NO330005B1 - Naftalenderivater og farmasoytisk sammensetning inneholdende slike - Google Patents

Naftalenderivater og farmasoytisk sammensetning inneholdende slike Download PDF

Info

Publication number
NO330005B1
NO330005B1 NO20032327A NO20032327A NO330005B1 NO 330005 B1 NO330005 B1 NO 330005B1 NO 20032327 A NO20032327 A NO 20032327A NO 20032327 A NO20032327 A NO 20032327A NO 330005 B1 NO330005 B1 NO 330005B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
naphthalene
solution
naphthalen
ethyl acetate
Prior art date
Application number
NO20032327A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032327L (no
NO20032327D0 (no
Inventor
Christopher Thomas Brain
Andrew James Culshaw
Edward Karol Dziadulewicz
Ulrich Schopfer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20032327D0 publication Critical patent/NO20032327D0/no
Publication of NO20032327L publication Critical patent/NO20032327L/no
Publication of NO330005B1 publication Critical patent/NO330005B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/94—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/304—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3229—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye naftalenderivater og farmasøytiske sammensetninger som omfatter disse.
Mer spesielt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen ved et første aspekt en forbindelse med formel I
der
X er -C(O)-;
R<1>er naftyl eventuelt substituert med NR<U>R<12>eller Ci-C8alkoksy, der R11og R12 er valgt fra hydrogen eller Ci-C4alkyl; eller
R<1>er en kinolylgruppe;
R<2>er valgt fra -0(Ci-C8alkyl) og NR<5>R<6>, derR<5>og R<6>er valgt fra hydrogen og Ci-C8alkyl; og
R<3>er valgt fra hydrogen, -OC(0)Ci-C4alkyl eller OH;
på fri base- eller syreaddisjonssaltform.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen foreligger på fri eller salt-, for eksempel syreaddisjonssaltform. Oppfinnelsen skal forstås som å inkludere forbindelsene med formel I på fri så vel som på saltform, for eksempel som trifluoracetat eller hydrokloridsalt. Egnede farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter for farmasøytisk anvendelse ifølge oppfinnelsen inkluderer i særdeleshet hydrokloirdsalter.
I formel I er de følgende betydningene foretrukne uavhengig av hverandre, samlet eller i en hvilken som helst kombinasjon eller underkombinasjon: (a) Xer-C(O)-; (b) R<1>er naftyl, 3-amino-naft-l-yl, 4-amino-naft-l-yl, 4-dimetylamino-naft-l-yl, 4-metoksy-naft-l-yl, 3-(dimetylamino)naftyl, kinolin-4-yl eller kinolin-3-yl, (c) R<2>er -0-(CH2)2CH3, -0-(CH2)3CH3, -0-(CH2)5CH3, -0-(CH2)6CH3, -O-(CH2)3CH(CH3)2, -NH-(CH2)3CH3, -NH-(CH2)4CH3, -N(CH3)(CH2)3CH3eller
N(CH3)(CH2)4CH3;
(d) R3 er hydrogen, 7-OH, 8-OH, eller 7-OC(0)CH3.
Det beskrives også en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I der fremgangsmåten omfatter å koble en naftyl- eller kinolylenhet til en egnet substituert naftalen om nødvendig etterfulgt av videre derivatisering ifølge kjente metoder som er kjent for en fagmann på området.
Opparbeiding av reaksjonsblandingene og rensing av forbindelsene som således er oppnådd kan utføres i henhold til kjente prosedyrer.
Syreaddisjonssalter kan fremstilles fra de frie basene på kjent måte, og vise versa. Egnede syreaddisjonssalter for anvendelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer for eksempel hydrokloridet.
Utgangsforbindelsene med formel II:
der R 1 er som definert over og R 1 ^ er -OH, -SH, -I, -Cl, l,8-bis(dimetylamino)naftyl-, - COOH, -NH2, -H, -karbonitril, -O-trifluormetansulfonyl eller C(0)C1; og formel III: der R<2>og R<3>er som definert over, Y er -O-, -S(0)20-, -P(0)(OCH3)-, en enkel binding, -C(0)0-, -C(O)- eller B(OH)2-, og R<14>er for eksempel hydrogen, -I, -Cl;
kan fremstilles for eksempel som beskrevet i eksempel 2, 3, 5, 6,12,13 og 14; eller er kjente, eller kan fremstilles på analog måte med kjente prosedyrer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytiske akseptable salter, heretter referert til som midler ifølge oppfinnelsen, fremviser verdifulle farmakologiske egenskaper ved testing in vitro og på dyr, og er derfor anvendelige som legemidler.
I særdeleshet fremviser midlene ifølge oppfinnelsen kannabinoid (CB) reseptor-bindingsaktivitet. Mer spesielt er midlene ifølge oppfinnelsen aktive ved den humane
CB) reseptoren. Kannabinoid reseptorinteraksjon av midlene ifølge oppfinnelsen kan demonstreres ved deres evne til å fortrenge for eksempel [<3>H]CP55940 fra human kannabinoid reseptorer uttrykt i, for eksempel pEAK-celler, for eksempel som demonstrert i henhold til den følgende testmetoden.
Test I: CB1 reseptor bindingsanalyse
Analyseblandingen omfatter 75 ul av membransuspensjon [membraner fra pEAK-celler transfektert med humane CB1 reseptorer fra Recepor Biology, Beltsville, MD.; 133 ug/ml i analysebuffer (50 mM Tris-HCL, 2,5 mM EDTA, 5 mM MgCl25 mg/Yml BSA, pH 7,4), tilnærmet 10 ug/brønn)], 25 ul WGA-YS perler [Yttriumsilikatperler belagt med hvetekimagglutinin, Amersham (40 mg/ml, 1 mg/brønn)], 50 ul testforbind-else i 4% DMSO og 50 ul radioligand {[<3>H]CP55940 (180 Ci/mmol), New England Nuclear; sluttkonsentrasjon 0,135 nM, i analysebuffer}. Alle komponenter risteblandes ved romtemperatur i 2 timer, og telles deretter på en Topcount. Dcke-metningsbinding måles i nærvær av 10 uM (R)-(+)-[2,3-dihydro-5-metyl-3-[(4-morfolinyl)metyl]pyrrolo-[ 1,2,3 -de] -1,4-bensoksasin-6-yl] (1 -naftalenyl)metanon (Tocris).
Kj-verdier er i området fra 1 nM til 100 uM, fortrinnsvis fra 10 nM til 2 uM for midlene ifølge oppfinnelsen. ICso-verdiene beregnes i ORIGIN ved å benytte en logistikk-tilpasning. Ki-verdier beregnes fra ICso-verdiene ved å benytte Cheng-Prusoff-ligningen (Ki=IC5o/(l + ([L]/Kd)) der [L] er ligandkonsentrasjon.
Midlene ifølge oppfinnelsen er særlig anvendelige ved behandling eller forebygging av kronisk smerte, særlig inflammatorisk, for eksempel kronisk inflammatorisk smerte, inflammatoriske sykdommer som for eksempel inflammatorisk luftveissykdom, for eksempel COPD, eller ved astma, rinitt, inflammatorisk tarmsykdom, systitt, for eksempel interstitial systitt, pankreatitt, uveititt, inflammatoriske hudforstyrrelser og rheumatoid artritt.
Spesifikk aktivitet som smertestillende midler kan bekreftes ved standard testmetoder, for eksempel som beskrevet i den følgende testen.
