混液から再結晶するとＭｐ２Ｏ４．５−
２０５．５℃の２−メチル−４−（２−クロロ−５−ニ
トロフエニル）−６−シアノ−１，４−ジヒドロビリジ
ン一３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶（６
５７η）を得る。５）２−メチル−４−（２−フリル）
−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチルエステル（１．６９）．酢酸ナト
リウム（７６７．６η），ヒドロキシルアミン塩酸塩（
３８３．６即）および酢酸（１４ｍ１）の混合物を室温
で３０分間攪拌した後無水酢酸（１ＷＬ０を加え６室温
で１．５時間攪拌次いでさらにｌ時間加熱還流する。
酢酸を留去し６残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液次いで水で順次
洗浄後乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた褐色油状物
質（１．８９）を溶出溶媒（クロロホルム：酢酸エチル
＝５：ｌ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイ
一に付す。溶出液について薄層クロマトグラフイ一で１
スポツトを示すフラクシヨンの濃縮液（９２０′Ｍ９）
と複数のスポツトを示すフラツクシヨンの濃縮液（４５
０〜）から得られる結晶（合計８７５７１９）をジエチ
ルエーテルとｎ−ヘキサンの混液から再結晶するとＭｐ
ｌ３９−１４１℃の２−メチル−４−（２−フリル）−
６−シアノ−１，４−ジヒドロビリジン一３，５−ジカ
ルボン酸ジエチルエステルの結晶（８１８η）を得る。
６）一（１） ２−メチル−４−（３−ニトロフエニル
）−５−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシイミノメ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２
−（Ｎ−ベンジル一Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル
（０．９１ｇ），Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（０．９８７９）およびピリジン（５ｍ０の混合
液を室温で３時間加熱還流する。
減圧下でピリジンを留去した後６残渣に水を加え酢酸エ
チルで抽出する。不溶物を淵去し、淵液を水洗後硫酸マ
グネシウムで乾燥し，減圧下で濃縮する。得られた赤色
油状物質（１．６１）を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチ
ル＝２：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ一に付して精製すると赤色油状の２−メチル−４−（
３−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６−
シアノ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルホン酸の
２−（Ｎ−ベンジル一Ｎ−メチルアミノ）エチルエステ
ル（０．６８９）を得る。赤外線吸収スペクトル（ヌジ
ヨール）３３２０，３２５０（Ｓｈ），２２４０，１７
０８，１６８５，１５２５，１５００，１３４５，１２
９３，１２１０，１１００，１０３０，７８０，７３５
，７００ｃｆｎ−１核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，Ｃ
ＤＣｌ３）１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１
５（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２，６２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．９
−４．３（４Ｈ，ｑ（ＣＨ２ＣＨ３），ｔ（ＣＯＯＣＨ
２ＣＨ２Ｎ）），５．２６（１Ｈ，ｓ），７．１−８．
２（１０Ｈ，ｍ）上記で得られた化合物をジエチルエー
テルに溶解した溶液に６エタノール性塩酸を加え濃縮す
る。
残渣をｎ−ヘキサンで粉末化し６粉末をＰ取する。これ
を水性エタノールから再結晶するとＭｐ２２８−２２９
℃の２−メチル−４一（３−ニトロフエニル）−５−エ
トキシカルボニル−６−シアノ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸２−（Ｎ−ベンジル一Ｎ−メチル
アミノ）工千ルエステルの塩酸塩の黄色結晶（４６０．
８η）を得る。０−（２） ２−メチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６−ホルミ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−
（Ｎ−ペンジル一Ｎ−メチルフエニルアミノ）エチルエ
ステル（２５３．８７！１ｆ）、酢酸ナトリウム（８２
１１ｆ）．ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０ｍｇ）およ
び酢酸（１ｗＬ１）の混合物を室温で３０分間魔拌した
後，無水酢酸（０．１ｍ０を加え。
室温でｌ時間撹拌次いでさらにｌ時間加熱還流する。反
応液に水を加え６重炭酸ナトリウムで中和した後酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液次い
で水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し６減圧下で濃縮
すると油状の２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）
−５−エトキシカルボニル−６−シアノ−１，４−ジヒ
ドロピリジン−８−カルボン酸の２一（Ｎ−ベンジル一
Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル（２５０ワ）を得る
。このものは標品により同定した。１）実施例４−２）
と同様にして，２−メチル−４−（３−ニトロフエニル
）−５−エトキシカルボニル−６−ホルミル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ）エチルエステル（１．６６９），酢酸ナ
トリウム（０．５９３ｆ！）、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（０．３０２９）および酢酸（１２ｄ）の混合物と無
水酢酸（１．８ｍ０から得た結晶（７００！１９）をエ
タノールから再結晶してＭｐｌ５Ｏ−１５２℃の２−メ
チル−４−（３−ニトロフエニル）−５−エトキシカル
ボニル−６ーシアノ−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸の２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルエ
ステルの結晶（４２０ｒｆ１ｆ）を得る。
８）２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）一５−エ
トキシカルボニル−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボン酸の２−エトキシエチルエステル
（３．００９），酢酸ナトリウム（１．１３８２ｆ！）
．ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５４７９）および
酢酸（１０ｄ）の混合物を室温で３０分間攪拌した後，
無水酢酸（１．４ｍ１）を加え、室温で１時間撹拌次い
でさらに１時間加熱還流する。
減圧下で酢酸を留去した後残渣に水を加え６重炭酸ナト
リウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水６次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄後減圧下で
濃縮する。得られた黄色油状物質を溶出溶媒（ベンゼン
：酢酸エチル＝５：１）を用いてシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ一に付し，目的物質を含有するフラクソヨ
ンから黄色油状物質（１．７４ｆ！）を得る。この油状
物質は結晶（１．５６９）になる。これをベンゼンから
再結晶するとＭｐ８９−９１℃の２−メチル−４−（３
−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６−シ
アノ−１，４−ジヒドロビリジン一３−カルボン酸の２
−エトキシエチルエステル（１／３分子９結晶ベンゼン
が付加している）の黄色粉末（１．５ｆ！）を得る。こ
の粉末をジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混液か
ら再結晶するとＭｐｌｌ５−１１６℃の２−メチル−４
−（３−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル一
６−シアノ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸の２−エトキシエチルエステルの結晶を得る。９）
２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）一菊６−ホル
ミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエチルエステル（１．９４１８ｆ）、酢酸ナトリウ
ム（８２０η）．ヒドロキシルアミン塩酸塩（３９９．
６１！９）および酢酸（７．５ｄ）の混合物を室温で３
０分間撹拌した後６無水酢酸０１０を加え６室温で１時
間撹拌次いでさらにｌ時間加熱還流する。
酢酸を留去し残渣に水を加え、重炭酸ナトリウム飽和水