Test II: Neuropatisk smertemodell
Hyperalgesi undersøkes i modellen for neuropatisk smerte indusert ved delvis ombind-ing av isjasnerven som beskrevet av Seltzer med flere (1990). Kort fortalt bedøves Wistar-rotter (120-140 g) den venstre isjasnerven avdekkes ved midtlårnivået ved et lite innsnitt og 1/3 til 1/2 av nervetykkelsen tett ombundet i en 7,0 silkesutur. Såret lukkes med en enkel muskelsutur og hudklemmer og pudres med Aureomycin antibiotisk pulver. Dyrene får anledning til å komme seg og benytte 12-15 dager etter kirurgi.
Mekanisk hyperalgesi vurderes ved å måle potetiltrekningsterskler ved en økende trykkstimulus plassert på ryggoverflaten av poten ved å benytte et analgesimeter (Ugo-Basile, Milano) med en avskjæring ved 250 g. Tiltrekningsterskler måles både på den ipsilaterale (ombundede) og kontralaterale (ikke-ombundede) poten før (predose) og deretter opp til 6 timer etter legemiddel- eller bindemiddeladministrering. Data er uttrykt som tiltrekningsterskel (g) og prosentreversering av hyperalgesi beregnet i henhold til den følgende formelen:
NB: forandres
% reversering = ipsilateral terskel postdose - ipsilateral terskel predose x 100
kontrallateral terskel predose - ipsilateral terskel predose
Potens uttrykkes som Dso-verdi, dvs. dosen av forbindelsen som er nødvendig for å gi 50% reversering av hyperalgesi.
D50-verdier er i området fra 0,1 mg/kg til 100 mg/kg for midlene ifølge oppfinnelsen.
Midlene ifølge oppfinnelsen er således nyttige som kannabinoide reseptoragonister, for eksempel ved behandlingen av smerte av forskjellige geneser eller aetiologi og som anti-inflammatoriske og/eller anti-ødemiske midler for behandling av inflammatoriske reaksjoner, sykdommer eller tilstander, så vel for behandling av allergiske responser. Med hensyn til deres smertestillende/antiinflammatoriske profil er de nyttige for behandling av inflammatorisk smerte, for behandling av hyperalgesi og i særdeles for behandling av alvorlig kronisk smerte. De er for eksempel nyttige ved behandling av smerte, inflammasjon og/eller ødem som en konsekvens av traumer, for eksempel forbundet med forbrenninger, forstuinger, brudd eller lignende, etter kirurgiske inngrep, for eksempel som postoperative smertestillende midler, så vel som ved behandlingen av inflammatorisk smerte av forskjellige geneser, for eksempel ved behandling av ben- og leddsmerte (osteoartritt), rheumatoid artritt, rheumatisk sykdom, teno-synovititt, urin-syregikt, cansersmerte, myofasial smerte (muskelskade, fibromyalgi), kronisk neuropatisk smerte, for eksempel diabetisk neuropati, fantomsmerte og perioopereativ smerte (generell kirurgi, gynekologisk kirurgi). De er videre egnet som smertestillende midler ved behandling av smerte forbundet med for eksempel angina, menstruasjon eller kreft. Som antiinflarrmiatoriske/anti-ødemmidler er de videre nyttige, for eksempel for behandling av inflammatoriske hudforstyrrelser, for eksempel psoriasis og eksem. Midlene ifølge oppfinnelsen er også nyttige som avslappende midler for glattmuskel, for eksempel for behandling av spasmer ved mage-tarmkanalen eller uterus, for eksempel ved behandling av glaukom/intra-okulært trykk, for eksempel ved terapi av Crohns sykdom, ulserøs kolitt eller pankreatitt, og ved behandling av muskelspastisitet og skjelving ved for eksempel multippel sklerose.
For de ovenfor angitte indikasjoner vil den passende doseringen av midlene ifølge oppfinnelsen naturligvis variere avhengig av for eksempel pasienten, administrerings-måten og naturen og alvorligheten av tilstanden som skal behandles så vel som den relative innflytelsen av det aktuelle midlet ifølge oppfinnelsen som benyttes. For eksempel kan mengden av aktivt middel som er nødvendig bestemmes på basis av kjente in vitro- og in v?'vo-teknikker, ved å bestemme hvor lenge en bestemt aktiv middelkonsentrasjon i blodplasma foreligger på et akseptabelt nivå for å gi en terapeutisk effekt. Generelt er det angitt at tilfredsstillende resultater hos dyr oppnås ved daglige doseringer på fra omtrent 0,01 til omtrent 20,0 mg/kg p.o. Hos mennesker er en angitt daglig dosering i området på fra omtrent 0,7 til omtrent 1400 mg/dag p.o., for eksempel fra omtrent 50 til 200 mg (70 kg menneske), passende administrert en gang eller i oppdelte doser opp til 4 ganger pr. dag eller på vedvarende frigivelsesform. Orale doseringsformer omfatter følgelig passende fra omtrent 1,75 eller 2,0 til omtrent 700 eller 1400 mg av et middel ifølge oppfinnelsen blandet med et passende farmasøy-tisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer derav.
Midlene ifølge oppfinnelsen kan alternativt administreres for eksempel topisk på formen av en krem, gel eller lignende for eksempel for behandling av tilstander på huden som tidligere beskrevet eller ved inhalering, for eksempel på tørr pulverform, for eksempel ved behandling av astma.
Eksempler på sammensetninger som omfatter et middel ifølge oppfinnelsen inkluderer for eksempel en fast dispersjon, en vandig løsning, som for eksempel inneholder et oppløsningsmiddel, en mikroemulsjon og en suspensjon av for eksempel et hydrokloridsalt av en forbindelse med formel I i området fra 0,1 til 1%, for eksempel 0,5%. Sammensetningen kan være bufferet til en pH i området på for eksempel fra 3,5 til 9,5, for eksempel til pH 4,5 med en egnet buffer.
Midlene ifølge oppfinnelsen er også nyttige som forskningskjemikalier.
Midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres in vivo enten alene eller i kombinasjon med andre farmasøytiske midler som er effektive ved behandling av sykdommer eller tilstander der CBi-reseptoraktivering spiller en rolle eller er implisert inkludert syklo-oksygenase-2 (COX-2)-inhibitorer, slik som spesifikke COX-2-inhibitorer (for eksempel celekoksib og rofekoksib) og ikke-steroide anti-infiammatoriske legemider (NSAID) (for eksemel acetylsalisylsyre, propionsyrederivater), vanilloid reseptor-antagonister, trisykliske antidepressive midler (for eksempel Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramine®, Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®, krampestillende midler (for eksempel gabapentin), og GABAe-agonister (for eksempel L-baklofen).
De farmasøytiske sammensetningene for separat administrering av kombinasjonspartnerne og for administreringen av en fiksert kombinasjon, for eksempel en enkel galenisk sammensetning som omfatter minst to kombinasjonspartnere, ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles på en måte som er kjent per se og er de som er egnet for enteral, slik som oral og rektal, og parenteral administrering til pattedyr, inkludert menneske, som omfatter terapeutisk effektiv mengde av minst en farmakologisk aktiv kombinasjonspartner alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, spesielt egnet for enteral eller parenteral applikasjon.
Nye farmasøytiske sammensetninger inneholder for eksempel fra omtrent 0,1% til omtrent 99,9%, fortrinnsvis fra omtrent 20% til omtrent 60%, av de aktive ingrediensene. Farmasøytiske preparater til kombinasjonsterapien for enteral eller parenteral administrering er for eksempel de i en enhetsdoseirngsformer slik som sukkerbelagte tabletter, tabletter, kapsler eller stikkpiller, og videre ampuller. Hvis ikke annet er angitt, fremstilles de ved en måte som er kjent per se, for eksempel ved hjelp av blande-, granulerings-, sukkerbeleggings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsprosesser. Det vil forstås at enhetsinnholdet av en kombinasjonspartner i en individuell dose i hver doseringsform ikke i seg selv behøver å utgjøre en effektiv mengde siden den nødvendige effektive mengden kan nås ved administrering av flere doseringsenheter.
I særdeleshet kan en terapeutisk effektiv mengde av hver av kombinasjonspartnerne administreres samtidig eller sekvensielt og en hvilken som helst rekkefølge, og komponentene kan administreres separat eller som en fiksert kombinasjon. For eksempel kan metoden for forsinkelse av progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom ifølge oppfinnelsen omfatte (i) administrering av kombinasjonspartneren (a) på fri eller farmasøytisk akseptabel saltform og (ii) administrering av en kombinasjonspartner (b) på fri eller farmasøytisk akseptabel saltform, samtidig eller sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge, i felles terapeutisk effektive mengder, fortrinnsvis i synergistisk effektive mengder, for eksempel ved daglige doseringer som tilsvarer mengdene som her er beskrevet.
De individuelle kombinasjonspartnerne kan administreres separat ved forskjellige tids-punkter under terapiforløpet eller samtidig i oppdelte eller enkle kombinasjonsformer. Videre omfatter betegnelsen administrering anvendelsen av et prodrug av en kombinasjonspartner som in vivo omdannes til kombinasjonspartneren som sådan. Den foreliggende oppfinnelsen skal derfor forstås som å omfatte alle slike regimer av samtidig eller vekslende behandling og betegnelsen "administrering" skal fortolkes tilsvarende.
Den effektive doseringen av hver av kombinasjonspartnerne som benyttes kan variere avhengig av den aktuelle forbindelsen eller farmasøytiske sammensetningen som benyttes, administreirngsmåten, tilstanden som skal behandles, alvorligheten av tilstanden som skal behandles. Således velges regimet i henhold til et mangfold av faktorer inkludert administreirngsruten og nyre og leverfunksjonen hos pasienten. En lege, kliniker eller veterinær med fagkunnskap på området kan lett bestemme og foreskrive den effektive mengden av de enkelte aktive ingrediensene som er nødvendig for å forhindre, imøtegå eller stanse progresjon av tilstanden. Optimal presisjon for å oppnå konsentrasjon av de aktive ingrediensene innenfor området som gir aktivitet uten toksisitet krever et regime basert på kinetikken til de aktive ingrediensene tilgjengelig-het til målstedet. Generelt er det indikert at det oppnås tilfredsstillende resultater hos dyr med daglige doseringer på fra omtrent 0,01 til omtrent 20,0 mg/kg p.o. Hos mennesker er en angitt daglig dosering i området på fra omtrent 0,7 til omtrent 1400 mg/dag p.o., fra omtrent 50 til 200 mg (70 kg menneske), som passende administreres en gang eller i oppdelte doser opp til 4 ganger pr. dag eller på vedvarende frigivelsesform. Orale doseringsformer omfatter følgelig passende fra omtrent 1,75 eller 2,0 til omtrent 700 eller 1400 mg.
I henhold til det foregående tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen også:
En farmasøytisk sammensetning som omfatter et middel ifølge oppfinnelsen som aktiv ingrediens sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer derav. En slik sammensetning kan fremstilles på konvensjonell måte.
Den foretrukne forbindelsen med formel I for anvendelse ifølge oppfinnelsen er den ifølge eksempel 1. Denne forbindelsen er en kraftig CB-agonist, i særdeleshet CBj-agonist, in vitro (Ki = 0,015 ± 0,004 uM). Dso-verdien ved den neuropatiske smerte-modellen ifølge test II for forbindelsen ifølge eksempel 1 er 0,18 mg/kg p.o.
Forkortelser som er benyttet i eksemplene:
BINAP 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l '-binaftyl
DCM diklormetan
DIAD diisopropylazodikarboksylat
DIEA N.Ndiisopropyletylamin
DMAP 4-dimetylaminopyridin
DMF dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksid
DPEphos bis [(2-difenylfosfino)fenyl] eter
DPPA difenylforforylazid
MCPBA m-klorperbensosyre
MS Å molekylsikt 4Å
PdCl2dppf CH2C121,1 '-bis(difenylfosfino)ferrosen diklor palladium (II)
Diklormetankompleks
Pd2dba2tris(dibensylidenaceton)dipalladium (0)
Pd(PPh3)4tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0)
THF tetrahydrofuran
t-BuOK kalium tert-butoksid
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen,
Eksempel 1: Fremstilling av naftalen-l-yl-(4-pentoksy-naftaIen-l-yl)-metanon (a) 20 g 1-naftol, 21,2 ml Net3og 1,7 g 4-dimetylaminopyridin oppløses i 300 ml metylenklorid ved romtemperatur. Løsningen avkjøles til 10°C. 20,9 ml naftolyl-klorid i 100 ml metylenklorid tilsettes dråpevis i løpet av 15 minutter. Konvensjonell opparbeiding gir naftalen-l-yl-(naftalenoksy-l-yl)-metanon. (b) 29,0 g naftalen-l-yl-(naftalenoksy-l-yl)-metanon tilsettes i porsjoner til en suspensjon av 15,3 g aluminiumklorid i 100 ml toluen og røres i 2 timer ved 140°C.
Konvensjonell opparbeiding gir naftalen-l-yl-(4-hydroksy-naftalen-l-yl)-metanon, (c) 11,0 g naftalen-1 -yl-(4-hydroksy-naftalen-l-yl)-metanon og 6,1 g kaliumkarbonat i 130 ml aceton røres i 15 minutter ved tilbakeløp. Deretter, i løpet av 2 minutter, tilsettes en løsning av 6,8 ml 1-brompentan i 20 ml aceton og suspensjonen røres i ytterligere 22 timer ved tilbakeløp. Konvensjonell opparbeiding og påfølgende kromatografi gir naftalen- l-yl-(4-pentyloksy-naftalen-l-yl)-metanon.
Smeltepunkt: 72-75°C (propan-2-ol); HPLC retensjonstid (min): 8,15 [HPLC metode: Kingsorb 3 mikron C18 kolonne (30 x 4,6 mm). Gradienteluering: 10-100% acetonitril i 0,1% trifluoreddiksyre i vann i løpet av 7 minutter, deretter 100% acetonitril i løpet av 3 minutter].
'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 9,02 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,62-7,50 (m, 6H), 6,68 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 2,0-1,94 (m, 2H), 1,6-1,54 (m, 2H), 1,49-1,44 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
MS m/z (%): 369,1 (M+H), 100); IR (v, cm-<1>): 1633 (C=0)
I de følgende referanseeksemplene fremstilles forbindelser med formel I der R<2>er -O-(CH2)4CH3.
De følgende eksemplene av forbindelser med formel I der X er C(O) er fremstilt:
De følgende eksemplene av forbindelser med formel I der X er C(O) og R er hydrogen er fremstilt.
I særdeleshet fremstilles forbindelsene ifølge de etterfølgende fremgangsmåtene:
Fremgangsmåte 1: Syntese av ketoner
Fremstillingen utføres ifølge eksempel 1 og er videre anvendbare i eksempel: 81,110, 111,140.
Referanseeksempel 2: Syntese av sulfider, sulfoner og sulfoksider Anvendelig ved eks: 2, 3,12.
(a) l-jod-4-pentyloksy-naftalen: En løsning av 1-pentyloksy-naftalen (6,41 g, 29,9
mol) i acetonitril (120 ml) behandles med N-jodsuksinimid (10,1 g, 44,9 mmol) og røres i 6n timer ved 82°C. Etter avkjøling til romtemperatur fordeles reaksjonsblandingen mellom IM KHCO3(185 ml) og toluen (2 x 185 ml). Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over Na2SC<4 og konsentreres. Flash kromatografi (sykloheksan) ga 9,0 g (89%) av svake rødaktige krystaller. EI-MS (m/z) 340 (M<+>).