溶液で中和した後６析出する油状物質を酢酸エチルで抽
出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄後乾燥し
，減圧下で溶媒を留去する。得られた橙黄色油状物質（
２．０１０３９）は結晶化し，これをジエチルエーテル
．酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混液から再結晶する
と黄色粉末を得る。わずかに残在する不純物が混入する
のでこの粉末をベンゼン（５部）および酢酸工千ル（ｌ
部）の混液に溶解し，その溶液をシリカゲルでろ過し沖
液を濃縮する。得られた結晶（１．０２ｆ！）をベンゼ
ンおよびジエチルエーテルの混液から再結晶するとＭｐ
ｌ７４−１７７℃の２−メチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）一６−シアノ−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジエチルエステルの黄色粒状晶（０．
８４７９９）を得る。
？０） 実施例４−２ｙ同様にして，２−メチル−４−
（２−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６
−・ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸の２−ベンジルオキシエチルエステル（２．０ｆ１
），酢酸ナトリウム（６６２．９１ｆ９），ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（３３６．９η）および酢酸（１５ＷＬ
１，）の混合物および無水酢酸（１．５ｍ０から結晶（
７６７′Ｆｌｌｆ）を得る。
これをベンゼンとジエチルエーテルの混液から再結晶す
ると２−メチル−４−（２ーニトロフエニル）−５−エ
トキシカルボニル−６−シアノ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸の２−ベンジルオキシエチルエス
テルの淡黄色結晶（４５０１！１ｆ）さらにジエチルエ
ーテルとｎ−ヘキサンから再結晶するとＭｐｌ３９一１
４０℃）を得る。１） 実施例４−２乃同様にして，２
−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−５−エトキシ
カルボニル−６−ホルミル７１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸の２−フエノキシエチルエステル（１
．０３１），ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７８．６ｍ
９），酢酸ナトリウム（３５２Ｗ１９）および酢酸（８
ｍ０の混合物および無水酢酸（１ｍ０から油状の２−メ
チル−４−（２−ニトロフエニル）−５−エトキシカル
ボニル−６−シアノ−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸の２ーフエノキシエチルエステル（４２０η
）を得る。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）３３３０，２２５０，
１７１０，１６００，１５３０，１５００，１３００，
１２１６，１１１０，７５７ｃｆｎ−１核磁気共鳴吸収
スペクトル（δ，ＣＤＣｌ３）１．２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４−４．４（６Ｈ，
ｍ），６．０５（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｍ），
６．８３−７．６６（９Ｈ，ｍ）１２）実施例４−２ｙ
同様にして．２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）
−５−エトキシカルボニル−６−ホルミル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−エトキシエチル
エステル（９００η），酢酸ナトリウム（３４１叩），
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６７ワ）および酢酸（７
Ｔｎ０の混合物と無水酢酸（１ｍ０から２−メチル−４
−（２−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−
６−シアノ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸の２−エトキシエチルエステルの結晶（４２０η）（
ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンから再結晶してＭｐｌ
２９．５−１３０．５サＣ）を得る。
１３） 実施例４−２）と同様として、２−メチル−４
−（２−ニトロフエニル）−６−ホルミルメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル
エステル，ヒドロキシルアミン塩酸塩６酢酸ナトリウム
６酢酸および無水酢酸から，油状の２−メチル−４−（
２−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６−
シアノメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエチルエステルを得る。
赤外線吸収スペクトル（りキット） ２２００（１７７１−１ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｌ３）１．１７
（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）・，２．３２（３Ｈ，ｓ），
３．９−４．３（４Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），
５．８９（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｂｒ０ａｄｓ
），７．２−７．８５（４Ｈ，ｍ）大施例 ５１） ２
，６−ジホルミル−４−（２−クロロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル
エステル（２７２．７η）の９９％エタノール（７ｍｅ
）の溶液に５℃で攪拌下水素化ほう素ナトリウム（５２
．７巧）を加え、５℃で１０分間攪拌する。
反応液を希塩酸で中和し、減圧下、常温でエタノールを
留去する。残渣に水を加え、析出物をＦ取し、乾燥する
。得られた淡黄色結晶（２６１．０１１１ｆ）をエタノ
ールとジエチルエーテルの混液から再結晶するとＭｐｌ
９Ｏ−１９１℃の淡黄色針状晶の２，６−ジヒドロキシ
メチル−４−（２−クロロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸のジエチルエステル
を得る。２） ２−メチル−４−（２−クロロフエニル
）一６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．５Ｖ）のエタノ
ール（３０ｍ１．）溶液に攪拌下で水素化ほう素ナトリ
ウム（１５５ｍ７）を加え室温で２時間攪拌する。
反応液を希塩酸で酸性とし、溶媒を留去した後残渣に水
を加え酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を水洗乾燥後
溶媒を減圧下で留去し、得られた赤色油状物質（１．３
５２５７）をジエチルエーテルに溶解した後室温で放置
する。不溶物を戸別し、戸液を放置すると徐々に結晶が
析出する。これをＦ取し、ジエチルエーテルとｎ−ヘキ
サンの混液から再結晶するとＭｐｌ４３℃の２−メチル
−４−（２−クロロフエニル）−６−ヒドロキシメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
エチルエステルの結晶（９２．０岬）を得る。先に涙別
した不溶物を酢酸エチルから再結晶するとＭｐ２ｌｌ−
２１２℃の２−メチル−４一（２−クロロフエニノ（ハ
）−５−オキソ一１，４，５，７−テトラヒドロフロ〔
３，４−ｂ〕ピリジンー３−カルボン酸エチルエステル
の無色針状晶（２４１．５ｍ７）を得る。
｛） ２−メチル−４−（２−クロロフエニル）一６−
アセチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５一ジカル
ボン酸ジメチルエステル（４５０′ｆｌ！ｆ）のメタノ
ール（１５ｍｅ）溶敵に氷冷撹拌下徐々に水素化ほう素
ナトリウム（４６．８ｍ７）を加え、氷冷下３５分間攪
拌する。
反応液を氷冷下２Ｎ−塩酸で中和し、減圧下水浴上で３
０℃以下の温度で溶媒を留去する。残渣に水と少量の重
炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨ７−８に調整し、放
置すると白色粉末が得られる。これをＦ取乾燥し得られ
た紛末（３９５．０７７Ｖｌ）にジエチルエーテル（２
０ｔｎｔ）を加え室温で３０分間攪拌する。析出する白
色不溶物をＦ別し、ジエチルエーテルで洗浄する。洗液
とＦ液を合し、比較的低温度で溶媒を留去するとｍｐ１
４５−１４７℃の２−メチル−４−（２−クロロフエニ
ル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１，４ージヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの
結晶（１００．５ｎｉ）を得る。先に戸別した白色不溶
物をジエチルエーテルで洗浄するとｍｐ２２８−２３３
℃の２−メチル−４−（２−クロロフエニル）−５−オ
キソ−７−メチル−１，４，５，７−テトロヒドフロ〔
３，４ーｂ〕ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