(b) l-(l-naftalensulfonyl)-4-pentyloksy-naftalen: En blanding av l-jod-4-pentyloksy-naftalen (0,68 g, 2,0 mmol), t-BuOK (0,40 g, 3,0 mmol), 1-naftyltiol (0,48 g, 3,0 mmol), DPEfos (120 mg) og Pd2dba3(80 mg) i toluen (16 ml) varmes i 2 timer ved 90°C. Etter avkjøling til romtemperatur vaskes reaksjonsblandingen med vann (16 ml) og filtreres over Hyflo. Den organiske fasen tørkes over Na2S04og konsentreres. Flash kromatografi (sykloheksan/aceton) ga 0,62 g (80%) av
fargeløse krystaller.
(c) l-(l-naftalensulfinyl)-4-pentyloksy-naftalen: En løsning av l-(l-naftalensulfanyl)-4-pentyloksy-naftalen (112 mg, 0,3 mmol) i DCM (3 ml) røres med MCPBA (74 mg, 0,3 mmol) i 2 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen fordeles mellom DCM (3 ml) og IM KHCO3(6 ml). Den organiske fasen vaskes med vann (3 ml), og tørkes over Na2S04og konsentreres. Flash kromatografi (sykloheksan/aceton) ga 94 mg
(80%) av fargeløse krystaller.
(d) l-(l-naftylsulfonyl)-4-pentyloksy-naftalen: En løsning av l-(l-naftalensulfanyl)-4-pentyloksy-naftalen (112 mg, 0,3 mmol) i DCM (3 ml) røres med MCPBA (148 mg, 0,9 mmol) i 2 timer ved 0°C og videre 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordeles mellom DCM (3 ml) og IM KHCO3(6 ml). Den organiske fasen vaskes med vann (3 ml), tørkes over Na2SC«4 og konsentreres. Flash kromatografi (sykloheksan/aceton) ga 91 mg (73%) av fargeløse krystaller.
Referanseeksempel 3: Syntese av fosfonsyreestere
Anvendelige ved eks.: 5, 6,14.
(a) (4-pentyloksy-naftalen-l-yl)-fosfinsyre metyl ester: En løsning av tørr, krystallinsk H3P02(1,46 g, 21,9 mmol) i toluen/THF (1:1, 11 ml) behandles med HC(OMe)3(9,6 ml, 87,7 mmol) og røres i 1 time ved 0°C og videre 2 timer ved romtemperatur. Blandingen tilsettes til en løsning av l-jod-4-pentyloksy-naftalen (3,65 g, 10,7 mmol) og Net3(1,64 ml, 11,8 mmol) i acetonitril (27 ml). Etter tilsetning av (Ph3P)2PdCl2(376 mg, 0,54 mmol) varmes reaksjonsblandingen ved 90°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur konsentrereres reaksjonsblandingen. Flash kromatografi (DCM/metanol) gir 2,16 g (69%) av brunaktig olje. EI-MS (m/z) 292
(M<+>).
(b) Naftalen-l-yl-(4-pentyloksy-naftalen-l-yl)-fosfinsyre metyl ester: En blanding av (4-pentyloksy-naftalen-l-yl)-fosfinsyre metyl ester (339 mg, 1,2 mmol), Net3(0,18 ml, 1,3 mmol), 1-naftyljodid (0,17 ml, 1,2 mmol), DPEfos (81 mg) og Pd2dba3(60 mg) i acetonitril (3 ml) varmes ved 90°C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur fordeles reaksjonsblandingen mellom vann (6 ml) og toluen (2x6 ml). De forenede
organiske fasene vaskes med vann (6 ml), tørkes over Na2SC>4og konsentreres.
Flash kromatografi (DCM/metanol) gir 246 mg (50%) av en svakt gul olje.
(c) Naftalen-l-yl-(4-pentyloksy-naftalen-l-yl)-fosfinsyre: En løsning av naftalen-1-yl-(4-pentyloksy-naftalen-l-yl)-fosfinsyre metyl ester (156 mg, 0,38 mmol) i acetonitril (1,5 ml) behandles med trimetylsilyl jodid (0,1 ml, 0,75 mmol) og røres ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen fordeles mellom IM Na2CC«3 (4 ml) og toluen (4 ml). Vannfasen surgjøres med HCl-løsning (1,5 ml) og ekstraheres med toluen (2x4 ml). De forenede ekstraktene tørkes over Na2S04og konsentreres. Flash kromatografi (DCM/metanol(NH3) gir 127 mg (83%) som et fargeløst skum.
Referanseeksempel 5: Syntese av sulfonamider
Anvendelig for Eks.: 13.
(a) 4-pentyloksy-naftalen-l-sulfonsyre, natriumsalt: En blanding av 4-hydroksy-naftalen-l-sulfonsyre (14,07 g, 40 mmol), NaOH (3,2 g, 80 mmol), n-pentylbromid (10 ml, 80 mmol) og DMSO (200 ml) røres ved 60°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur behandles reaksjonsblandingen med vann (400 ml) og nøytraliseres med 6 N HC1 (15 ml). Etter røring ved 0°C i 30 minutter samles produktet opp ved filtrering, vaskes med vann og tørkes under vakuum til å
gi 12,6 g (100%) av fargeløse krystaller. Smp. 275-285°C.
(b) l-(4-pentyloksy-naftalen-l-sulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydrokinolin: En blanding av 4-pentyloksy-naftalen-l-sulfonsyre, natriumsalt (147 mg, 0,5 mmol) og DCM (3 ml) behandles med tionylklorid (43 ul, 0,6 mmol) og røres ved romtemperatur i 30 minutter. Den oppnådde klare løsningen behandles med DIEA (86 ul, 0,5 mmol) og 1,2,3,4-tetrahydrokinolin (95 ul, 0,75 mmol) og røres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen fordeles mellom vann (3 ml) og DCM (2x3 ml). Den organiske fasen vaskes med vann (3 ml), tørkes over Na2SC«4og konsentreres. Flash kromatografi (toluen) gir 79 mg (39%) av en fargeløs olje.
Eksempel 10: Friedel-Craft syntese av bis-arylketoner
Anvendelig for eks.: 48, 83, 84, 87, 88, 89, 90, 91.
(4-fluornaftalen-1 -yl)-(4-pentyloksynaftalen-1 -yl)metanon: En rørt blanding av 4-fluor-l-naftonsyre (0,5 g, 2,63 mmol) i vannfri DCM (10 ml) behandles ved romtemperatur med oksalylklorid (0,52 g, 4,1 mmol) etterfulgt av noen få dråper av vannfri DMF. Med en gang bobling avtar avkjøles den klare løsningen til 4°C i et isbad, og aluminiumklorid (0,7 g, 5,25 mmol) tilsettes i en porsjon. Etter røring ved 4°C i 20 minutter tilsettes 1-pentyloksy-naftalen (0,563 g, 2,63 mmol), og reaksjonsblandingen
varmes gradvis til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen fordeles mellom etylacetat (50 ml) og vann (250 ml) og ekstraheres. Den vandige fasen vaskes i tillegg med ny etylacetat (2 x 50 ml). De forenede organiske fasene ble tørket (vandig MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Resten renses ved kromatografi på silikagel for å benytte et Biotage apparatur (Dyax Corp.) og sykloheksametylacetat (9:1) som eluent til å gi det ønskede produktet (0,996 g, 98%).
Eksempel 11: Syntese av alkylamino bis-arylketoner
Anvendbar for eks.: 120, 127,133, 134.
(a) Trifluormetansulfonsyre 4-(naftalen-l-karbonyl)-naftalen-l-yl-ester: Trifluor-metansulfonanhydrid (3,1 ml, 18,43 mmol) tilsettes langsomt til en løsning av (4-hydroksynaftalen-l-yl)-naftalen-l-yl metanon (5,0 g, 16,76 mmol) i pyridin (15 ml) ved 0°C under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen røres ved 0°C i 30 minutter og blir deretter varmet til romtemperatur i løpet av 24 timer. Reaksjonsblandingen helles over i vann og ekstraheres tre ganger med DCM. De forenede organiske ekstraktene vaskes sekvensielt med vann, fortynnet vandig HC1-løsning, vann og saltoppløsning. Den organiske fasen tørkes over vannfri MgSC<4 og konsentreres under vakuum. Resten renses med flash kromatografi (10%
eter/sykloheksan) til å gi det ønskede produktet (5,56 g, 77%).
(b) Naftalen-l-yl-(4-butylaminonaftalen-l-yl)metanon: En løsning av trifluormetansulfonsyre 4-(naftalen-l-karbonyl)-natfalen-l-yl ester (308 mg, 0,716 mmol) og n-butylamin (62,8 mg, 0,859 mmol) i vannfri toluen (3 ml) tilsettes til en blanding av palladium (II) acetat (3,2 mg, 0,014 mmol), BINAP (10 mg, 0,016 mmol) og natrium t-butoksid (96 mg, 1,002 mmol.) under inert atmosfære. Blandingen varmes ved 80°C i 4 timer. Under avkjøling fortynnes blandingen med etylacetat og filtreres gjennom Celite filterhjelpemiddel. Filtratet fordampes under vakuum til å gi en rødbrun fast rest. Dette renses ved flash kromatografi (10%» eter/sykloheksan) til å gi det ønskede produktet (85 mg, 34%) og 30 mg av gjenvunnet
utgangsmateriale.
(c) [4-{butyl-(2-morfolin-4-yletyl)amino}-naftalen-l-yl]-natfalen-l-yl metanon: En løsning av naftalen-l-yl-(4-butylaminonatfalen-l-yl) metanon (65 mg, 0,18 mmol) i vannfri DMF (4 ml) under inert atmosfære behandles med NaH (60%, 28,8 mg, 0,72 mmol). Etter 20 minutter tilsettes N-(2-kloretyl)morfolin hydroklorid (37 mg, 0,2 mmol) i en porsjon og reaksjonsblandingen røres ved 80°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur fordeles reaksjonsblandingen mellom vann og etylacetat. De forenede organiske fasene tørkes over vannfri MgSCv og konsentreres under vakuum. Flash kromatografi (sykloheksan/etyl
acetat) gir 29 mg (34%) av det ønskede produktet og 26 mg av gjenvunnet
utgangsmateriale.
(d) Trifluormetansulfonsyre 8-(naftalen-l-karbonyl)-5-pentyloksynaftalen-2-yl ester: En løsning av (7-hydroksy-4-pentyloksynaftalen-l-yl)naftalen-l-yl metanon (1,2 g, 3,13 mmol) i vannfri pyridin (12 ml) behandles ved romtemperaur med tri-fluormetansulfonanhydrid (0,88 g, 3,13 mmol) og blandingen røres under nitrogen i 48 timer. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten fortynnes med natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres to ganger med etylacetat. De forenede organiske ekstraktene vaskes med vann, tørkes (MgS04) og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på silika (sykloheksan:etylacetat 9:1) til å gi det ønskede produktet (1,0 g, 67%). (e) [7-(4-metylpiperasin-l-yl)-4-pentyloksynaftalen-l-yl]naftalen-l-yl metanon: En rørt løsning av trifluormetansulfonsyre 8-(naftalen-l-karbonyl)-5-pentyloksy-naftalen-l-yl ester (40 mg, 0,084 mmol), N-metylpiperasin (20 mg, 0,2 mmol) sesiumkarbonat (38 mg, 0,12 mmol), palladium (II) acetat (2 mg, 10 mol%) og BINAP (8 m g, 15 mol%) i vannfri dioksan (0,5 ml) varmes ved 80°C under en argon atmosfære i 30 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur, fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat tre ganger. De forenede organiske ekstraktene vaskes med vann, tørkes (MgSCu) og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten renses ved HPLC. Alle fraksjoner som inneholder produkt gjøres basisk med natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres med etylacetat. De organiske ekstraktene forenes, tørkes (MgSCvOog fordampes til å gi produktet som den frie basen (12 mg, 31%).
Eksempel 12: Syntese av substituert bis-arylketoner
Anvendbar for eks.: 54.
(a) 8-(naftalen-l-karbonyl)-5-pentyloksynaftalen-2-karbonitril: En rørt blanding av trifluormetansulfonsyre 8-(naftalen-1 -karbonyl)-5-pentyloksynaftalen-2-yl ester (1,0 g, 2,09 mmol), sinksyanid (0,294 g, 2,52 mmol) og Pd(PPh3)4(0,121 mg, 0,1 mmol, 5 mol%) i vannfri DMF (10 ml) varmes under en argonatmosfære ved 90°C i 3 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur, fortynnes med vann og ekstraheres
tre ganger med etylacetat, og uløselig materiale filtreres fra gjennom Celite filterhjelpemiddel. De forenede organiske ekstraktene vaskes med vann, tørkes (MgSC<4) og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi over silikagel (sykloheksan: etylacetat 9:1) til å gi det ønskede produktet (0,53 g, 65%).
(b) Diallyl-(4-brom-3-fluorfenyl)amin: En rørt blanding av 4-brom-(3-fluoranilin (17,47 g, 91,9 mmol), allylbromid (23,72 g, 251,1 mmol) og kaliumkarbonat (26,7 g, 193,5 mmol) i aceton (200 ml) kjøres med tilbakeløp i 24 timer. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten fortynnes med vann og ekstraheres to ganger over i etylacetat. De forenede organiske ekstraktene vaskes med vann, tørkes
(MgSC<4) og fordampes under vakuum. Resten renses ved kromatografi over silikagel (sykloheksan) til å gi det ønskede produktet (15,27 g, 62%).
(c) Didlyl-(ll-oksatrisyklo[6.2.1.0_2,7]undeka-2,4,6,9-tetraen-4-yl)amin: En rørt løsning av diallyl-(4-brom-3-fluorfenyl)amin (15,55, 57,6 mmol) i vannfri eter (30 ml) og vannfri furan (30 ml) behandles med en løsning av n-butyllitium i heksaner (36 ml, 57,6 mmol; 1,6 M løsning) ved -70°C under en argonatmosfære. Etter en time varmes blandingen til romtemperatur og røres i ytterligere 4 timer. Blandingen avkjøles med vann og ekstraheres tre ganger over i etylacetat. De forenede
organiske ekstraktene vaskes med saltoppløsning, tørkes (MgSCu) og løsnings-midlet fjernes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på silikagel (initiell eluent sykloheksan, slutteluent sykloheksan:etylacetat 19:1) til å gi det
ønskede produktet (5,4 g, 39%).
(d) 7-diallylaminonaftalen-l-ol: En rørt løsning av diallyl-(l 1-oksatrisyklo-[6.2.1.0_2,7]undeka-2,4,6,9-tetraen-4-yl)amin (4,48 g, 18,74 mmol) i metanol (45 ml) og konsentrert saltsyre (4,5 ml) kjøres med tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten fortynnes med vann, nøytraliseres med fast natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres tre ganger med etylacetat. De forenede ekstraktene vaskes med saltoppløsning, tørkes (MgSC>4) og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på silikagel (initiell eluent sykloheksan, slutteluent sykloheksan: etylacetat 19:1) til å gi det ønskede produktet (3,67 g, 82%). (e) Diallyl-(8-pentyloksynaftalen-2-yl)amin: Til en rørt løsning av n-pentanol (0,18 g,
2,1 mmol) og trifenylfosfin (0,55 g, 2,1 mmol) i vannfri THF (10 ml) tilsettes en løsning av 7-diallylaminonaftalen-l-ol (0,5 g, 2,1 mmol) og DIAD (0,45 ml, 2,1 mmol) i vannfri THF (10 ml). Etter røring over natten fortynnes blandingen med saltoppløsning og ekstraheres tre ganger med etylacetat. De forenede organiske ekstraktene vaskes med saltoppløsning, tørkes (MgS04) og fordampes til tørrhet. Resten renses ved kromatografi på silikagel (initiell eluent sykloheksan, slutteluent
sykloheksametylacetat 98:2) til å gi det ønskede produktet (0,28 g, 43%).