の白色粉末（２６４．２７７Ｖ）を得る。４）２−メチ
ル−４−（２−ニトロフエニル）一６−ホルミル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル
エステル（２．０８８１ｆ）のエタノ一ル（２９ｒｎｔ
）溶液に攪拌下徐々に水素化ほう素ナトリウム（０．１
８９２ｒ）を加え、室温で１時間攪拌する。
反応液を希塩酸で酸性とし３０分間室温で攪拌した後淵
過する。白色不溶物（３２９．７ｍｆ）は戸別して、戸
液を滅圧下で濃縮し酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗
乾燥後溶媒を留去する。得られた橙色油状物質（１．８
５９６ｒ）をエタノ一ルに溶解し、不溶物（３３７．７
哩）はＦ別して、Ｆ液を減圧下で濃縮し油状残渣を３日
間放置すると結晶が得られる。これをジエチルエーテル
から再結晶するとｍｐ１１２−１１３℃の２−メチル−
４ー（２−ニトロフエニル）−６−ヒドロキシメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエ
チルエステルの結晶を得る。先にＦ別した白色不溶物（
３２９．７ＴＩｌｆ）および不溶物（３３７．７１１！
ｆ！）を合しエタノ一ルから再結晶するとｍｐ２２０−
２２２℃の２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−
５−オキソー１，４，５，７−テトラヒドロフロ〔３，
４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの淡
黄色鱗状晶（４５５．１ｍｆｉ）を得る。
このものをさｏｅらに酢酸エチルから再結晶してｍｐ２
２１−２２３℃の結晶を得る。
）） ２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）ー６−
ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジエチルエステル（２３３〜）のエタノ一ル（１
０ｉ）溶液にＯ−５℃で攪拌下水素化ほう素ナトリウム
（２２．７彎）を加え、０−５℃で１時間１０分攪拌す
る。
反応液を０．１Ｎ一塩酸でＰＨ４−５に調整し、減圧下
で溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで抽出し抽出液を
水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下で濃縮する
。残渣をジエチルエーテルとｎーヘキサンの混液で処理
し、得られた結晶をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの
混液から再結晶するとｍｐ１４１−１４２．５℃の２−
メチルー４−（３−ニトロフエニル）−６−ヒドロキシ
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステルの結晶（１５２ｍｆＩ）を得る。
０ ２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．０１）のエタ
ノ一ル（２０ｍ！．）溶液に氷冷攪拌下徐々に水素化ほ
う素ナトリウム（９２１！ｌｆ）を加え、さらに２５分
間撹拌する。
反応液を０．１Ｎ一塩酸でＰＨ４−５に調整し、減圧下
比較的低い温度で溶媒を留去する。残渣に水を加えて、
得られた結晶（１．２ｔ）を戸取し、ジエチルエーテル
とｎ−ヘキサンの混液から再結晶するとｍｐ１４７−１
４８．５℃の２−メチルー４−（２−トリフルオロメチ
ルフエニル）−６−ヒドロキシメル−１，４−ジヒドロ
ピリジンー３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結
晶を得る。７） ２−メチル−４−（２−メトキシフエ
ニル）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジンー３
，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１ｊ３２０ｔ）
のエタノ一ル（３０ｉ）溶液に撹拌下徐々に水素化ほう
素ナトリウム（１１４１ｎｆ）を加え、室温で１時間攪
拌する。
反応液を希塩酸で酸性とし、減圧下で溶媒を留去する。
残渣に水を加えると固体になる。これをＦ取乾燥しジエ
チルエーテルで洗浄した後残留する淡黄色粉末はＦ別す
る。洗液を約１０ｉまで濃縮し室温で放置するとＭｐｌ
２５−１２６℃の２−メチル−４−（２−メトキシフエ
ニル）−６−ヒドロキシメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶（
３７２．５ｍｆＩ）を得る。
５先に得られた淡黄色粉末をジエチ
ルエーテルで洗浄し、Ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量
）とエタノール（５ｍ１）の混液を加えた後１時間加熱
還流する。エタノールを留去し、残渣をジエチルエーテ
ルで粉末化する。これをアセトン １０と酢酸エチルの
混液から再結晶すると２−メチル−４−（２−メトキシ
フエニル）−５−オキソ一１，４，５，７−テトラヒド
ロフロ〔３，４−ｂ〕ーピリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステルの無色粒状晶（１１４．８ｍｆ）を得る。
１５８）２−メチル−４−（３−ヒドロキ
シフエニル）一６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（６００即
）のエタノール（１５ｄ）溶液にＯ℃で攪拌下に水素化
ほう素ナトリウム（６３．５哩）を加２０え、さらに１
時間攪拌する。反応液を０．１Ｎ−塩酸でＰＨ３−４に
調整し、減圧下で溶媒を留去する。残渣に水を加え酢酸
エチルで抽出し、抽出液を水で２回次いで塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧
２５下で濃縮する。得られた結晶（６００巧）を酢酸エ
チノレとジエチルエーテルの混液から再結晶するとＭｐ
ｌ６ｌ．５−１６３℃の２−メチル−４−（３−ヒドロ
キシフエニル）−６−ヒドロキシメチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−３０ジカルボン酸の結晶（３５
０巧）を得る。９） ２−メチル−４−（２−チエニル
）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルエステル（９４０．６８ｍｆ）
の９９％エタノール（３０ｗ１Ｊ！，）溶液に攪拌下徐
々３５に水素化ほう素ナトリウム（１１３．５ｒＩ９）
を加え、２時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去する。
残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を２回水洗した後乾
燥し、溶媒を留去する。得られた淡黄色油状物貿をｎ−
ヘキサンで処理して粉末化し、４０これを酢酸エチルに
溶解する。析出する不溶物を戸別し、Ｆ５液にｎ−ヘキ
サンを加えて、冷所に放置する。析出する結晶をＦ取す
るとＭｐｌ２５−１２６℃の２−メチル−４−（２−チ
エニル）−６−ヒドロキシメチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの淡黄
色粒状晶（８５７．２寄）を得る。先に済別した不溶物
はＭｐ２３２℃の２−メチル−４−（２−チエニル）−
５−オキソ一１，４，５，７−テトラヒドロフロ〔３，
４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの粉
末（３３．３〃ｌ）である。０）２−メチル−４−（２
−ニトロフエニル）一５−エトキシカルボニル−６−ホ
ルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の
２−ヒドロキシエチルエステル（２．０ｆ／）のエタノ
ール（４０咄）溶液に５℃で攪拌下徐々に水素化ほう素
ナトリウム（１１３．５ｍ７）を加え、５℃で３０分間
攪拌する。
反応液を５０％酢酸で酸性とし、減圧下で溶媒を留去す
る。残渣に水を加え重炭酸ナトリウム水溶液を加えて弱
アルカリ性に調整し、放置後液が澄明になつてからＦ過
する。析出物（１．５８ｔ）を戸取し、エタノールとジ
イソプロピルエーテルの混液から再結晶するとＭｐｌ６
７−１６９℃の２−メチル−４−（２−ニトロフエニル
）−５−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−ヒド
ロキシエチルエステルの橙黄色粒状晶（０．９９ｔ）を
得る。１１）２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）
−５−エトキシカルボニル−６−ホルミル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１
．２ｔ）のエタノール（２０−）溶敢に氷冷攪拌下水素
化ほう素ナトリウム（６０．６彎）を加え、０℃で１時
間さらに３℃で１時間攪拌する。
残渣に水を加え、２Ｎ一塩酸でＰＨ６−７に調整し、溶
媒を留去する。残渣を酢酸エチルで佃出し、抽出液を水
洗乾燥後溶媒を留去する。４られた油状物質（１．３７
）を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）を用
いてシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付して精製
し油状物質を得る。
この油状物貨はすぐに結晶化する。この結晶をジエチル
エーテルとｎ−ヘキサンから再結晶した後ベンゼンに溶
解する。ベンゼン溶液を５回共沸処理するとＭｐ５ｌ−
５７℃の２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−５