(f) (6-diallylamino-4-pentyloksynaftalen-l-yl) naftalen-1-yl metanon: Til en rørt suspensjon av vannfri aluminiumklorid (0,24 g, 1,81 mmol) i vannfri DCM (30 ml) tilsettes naftoylklorid (0,205 ml, 1,36 mmol) ved 0°C under en nitrogen atmosfære.
Etter 15 minutter tilsettes en løsning av diallyl-(8-pentyloksynaftalen-2-yl)amin (0,28 g, 0,906 mmol) i vannfri DCM (5 ml) dråpevis og blandingen varmes til romtemperatur og røres under nitrogen over natten. Blandingen vaskes med mettet natriumhydrogenkarbontløsning (pH 8), og den vandige fasen ekstraheres ytterligere tre ganger med dietyleter. De organiske fasene forenes, vaskes med vann, tørkes (MgSC«4) og lønsingsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på silikagel (initiell eluent sykloheksan, slutteluent sykloheksan: etylacetat 98:2) til å gi det ønskede produktet (0,32 g, 75%).
(g) 5-pentyloksynaftalen-2-ol: En rørt blanding av naftalen- 1,6-diol (10,0 g, 62,5
mmol), 1-brompentan (7,75 ml, 62,5 mmol) og natriumhydroksid (2,5 g, 62,5 mmol) i DMSO (100 ml) varmes ved 100°C i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes blandingen med vann og ekstraheres tre ganger over i etylacetat. De forenede ekstraktene vaskes flere ganger med vann, tørkes (MgSCvOog løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi med silikagel (initiell eluent sykloheksan:etylacetat 97:3; slutteluent sykloheksan:etylacetat 90:10) til å gi en ikke-separerbar blanding av det ønskede produktet og den isomere 6-pentyloksynaftalen-l-ol (6,18 g, 43%») hvor først det dobbelt alkylerte
produktet l,6-bis(pentyloksy)naftalen er eluert fra.
(h) Eddiksyre 5-pentyloksynaftalen-2-yl ester: En rørt løsning av 5-pentyloksy-naftalen-2-ol/6-pentyloksynaftalen-l-ol (6,18 g, 26,8 mmol) i DCM (100 ml) i nærvær av Net3(4,4 ml, 31,6 mmol) behandles dråpevis ved 0°C med en løsning av acetylklorid (2,24 ml, 31,5 mmol) i DCM (30 ml). Etter oppvarming til romtemperatur og røring i 3 timer vaskes reaksjonsblandingen med saltoppløsning, tørkes (MgSCv) og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på silikagel (1,5% etylacetat i sykloheksan) til å gi det ønskede produktet (4,56 g, 56%) som den isomere eddiksyre 6-pentyloksynaftalen-l-yl
esteren (1,0 g, 13%).
(i) Eddiksyre 8-(naftalen-l-karbonyl)-5-pentyloksynaftalen-2-yl ester: Til en rørt suspensjon av vannfri aluminiumklorid (4,42 g, 33,09 mmol) i vannfri DCM (290 ml) ved 0°C under nitrogen tilsettes dråpevis en løsning av naftoylklorid (3,7ml, 24,8 mmol) i vannfri DCM (35 ml). Etter 15 minutter tilsettes en løsning av eddiksyre 5-pentyloksynaftalen-2-yl ester (4,5 g, 16,54 mmol) i vannfri DCM (70 ml), og reaksjonsblandingen blir varmet til romtemperatur og røres i 20 timer. Blandingen vaskes med mettet natriurnhydrogenkarbonatløsning, fasene separeres og DCM fjernes under redusert trykk. Resten tas opp i dietyleter og vaskes med vann, tørkes (MgS04) og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Rensing ved kromatografi på silikagel (1-3% etylacetat i sykloheksan) gir det ønskede produktet
(4,8 g, 68%) og naftalen- 1-karboksylsyre 8-(naftalen-l-karbonyl)-5-pentyloksy-naftalen-2-yl ester (2,1 g), fremkommer fra naftoylutskifting av acetylgruppen.
(j) (7-hydroksy-4-pentyloksynaftalen-l-yl) naftalen-1-yl metanon: En rørt løsning av eddiksyre 8-(naftalen-l-karbonyl)-5-pentyloksynaftalen-2-yl ester (4,8 g, 11,2 mmol) og naftalen-1-karboksylsyre 8-(naftalen-l-karbonyl)-5-pentyloksynaftalen-2-yl ester (2,1 g, 3,9 mmol) i metanol (70 ml) i nærvær av 5M NaOH løsning (20 ml) kjøres med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes blandingen med vann, surgjøres med eddiksyre og ekstraheres tre ganger over i etylacetat. De forenede ekstraktene vaskes med vann, tørkes (MgSO-O og løsnings-midlet fjernes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra etylacetat til å gi det ønskede produktet (3,7 g, 64%) som et lysgult fast stoff.
Eksempel 13: Syntese av aryl-heteroarylketoner
Anvendbar for eks.: 92.
(a) Isokinolin-l-yl(4-pentyloksynaftalen-l-yl)metanon: Til en løsning av l-jod-4-pentyloksy-naftalen (419 mg, 1,232 mmol) i THF (8 ml) ved -78°C (aceton/tørr isbad) tilsettes n-BuLi (0,99 ml, 2,5 M i heksaner) dråpevis. Et gult bunnfall kommer til syne etter noen få minutter. Etter røring i 30 minutter tilsettes en løsning av isokinolin-l-karbonitril (210 mg, 1,364 mmol) i THF (2 ml) dråpevis med en sprøyte til å gi en dyp rød løsning. Reaksjonsblandingen trekkes ut fra det kalde badet og varmes til romtemperatur i løpet av 3 timer. En levende blå løsning oppnås. Fortynnet svovelsyre (2,5 ml, 10% v/v) ble deretter tilsatt og blandingen røres i 45 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter
med etylacetat og løsningen vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat inntil den blir basisk (indikatorpapir), vandig natriumtiosulfat (x2) og saltoppløs-ning; tørkes over vannfri Na2S04og konsentreres på en roterende fordamper. Råmaterialet kromatograferes på sillikagel (gradient eluering:sykloheksan/etylacetat 9/1 deretter 5/1 deretter 2/1) til å gi tittelforbindelsen som en lysgul, viskøs
olje (270 mg, 59%).
(b) 4-pentyloksy-l-naftalen borsyre: Til en avkjølt (tørris/acetonbad) løsning av 1-jod-4-pentyloksy-naftalen (0,993 g, 2,92 mmol) i THF (10 ml) under tørr argon tilsettes n-BuLi (2,5 M i heksaner, 2,4 ml, 6,0 mmol), dråpevis i en sprøyte. Reaksjonsblandingen blir mørkgul og et bunnfall kommer til syne. Etter 0,5 timer ved en kjølebadtemperatur tilsettes trimetylborat (0,66 ml, 5,8 mmol) dråpevis via en sprøyte. Reaksjonskolben fjernes fra kjølebadet og den gule fargen blekner til fargeløs etter noen få minutter. Etter 1,5 timer tilsettes svovelsyre (20% v/v, 3 ml) og den oppnådde suspensjonen fordeles mellom etylacetat og vann. Det organiske
laget vaskes med vandig natriumtiosulfat (x 2) og saltoppløsning, tørkes (vannfri Na2SC>4) og fordampes på en roterende fordamper. Resten tas opp i et minimum volum av DCM og påføres en silikagelkolonne, som elueres med sykloheksan/etylacetat (1/1) til å gi borsyren (267 mg, 35%).
(c) (4-pentyloksynaftalen-l-yl)kinolin-8-yl metanon: Til en trehalset, flammetørket kolbe utstyrt med gassinnløp og skillevegg tilsettes 8-hydroksykinolin trifluor-metansulfonat (122,8 mg, 0,442 mmol), 4-pentyloksy-l-naftalenborsyre (124,5 mg, 0,482 mmol), vannfri kaliumkarbonat (199,7 mg, 1,447 mmol), PdCUdppf.CBbCli kompleks (10,5 mg, 0,0128 mmol, Avocado) og natriumjodid (150 mg). Reaksjonskolben evakueres (vakuum boks) og spyles med karbonmon-oksid fra en ballong (3 sykluser). Anisol 3 ml tilsettes ved sprøyte og den rørte oransje reaksjonsblandingen plasseres i et forhåndsvarmet oljebad ved 80°C. Etter 3 timer tilsettes ytterligere anisol (1 ml) og reaksjonsblandingen hensettes til røring
ved 80°C over natten. Reaksjonsblandingen som blir sort, blir avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske laget vaskes med saltoppløsning (x2), tørkes over vannfri Na2S04, og konsentreres på en roterende fordamper. Råmaterialet kromatograferes på silikagel (sykloheksan/etylacetat 5/1) til å gi tittelforbindelsen som et grønn olje (52 mg, 32%).
KARAKTERISERENDE DATA
Forbindelser ifølge tabellene over er funnet å fremvise de følgende smeltepunktdata, HPLC retensjonsdata [min] og/eller ionemasse:
<*>HPLC-betingelser A: Kingsorb 3 mikron Cl8 kolonne, 30 x 4,6 mm, gradient eluering 10 til 100% acetonitril i vann (+ 0,1% trifluoreddiksyre) i løpet av 10 minutter. HPLC-betingelser D: Kingsorb 3,5 mikron C18 kolonne, 50 x 4,6 mm, gradient eluering 10 til 100% acetonitril i vann (+ 0,1% trifluoreddiksyre) i løpet av 10 minutter. HPLC-betingelser C: Kingsorb 3 mikron Cl8 kolonne, 30 x 4,6 mm, gradient eluering 10 til 100% acetonitril i vann (+ 0,1% trifluoreddiksyre) i løpet av 12 minutter.

Claims (5)

1. Forbindelse med formel I
der Xer-C(O)-; R<1>er naftyl eventuelt substituert med NR1 *R12 eller Ci-C8alkoksy, derR11og R<12>er valgt fra hydrogen eller Ci-C4alkyl; eller R<1>er en kinolylgruppe; R<2>er valgt fra -0(Ci-C8alkyl) og NR<5>R<6>, der R<5>og R<6>er valgt fra hydrogen og Ci-Cgalkyl; og R<3>er valgt fra hydrogen, -OC(0)Ci-C4alkyl eller OH; på fri base- eller syreaddisjonssaltform.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, der X er -C(O)- og R<1>, R<2>og R3 er som angitt i den påfølgende tabell
på fri base- eller syreaddisjonssaltform.
3. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, der X er -C(O)-, R<1>er naftyl, R<2>er -0(CH2)4CH3, og R<3>er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 3 med formel I, der X er -C(O)-, R<1>er 1-naftyl, R<2>er -0(CH2)4CH3, og R<3>er hydrogen.
5. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse som definert i krav 1 med formel I, på fri base- eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform, som aktiv ingrediens og minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
NO20032327A 2000-11-24 2003-05-22 Naftalenderivater og farmasoytisk sammensetning inneholdende slike NO330005B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0028702.9A GB0028702D0 (en) 2000-11-24 2000-11-24 Organic compounds
PCT/EP2001/013605 WO2002042248A2 (en) 2000-11-24 2001-11-22 Naphthalene derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032327D0 NO20032327D0 (no) 2003-05-22
NO20032327L NO20032327L (no) 2003-07-18
NO330005B1 true NO330005B1 (no) 2011-02-07

Family

ID=9903825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032327A NO330005B1 (no) 2000-11-24 2003-05-22 Naftalenderivater og farmasoytisk sammensetning inneholdende slike

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7045533B2 (no)
EP (2) EP2338886A3 (no)
JP (2) JP4836396B2 (no)
KR (1) KR100810948B1 (no)
CN (1) CN1224598C (no)
AR (1) AR035505A1 (no)
AT (1) ATE540013T1 (no)
AU (1) AU2002226350A1 (no)
BR (1) BR0115605A (no)
CA (1) CA2427844C (no)
CZ (1) CZ20031424A3 (no)
EC (1) ECSP034574A (no)
ES (1) ES2378881T3 (no)
GB (1) GB0028702D0 (no)
HU (1) HUP0302125A3 (no)
IL (1) IL155235A0 (no)
MX (1) MXPA03004593A (no)
MY (1) MY129613A (no)
NO (1) NO330005B1 (no)
NZ (1) NZ548553A (no)
PE (1) PE20020532A1 (no)
PT (1) PT1339663E (no)
RU (1) RU2354646C2 (no)
SK (1) SK6222003A3 (no)
TW (1) TWI314140B (no)
WO (1) WO2002042248A2 (no)
ZA (1) ZA200302916B (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
WO2003070277A1 (fr) 2002-02-19 2003-08-28 Shionogi & Co., Ltd. Antiprurigineux
WO2004013120A1 (en) 2002-07-29 2004-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
AU2003278929A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pancreatitis with amylin
DK1569896T3 (da) * 2002-12-06 2007-12-10 Xention Ltd Tetrahydronaphthalenderivater
PT1572632E (pt) * 2002-12-09 2008-09-19 Xention Ltd Derivados de tetra-hidro-naftaleno como antagonistas do receptor vanilóide
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
WO2005012275A2 (en) 2003-03-28 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzo [1, 2, 5] thiadiazole compounds as cck2 modulators
JP4895811B2 (ja) 2003-09-11 2012-03-14 ケミア，インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
SE0303490D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Astrazeneca Ab New use V
GB0504950D0 (en) * 2005-03-10 2005-04-20 Novartis Ag Organic compositions
CN101291665A (zh) * 2005-10-18 2008-10-22 希格马托制药工业公司 作为β-淀粉状蛋白聚集抑制剂的萘基衍生物
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
IE20070928A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-30 Giuliani Int Ltd Multi target ligands
WO2009106574A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Novartis Ag Combinations for treating hiv-associated pain
CN102186827A (zh) * 2008-09-04 2011-09-14 亚德生化公司 调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法
JP5164755B2 (ja) * 2008-09-09 2013-03-21 キヤノン株式会社 ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法
DK2346819T3 (da) * 2008-11-17 2013-05-13 Hoffmann La Roche Naphthyleddikesyre
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
CU24144B1 (es) 2010-01-04 2016-01-29 Nippon Soda Co Compuesto heterocíclico conteniendo nitrógeno y fungicida para el uso en agricultura y jardinería
US20120295942A1 (en) 2010-02-01 2012-11-22 Nicholas James Devereux Pyrazolo[5,1b]oxazole Derivatives as CRF-1 Receptor Antagonists
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
EP2531490B1 (en) 2010-02-02 2014-10-15 Novartis AG Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2012090179A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Lupin Limited Isoquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2012090177A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Lupin Limited Cannabinoid receptor modulators