−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシメル一１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルの
結晶を得る。１２）２−メチル４−（３−ニトロフエニ
ル）−５一エトキシカルボニル一６−ホルミル−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−エト ５キ
シエチルエステル（１．１３ｆ）のエタノール（１５ｉ
）溶液に氷冷攪拌下水素化ほう素ナトリウム（８０巧）
を加え、氷冷下１時間攪拌する。
反応液を氷冷下希塩酸でＰＨ６にし、減圧下で溶媒を留
去する。残渣に水を加えジエチル１０エーテルで抽出し
、抽出液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去し、得られた油状物質をｎ−ヘキサンで処理して結
晶化し、次いでジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混液
から再結晶するとＭｐ９９−１００℃の２−メチ１５ル
一４−（３−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニ
ル−６−ヒドロキシメチル−１，４一ジヒドロピリジン
一３−カルボン酸の２−エトキシエチルエステルの結晶
（９００Ｗ９）を得る。１３）２−メチル−４−（３−
ニトロフエニル）− ２０５−エトキシカルボニル−６
−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸の２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルエ
ステル（１．５ｒ）のエタノール（１５ｍ１）溶液に氷
冷攪拌下水素化ほう素ナトリウム（１１２２５Ｗｑ）を
加え、氷冷下２０分間攪拌する。
反応液を氷冷下０．１Ｎ一塩酸でＰＨ６−７にし、減圧
下で濃縮する。残渣に水と酢酸エチルを加え、水溶液を
さらに酢酸エチルで２回洗浄する。抽出液と洗液を合し
、水洗後硫酸マグネシウムで３０乾燥し、減圧下で溶媒
を留去すると油状の２ーメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−５−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシメチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル３５エステ
ル（１．４８ｒ）を得る。赤外線吸収スペクトル（フイ
ルム） ３３９０，１７３０，１６８０，１６５０，１６００，
１５２０，１４６０，１３４５，１２００，１１００，
１０２５・９００，４０７８０，７４０，７００Ｃｆ１
Ｌ杉磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤｃｔ＋Ｄ２Ｏ）
１．２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２（３Ｈ，ｓ）
，２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６
Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．９７−４．２６（
４Ｈ，ｍ），５．１４（１旦，ｓ），７．２８−８．１
５（１０Ｈ，ｍ）上記で得られた油状物質をジエチルエ
ーテルに溶解し、２１％エタノール性塩酸（２２５〃ｌ
）を加える。
析出する油状物質を傾しや法によりジエチルエーテルで
数回洗浄し粉末化すると２−メチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−５−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシ
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の
２一（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルエステ
ルの塩酸塩を得る。このものは８９℃で分解し始め褐色
に変る。１４） ４−（２−クロロフエニル）−５−エ
トキシカルボニル−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル（３２９η）の
エタノール（１０−）溶液に氷冷攪拌下に水素化ほう素
ナトリウム（２５．１１ワ）を加え、５０分間攪拌する
。
反応液を希塩酸でＰＨ４−５に調整し、溶媒を留去する
。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥した後得られた結晶（２８０７７Ｖ）をジエチ
ルエーテルとｎ−ヘキサンの混液に溶解し冷所に放置す
るとＭｐｌ８７−１８８℃の４−（２一クロロフエニル
）−５−エトキシカルボニルー６−ヒドロキシメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエス
テルの結晶（１８４１１１ｆｉ）を得る。１５） ２−
メチル−４（２−ニトロフエニノリ一６一〔２−（Ｎ−
Ｔ−Ｎ−ジエチルアミノ）エチル〕イミノメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル
エステル（１．１ｒ）の９９％エタノール（２０ｍｅ）
溶液に攪拌下水素化ほう素ナトリウム（１１５′１１！
ｆ）を加え、室温で５時間攪拌する。
反応液を希塩酸で酸性とし、エタノールを留去する。残
渣に水を加えジエチルエーテルで洗浄後重炭酸ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。拍
出液を水洗、乾燥後溶媒を留去すると２−メチル−４−
（２−ニトロフエニル）−６−〔２一（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）エチル〕アミノメチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１部
）と２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−５−オ
キソ一６−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル〕
−１，４，５，７−テトラヒドロピロロ〔３，４− ｂ
〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１部）を
含む緑褐色油状物質（０．８０８７Ｖ）を得る。この油
状物質をエタノールに溶解し、５時間加熱還流する。溶
媒を留去し、得られた結晶をエタノールから再結晶する
とＭｐｌ８７一１８８℃の黄色針状晶の２−メチル−
４ −（ ２一ニトロフエニル）−５−オキソ一６−〔
２（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル〕−１，４，５，
７−テトラヒドロピロロー〔３，４− ｂ〕ピリジン
，−３−カルボン酸エチルエステル（７２９．９嘲を得
る。１６） ２−メチル− ４ −（ ２ −ニトロフ
エニル）−６−ヒドロキシエチルイミノメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル（ １．２Ｖ）の９９％エタノール（１５ｍｅ）
溶液に攪拌下水素化ほう素ナトリウム（１１５彎）を加
え、室温でｌ夜放置した後希塩酸で酸住としエタノール
を留去する。
残渣を重炭酸ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性とμ
酢酸 −エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去すると油状の２−メチル− ４
−（ ２ −ニトロフエニル）− ６ −（ ２ −
ヒドロキシエチル）アミノメチル− １，４−ジヒドロ
ピリジン− ３，５−ジカルボン酸ジエチルエスＺテル
を得る。これを９５％エタノール（１５ｗＬｅ）に溶解
し、３時間加熱還流した後溶媒を留去する。得られた赤
色油状物質を粉末化し、エタノールとジエチルエーテル
の混液から再結晶すると橙色結晶（０．５９９８ｙ）を
得、さらにこれ ．をエタノールとジエチルエーテルの
混液から再結晶するとＭｐ２ｌＯ−２１１℃の淡黄色粒
状の２−メチル− ４ −（ ２ −ニトロフエニル）
一５−オキソ一 ６ −（ ２ −ヒドロキシエチル）
−１，４，５，７−テトラヒドロピロロ〔３，４−ｂ〕
ピ，リジン一３−カルボン酸エチルエステルを得る。実
施例 ６１）２−メチル− ４ −（ ２ −クロロフ
エニル）一６−ヒドロキシメチル−１，４−ジヒドロピ
リジン− ３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（
７５９．７ｆｎ９）の乾燥ピリジン溶液に氷冷攪拌下酢
酸クロライド（３１３．５〜）の塩化メチレン溶液を滴
下し、室温で１夜撹拌する。
溶媒を留去し、残渣に水を加えて、希塩酸で弱酸性とし
た後ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を塩化ナトリ
ウム飽和水溶液次で水で洗浄し、乾燥した後溶媒を留去
する。得られた粘稠性油状物質は放置すると結晶化し、
これをｎ−ヘキサンで洗浄して、得られた結晶（０．６
９３１Ｖ）をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混液か
ら再結晶するとＭｐ９８℃の２−メチル−４−（２−ク
ロロフエニル）− ６ −アセトキシメチル− １，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステルの結晶を得る。２）２−メチル− ４ −（ ２
−クロロフエニル）一６−ヒドロキシメチル−１，４
−ジヒドロピリジン− ３，５−ジカルボン酸ジエチル
エステル（０．３７９８ｙ）、ピリジン（０．７９１ｙ
）、無色こはく酸（ ０．１５０ＩＶ）をジオキサン（
５ｗｔｅ）に溶解した溶液を４．５時間加熱還流する。
溶媒を留去し、希塩酸で酸性とした後ジエチルエーテル
で抽出する。抽出液を希塩酸ついで氷で洗浄した後重炭
酸ナトリウム水溶液で逆抽出する。水層をジエチルエー
テルで洗浄し希塩酸で酸住にすると結晶が析出する。こ
れを戸取し、水洗後乾燥するとＭｐｌ３Ｏ−１３１℃の
２−メチル− ４ −（ ２ −クロロフエニル）一６
−（ ３ −カルボキシプロピオニル）オキシメチル
− １，４−ジヒドロピリジン− ３，５−ジカルボン
酸ジエチルエステルの結晶（４１９．３ｑ）を得る。３
） ２−メチル− ４ −（ ２ −クロロフエニル）
一６−ヒドロキシメチル− １，４−ジヒドロピリジン
− ３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（ ０．７
０５０Ｖ）のピリジン溶液に氷冷下、５−クロロホルミ
ルペンタン酸エチルエステル（ ０．７７０６ｙ）の塩
化メチレン溶液を滴下し、室温で２．５時間攪拌する。
溶媒を留去し、残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を希塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液次で水で
洗浄し、乾燥した後浴媒を留去する。得られた黄色油状
物質（ １．０９９６ｙ）を結晶化し、これをジエチル
エーテルとｎ−ヘキサンの混液から再結晶するとＭｐ９
ｌ−９２℃の２−メチル−４ −（ ２ −クロロフエ
ニル）− ６ −（ ５ −エトキシカルボニルペンタ
ノイル）オキシメチル−１：４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの無色鱗片状晶
（ ０．７３１１ｔ）を得る。４） ３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−べンジルアミノ）プロピオン酸ナトリウム塩（２
．０ｒ）とジエチルエーテル（４０Ｔｎ！．）の混合物
に氷冷攪拌下チオニルクロライド（１０ｍ！．）を加え
、室温で３時間撹拌し、２時間加熱還流した後、減圧下
で濃縮する。
得られた３−（Ｎ−メチル−Ｎ−べンジルアミノ）プロ
ピオン酸クロライドの塩化メチレン（５１ｎｅ）懸濁液
を２−メチル−４−（２−クロロフエニル）−６−ヒド
ロキシメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエチルエステル（０．７６ｔ）のピリジン
（５ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下に加え、氷冷下１時間攪拌
する。減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加えて酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥した後溶媒
を留去する。得られた褐色油状物質（１．５５ｆ）を溶
出溶媒（べンゼン：酢酸エチル＝２：１）を用いてシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付して、得られた油
状物質を一夜放置すると結晶が得られる。これをｎ−ヘ
キサンで洗浄し、ジエチルエーテルとｎーヘキサンの混
液から再結晶するとｍｐ８６一８７℃の、２−メチル−
４−（２−クロロフエニル）−６−〔３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−べンジルアミノ）プロピオニルオキシメチル〕−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエ
チルエステルの結晶を得る。！）） ２−メチル−４−
（２−ニトロフエニル）ー６−ヒドロキシメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル
エステル（２．３５ｔ）のピリジン（３０ｍｌ）溶液に
氷冷攪拌下７分を要して酢酸クロライド（９４２１η）
の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で７０分
間攪拌する。
減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、２回水
洗後塩酸でＰＨ４とした後塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥する。減圧下で溶媒を留去して、得られた油状
物質をジエチルエーテルと少量のｎ−ヘキサンの混液で
処理して結晶化する。次いでＦ取した結晶（２．５ｔ）
をｎ−ヘキサンで洗浄し、ジエチルエーテルから再結晶
するとｍｐ８９−９０℃の２−メチル−４−（２−ニト
ロフエニル）ー６−アセトキシメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの
菊結晶（１．７８ｔ）を得る。
３） ２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−６−
ヒドロキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．９５Ｖ）の乾燥
ピリジン（２５ｉ）溶液に氷冷攪拌下１０分間を要して
、酢酸クロライド（７８５η）の塩化メチレン（５ｗｔ
ｅ）溶液を滴下し、室温で５０分間攪拌する。
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で５回次
いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。浴媒を留去して、得られた赤色油状物質
（２．４７ｔ）をジエチルエーテルで処理して結晶化し
、ｎ−ヘキサンで洗浄した後結晶（２ｔ）をＦ取する。
これをジエチルエーテルに溶解し、シリカゲルで戸過し
た後、Ｆ液を減圧下で濃縮する。結晶性残渣をジエチル
エーテルとｎ−ヘキサンの混液から再結晶するとｍｐ１
３３−１３５℃の２−メチル−４−（３ニトロフエニル
）−６−アセトキシメチルー１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶（１．
４５ｒ）を得る。１）２−メチル−４−（３−ニトロフ
エニル）一５−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシメ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２
−（Ｎ−メチル−Ｎ−べンジンアミノ）エチルエステル
（６３０即）のピリジン（１０ｍｔ）溶液に氷冷攪拌下
酢酸クロライド（１４６ｍｆ）の塩化メチレン（３ｒ！
！ｔ）溶液を加え、５０一６０℃で２時間攪拌する。
溶媒を留去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、次いで水
層をＰＨ４に調整する。有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。得られた油状物
質（８００Ｗ９）を溶出溶媒（べンゼン：酢酸エチル＝
２：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付して精製すると油状の２−メチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６−アセトキ
シメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
の２−（Ｎ−メチル−Ｎ−べンジルアミノ）エチルエス
テル（６２０η）を得る。赤外線吸収スペクトル（フイ
ルム） ３３７０，１７４７，１６９０，５１６５０，１６１５
，１５３０，１４８０，１３５０，１２１０，１１００
，１０４５，７４０，核磁気共鳴吸収スベクトル（δ，
ＣＤＣｔ３＋Ｄ２Ｏ）（；Ｎ９ｌｌｌノ上記で得られた
油状物質（５８０巧）をジエチルエーテルに溶解した溶
液にマレイン酸のジエチルエーテル溶液に徐々に加え、
析出する油状物質を分離して、傾しや法によりジエチル
エーテルで２回洗浄した後ｎ−ヘキサンで粉末化すると
Ｍｐ５８−６５℃の２−メチル−４一（３−ニトロフエ
ニル）−５−エトキシカルボニル−６−アセトキシメチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルエステルの
マレイン酸塩の粉末（４０５彎）を得る。
８） ２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）一６−
ヒドロキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．９５Ｖ）のピリ
ジン（２５７ｎｅ）の溶液に攪拌下５−６℃で５分を要
してベンゾイルクロライド（２．０７）の塩化メチレン
（５ｉ）の溶液を滴下し、５−６℃で１５分間、次いで
室温で２時間、・さらに５０℃で１時間半攪拌する。
ピリジンを留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加える
。酢酸エチル層を希塩酸で２回、次いで重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去する。残渣をジエチルエーテルで処理すると、
ただちに結晶化し、これをＦ取し、ジエチルエーテルと
少量の酢歌エチルの混液で洗浄した後酢酸エチル（２５
ｍｅ）から再結晶するとＭｐｌ！ｌ）″６−１５７℃の
２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）一６−ベンゾ
イルオキシメチル一１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る。９）２−メチ
ル−４−（２−ニトロフエニル）一６−ヒドロキシメチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジエチルエステル（１．９５７）のピリジン（２５ｄ）
溶液に氷冷攪拌下Ｐ−クロロフエノキシ酢酸クロライド
（３．０７ｔ）の塩化メチレン溶液を５分間を要して滴
下し、水で２０℃に冷却して一夜攪拌する。
溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を希塩酸でＰＨ４−５とした後水で３回次いで
重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した後溶媒を留
去する。得られた油状物質（Ｔ７５ｆｉ）を溶出溶媒（
ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）を用いてシリカゲル
カラムクロマトグラフイ一に付して精製すると油状の２
−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−６−（４−ク
ロロフエノキシ）アセトキシメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（２
．６５ｔ）を得る。これは冷所に放置すると結晶化しジ
イソプロピルエーテルとエタノールの混液から再結晶す
るとＭｐ８６−８８℃の黄色粒状晶を得る。核磁気共吸
収スペクトル（δ，ＣＤｃｔ３＋Ｄ２Ｏ）実施例 ７２
−メチル−４−（２−クロロフエニル）−６−ヒドロキ
シメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジエチルエステル（１．１３９５７）の乾燥ピリ
ジン（１０ｍｅ）溶液に室温で攪拌下ｐ−トルエンスル
ホン酸クロライド（６２９．１′Ｒ１）の乾燥ベンゼン
（１０ｍｅ）溶液を徐々に加え、室温で１．５時間攪拌
次いで攪拌下８０℃で４．５時間加熱する。
ピリジンを留去し、残渣に水を加え希塩酸で酸性とし酢
酸エチルで２回抽出する。抽出液を希塩酸次いで水で洗
浄して乾燥した後濃縮する。得られた褐色の粘稠油状Ｖ
Ｊ質を溶出溶媒（ベンゼンリジエチルエーテル＝１：１
）を用いてシリカゲルクロマトグラフイ一に付して精製
して橙黄色油状物質を得る。これをジエチルエーテルで
処理して結晶し、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混
液から再結晶するとＭｐ８７−８８℃の２−メチル−４
−（２−クロロフエニル）−６ホルミル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
の橙黄色プリズム晶（０．１９２６ｔ）を得る。このも
のを標品により同定した。実施例 ８ ′０ １） ２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）一６−
ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−も５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステル（０．９７０９ｔ）およびヒドラ
ジン水加物（０．１２５２ｒ）のｎ−プロピルアルコー
ル（１０−）溶液を室温で３０分間撹拌する。
この反応液は主に２ーメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−６−ヒドラゾナメチル一１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルを含有して
いる。これをさらに６時間加熱還流し、一夜冷所放置後
析出する結晶（２６３．９Ｗ９）をＦ取しエタノールと
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混液から再結晶すると
、Ｍｐ２７９−２８１℃の２−メチル−４−（２−ニト
ロフエニル）一５−万キソ一１，４，５，６−テトラヒ
トロー３−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン一３−カル
ボン酸エチルエステルの結晶を得る。２） ２−メチル
−４−（２−クロロフエニル）−６−ヒドロキシメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
エチルエステル（５９２．５即）およびｐ−トルエンス
ルホン酸（触媒量）のエタノール（６ｍ！．）溶液を４
時間加熱還流する。
反応液を濃縮した後、残渣にジエチルエーテルを加え、
析出する結晶（３１７．５７７？ｌ）を淵取する。これ
を酢酸エチルから再結晶すると、Ｍｐ２ｌｌ−２１２℃
の無色粒状晶の２−メチル−４−（２−クロロフエニル
）−５−オキソ一１，４，５，７−テトラヒドロフロ〔
３，４一ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（２１０．３即）を得る。３） ２−メチル−４−（２
−チエニル）−６−ヒドロキシメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（
４００η）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）の
９９％エタノール（１０ｍｅ）溶液を攪拌下２時間加熱
還流する。
反応液を濃縮した後残渣を粉末化し、酢酸エチルから再
結晶するとＭｐ２３２℃の２−メチル−４−（２−チエ
ニノ（ハ）−５ーオキソ一１Ａ，５，７−テトラヒドロ
フロ〔３，４一ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステルの無色プリズム晶（２０３．２即）を得る。実施
例 ９１）２−メチル−４−（２−クロロフエニノ（ハ
）一６−ヒドロキシメチル−１，４−ジヒドロピリジｘ
菊 ン一３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、トリフエ
ニルホスフイン（３１４．７ｍｆ）および４塩化炭素（
５威）の混合物を３．５時間加熱還流する。
溶媒を留去し、減圧下で残渣を乾燥すると主に２−メチ
ル−４−（２−クロロフエニノリ一６−クロロメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエ
チルエステルを含有する混合油状物を得る。これを９９
％エタノールに溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（２００
彎）を加え、室温で５０時間攪拌する。エタノールを留
去し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗した後希塩酸で逆抽出する。水層をジエチル
エーテルで洗浄し、重炭酸ナトリウムでアルカリ性とし
た後酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗乾燥後濃縮し
、得られた結晶（１１５．２ｍｆ）をエタノールとジエ
チルエーテルの混液から再結晶するとＭｐｌ７９一１８
０℃の無色針状晶の２−メチル−４一（２−クロロフエ
ニル）−６−（４−メチルピペラジン一１−イルメチル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジエチルエステルを得る。２） ２−メチル−４−（２
−クロロフエニル）一６−ヒドロキシメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエス
テル（１．１３９５ｔ）、トリフエニルホスフイン（１
．１８０３ｔ）および４塩化炭素（１０ｍｅ）の混合物
を２時間加熱還流する。
溶媒を減圧下で留去した後残渣を９９％エタノールに溶
解した溶液にＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
（８５９即）を加え、７０−７５℃で８時間加熱する。
反応液を減圧下で濃縮した後残渣を酢酸エチルに溶解し
、水洗後希塩酸で逆抽出する。水層を酢酸エチルで洗浄
後重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮し、得られた結晶（５６０巧）を
エタノールと酢酸エチルの混液から再結晶するとＭｐｌ
４５−１４７℃の２ーメチル−４−（２−クロロフエニ
ル）−６−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
一１−イル〕メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶を得る。
３） ２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）５−エ
トキシカルボニル−６−ジエトキシメチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−クロロエチルエ
ステル（８．５ｔ）、Ｎ−メチルベンジルアミン（２．
７０Ｖ）、トリエチ ５ルアミン（２．６ｒ）およびエ
タノール（４０ｍｅ）の混合物を５６時間加熱還流する
。
溶媒を留去した後残渣を酢酸エチルと水の混液に溶解し
、有機層を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
で溶媒を留去し、得られた油状物質（１１１０ｔ）を溶
出溶媒（ベンゼンリジエチルエーテル＝１０：１）を用
いてシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付して精製
すると油状の２−メチル−４−（３−ニトロフエニノ（
ハ）−５−エトキシカルボニル−６−ジエトキシメチル
−１，４１５−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２
−（Ｎ−ベンジル一Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル
（７．３５７）を得る。赤外線吸収スペクトル（フイル
ム） ３４００，１７００，１６９０，１６１０，２０１５２
３，１４７５，１３５０，１２７５，１１９７，１０９
２，１０５５，７５５，６９８ＣＴ１Ｌ− 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｔ３＋Ｄ２Ｏ）
４） ２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−５−
エトキシカルボニル−６−ジエトキシメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−クロロエチル
エステル（２．０Ｖ）、ジエチルアミン（１．７５ｆ）
、よう化ナトリウム（６０．３ワ）およびｎ−プロピル
アルコール（４ｉ）の混合物を１７時間加熱還流する。
溶媒を留去後残渣に水ど酢酸エチルを加える。酢酸エチ
ル層を２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮
すると褐色油状の２−メチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−５−エトキシカルボニル−６−ジエトキシメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−（
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルエステル（２．４６ｔ
）を得る。このものは相当する６−ホルミル体（油状物
質）、次いで相当する６−シアノ体（Ｍｐｌ５Ｏ−１５
２℃）に導いて確認した。Ｊ） ２−メチル−４−（３
−ニトロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６−ジ
エトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸の２−クロロエチルエステル（１．４９１ｙ）、
炭酸カリウム（４５６．１巧）およびエタノール（３０
ｍｅ）の混合物を６．５時間加熱還流した後溶媒を留去
する。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を２回水洗し
乾燥した後溶媒を留去する。得られた粘稠性油状物質（
１．４７Ｖ）を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチル＝５：
２）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付
して精製し、得られた油状物質（０．８２１）は直ちに
結晶化し、ジイソプロピルエーテルから再結晶してＭｐ
９８−１００℃の２−メチル−４一（３−ニトロフエニ
ル）−５−エトキシカルボニル−６−ジエトキシメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−ヒ
ドロキシエチルエステル（０．６０Ｖ）を得る。また、
実施例１−１２）で得られた２−メチル−４−（２−ニ
トロフエニル）−５−エトキシカルボニル−６−ジエト
キシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸の２−クロロエチルエステル（１．４６ｙ）、炭酸カ
ルシウム（０．４１ｔ）および８０％エタノール（２０
Ｔｎｅ）を、上記と同様に処理して、赤色油状の相当す
る２−ヒドロキシエチル体（１．３１Ｖ）を得る。
赤外線吸収スペクトル（フイルム） ３５３０，３４１０，３３６０（Ｓｈ），．１７０６（
Ｓｈ），１６９７，１６９０（Ｓｈ），１５３２，１４
８０，１３５６，１２７５，１２０８，１１００，１１
０５，８６０，８３２，７８５Ｃ！ＩＬ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣｔ３）１．０−
１．４５（９Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．２
一２．７３（１Ｈ，ｂｒ０ａｄ），３．４−４．５（１
０Ｈ，ｍ）６）２−メチル−４−（２−ニトロフエニル
）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸（３８８．３７巧）、エチレングリコー
ル（１８６．２１ｍｆ）、ｐ−トルエンスルホン酸（触
媒量）および無水ベンゼン（５ＷＬｅ）の混合物を共沸
脱水条件下で４５分間加熱還流する。
反応液を放置後重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄後溶
媒を留去する。残渣はただちに結晶する。この結晶をエ
タノールとジイソプロ ５ピルエーテルの混液から再結
晶するとＭｐｌ５２一１５３．５℃の２−メチル−４−
（２−ニトロフエニノ（ハ）−６−エチレンジオキシメ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸のジエチルエステルの黄色結晶（０．３２ｒ）を１０
得る。実施例 １０ １） ２−アリルオキシベンズアルデヒド（８．１１ｒ
）、４，４−ジエトキシアセト酢酸エチルエステル（１
２．００ｒ）およびベンゼン（約３１ｒ！Ｌ！！）１５
の混合物に酢酸（０．３６Ｖ）を加え、次いで２０分間
隔でピペリジン（０．５１Ｖ）のベンゼン（約４ズ）溶
液を３回に分けて加えた後２．５時間加熱還流する。
反応液を室温まで下げ、ベンゼン（５０ｍｔ）を加えた
後水洗３回行ない硫２０酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去し、赤色油状残渣に３−アミノクロトン酸エチ
ルエステル（８．５６Ｖ）を加え、５５−６０℃で６．
５時間、次いで７２−７５℃で２時間さらに１０５一１
０７℃で２．５時間債拌する。反応液を溶出２５溶媒（
塩化メチレンリアセトン＝２５：１）を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイ一に付すと油状物質（１９．
３８ｔ）を得る。その一部（３．０ｆ）をさらに溶出溶
媒（ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）を用いてシリカ
ゲルガラ３０ムクロマトグラフイ一に付して精製すると
油状の２−メチル−４−（２−アリルオキシフエニル）
−６−ジエトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．７７ｆ）
を得る。赤外線吸収スペクトル（りキット） ３４３０，１６９５，１６５０，１６１８，１４９０，
１３７１，１２８０，１０９５，９３０，７６０ＣＩＬ
核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤｃｔ，）あ２）
２−メチル−４−（２−アリルオキシフエニル）−６−
ジエトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．５Ｖ）のアセト
ン（１５ｗＬ１）溶液に攪拌下で６Ｎ一塩酸（１．５Ｔ
ｎｅ）を加え、室温で１時間４５分攪拌する。
溶媒を留去し、残渣に水を加えると油状物質が析出した
黄色懸濁液が得られ、この油状物質は直ちに固化する。
これを１０分間放置し、固形物を戸取した後水洗乾燥し
、ジイソプロピルエーテルとアセトンの混液から再結晶
するとＭｐｌ２９−１３１℃の２−メチル−４−（２−
アリルオキシフエニノリ一６−ホルミル−１，４ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸のジエチルエステル
の橙黄色粒状晶を得る。０２−メチル−４−（２−アリ
ルオキシフエニル）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（４
５３ｔ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８６６．９噌、
酢酸ナトリウム（１．２０９３ｒ）および酢酸の混合物
を室温で１時間攪拌する。
これに無水酢酸（３．５１ｒ１ｔ）を加え９３−９８℃
で３時間攪拌する。減圧下で酢酸を留去した後残渣を重
炭酸ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレンで２回抽
出する。抽出液を２回水洗後乾燥する。溶媒を留去し、
得られた褐色油状残渣はたゾちに結晶化する。これをジ
イソプロピルエーテルで粉末化して黄色粉末（３．２１
ｔ）を得、９０％メタノールから再結晶するとＭｐｌ４
３−１４５℃の２−メチル−４−（２−アリルオキシフ
エニル）−６−シアノ−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの橙黄色結晶を得
る。ｉ）２−メチル−４−（２−アリルオキシフエニル
）′″６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジエチルエステル（４．７０ｆ）のエ
タノール（１００ｗｔｅ）浴液に４℃にて攪拌下徐々に
水素化ほう素ナトリウム（４４５．２′１１９）を加え
、氷冷下４℃で１．５時間攪拌する。
反応液を５０％酢酸で酸性とし．、エタノールを留去し
た後残渣に水を加え、１０分間攪拌する。析出する粉末
を戸取し、水洗して結晶（４．４９ｆ）を得、これをメ
タノールから再結晶するとＭｐｌ２４−１２６℃の２−
メチル−４−（２−アリルオキシフエニル）−６−ヒド
ロキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン− ３，５−
ジカルボン酸ジエチルエステルの黄色結晶を得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、（イ）Ｒ＿１は置換基としてハロゲン、ニトロ
    、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび
    アルケニルオキシからなる群から選ばれた基を有するフ
    ェニル基、フリル基またはチエニル基、Ｒ＿２およびＲ
    ＿３は同一または異なるアルコキシカルボニル基、モノ
    ハロアルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルコキシカ
    ルボニル基、アルコキシアルコキシカルボニル基、ベン
    ジルオキシカルボニル基、アラルコキシアルコキシカル
    ボニル基、アリールオキシアルコキシカルボニル基、Ｎ
    ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシカルボニル基または
    Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルコキシカルボ
    ニル基をそれぞれ意味し、そして（ｉ）Ｒ＿４およびＲ
    ＿５はその一方が水素原子またはアルキル基である場合
    、他方はシアノ基またはシアノ、ヒドロキシ、非置換低
    級アルカノイルオキシ、カルボキシ低級アルカノイルオ
    キシ、ヒドロキシイミノ、ヒドラゾノ、低級アルコキシ
    イミノ、ヒドロキシアルキルイミノ、Ｎ′，Ｎ′−ジア
    ルキルアミノアルキルイミノ、ヒドロキシアルキアミノ
    、Ｎ′，Ｎ′−ジアルキルアミノアルキルアミノ、その
    窒素原子がアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換
    されたピペラジン−１−イル、保護基であるアセタール
    とされていてもよいオキソ、アルコキシカルボニル置換
    低級アルカノイルオキシ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキ
    ルアミノ低級アルカノイルオキシ、アロイルオキシもし
    くはモノハロアリールオキシ低級アルカノイルオキシで
    置換されたアルキル基を意味するか、あるいは（ｉｉ）
    Ｒ＿４およびＲ＿５は同一であつて、シアノ基またはシ
    アノ、ヒドロキシ、非置換低級アルカノイルオキシ、カ
    ルボキシ低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、
    ヒドラゾノ、低級アルコキシイミノ、ヒドロキシアルキ
    ルイミノ、Ｎ′，Ｎ′−ジアルキルアミノアルキルイミ
    ノ、ヒドロキシアルキルアミノ、Ｎ′，Ｎ′−ジアルキ
    ルアミノアルキルアミノ、その窒素原子がアルキルもし
    くはヒドロキシアルキルで置換されたピベラジン−１−
    イル、保護基であるアセタールとされていてもよいオキ
    ソ、アルコキシカルボニル置換低級アルカノイルオキシ
    、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ低級アルカノイ
    ルオキシ、アロイルオキシもしくはモクハロアリールオ
    キシ低級アルカノイルオキシで置換されたアルキル基を
    意味するか、または（ロ）Ｒ＿１およびＲ＿２は前と同
    じ意味であり、Ｒ＿４は水素原子またはアルキル基を意
    味し、そしてＲ＿３およびＲ＿５は一緒になつて、式▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ま
    たは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿６
    は水素原子またはメチル基そしてＲ＿７は２−（Ｎ，Ｎ
    −ジエチルアミノ）エチル基または２−ヒドロキシエチ
    ル基をそれぞれ意味する）で示される基を形成する〕で
    示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 ２ Ｒ＿１が置換基としてハロゲン、ニトロ、ヒドロキ
    シ、チリフルオロメチル、アルコキシもしくは、アルケ
    ニルオキシからなる群から選ばれた基を有するフェニル
    基、Ｒ＿４が水素原子またはアルキル基、Ｒ＿５がシア
    ノ基またはヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、オキソ、ｇ
    ｅｍ−ジアルコキシもしくはアルキレンジオキシで置換
    されたアルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物およびその塩。 ３ Ｒ＿１がニトロフェニル基、Ｒ＿２およびＲ＿３が
    それぞれ低級アルコキシカルボニル基、Ｒ＿４が低級ア
    ルキル基、Ｒ＿５がシアノ基、ヒドロキシ（低級）アル
    キル基、ヒドロキシイミノ低級アルキル基、低級アルカ
    ノイル基、ｇｅｍ−ジ（低級）アルコキシ置換低級アル
    キル基またはｇｅｍ−低級アルキレンジオキシ置換低級
    アルキル基である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｒ＿５がシアノ基である特許請求の範囲第３項記載
    の化合物。 ５ ２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−シ
    アノ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
    酸ジ（低級）アルキルエステルである特許請求の範囲第
    ４項記載の化合物。 ６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は置換基としてハロゲン、ニトロ、アル
    コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびアルケ
    ニルオキシからなる群から選ばれた基を有するフェニル
    基、フリル基またはチエニル基、Ｒ＿２およびＲ＿３は
    同一または異なるアルコキシカルボニル基、モノハロア
    ルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルコキシカルボニ
    ル基、アルコキシアルコキシカルボニル基、ベンジルオ
    キシカルボニル基、アラルコキシアルコキシカルボニル
    基、アリールオキシアルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−
    ジアルキルアミノアルコキシカルボニル基またはＮ−ア
    ルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルコキシカルボニル基
    、Ｒ′＿４＿ｃおよびＲ′＿５＿ｃは水素原子、アルキ
    ル基またはω−ヒドロキシイミノアルキル基をそれぞれ
    意味し、Ｒ′＿４＿ｃおよびＲ′＿５＿ｃの少なくとも
    一方はω−ヒドロキシイミノアルキル基を意味する）で
    示される化合物に脱水剤を作用させ、一般式▲数式、化
    学式、表等があります▼〔式中、（イ）Ｒ＿１、Ｒ＿２
    およびＲ＿３は前と同じ意味であり、Ｒ＿４＿ｄおよび
    Ｒ＿５＿ｄは水素原子、アルキル基、シアノ基またはω
    −シアノアルキル基であつて、Ｒ＿４＿ｄおよびＲ＿５
    ＿ｄの少なくとも一方はシアノ基またはω−シアノアル
    キル基を意味し、Ｒ＿４＿ｄおよびＲ＿５＿ｄが共にシ
    アノ基またはω−シアノアルキル基である場合には、そ
    れら同一の基を意味するか、または（ロ）Ｒ＿１および
    Ｒ＿２は前と同じ意味であり、Ｒ＿４＿ｄは水素原子ま
    たはアルキル基を意味し、そしてＲ＿３とＲ＿５＿ｄは
    一緒になつて、式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を形成する） で示される化合物を得ることを特徴とする、１，４−ジ
    ヒドロピリジン誘導体の製法。 ７ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は置換基としてハロゲン、ニトロ、アル
    コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびアルケ
    ニルオキシからなる群から選ばれた基を有するフェニル
    基、フリル基またはチエニル基、Ｒ＿２およびＲ＿３は
    同一または異なるアルコキシカルボニル基、モノハロア
    ルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルコキシカルボニ
    ル基、アルコキシアルコキシカルボニル基、ベンジルオ
    キシカルボニル基、アラルコキシアルコキシカルボニル
    基、アリールオキシアルコキシカルボニル基、Ｎ、Ｎ−
    ジアルキルアミノアルコキシカルボニル基またはＮ−ア
    ルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルコキシカルボニル基
    、Ｒ′＿４＿ｂおよびＲ′＿５＿ｂはそれぞれ水素原子
    、アルキル基またはオキソ、ヒドロキシアルキルイミノ
    もしくはＮ′、Ｎ′ジアルキルアミノアルキルイミノで
    置換されたアルキル基を意味し、Ｒ′＿４＿ｂおよびＲ
    ′＿５＿ｂの少なくとも一方は該置換アルキル基を意味
    する）で示される化合物を還元し、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前と同じ意味で
    あり、Ｒ＿４＿ｅおよびＲ＿５＿ｅはそれぞれ水素原子
    、アルキル基またはヒドロキシ、ヒドロキシアルキルア
    ミノもしくはＮ′、Ｎ′−ジアルキルアミノアルキルア
    ミノで置換されたアルキル基であつて、Ｒ＿４＿ｅおよ
    びＲ＿５＿ｅの少なくとも一方は該置換アルキル基を意
    味する）で示される化合物を得ることを特徴とする１，
    ４−ジヒドロピリジン誘導体の製法。
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