AR086411A1 (es) 2011-05-20 2013-12-11 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
AR086554A1 (es) 2011-05-27 2014-01-08 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
IN2014MN00226A (no) 2011-07-05 2015-09-25 Lupin Ltd
WO2013164790A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
GB2532990A (en) 2014-12-05 2016-06-08 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition
GB2543498A (en) 2015-10-19 2017-04-26 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition
US11129824B2 (en) 2015-12-17 2021-09-28 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules for inhibiting chemokine activity and/or cancer cells growth
WO2017103931A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
CN109316479B (zh) * 2018-10-22 2023-09-05 河南省锐达医药科技有限公司 一种萘酚类化合物的制备及其在癌症治疗方面的应用
RU2684117C1 (ru) * 2018-10-29 2019-04-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина
RU2694263C1 (ru) * 2019-02-14 2019-07-11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью
JP2022532258A (ja) 2019-05-15 2022-07-13 アロンバイオ リミテッド 癌の治療、ケモカイン活性の阻害および／または細胞死の誘導のための小分子
JP7158028B2 (ja) 2019-07-09 2022-10-21 タカラベルモント株式会社 頭部載置具および椅子

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1874581A (en) * 1930-01-15 1932-08-30 Gen Aniline Works Inc Aromatic monoaroyl diamines
FR1110460A (fr) * 1954-09-03 1956-02-13 Cfmc Nouveaux colorants azoïques, complexes métallifères en dérivant et produits intermédiaires utilisables pour leur préparation
DE1016717B (de) 1956-04-30 1957-10-03 Kalle & Co Ag Verfahren zur Herstellung aromatischer Amine mit sekundaerer Aminogruppe
CH505152A (de) 1968-11-21 1971-03-31 Shell Int Research Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäureestern, Phosphinsäureestern bzw. Phosphinoxiden
US3932381A (en) * 1973-02-12 1976-01-13 Eastman Kodak Company Magenta image-providing phenylazo-naphthyl dyes
US4067903A (en) * 1975-10-04 1978-01-10 Basf Aktiengesellschaft Manufacture of arylamines
EP0264883A3 (en) * 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US5013837A (en) * 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US5430062A (en) * 1992-05-21 1995-07-04 Research Corporation Technologies, Inc. Stilbene derivatives as anticancer agents
CA2136220A1 (en) 1992-05-21 1993-11-25 Mark S. Cushman Stilbene derivatives as anticancer agents
CZ294096B6 (cs) 1995-01-20 2004-10-13 Americanácyanamidácompany Benzofenonové sloučeninyŹ způsob jejich výrobyŹ fungicidní prostředky s jejich obsahem a způsob ochrany rostlin
US5679866A (en) * 1995-01-20 1997-10-21 American Cyanamid Company Fungicidal methods, compounds and compositions containing benzophenones
US5773663A (en) * 1996-05-01 1998-06-30 American Cyanamid Company Fungicidal methods, compounds and compositions containing benzophenones
US6090850A (en) * 1996-02-05 2000-07-18 Eli Lilly And Company Naphthyl glyoxamides as SPLA2 inhibitors
ATE236872T1 (de) * 1996-08-12 2003-04-15 Celgene Corp Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte
WO1998037061A1 (de) * 1997-02-21 1998-08-27 Bayer Aktiengesellschaft Arylsulfonamide und analoga und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
FR2760744B1 (fr) * 1997-03-12 1999-04-23 Rhodia Chimie Sa Procede d'acylation d'un compose aromatique
US5945567A (en) * 1997-08-20 1999-08-31 American Cyanamid Company Fungicidal 2-methoxybenzophenones
US5939429A (en) * 1997-09-30 1999-08-17 Virginia Commonwealth University Cardiovascular uses of cannabinoid compounds
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TWI314140B (en) 2009-09-01
AR035505A1 (es) 2004-06-02
GB0028702D0 (en) 2001-01-10
HUP0302125A2 (hu) 2003-10-28
WO2002042248A3 (en) 2002-12-19
ECSP034574A (es) 2003-05-26
CZ20031424A3 (cs) 2003-08-13
PE20020532A1 (es) 2002-07-18
ZA200302916B (en) 2004-04-23
JP2004514663A (ja) 2004-05-20
MXPA03004593A (es) 2003-09-04
KR20030043994A (ko) 2003-06-02
RU2354646C2 (ru) 2009-05-10
KR100810948B1 (ko) 2008-03-10
US7045533B2 (en) 2006-05-16
PL361142A1 (en) 2004-09-20
NO20032327L (no) 2003-07-18
US20040053890A1 (en) 2004-03-18
MY129613A (en) 2007-04-30
PT1339663E (pt) 2012-03-29
CN1476424A (zh) 2004-02-18
WO2002042248A2 (en) 2002-05-30
EP2338886A2 (en) 2011-06-29
EP2338886A3 (en) 2014-09-10
AU2002226350A1 (en) 2002-06-03
CA2427844C (en) 2012-04-17
HUP0302125A3 (en) 2007-05-29
IL155235A0 (en) 2003-11-23
EP1339663B1 (en) 2012-01-04
BR0115605A (pt) 2003-09-16
NZ548553A (en) 2008-03-28
JP4836396B2 (ja) 2011-12-14
ATE540013T1 (de) 2012-01-15
EP1339663A2 (en) 2003-09-03
CN1224598C (zh) 2005-10-26
NO20032327D0 (no) 2003-05-22
CA2427844A1 (en) 2002-05-30
SK6222003A3 (en) 2003-10-07
ES2378881T3 (es) 2012-04-18
JP2008050361A (ja) 2008-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330005B1 (no) Naftalenderivater og farmasoytisk sammensetning inneholdende slike
AU2008226667B2 (en) Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
EP1667978B1 (en) Isoquinolinone potassium channel inhibitors
JP2003508397A (ja) アンドロゲンレセプターモジュレーターとしての８−置換−６−トリフルオロメチル−９−ピリド［３，２−ｇ］キノリン化合物
NZ579389A (en) Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
CZ351799A3 (cs) Substituované 3-kyanochinoliny
US9181193B2 (en) Indenoquinolone compound, preparation method and use thereof
WO2002076946A2 (en) Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain.
WO2009000085A1 (en) Quinoline and quinazoline derivatives useful as modulators of gated ion channels
TWI781607B (zh) 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用
US5916898A (en) Phenanthroline derivatives
WO2020062883A1 (zh) 基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用
EP1667973B1 (en) Quinoline potassium channel inhibitors
WO2019185033A1 (zh) 用作fgfr不可逆抑制剂的酰胺基吡唑类化合物
KR20130095755A (ko) Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ２-옥소- 및 ２-티옥소-디하이드로퀴놀린-３-카복스아미드
WO2008144931A1 (en) Compositions and methods for modulating gated ion channels
Feng et al. Synthesis of N-substituted 5-[2-(N-alkylamino) ethyl] dibenzo [c, h][1, 6] naphthyridines as novel topoisomerase I-targeting antitumor agents
DE60209029T2 (de) Polycyclische verbindungen mit antitumor-wirkung
KR100470192B1 (ko) 안드로겐수용체변조제화합물및방법
WO2024054814A1 (en) Co-crystals of 4-[4-[3-chloro-4-[1-(2-pyridyl)-2-hydroxy-ethoxy]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]-5-methyl- triazol-1-yl]piperidine-1 -carbonitrile derivatives with gallic acid and nicotine amide
AU2009240832B2 (en) Naphthalene derivatives
PT84240B (pt) Processo para a preparacao de 2-amino-3-formil-furanos e de composicoes farmaceuticas contendo estes compostos
AU2002302469A1 (en) Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees