CZ20031424A3 - Deriváty naftalenu, způsob jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutických prostředcích - Google Patents

Deriváty naftalenu, způsob jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutických prostředcích Download PDF

Info

Publication number
CZ20031424A3
CZ20031424A3 CZ20031424A CZ20031424A CZ20031424A3 CZ 20031424 A3 CZ20031424 A3 CZ 20031424A3 CZ 20031424 A CZ20031424 A CZ 20031424A CZ 20031424 A CZ20031424 A CZ 20031424A CZ 20031424 A3 CZ20031424 A3 CZ 20031424A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
naphthyl
carbon atoms
mmol
Prior art date
Application number
CZ20031424A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Thomas Brain
Andrew James Culshaw
Edward Karol Dziadulewicz
Ulrich Schopfer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20031424A3 publication Critical patent/CZ20031424A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/94—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/304—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3229—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

Deriváty naftalenu, způsob jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutických prostředcích
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů naftalenu, způsobu jejich přípravy, jejich použití ve farmaceutických přípravcích a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
Podstata vynálezu
V prvém aspektu se vynález zejména týká sloučenin obecného vzorce I
ve kterém κ X je -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)2NH-, -P (0) (OCH3)-, -P(O)(OH)-,
-NH-, -N(CH3)-, -NHC(0)NH-, -C(0)-, -C(0)0-, -NHC(O)-, | -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH2NH- nebo -C(=NH)-;
R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
R2 je atom vodíku, skupina OR4 nebo NR5R6;
kde
R4 je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina s 2 až 8 atomy uhlíku;
• · • · ·
-2R5 a R6 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s až 8 atomy uhlíku nebo skupina C(0) alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části; a
R3 je atom vodíku, kyanoskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupiny C(O)R7, OR8 nebo NR9R10; kde
R7 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, skupina NHCH2C(O)OH nebo arylová skupina;
R8 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, skupina C(0)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo C(O)-arylová skupina; a
R9 a R10 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku;
s tou výhradou, že v případě kdy X je skupina -C(O)- a R2 a R3 jsou atomy vodíku nebo R2 je atom vodíku a R3 je 4methoxyskupina, R1 není 1-naftylová skupina ani 4-methoxy-lnaftylová skupina;
ve formě volné báze nebo ve formě adiční sole s kyselinou.
Jako arylová skupina nebo heteroarylová skupina se rozumí, že tyto obsahují šestičlenný kruh nebo bicyklický systém sestávající ze dvou šestičlenných kondenzovaných kruhů nebo jednoho šestičlenného kruhu a jednoho pětičlenného kruhu, ve kterých jeden nebo více atomů uhlíku může být nezávisle na sobě nahrazen atomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. Příklady zahrnují arylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s 6 až 9 atomy uhlíku, a arylové skupiny s 6 atomy uhlíku, kondenzované na pěti nebo šestičlenný alifatický nebo heteroalifatický kruh, jako je naftylová skupina,
1,2,3,4-tetrahydronaftalenylová skupina, fenylová skupina, • · • · · · • ·· ·
-3indolylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, 1,2,3, 4-tetrahydrochinolinylová skupina, benzothiazolylová skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzoxadiazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, indanylová skupina, oxadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina a tetrazolylová skupina.
Příklady pro heterocykloalkylovou skupinu jsou piperidinylová skupina, piperazinylová skupina a morfolinylová skupina.
Rozumí se však, že výše definované sloučeniny mohou dále obsahovat ve své struktuře substituenty, například jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu; nitroskupinu; atom halogenu; kyanoskupinu; skupiny COOH; C(O)NH2; C (O)NHNHC (0) CH3; C(NH2)=NOH; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; S-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina; heteroarylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je oxadiazolylová skupina; Nheterocykloalkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, jako je morfolinylová skupina nebo piperidinylová skupina; C(0)O-alkylová * skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina
NRUR12 kde R11 a R12 jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny C(0)NHO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové čáasti, skupiny C(O)-alkyl s 1 až 4 atomy ' uhlíku v alkylové části nebo skupiny SO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
I
Tyto substituenty mohou být dále substituovány substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou; cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku; skupinu N-(alkyl) 2 s 1 až 4 atomy
-4uhlíku v každém z alkylů; fenylovou skupinu; nebo morfolinylovou skupinu.
Například jestliže R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, pak tyto mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu; karboxylovou skupinu; skupinu C(O)NH2; nitroskupinu; atom halogenu; kyanoskupinu; skupinu C(NH2)=NOH; Nheteroarylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; N-heterocykloalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; S-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a skupinu NR31R12 kde R11 a R12 jsou na sobě nezávisle atomy vodíku alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny C(0)NHO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny C (0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupiny SO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; kde alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku a Nheterocykloalkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku může být znovu nesubstituované nebo substituovaná hydroxylovou skupinou; alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou hydroxylovou skupinou; cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 atomy uhlíku; skupinou N-(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů; fenylovou skupinou; nebo morfolinylovou skupinou;
ve významu kdy R3 je oxadiazolylová skupina, piperazinylová skupina nebo tetrazolylová skupina, mohou být tyto substituovány methylovou skupinou;
ve významu kdy R4 je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, může být tato nesubstituované nebo substituovaná hydroxylovou skupinou, skupinou C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo oxadiazolylovou skupinou; kde fenylová • ·
-5skupina a oxadiazolylová skupina může být také nesubstituované nebo substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou nebo skupinou N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů;
ve významu kdy R5 nebo R6 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, může být tato nesubstituovaná nebo substituovaná morfolinylovou skupinou;
ve významu kdy R8 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, může být tato nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami C(O)OH, C(O)OCH3, C(0)NHNHC(0)CH3 nebo oxadiazolovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny podle vynálezu existují ve volné formě nebo ve formě soli, například jako adiční sole s kyselinou. Rozumí se, že vynález také zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě jakož i ve formě solí, například jako trifluoracetáty nebo hydrochloridy. Vhodnými farmaceuticky použitelnými adičními solemi s kyselinami jsou pro farmaceutické použití podle tohoto vynálezu zejména hydrochloridy.
Ve sloučeninách obecného vzorce I jsou výhodnými významy, nezávisle na sobě, společně nebo v libovolné kombinaci nebo subkombinaci:
(a) X znamená -S-, -S(0)-, S(0)2-, -S(0)2NH-, -P (0) (OCH3)P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-, -C(0)-, -C(0)0-, -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH2NH- nebo -C(=NH)~; zejména -NH-,
-C(0)-, -C(0)0- nebo -CH2NH-, obzvláště -C(0)- nebo -C(0)0-;
(b) R1 znamená fenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu,
2-hydroxy-3-methoxyfenylovou skupinu, 2,3-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 4-[2-(morfolin-4yl)ethoxy]fenylovou skupinu, 4-[ 3-(hydroxy)propoxy]fenylovou skupinu, 4-butoxyfenylovou skupinu, 3-(NHC(0)NH0CH3)-4-pentoxy♦ · ·« · · fenylovou skupinu, 4-thiomethylfenylovou skupinu, 4-acetamidofenylovou skupinu, naftylovou skupinu, 4-karboxynaftylovou skupinu, 4-aminokarbonyinaftylovou skupinu, 4-hydroxynaftylovou skupinu, 4-(C (NH2) =NOH)-naftylovou skupinu, 4-fluornaft-l-ylovou skupinu, 4-kyanonaftylovou skupinu, 3-nitronaft-l-ylovou skupinu, 4-nitronaft-l-ylovou skupinu, 3-aminonafth-l-ylovou skupinu, 4aminonaft-l-ylovou skupinu, 4-dimethylaminonaft-l-ylovou skupinu, 4-methoxynaft-l-ylovou skupinu, 4-[4-(hydroxy)butoxy]naftylovou skupinu, 4-pentoxynaftylovou skupinu, 4-[2-(morfolin-4-yl)ethoxy]naftylovou skupinu, 3-(dimethylamino)naftylovou skupinu,
3-methylsulfonamido-naftylovou skupinu, 4-methylsulfonamidonaftylovou skupinu, 4-(1,2,4-triazol-l-yl)-nafth-l-ylovou skupinu, 4-(líf-tetrazol-5-yl)-naftylovou skupinu, 4-(pyrazol-l-yl) naftylovou skupinu, 4-(imidazol-l-yl)-naftylovou skupinu,
1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-5-ylovou skupinu, indan-4-ylovou skupinu, indol-7-ylovou skupinu, chinolin-8-ylovou skupinu, chinolin-4-ylovou skupinu, chinolin-3-ylovou skupinu, chinolin-5isochinolin-5-ylovou skupinu, isochinolin-11,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovou skupinu,
1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-ylovou skupinu, 6-methoxy-l,2,3,4tetrahydrochinolin-l-ylovou skupinu, 5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovou skupinu, 7-pentoxy-benzotriazol-4-ylovou skupinu, 5,7-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-ylovou skupinu, 5chlor-2,1,3-benzothiadiazol-4-ylovou skupinu, 2,1,3-benzothiadiazol-4-ylovou skupinu, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ylovou skupinu, 7pentoxy-2,1,3-benzoxadiazol-4-ylovou skupinu, 2-oxo-7-pentoxy1,3-dihydro-benzimidazol-4-ylovou skupinu, 2-(NHCH2fenyl)-7ylovou skupinu, ylovou skupinu, pentoxy-benzimidazol-4-ylovou pentoxy-benzímidazol-4-ylovou skupinu, 2-(NHCH2cyklohexyl)-7skupinu, 2- (NH (CH2) 3N (CH2CH3) 2) -7pentoxy-benzimidazol-4-ylovou skupinu, 2-(NH(CH2) 3CH3)-7-pentoxybenzimidazol-4-ylovou skupinu, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-7pentoxy-benzimidazol-4-ylovou skupinu, 2- (NH (CH2) 20H)-7-pentoxybenzimidazol-4-ylovou skupinu, 2-(NH (CH2) 20 (CH2) 20H)-7-pentoxy·· · · • ·· ·
-7benzimidazol-4-ylovou skupinu, 2-methyl-7-pentoxy-benzimidazol4-ylovou skupinu, 7-pentoxybenzimidazol-4-ylovou skupinu; zejména naftylovou skupinu, 4-hydroxynaftylovou skupinu, 4-fluornaft-1ylovou skupinu, 4-kyanonaft-l-ylovou skupinu, 4-nitronaft-1ylovou skupinu, 4-dimethylaminonaft-l-ylovou skupinu, 4-methoxynaft-l-ylovou skupinu, 4-[4-(hydroxy)butoxy]naftylovou skupinu, 4-(1,2,4-triazol-l-yl)-naft-l-ylovou skupinu, 4-(pyrazol-l-yl)naftylovou skupinu, 4-(imidazol-l-yl)-naftylovou skupinu,
1,2,3,4-tetrahydronaftalen-5-ylovou skupinu, indan-4-ylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, chinolin-8-ylovou skupinu, chinolin-4-ylovou skupinu, isochinolin-5-ylovou skupinu, 7pentoxy-benzotriazol-4-ylovou skupinu, 5-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-4-ylovou skupinu, 2- (NHCH2fenyl)-7-pentoxy-benzimidazol-4ylovou skupinu, 2-(NH(CH2) 3CH3)-7-pentoxy-benzimidazol-4-ylovou skupinu nebo 7-pentoxybenzimidazol-4-ylovou skupinu, obzvláště naftylovou skupinu, 4-fluornaft-l-ylovou skupinu, 4-kyanonaft-lylovou skupinu, 4-dimethylaminonaft-l-ylovou skupinu, 4-(1,2,4triazol-l-yl)-naft-l-ylovou skupinu, 4-(imidazol-l-yl)-naftylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-5-ylovou skupinu, indan-4ylovou skupinu, chinolin-8-ylovou skupinu, isochinolin-5-ylovou skupinu nebo 5-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-4-ylovou skupinu;
(c) R2 znamená atom vodíku, skupinu -0- (CH2) 2CH3, -0-(CH2) 3CH3, -O-(CH2)4CH3, -O-(CH2)5CH3, -0- (CH2) 6CH3, -0-(CH2) 3CH (CH3) 2, 2(morfolin-4-yl)-ethoxyskupinu, 2-(piperidin-l-yl)-ethoxyskupinu, 2-(4-methoxyfenyl)-ethoxyskupinu, 2-(fenyl)-ethoxyskupinu, 2- (4nitrofenyl)-ethoxyskupinu, 2-(4-dimethylaminofenyl)-ethoxy-skupinu, 2-(4-aminofenyl)-ethoxyskupinu, 2-(2-nitrofenyl)-ethoxyskupinu, 2-(2-aminofenyl)-ethoxyskupinu, 2-(2-dimethylaminofenyl)ethoxyskupinu, 3-(morfolin-4-yl)-propyloxyskupinu, 3-(piperidinl-yl) -propyloxyskupinu, skupiny -0-(CH2) 3C (0) OCH2CH3, -O-(CH2)4C(O)OCH2CH3, -0- (CH2) 2OCH2CH3, -O-CH2C(O)OCH3, -O-CH2-(2-methyl)oxadiazol-5-ylovou skupinu, -O-CH2-(2-ethyl)-oxadiazol-5-ylovou skupinu, -O-CH2-(2-propyl)-oxadiazol-5-ylovou skupinu, skupiny • · ····
-8O-CH2CH=CHCH2CH3 (Z) a (E) , -O-(CH2)3OH, -O-(CH2)4OH, -O-(CH2)5OH, N- [2- (morfolin-4-yl) -ethyl] -N- (CH2) 3CH3, -NH (CH2) 3CH3, -NH- (CH2) 4CH3, -NHC (O) (CH2) 3CH3, -N(CH3) (CH2)3CH3 nebo -N (CH3) (CH2) 4CH3; zejména atom vodíku, skupiny -0-(CH2) 2CH3, -0- (CH2) 3CH3, -0- (CH2) 4CH3,
-O- (CH2) 5CH3, -0- (CH2) 3CH (CH3) 2, 2- (morfolin-4-yl) -ethoxyskupina, skupiny O-CH2CH=CHCH2CH3 (Z) a (E) , -NH-(CH2) 3CH3, -NH-(CH2) 4CH3,
-N(CH3) (CH2)3CH3 nebo -N(CH3) (CH2)4CH3; obzvláště skupiny -o-(CH2) 3CH3, -o-(CH2) 4CH3, -O-(CH2)3CH(CH3)2, -O-CH2CH=CHCH2CH3 (Z) a (E) , -NH-(CH2)3CH3, -NH-(CH2)4CH3, -N (CH3) (CH2) 3CH3 nebo
-N(CH3) (CH2)4CH3;
(d) R3 znamená atom vodíku, skupiny 7-OH, 8-OH, 7-OCH3,
7-OCH2C (0) OH, 7-OCH2C (0) OCH3, 7-OCH2C (O)NHNHC (0) CH3, 7-[-O-CH2-(2methyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl], 7-OC(O)CH3, 7-OC(O)-naftylovou skupinu, 3-C(0)OH, 7-C(0)0H, 3-C(O)OCH3, 7-C(O)NH2, 8-00(0)naftylovou skupinu, 3-C(0)NHCH2C (0) OH, 7-kyanoskupinu, skupiny
6- NH2, 7-NH2, 6-N(CH3)2, 7-N(CH3)2, 6-NHCH2CH=CH2, 6-N (CH2CH=CH2) 2,
7- (piperazin-l-yl), 7-(4-methylpiperazin-l-yl) , 7-(lH-tetrazol-5yl), 7-(1-methyl)tetrazol-5-yl) , 7-(2-methyl)tetrazol-5-yl) nebo
7-(2-methyl)-1,3, 4-oxadiazol-5-yl; zejména atom vodíku, skupiny
7-OH, 8-OH, 7-0C(0)CH3 nebo 6-NHCH2CH=CH2; obzvláště atom vodíku, skupiny 7-OH nebo 7-OC(O)CH3.
Kromě toho se tento vynález také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se arylová nebo heteroarylová část molekuly připojí na vhodně substituovaný naftalen a případně se dále provede derivatizace za použití metod běžně známých odborníkům v oboru.
Přesněji se vynález týká přípravy sloučeniny obecného vzorce I stupně (a) reakci sloučeniny obecného vzorce II
R;-R13 (II) • · · • ··< >
• · · ·
-9ve kterém R1 má význam uvedený výše a R13 je hydroxylová skupina, thioskupina, atom jodu atom chloru, 1,8-bis(dimethylamino)naftylová skupina, karboxylová skupina, aminoskupina, atom vodíku, karbonitrilová skupina, -O-tri-fluormethansulfonylová skupina, nebo skupina -C(O)C1, se sloučeninou obecného vzorce III (III) ve kterém Rz a R3 mají význam uvedený výše, Y je atom kyslíku, skupina -S(0)20-, —P(0)(0CH3)-, a jednoduchá vazba, skupina —C(0)0~, —C(0) — nebo -B(OH)2-, a R14 je například atom vodíku, atom jodu, atom chloru a získá se tak sloučenina obecného vzorce Ia ve kterém R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše, a X' je skupina
-C0-, atom síry, skupina -P(0) (OCH3)-, -NH-, -S(O)2NH-, -C(0)0-,
-CH=N-, -CH(OH)-, -NHC(0)NH-, -C(=NH)-, nebo (jestliže je připojena an atom dusíku substituentu R1) -S(0)2-; nebo (b) převedením sloučeniny obecného vzorce Ia na sloučeninu obecného vzorce lb (lb) ve kterém R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše a X' ' je skupina .**. .: ..............
«··· ... .. ...· ·ββ♦«...
-10-SO-, -S(Ο)2- (připravitelná postupem (b) jestliže vazebný partner u substituentu R1 = atom uhlíku), skupiny -N(CH3)-, P(O)OH-, -CH2NH-, -CH=CH- nebo (jestliže je připojena na atom uhlíku substituentu R1) skupina -S(0)2- a isoluje se takto připravená sloučenina vzorce la a vzorce lb ve volné formě nebo ve formě soli.
Postup (a) se může provádět podle běžných postupů, například tak jak je popsáno v příkladech 1 až 14.
Podle postupu (b), (i) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce lb ve kterém X'' je skupina -SO- nebo -S (O)2-, se může použít sloučenina obecného vzorce la ve kterém X' je -S- a kyselina m-chlorperbenzoová, jak je popsáno v příkladu 2;
(ii) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce lb ve kterém X'' je skupina -P(O)OH-, se může použít sloučenina obecného vzorce la ve kterém X' je -P(O)(OCH3)- a trimethylsilyljodid, například jak je popsáno v příkladu 3;
(iii) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce lb ve kterém X'’ je skupina -N(CH3)-, se může použít sloučenina obecného vzorce la ve kterém X' je -NH- a methyljodid, například jak je popsáno v příkladu 4;
(iv) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce lb ve kterém X'' je -CH2NH-, se může použít sloučenina obecného vzorce la ve kterém X' je -CH=N- a BH3-pyridin, například jak je popsáno v příkladu .
Zpracování reakčních směsí a čištění takto získaných sloučenin se může provádět podle známých postupů.
Adiční sole s kyselinami se mohou připravit z volných baží běžně známým způsobem a opačně. Vhodnými adičními solemi s »*»· ·*« ·* *··· • * 9 » • · * ·· · :: · · · • · · · ·· ··· .
·· ·»· ·
-11 kyselinami pro použití podle tohoto vynálezu jsou například hydrochloridy.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II a III se mohou připravovat například postupy popsanými v příkladech 2, 3, 5, 6, 12, 13 and 14; nebo jsou to sloučeniny známé nebo připravitelné analogicky známými postupy.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky použitelné adiční sole s kyselinami, a které jsou dále uváděné jako látky podle tohoto vynálezu, mají cenné farmakologické vlastnosti při testech in vitro a při testech na zvířatech a jsou proto použitelné jako léčiva.
Látky podle tohoto vynálezu vykazují zejména vazebnou aktivitu na kannabinoidní (CB) receptor. Obzvláště látky podle tohoto vynálezu jsou aktivní na lidský CBi receptor. Interakce látek podle tohoto vynálezu s kannabinoidním receptorem může být prokázána jejich schopností vytěsnit například [3H]CP55940 z lidských kannabinoidních receptorů exprimovaných například v pEAK buňkách, například jak bylo prokázáno použitím následujícího testu.
Test I: Test vazby na CB1 receptor
Směs pro test obsahuje 75 μΐ membránové suspenze [membrány z pEAK buněk transfekovaných s lidskými CBi receptory od Receptor Biology, Beltsville, MD.; 133 pg/ml v pufru pro test (50 mM TrisHCl, 2,5 mM EDTA, 5 mM MgCl2 5 mg/ml BSA, pH7,4), asi 10 pg/jamku)], 25 pl WGA-YS zrnek [zrnka silikátu yttria povlečených aglutininem pšeničných klíčků, Amersham (40 mg/ml, 1 mg/jamku)], 50 pl testované sloučeniny v 4 % DMSO a 50 pl radioligandy ([3H]CP55940 (180 Ci/mmol), New England Nuclear; v konečné koncentraci 0,125 nM, v pufru pro test}. Veškeré složky »4 ·44Λ • 4
444 •4 4444 » * · < 44 44
-12se smísí, třepou při teplotě místnosti 2 hodiny, načež se změří radioaktivita na Topcount. Nesaturační vazba se měří v přítomnosti 10 μΜ (R)-(+)-[2,3-dihydro-5-methyl-3-[(4-morfolinyl)methyl]pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-yl](1-naftalenyl)methanonu (Tocris).
Hodnoty Ki se pro látky podle tohoto vynálezu pohybují v rozmezí od 1 nM do 100 μΜ, s výhodou od 10 nM do 2 μΜ. Hodnoty IC50 se vypočítávají v ORIGIN použitím logistické shody. Hodnoty Ki se vypočítávají z IC5o hodnot použitím Cheng-Prussoff rovnice (Ki = IC50/ (1+ ([L]/Kd) ) kde [L] je koncentrace ligandy.
Látky podle tohoto vynálezu jsou použitelné pro léčení nebo prevenci chronických bolestivých stavů, zejména zánětlivých stavů, například chronických zánětlivých bolestivých stavů, zánětlivých onemocnění, například zánětlivých onemocnění dýchacích cest, například COPD, nebo astma, rhinitida, zánětlivé onemocnění střev, cystitida, například interstitiální cystitida, pankreatitida, uveititida, zánětlivé poruchy kůže a revmatická arthritida.
Specifické aktivity jakožto analgetické látky je možno potvrdit použitím metod , jaké jsou popsané v následujícím testu.
Test II: Neuropathic pain model
Hyperalgesie se sleduje na modelu neuropatické bolesti indukované částečným podvázáním ischiatického nervu, jak je popsáno Seltzer et aj . (1990). Krátce, krysy Wistar (120-140 g) se anestetizují, levý ischiatický nerv se obnaží malým řezem ve středu stehna a 1/3 až tloušky nervu se pevně podváže 7,0 hedvábnou suturou. Rána se uzavře jednou svalovou suturou a svalovou sponou a zasype práškem antibiotika aureomycinu.
*· • V
AAA A *· ·*«Γ>
• A • ··» *» ···· • A ·· AAA * * » <
• * «·
- 13Zvířata se nechají zotavit a použijí se 12 až 15 den po operaci.
Mechanická hyperalgesie se hodnotí měřením zvyšovaného tlaku na dorzální povrch tlapky použitím analgesymetru (Ugo-Basile,
Milan) se zastavením 250 g. Práh skončení se měří jak na ipsilaterální (podvázané) a kontralaterální (nepodvázané) tlapce před (předdávka) a pak po 6 hodinách po aplikaci testované látky. Data se vyjadřují jako práh odstranění (g) a procenta obratu hyperalgesie se vypočítává podle následujícího vzorce:
ipsilaterální obrat po dávce - ipsilaterální obrat před dávkou % obratu = ------------------------------------------------------------------------------ x 100 kontralaterální obrat před dávkou - ipsilaterální obrat před dávkou
Účinnost se vyjadřuje jako D50 hodnota, to je dávka sloučeniny nutná pro vyvolání 50 % zvratu hyperalgesie.
D50 hodnoty se pro látky podle tohoto vynálezu pohybují v rozmezí 0,1 mg/kg až 100 mg/kg.
Látky podle tohoto vynálezu jsou tak použitelné jako agonisty kannabinoidního receptoru, například pro léčení bolestí různého původu a etologie a jako protizánětlivá a/nebo látky proti otokům, jakož i pro léčení alergických reakcí. Vzhledem k analgetickému/ protizánětlivému profilu jsou užitečné pro léčení zánětlivých bolestí, pro léčení hyperalgesie a, zejména, pro léčení některých chronických bolestí. Jsou, například, použitelné pro léčení bolestí zánětů a/nebo otoků po následcích úrazů, například spojených s popáleninami, podvrknutími, zlomeninami nebo podobně, jako následky po operačních zákrocích, například jsou použitelné jako po-operační analgetika jakož i pro léčení zánětlivých bolestí různého původu, například pro léčení bolestí kostí s kloubů (osteoartritida), revmatická artritida, revmatických bolestí, tenosynovitidy, dny, bolestí rakoviny, bolestí myofatitidy (svalových úrazů, fibromyalgiea), chronické neuropatické bolesti, ·· · ·· ···· ·· ···· • · ·· ··· · · .
* · ···· · « * • · ·· ····· ···· ·«· ·· ··· ·· a
- 14například diabetické neuropatie, bolestí fantomu končetin a bolestí při operacích (obecná chirurgie, gynekologická chirurgie). Látky jsou také vhodné jako analgetika pro léčení bolestí spojených s angínou pectoris, menstruací nebo rakovinou. Jako protizánětlivé látky nebo látky proti otokům jsou dále použitelné , například, pro léčení zánětlivých poruch kůže, jako je psoriáza a ekzémy.
Látky podle vynálezu jsou také použitelné jako relaxans hladkého svalstva, například pro léčení pro léčení křečí gastrointestinálního traktu nebo dělohy, například pro léčení zeleného očního zákalu/vnitroočního tlaku, například při léčení Crohnovy nemovi, vředovité kolitidy nebo pankreatitidy a pro léčení svalových křečí a třesu při například skleróze multiplex.
Pro výše uvedené indikace jsou vhodné dávky látek podle vynálezu samozřejmě různé a jsou závislé na řadě faktorů, například na hostiteli, způsobu aplikace a původu a vážnosti stavu, který se má léčit, stejně jako na relativní účinnosti použité určité látky podle vynálezu. Například, množství požadované aktivní látky se stanovuje na podkladě in vitro a in vivo technik, stanovující jak dlouho příslušná koncentrace aktivní látky zůstává v krevní plazmě na přijatelné hladině pro léčebný efekt. Obecně vyhovující výsledky se docílí při denních dávkách od asi 0,01 doto asi 20,0 mg/kg per os. U lidí, je indikovaná denní dávka v rozmezí od asi 0,7 do asi 1400 mg/den per os, například od asi 50 do 200 mg (70 kg muži), s výhodou se látky aplikují v jedné nebo rozdělených dávkách až do 4 x denně nebo se aplikují ve formě s prodlouženým uvolňováním. Orální dávkové formy podle toho vhodně obsahují od asi 1,75 nebo 2,0 do asi 700 nebo 1400 mg účinné látky podle vynálezu smíšené s příslušným farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Látky podle vynálezu se mohou alternativně aplikovat např.
-15topicky ve formě krému, gelu nebo podobně, například při léčení stavů kůže jak bylo popsáno výše nebo inhalací, například v suché práškové formě, při léčení astma.
Příklady prostředků obsahujících látku podle tohoto vynálezu zahrnují například pevné disperze, vodné roztoky, například obsahující solubilizační činidlo, mikroemulze a jejich suspenze, například hydrochloridu sloučeniny obecného vzorce I v rozmezí od 0,1 do 1 %, například 0,5 %. Prostředek může mít pufrované pH v rozmezí od 3,5 do 9,5, například do pH 4,5, vhodným pufrem.
Látky podle tohoto vynálezu jsou také použitelné jako chemikálie pro výzkum.
Látky podle tohoto vynálezu se mohou aplikvat in vivo buď samostatně nebo v kombinaci s jinými farmaceutickými látkami účinnými pro léčení nemocí a stavů ve kterých aktivace CBX receptoru hraje roli nebo ve kterých je zapletena včetně inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2) jako jsou specifické COX-2 inhibitory (například celecoxib a rofecoxib) a nesteroidníl protizánětlivá léčiva (NSAIDs) (například acetylsalicylová kyselina, deriváty kyseliny propionové), vanilloidní receptorové antagonisty, tricyklické antidepresanty (například Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramine®, ' Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®), antikonvulzní látky (například gabapentin), a antagonisty GABAb agonistů (například L-baclofen).
Farmaceutické prostředky pro oddělenou aplikaci jednotlivých partnerů kombinace a pro aplikaci pevné kombinace, to je jednoho galenického prostředku obsahují alespoň kombinaci dvou partnerů se podle vynálezu mohou připravit známým způsobem a tyto jsou vhodné pro enterální, jako je orální nebo rektální aplikaci a
- 16parenterální aplikaci savcům, včetně lidí a které obsahují terapeuticky účinné množství alespoň jedné farmaceuticky aktivní kombinace samotných partnerů nebo ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky použitelnými nosiči, zejména vhodnými pro enterální nebo parenterální aplikace.
Nové farmaceutické prostředky obsahují, například, od asi 0,1 % do asi 99,9 %, s výhodou od asi 20 % do asi 60 %, aktivních složek. Farmaceutické prostředky pro kombinovanou terapii pro enterální nebo parenterální aplikaci jsou, například, ty v jednotkových dávkových formách, jako jsou cukrem povlečené tablety, tablety, kapsle nebo čípky a dále ampule. Jestliže není uvedeno jinak, pak se tyto připravují známým způsobem, například běžným míšením, granulací, povlečením cukrem, rozpouštěním nebo lyofylizačními postupy. Rozumí se, že obsah jednotky nebo kombinace partnerů obsažené v jednotlivé dávce každé z dávkové formy nemusí tvořit účinné množství protože nutné účinné množství se může dosáhnout aplikací více dávkových jednotek.
Zejména terapeuticky účinné množství každého partnera z kombinace se může podávat současně nebo postupně a v libovolném pořadí a jednotlivé složky se mohou aplikovat odděleně nebo jako fixovaná kombinace. Například, metoda opožděného postupu nebo léčení proliferativního onemocnění podle vynálezu může zahrnovat (i) aplikaci partneru (a) z kombinace ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli a (ii) aplikaci partneru (b) z kombinace ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, současně nebo postupně v libovolném pořadí ve společně terapeuticky účinných množstvích, s výhodou v synergicky účinných množstvích, například v denních dávkách odpovídajících množstvím zde popsaným. Individuální kombinace partnerů se může aplikovat odděleně v různých časech v průběhu terapie nebo současně v rozdělených nebo kombinačníchtion formách. Dále výraz aplikace • · · · • ·· ·
-17také zahrnuje použití aplikace derivátů partnerů kombinace, které se in vivo převedou na jednotlivé partnery jako takové. Dále se rozumí, že tento vynález zahrnuje veškeré režimy simultánní nebo alternativní léčby a výraz „aplikace se podle toho interpretuje.
Účinná dávka každého použitého partneru kombinace může být různá v závislosti na určité použité sloučenině nebo farmaceutické směsi, na způsobu aplikace, na podmínkách léčení, na vážnosti a stavu onemocnění které se má léčit. Režim dávkování se tak vybírá podle různorodosti faktorů včetně způsobu aplikace a a funkcí ledvin a jater pacienta. Lékař, klinik nebo veterinář standardní odbornosti může snadno stanovit a předepsat účinné množství jednotlivých aktivních složek nutných pro prevenci, bránění nebo zastavení vývoje stavu, který má být léčen. Optimální upřesnění koncentrace aktivních složek v rozmezí, které poskytuje účinek bez toxicity vyžaduje režim, založený na kinetice aktivních složek a dostupnosti v cílových místech. Obecně uspokojivé výsledky u živočichů se získají při použitím denních dávek od asi 0,01 do asi 20,0 mg/kg per os. U lidí se indikovaná denní dávka pohybuje v rozmezí od asi 0,7 do asi 1400 mg/den per os, například od asi 50 do 200 mg ( u 70 kg muže) , s výhodou se aplikuje jedna dávka nebo více rozdělených dávek až 4x denně nebo v dávce s prodlouženým uvolňováním. Orální dávkové formy podle toho obsahují od asi 1,75 nebo 2,0 až asi 700 nebo 1400 mg.
V souhlase s předcházejícím, tento vynález také nárokuje:
(1) Látku podle vynálezu pro použití jako agonistu kannabinoidního receptorů, například pro použití při kterékoli indikaci uvedené výše;
(2) Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku látku podle vynálezu spolu s farmaceuticky použitel• : ·· · ·. · ♦ .
• · · · ··· · · · • · · · · ···· · • · · · · · ·· · ···· ··· ·· ··· ·· ··
-18ným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky se mohou vyrábět běžně známým způsobem.
(2') Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci onemocnění nebo stavů při kterých hraje roli nebo je v nich zapletena aktivace kannabinoidního receptoru vyznačující se tím, že obsahuje látku podle vynálezu a nosič.
(3) Způsob léčení kterékoli indikace popsané výše u subjektu který toto léčení vyžaduje, který se vyznačuje tím, že že se aplikuje účinné množství látky podle vynálezu;
(3') Způsob léčení nebo prevence onemocnění nebo stavů ve kterých hraje roli nebo je zapletena aktivace kannabinoidního receptoru který se vyznačuje tím, že že se savcům, kteří to vyžadují aplikuje terapeuticky účinné množství látky podle vynálezu.
(4) Použití látek podle vynálezu pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci nemocí nebo stavů ve kterých hraje roli nebo je zapletena aktivace kannabinoidního receptoru;
(5) Způsob jaký je definován výše, který se vyznačuje tím, že se současně aplikuje, například dohromady nebo postupně terapeuticky aktivní množství CB agonistů, například látky podle vynálezu a druhého farmaceutika, například použitelného při kterékoli indikaci uvedené výše.
(6) Kombinace vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství CB agonistů, například látky podle vynálezu a druhého farmaceutika, přičemž toto druhé farmaceutikum je použitelné, například, pro kteroukoli z určitých indikací uvedených výše.
Výhodná sloučenina obecného vzorce I pro použití podle tohoto • ♦
- 19vynálezu je ta, která je uvedena v příkladu 1. Tato sloučenina je účinným CB agonistem, zejména CBi agonistem, in vitro (Ki = 0,015 ± 0,004 μΜ) . Hodnota D50 při neuropatickém modelu bolesti podle testu II je pro sloučeninu podle příkladu 1 0,18 mg/kg per os.
Zkrastky použité v příkladech:
BINAP 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl
DCM dichlormethan
DIAD diisopropyl azodikarboxylát
DIEA N,N-diisopropylethylamin
DMAP 4-dimethylaminopyridin
DMF dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
DPEphos bis[(2-difenylfosfino)fenyl]ether
DPPA difenylfoforyl azid
MCPBA m-chlorperbenzoová kyselina
MS 4Á moleulová síta 4Á
PdCl2dppf ' CH2C12 dichlormethanový komplex 1,1'-bis(difenyl-
fosfino)ferrocen dichlor palladia (II)
Pd2dba3 tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0)
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0)
THF tetrahydrofuran
t-BuOK terct-butoxid draselný
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
• · ···· • · · • · · • · · • · · ·
-20Příklad 1
Příprava naftalen-l-yl-(4-pentyloxy-naftalen-l-yl) -methanonu (a) 20 g of 1-naftolu, 21,2 ml triethylaminu a 1,7 g of 4dimethylaminopyridinu se rozpustí při teplotě místnosti v 300 ml methylenchloridu. Roztok se ochladí na 10°C. Pak se během 15 minut přikape 20,9 ml naftoylchloridu v 100 ml methylenchloridu. Běžným zpracováním reakční směsi se získá naftalen-l-yl(naftalenoxy-l-yl)-methanonu.
(b) 29,0 g naftalen-l-yl-(naftalenoxy-l-yl)-methanonu se po částech přidává k suspenzi 14,3 g chloridu hlinitého v 100 ml toluenu a reakční směs se míchá 2 hodiny při 140°C. Běžným zpracováním reakční směsi se pak získá naftalen-l-yl-(4-hydroxynaftalen-l-yl) -methanon.
(c) 11,0 g naftalen-l-yl-(4-hydroxy-naftalen-l-yl)-methanonu a 6, 1 g uhličitanu draselného v 130 ml of acetonu se míchá 15 minut při teplotě varu. Pak se během 2 minut přidá roztok 6,8 ml 1-brompentanu v 20 ml acetonu a suspenze se míchá dalších 22 hodin při teplotě varu. Běžným zpracováním a následující chromatografií se získá naftalen-l-yl-(4-pentyloxy-naftalen-lyl )-methanon.
Teplota tání: 72-75 °C (propan-2-ol); HPLC retenční čas (min): 8,15 [HPLC methoda: Kingsorb 3 mikrony C18 kolona (30 x 4,6 mm). Eluce gradientem: 10-100% acetonitrilu v 0,1% kyselině trifluoroctové ve vodě během 7 minut, pak 100% acetonitrilu během 3 minut.] XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,02 (d, IH) , 8,43 (d, IH) , 8,25 (d, IH) , 8,01 (d, IH), 7,95 (d, IH) , 7,70 (t, IH) , 7, 62-7,50 (m, 6H) , 6,68 (d, IH), 4,19 (t, 2H) , 2,0-1,94 (m, 2H) , 1,6-1,54 (m, 2H) , 1,49-1,44 (m, 2H) , 0,99 (t, 3H) .
MS m/z (%) : 369, 1 (M+H, 100); IR (cm-1): 1633 (C=O).
-21 V následujících příkladech se podle vynálezu připraví sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R2 je -0- (CH2) 4CH3.
příklad X R1 R3
2 -s- naftyl H
3 -s (0)- naftyl H
4 -S(0)2- naftyl H
5 -P(O) (OCH3)- naftyl H
6 -P(0)(OH)- naftyl H
7 -S(O)- 4-methoxyfenyl H
8 -s(0)2- 4-methoxyfenyl H
9 -S(0)- 4-acetamidofenyl H
10 -s(0)2- 4-acetamidofenyl H
11 -s(0) 2- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-yl H
12 -s- 4-acetamidoenyl H
13 -S (0) 2NH- 5,7-dimethyl-2, 1,3- benzothiadiazol-4-yl H
14 -P(O) (OH)- 4-methoxyfenyl H
15 -P(O) (OH)- 4-thiomethylfenyl H
16 — P (0) (OCH3)- chinolin-8-yl H
17 -s- 3,4-dimethoxyfenyl H
18 -s (0)- 3,4-dimethoxyfenyl H
19 -s(O)2- 3,4-dimethoxyfenyl H
20 -P(O) (OCH3)- indol-7-yl H
21 -P(0)(OH)- chinolin-8-yl H
22 -s (O)2- 6-methoxy-l, 2,3,4- tetrahydrochinolin-l-yl H
23 -P(0) (OH)- indol-7-yl H
24 -NH- naftyl H
25 -S (0) 2NH- naftyl H
26 -N(CH3) - naftyl H
·
9999
I · 9 ► · 4·4
9 9999
9 9
99
27 -C(0)0- naftyl H
28 -NH- 4-methoxyfenyl H
29 -CH(OH)- naftyl H
30 -CH=N- naftyl H
31 -CH=CH- naftyl H
32 -C(0)0- 1,2,3,4-tetrahydronaftalen- 5-yl H
33 -C(0)o- indan-4-yl H
34 -ch2nh- naftyl H
35 -C(0)0- 5-chlor-2,1,3- benzothiadiazol-4-yl H
36 -C(0)0- isochinolin-5-yl H
37 -C(0)o- chinolin-5-yl H
38 -C(0)0- chinolin-8-yl H
39 -NHC(0)NH- naftyl H
40 -NHC(0)- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-yl H
41 -NHC(0)- 6-methoxy-l,2,3,4- tetrahydrochinolin-l-yl H
42 -CH2NH- (5,7-dimethyl)-2,1,3- benzothiadiazol-4-yl H
43 -ch2nh- 2,1,3-benzothiadiazol-4-yl H
44 -ch2nh- 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl H
45 -C(NH)- 4-methoxynaftyl H
46 -C(0)o- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 8-yl H
47 -CH(OH)- naftyl 3-C(0)OCH3
Následující příklady sloučenin obecného vzorce I ve kterém X je skupina C(0) se připraví podle tohoto vynálezu:
• · • · • ·· · • · * • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· ···· • · • · ··
příklad R1 R2 R3
48 naftyl -O-(CH2)3CH3 8-OH
49 naftyl -0- (CH2) 3ch3 8-OC(0)-naftyl
50 naftyl -o-(ch2)4ch3 6-N- (CH2CH=CH2) 2
51 naftyl -0- (CH2)4CH3 6-NHCH2CH=CH2
52 naftyl -0- (CH2)4CH3 7-OC(0)-naftyl
53 naftyl -0- (CH2)4CH3 7-OC(0)-methyl
54 naftyl -0- (CH2)4CH3 7-OH
55 naftyl -o- (CH2)4CH3 -7-OCH2C(0)OCH3
56 naftyl -0- (CH2)4CH3 -7-OCH2C (0) OH
57 naftyl -0-(ch2)4ch3 6-NH2
58 naftyl -0- (CH2)4CH3 7-OCH2C (0) NHNHC (0) CH3
59 naftyl -0- (CH2)4CH3 7- [O-CH2- (2-methyl)-l,3,4- oxadiazol-5-yl]
60 naftyl -0- (CH2)4CH3 7-(4-methylpiperazin-l-yl)
61 naftyl -0- (CH2)4CH3 7-(piperazin-l-yl)
62 naftyl -0- (CH2)4CH3 7-NH2
63 naftyl -0- (CH2)4CH3 6-N(CH3)2
64 naftyl -o- (CH2)4CH3 7-N(CH3)2
65 naftyl -0- (CH2)4CH3 7-kyano
66 naftyl -0- (CH2)4CH3 7- (lff-tetrazol-5-yl)
67 naftyl -0- (CH2)4CH3 7-OCH3
68 naftyl -0- (CH2)4CH3 7-(l-methyltetrazol-5-yl)
69 naftyl -0- (CH2)4CH3 7-(2-methyltetrazol-5-yl)
70 naftyl -0- (CH2)4CH3 7-C(O)NH2
71 naftyl -0- (CH2)4CH3 7-C(0)OH
72 naftyl -0- (CH2)4CH3 3-C(0)OCH3
73 naftyl -0- (CH2)4CH3 3-C(0)OH
74 naftyl -o- (CH2)4CH3 7-(2-methyl-l,3,4-oxadiazol- 5-yl
75 naftyl -0- (CH2)4CH3 3-C (O)NHCH2C (0) OH
φ φφ φφφφ ·· φφφ • φ φφφφ φφφφ φ • φφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφφ « φ φ « φ * φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ
76 4-fluor naftyl -O-(CH2) 4CH3 7-OC(0)CH3
77 4-fluor naftyl -0-(ch2) 4CH3 7-OH
78 4-(1,2,4- triazol-1- yl)-naftyl -o- (CH2) 4CH3 7-OH
Následující přípravy sloučenin obecného vzorce I ve kterých X je skupina C(0) a R3 je atom vodíku se připraví podle tohoto vynálezu:
No. R1 R2
79 8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-yl -0- (CH2)4CH3
80 1,2,3,4-tetrahydrochichinolin-l-yl -0- (CH2)4CH3
81 naftyl -0- (CH2)4CH3
82 4-nitro-naft-l-yl -0- (CH2)4CH3
83 4-amino-naft-l-yl -0- (CH2)4CH3
84 4-dimethylamino-naft-l-yl -0- (CH2)4CH3
85 4-methoxy-naft-l-yl -0- (CH2)4CH3
86 3-nitro-naft-l-yl -0- (CH2)4CH3
87 3-amino-naft-l-yl -0- (CH2)4CH3
88 chinolin-4-yl -0- (CH2)4CH3
89 chinolin-3-yl -0- (CH2)4CH3
90 chinolin-2-yl -0- (CH2)4CH3
91 3-(dimethylamino) naftyl -0- (CH2)4CH3
92 chinolin-8-yl -0- (CH2)4CH3
93 isochinolin-l-yl -0- (CH2) 4ch3
94 4-fluor-naftyl -0- (CH2)4CH3
95 4-kyanonaftyl -0- (CH2) 4CH3
·· • *
A •
• >··
4· •
4 • Ό *· ··</4 · 4 • · 44«
4 · ♦ · ·
4·· *· 44··
4 « 4
4 <4 4
4
96 4-(1,2,4-triazol-l-yl)-naftyl -0- (CH2)4CH3
97 4-lH-tetrazol-5-yl-naftyl -O- (CH2)4CH3
98 4-(4-hydroxy)butoxy-naftyl -O- (CH2)4CH3
99 4-pentoxy-naftyl -O- (CH2)4CH3
100 4-(2-morfolin-l-yl)ethoxynaftyl -O- (CH2)4CH3
101 3-methylsulfonamido-naftyl -O- (CH2)4CH3
102 4-methylsulfonamido-naftyl -o- (CH2)4CH3
103 4-(pyrazol-l-yl)-naftyl -o- (CH2)4CH3
104 4-(imidazol-l-yl)-naftyl -o- (CH2)4CH3
105 4-karboxynaftyl -O- (CH2)4CH3
106 4-aminokarbonylnaftyl -O- (CH2)4CH3
107 4-hydroxynaftyl -O- (CH2)4CH3
108 4- (C (NH2) =NOH) -naftyl -o- (CH2)4CH3
109 naftyl 2-(morfolin-4-yl)- ethoxy
110 naftyl -O- (CH2)3CH3
111 naftyl -0- (CH2)2CH3
112 naftyl 2-(piperidin-1- yl)-ethoxy
113 naftyl 2-(4-methoxyfenyl )-ethoxy
114 naftyl 2- (fenyl)-ethoxy
115 naftyl 2-(4-nitrofenyl)- ethoxy
116 naftyl 2-(4-di- methylaminofenyl)- ethoxy
117 naftyl 2-(aminofenyl)- ethoxy
118 naftyl 3-(morfolin-4-yl)- propyloxy
119 naftyl 2- (2-nitrofenyl)- ethoxy
• · · · · · • · ··· · · ·
120 naftyl -NH- (CH2)3CH3
121 naftyl -0- (CH2)4C(O)OCH2CH3
122 naftyl -0- (CH2)3C(O)OCH2CH3
123 naftyl 2-(2-aminofenyl)- ethoxy
124 naftyl 2-(2-di- methylaminofenyl) - ethoxy
125 naftyl 3-(piperidin-1- yl)-propyloxy
126 naftyl -N-[2-(morfolin-4- yl)-ethyl]-N- (CH2)3CH3
127 naftyl -NH- (CH2) 4CH3
128 naftyl -O-(CH2)3OH
129 naftyl -O- (CH2) 5oh
130 naftyl -0- (CH2) 4oh
131 naftyl -O- (CH2)5CH3
132 naftyl -0- (CH2)6CH3
133 naftyl -N- (CH3) (CH2) 3CH3
134 naftyl -N- (CH3) (CH2) 4CH3
135 naftyl -0- (CH2)2OCH2CH3
136 naftyl -O-CH2C (0) och3
137 naftyl -O-CH2- (2-methyl) - oxadiazol-5-yl
138 naftyl -0-CH2- (2-ethyl)- oxadiazol-5-yl
139 naftyl -O-CH2- (2-propyl) - oxadiazol-5-yl
140 naftyl -0- (CH2)3CH(CH3)2
141 naftyl -NHC (0) (CH2) 3CH3
142 naftyl O-CH2CH=CHCH2CH3 (Z)
143 naftyl O-CH2CH=CHCH2CH3 (E)
144 fenyl -0- (CH2)3CH3
145 2-hydroxy-3-methoxyfenyl -0- (CH2)3CH3
146 2,3-dimethoxyfenyl -0- (CH2)3CH3
147 4-(butoxy)fenyl H
148 4-[2-(morfolin-4-yl)ethoxy]fenyl H
149 4-[3-(hydroxy)propoxy]fenyl H
150 2-methyl-7-pentoxy-benzimidazol-4-yl H
151 7-pentoxybenzimidazol-4-yl H
152 7-pentoxy-benzotriazol-4-yl H
153 3-(NHC(0)NHOCH3) -4-pentoxyfenyl H
154 2-oxo-7-pentoxy-l,3-dihydro- benzimidazol-4-yl H
155 2- (NHCH2fenyl)-7-pentoxy-benzimidazol- 4-yl H
156 2- (NHCH2cyclohexyl)-7-pentoxy- benzimidazol-4-yl H
157 2- (NH (CH2) 3N (CH2CH3) 2) -7-pentoxy- benzimidazol-4-yl H
158 2-(NH (CH2) 3CH
-28Následující příklady sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X je skupina C(0) se připraví podle tohoto vynálezu:
příklad Rl R2 R3
163 4-(imidazol-l-yl) - naftyl -0- (CH2)4CH3 7-OH
Zejména se připravují sloučeniny podle následujících příprav:
Příprava 1:
Syntéza ketonů
Příprava se provádí podle příkladu 1 a je dále aplikovatelná v příkladech: 29, 81, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116,
117, 118, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 128, 129, 130, 131, 132, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 142, 143, 144, 147, 148, 149.
Příklad 2:
Syntéza sulfidů, sulfonů a sulfoxidů
Aplikovatelná na příklady: 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 18, 19.
(a) 1-Jod-4-pentyloxy-naftalen: Roztok 1-pentyloxy-naftalenu (6,41 g, 29,9 mmol) v acetonitrilu (120 ml) se nechá reagovat Njodsukcinimidem (10,1 g, 44,9 mmol) a reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě 82°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi IM KHCO3 (185 ml) a toluen (2 x 185 ml). Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a pak zahustí. Rychlou chromatografií na silikagelu (cyklohexan) se získá 9,0 g (89%) mírně červených krystalů. EI-MS (m/z) 340 (M+) .
(b) 1-(1-Naftalensulfanyl)-4-pentyloxy-naftalen: Směs l-jod-4pentyloxy-naftalenu (0,68 g, 2,0 mmol), t-BuOK (0,40 g, 3,0 mmol), 1-naftylthiolu (0,48 g, 3,0 mmol), DPEphos (120 mg), a • ·
-29Pd2dba3 (80 mg) v toluenu (16 ml) se zahřívá 2 hodiny na 90°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs promyje vodou (16 ml) a přefiltruje se přes Hyflo. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí. Rychlou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/aceton) se získá 0,62 g (80%) bezbarvých krystalů.
(c) 1-(1-Naftalensulfinyl)-4-pentyloxy-naftalen: Roztok 1—(1— naftalensulfanyl)-4-pentyloxy-naftalenu (112 mg, 0,3 mmol) v DCM (3 ml) se míchá s MCPBA (74 mg, 0,3 mmol) 2 hodiny při 0°C. Reakční směs se pak rozdělí mezi DCM (3 ml) a 1M KHCO3 (6 ml) . Organická fáze se promyje vodou (3 ml) , vysuší síranem sodným a zahustí. Rychlou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/aceton) se získá 94 mg (80%) bezbarvých krystalů.
(d) 1-(1-Naftylsulfonyl)-4-pentyloxy-naftalenu: Roztok 1—(1— naftalensulfanyl)-4-pentyloxy-naftalenu (112 mg, 0,3 mmol) v DCM (3 ml) se míchá s MCPBA (148 mg, 0,9 mmol) 2 hodiny při 0°C a pak další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi DCM (3 ml) a 1M KHCO3 (6 m). Organická fáze se promyje vodou (3 ml), vysuší síranem sodným a zahustí. Rychlou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/aceton) se získá 91 mg (73%) bezbarvých krystalů.
Příklad 3:
Syntéza esterů fosfinové kyseliny
Aplikovatelné na příklady: 5, 6, 14, 15, 16, 20, 21, 23. a) (a) Methylester (4-pentyloxy-naftalen-l-yl)-fosfinové kyseliny: Roztok suché krystalické H3PO2 (1,46 g, 21,9 mmol) ve směsi toluen/THF (1:1, 11 ml) se nechá reagovat s HC(OMe)3 (9,6 ml,
87.7 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodinu při 0°C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se přidá k roztoku l-jod-4pentyloxy-naftalenu (3,65 g, 10,7 mmol) a triethylaminu (1,64 ml,
11.8 mmol) v acetonitrilu (27 ml). Po přidání (Ph3P)2PdCl2 (376 mg, 0,54 mmol) se reakční směs zahřívá na 90°C 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zahustí. Rychlou
-30chromatografií na silikagelu (DCM/ methanol)se získá 2,16 g (69%) nahnědlého oleje. EI-MS (m/z) 292 (M+) .
(b) Methylester naftalen-l-yl-(4-pentyloxy-naftalen-l-yl)fosfinové kyseliny: Směs methylesteru (4-pentyloxy-naftalen-lyl ) -fosf inové kyseliny (339 mg, 1,2 mmol), triethylaminu (0,18 ml, 1,3 mmol), 1-naftyljodidu (0,17 ml, 1,2 mmol), DPEphos (81 mg), a Pd2dba3 (60 mg) v acetonitrilu (3 ml) se zahřívá 3 hodiny na 90°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi vodu (6 ml) a toluen (2x6 ml) . Spojené organické fáze se promyjí vodou (6 ml), vysuší síranem sodným a zahustí. Rychlou chromatografií na silikagelu (DCM/methanol) se získá 246 mg (50%) mírně nažloutlého oleje.
(c) Naftalen-l-yl-(4-pentyloxy-naftalen-l-yl)-fosfinová kyselina: Roztok methylesteru naftalen-l-yl-(4-pentyloxy-naftalen-lyl ) -fosf inové kyseliny (156 mg, 0,38 mmol) v acetonitrilu (1,5 ml) se smísí s trimethylsilyljodidem (0,1 ml, 0175 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se pak rozdělí mezi 1M Na2CO3 (4 ml) a toluen (4 ml) . Vodná fáze se okyselí roztokem kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml) a extrahuje se toluenem (2x4 ml) . Spojené extracty se vysuší síranem sodným a zahustí. Rychlou chromatografií na silikagelu (DCM/methanol/NH3) se získá 127 mg (83%) bezbarvé pěny.
Příklad 4:
Syntéza aminů
Aplikovatelné na příklady: 24, 26, 28.
(a) Naftalen-l-yl-(4-pentyloxy-naftalen-l-yl)amin: Směs
1-jod-4-pentyloxy-naftalenu (1,02 g, 3,0 mmol), t-BuONa (0,29 g, 4,2 mmol), 1-naftylaminu (0,43 g, 3,6 mmol), 2-(di-tercbutylfosfino)bifenylu (53,7 mg), a Pd2dba3 (155,3 mg) v toluenu (6 ml) se zahřívá 40 minut na 80°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přefiltruje přes silikagel a zahustí. Rychlou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát)
-31 se získá 0,85 g (2,4 g, 80 %) bezbarvých krystalů.
(b) Methyl-naftalen-l-yl-(4-pentyloxy-naftalen-l-yl)-amin: Roztok naftalen-l-yl-(4-pentyloxy-naftalen-l-yl)-aminu (154 mg, 0,40 mmol) v DMF (1,7 ml) se nechá reagovat s hydridem sodným (75%, 18 mg, 0,56 mmol) a methyljodidem (0,13 ml, 2,2 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin při 50°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi vodu (4 ml) a toluen (2 x 4 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zahustí. Rychlou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát) se získá 70 mg (48%) světle hnědé pěny.
Příklad 5:
Syntéza sulfonamidů
Aplikovatelné na příklady: 11, 13, 22, 25.
(a) Sodná sůl 4-pentyloxy-naftalen-l-sulfonové kyseliny: Směs 4-hydroxy-naftalen-l-sulfonové kyseliny (14,07 g, 40 mmol), NaOH (3,2 g, 80 mmol), n-pentylbromidu (10 ml, 80 mmol) a DMSO (200 ml) se míchá 2 hodiny při 60°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs smísí s vodou (400 ml) a neutralizuje se 6N HCl (15 ml) . Po 30 minutovém míchání při 0°C for 30 min se produkt odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 12,6 g (100%) bezbarvých krystalů. T.t. 275-285 °C.
(b) 1-(4-Pentyloxy-naftalen-l-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu: Směs sodné soli 4-pentyloxy-naftalen-l-sulfonové kyseliny (147 mg, 0,5 mmol) a DCM (3 ml) se nechá reagovat s thionylchloridem (43 μΐ, 0,6 mmol) a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Vzniklý čirý roztok se nechá reagovat s DIEA (86 μΐ, 0,5 mmol) a 1,2,3,4-tetrahydrochinolinem (95 μΐ, 0,75 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs rozdělí mezi vodu (3 ml) a DCM (2x3 ml) . Organická fáze se promyje vodou (3 ml) , vysuší síranem sodným a zahustí. Rychlou chromatografií na silikagelu (toluen) se získá 79 mg (39%) bezbarvého oleje.
» 4 4 4 4 » · ί » 4 «
44 4
-32Příklad 6:
Syntéza amidů
Aplikovatelné na příklady: 79, 80, 163.
(a) 4-Pentyloxy-naftalen-l-karbaldehyd: Směs 4-hydroxynaftalen-l-karbaldehydu (1,72 g, 10 mmol), NaOH (0,48 g, 12 mmol), n-pentylbromidu (1,5 ml, 12 mmol) a DMSO (10 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě 50°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakčni směs smísí s vodou (20 ml) a 2N HCl (1,5 ml, pH4) . Po extrakci toluenem (2 x 20 ml), se spojené organické fáze promyjí vodou, vysuší síranem sodným a zahustí. Krystalizaci (cyklohexan) se získá 2,15 g (89%) nahnědlých krystalů t.t. 67-68 °C.
(b) 4-Pentyloxy-naftalen-l-karboxylová kyselina: Roztok 4pentyloxy-naftalen-l-karbaldehydu (1,9 g, 7,8 mmol) a 2-methyl-2butenu (39 ml) v fcerc-BuOH (150 ml) se nechá reagovat s roztokem NaC102 (7,05 g, 78 mmol) a NaH2PO4 ' H2O (7,53 g, 55 mmol) ve vodě (62 ml) . Po 17 hodinovém míchání při teplotě místnosti se produkt odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 1,92 g (95%) nahnědlých krystalů t.t. 190-202°C.
(c) (3,4-Dihydro-2H-chinolin-l-yl)-(4-pentyloxy-naftalen-lyl)-methanon: Směs 4-pentyloxy-naftalen-l-karboxylové kyseliny (103 mg, 0,4 mmol) a DCM (2 ml) se nechá reagovat s thionylchloridem (34,6 μΐ, 0,48 mmol) a DMF (0,2 ml) a reakčni směs se míchá 1 hodinu při 40°C. Vzniklý čirý roztok se smísí s DIEA (103 μΐ, 0,6 mmol), 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (80 mg, 0,6 mmol) a DMAP (4,9 mg, 0,04 mmol) . Po 3 hodinovém zahřívání na 42°C se reakčni směs rozdělí mezi IM KHCO3 (4 ml) a DCM (2x4 ml) . Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a zahustí. Rychlou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/aceton) se získá 78 mg (52%) nazelenalých krystalů.
·· ···· ♦ · · t • 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 * · 0 0
00 0
(121 mg, 0, 5
(8,82 M, 170
na 50°C. Po
1,5 mmol) se
mezi 1M KHCO3
Příklad 7;
Syntéza esterů
Aplikovatelné na příklady: 27, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 46
Naftalen-l-yl-ester 4-pentyloxy-naftalen-l-karboxylové kyseliny: Roztok 4-pentyloxy-naftalen-l-karbaldehydu (121 mg, mmol) v CC14 (2 ml) se nechá reagovat s terc-BuOCl (8,82 M, 170 μΐ, 1,5 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodí přidání DIEA (0,3 ml, 1,7 mmol) a 1-naftolu (216 1 reakční směs zahřívá 2 hodiny k varu a pak rozdělí mezi 1M KHCO3 (5 ml) a DCM (2x5 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zahustí. Rychlou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/aceton) se získá 82 mg (43%) bezbarvých krystalů.
Příklad 8:
Syntéza iminů a aminů
Aplikovatelné na příklady: 30, 34, 42, 43, 44.
(a) Naftalen-l-yl-[1-(4-pentyloxy-naftalen-l-yl)-methyliden]amin: Roztok 4-pentyloxy-naftalen-l-karbaldehydu (48,5 mg, 0,2 mmol), 1-nafthylaminu (28,6 mg, 0,2 mmol) v DCM (1 ml) se nechá reagovat s MS 4A (80 mg) a reakční směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje přes Hyflo, vysuší síranem sodným a zahustí. Rychlou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/ethyl acetate) se získá 60 mg (82%) žlutých krystalů.
(b) Naftalen-l-yl-(4-pentyloxy-naftalen-l-ylmethyl)-amin: Roztok naftalen-l-yl-[1-(4-pentyloxy-naftalen-l-yl)-methyliden]aminu (24 mg, 0,07 mmol) a BH3 ‘ pyridinu (16,3 μΐ, 0,13 mmol) v THF (0,65 ml) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí a rozdělí mezi vodu (2 ml) a DCM (2 ml) . Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí. Rychlou chromatografií (cyklohexan/aceton) se získá 14 mg (58%) bezbarvého oleje.
* · · · · · · • · · · ♦·· • · · · · · « • · * · · ·· · * ·« · «· ·· ·
-34Příklad 9
Syntéza močovin
Aplikovatelné na příklady: 39, 40, 41.
l-Naftalen-l-yl-3-(4-pentyloxy-naftalen-l-yl)-močovina:
Roztok 4-pentyloxy-nafthalen-l-karboxylové kyseliny (103 mg, 0,4 mmol) a 1,8-bis(dimethylamino)naftalenu (86 mg, 0,4 mmol) v THF (0,8 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Po přidání DPPA (86 μΐ, 0,4 mmol) a 1-naftylaminu (229 mg, 1,6 mmol) se směs zahřívá 6 hodin na 100°C, načež se rozdělí mezi 2M HCl (8 ml) a DCM (2 x 8 ml) . Spojené organické fáze se promyjí 1M Na2CO3 a vodou, vysuší Na2SO4 a zahustí. Rychlou chromatografií (cyklohexan/aceton) se získá 78 mg (49%) nahnědlých krystalů.
Příklad 10
Friedel-Craftsova syntéza bis-aryl ketonů
Aplikovatelné na příklady: 48, 49, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 141, 145, 146.
(4-Fluornaftalen-l-yl)-(4-pentyloxynaftalen-l-yl) methanon: Míchaný roztok 4-fluor-l-naftoové kyseliny (0,5 g, 2,63 mmol) v bezvodém DCM (10 ml) se smísí při teplotě místnosti s oxalyl chloridem (0,52 g, 4,1 mmol) , načež se přidá několik kapek bezvodého DMF. Jakmile skončí vývin plynu, ochladí se čirý roztok v lázni s ledem na 4 °C a najednou se přidá chlorid hlinitý (0,7 g, 5,25 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při 4 °C, přidá se 1-pentyloxy-naftalen (0,563 g, 2,63 mmol) a reakční směs se přes noc nechá postupně ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (250 ml) a extrahuje se. Vodná fáze se dále promyje čerstvým ethylacetátem (2 x 50 ml) . Spojené organické fáze se vysuší (bezvodým MgSCfr) , přefiltrují a zahustí ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu použitím Biotage aparatury (Dyax Corp.) a použitím směsi ·· ♦ «* ···· ·· ···· *·»« * · · · · φ • · ····· · » · * · · · · · * 9 9 · • · · · 9 9 9 9 9
999· 99 9 99 99 9 99 99
-35cyklohexan:ethylacetát (9:1) jako elučního činidla. Získá se tak požadovaný produkt (0,996 g, 98%).
Příklad 11
Syntéza alkylamino bis-arylketonů
Aplikovatelné na příklady: 60, 61, 64, 120, 126, 127, 133, 134.
(a) 4-(Naftalen-l-karbonyl)-naftalen-l-yl ester trifluormethansulfonové kyseliny : Trifluormethansulfonanhydrid (3,1 ml, 18,43 mmol) se pomalu přidává k roztoku (4-hydroxynaftalen-l-yl)naftalen-l-yl methanonu (5,0 g, 16,76 mmol) v pyridinu (15 ml) při teplotě 0 °C v inertní atmosféře. Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C, načež se během 24 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se třikrát DCM. Spojené organické extrakty se postupně promyjí vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií (10% ether/cyklohexan) a získá se požadovaný produkt (5,56 g, 77%).
(b) Naftalen-l-yl-(4-butylaminonaftalen-l-yl) methanon: Roztok 4-(naftalen-l-karbonyl)-naftalen-l-yl esteru trifluormethansulfonové kyseliny (308 mg, 0,716 mmol) a n-butylaminu (62,8 mg, 0,859 mmol) v bezvodém toluenu (3 ml) se přidá v inertní atmosféře ke směsi octanu palladnatého (3,2 mg, 0,014 mmol), BINAP (10 mg, 0,016 mmol) a terc-butoxidu sodného (96 mg, 1,002 mmol. Směs se zahřívá 4 hodiny na 80 °C. Po ochlazení se směs zředí ethylacetátem a přefiltruje se přes Celit. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se červenohnědý pevný odparek. Ten se čistí rychlou chromatografií (10% ether/cyklohexan) a získá se požadovaný produkt (85 mg, 34%) a 30 mg zpět isolovaného výchozího materiálu.
(c) [4-{Butyl-(2-morfolin-4-ylethyl)amino}-naftalen-l-yl]naftalen-l-yl methanon: Roztok naftalen-l-yl-(4-butylaminonaftalen-l-yl) methanonu (65 mg, 0,18 mmol) v bezvodém DMF (4 ml) · 4 4 A *
4 4
4 4 4·
4 4 · « 4 ·
44 4 · 9 * 4 A 4
4 ·
4
4444 444
4444 • 4 4 • 4 4
4 4 4
4 4 4
44
-36se v inertní atmosféře nechá reagovat s hydridem sodným 0,72 mmol). Po 20 minutách se najednou přidá N-(2-chlorethyl)morfolin hydrochlorid (37 mg, 0,2 mmol) a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 80°C. Po- ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým MgSO4 a zahustí se ve vakuu. Rychlou chromatografií (cyklohexan/ethylacetát) se získá 29 mg (34%) požadovaného produktu a isoluje se zpět 26 mg výchozího materiálu.
(d) 8-(Naftalen-l-karbonyl)-5-pentyloxynaftalen-2-yl ester trifluormethansulfonové kyseliny: Míchaný roztok (7-hydroxy-4pentyloxynaftalen-l-yl) naftalen-l-yl methanonu (1,2 g, 3,13 mmol) v bezvodém pyridinu (12 ml) se při teplotě místnosti smísí s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny (0,88 g, 3,13 mmol) a reakční směs se míchá 48 hodin v atmosféře dusíku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zředí se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu (cyklohexan:ethylacetát 9:1) a získá se požadovaný produkt (1,0 g, 67%).
(e) f7-(4-Methylpiperazin-l-yl)-4-pentyloxynaftalen-l-yl] naftalen-l-yl methanon: Míchaná směs 8-(naftalen-l-karbonyl)-5pentyloxynaftalen-2-yl esteru trifluormethansulfonové kyseliny (40 mg, 0,084 mmol), N-methylpiperazinu (20 mg, 0,2 mmol), uhličitanu česného (38 mg, 0,12 mmol), octanu palladnatého (2 mg, 10 mol%), a BINAP (8 mg, 15 mol%) v bezvodém dioxanu (0,5 ml) se zahřívá v atnosféře argonu 30 hodin na teplotu 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Všechny frakce obsahující produkt se zalkalizují hydrogenuhliči99 9999 • · ··· ·
• 9
9 9
99 taném sodným a extrahují se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší (MgSO4) a odpařením se získá produkt ve formě volné báze (12 mg, 31%).
Příklad 12
Syntéza substituovaných bis-aryl ketonů
Aplikovatelné na příklady: 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 74, 76, 77, 78.
(a) 8-(Naftalen-l-karbonyl)-5-pentyloxynaftalen-2-karbonitril: Míchaná směs 8-(naftalen-l-karbonyl)-5-pentyloxynaftalen2-yl esteru trifluormethansulfonové kyseliny (1,0 g, 2,09 mmol), kyanidu zinečnatého (0,294 g, 2,51 mmol) a Pd(PPh3)4 (0,121 mg, 0,1 mmol, 5 mol%) v bezvodém DMF (10 ml) se v argonové atmosféře zahřívá 3 hodiny na teplotu 90 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a třikrát extrahuje ethylacetátem, a nerozpustný materiál se odfiltruje přes filtr s Celitem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (cyklohexan:ethylacetát 9:1) a získá se požadovaný produkt (0,53 g, 65%).
(b) Diallyl-(4-brom-3-fluorfenyl)amin: Míchaná směs 4-brom-3fluoranilinu (17,47 g, 91,9 mmol), allylbromid (23,72 g, 251,1 μιηοΐ) a uhličitanu draselného (26,7 g, 193,5 mmol) v acetonu (200 ml) se zahřívá 24 hodin k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zředí vodou a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší (MgSO4) a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (cyklohexan) a získá se požadovaný produkt (15,27 g, 62%).
(c) Diallyl-(11-oxatricyklo[6.2.1.0-2,7]undeka-2,4,6,9-tetraen-4-yl)amin: Míchaný roztok diallyl-(4-brom-3-fluorfenyl)aminu (15,55 g, 57,6 mmol) v bezvodém etheru (30 ml) a bezvodém furanu (30 ml) se nechá reagovat s roztokem n-butyllithia v hexanu (36 ml, 57,6 mmol; 1,6 M roztok) v atmosféře argonu při teplotě ·· ····
-38-70 °C. Po jedné hodině se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se další 4 hodiny. Reakční směs se rozloží vodou a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) and a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (nejprve elucí cyklohexanem, a nakonec směsí cyklohexan:ethylacetát 19:1) a získá se požadovaný produkt (5,4 g, 39%).
(d) 7-Diallylaminonaftalen-l-ol: Míchaný roztok diallyl-(11oxatricyklo[6.2.1.0-2,7]undeka-2,4,6,9-tetraen-4-yl)aminu(4,48 g, 18,74 mmol) v methanolu (45 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (4,5 ml) se zahřívá 5 hodin k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zředí vodou, zneutralizuje se pevným hydrogenuhličitanem sodným a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (nejprve elucí cyklohexanem, a nakonec elucí směsí cyklohexan:ethylacetát 19:1). Získá se tak požadovaný produkt (3,67 g, 82%).
(e) Diallyl-(8-pentyloxynaftalen-2-yl) amin: K míchanému roztoku n-pentanolu (0,18 g, 2,1 mmol) a trifenylfosfinu (0,55 g, 2,1 mmol) v bezvodém THF (10 ml) se přidá roztok 7diallylaminonaftalen-l-olu (0,5 g, 2,1 mmol) a DIAD (0,45 ml, 2,1 mmol) v bezvodém THF (10 ml) . Reakční směs se míchá přes noc, směs se zředí roztokem chloridu sodného a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří k suchu. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (nejprve elucí cyklohexanem, a nakonec směsí cyklohexan:ethylacetát 98:2). Získá se tak požadovaný produkt (0,28 g, 43%).
(f) (6-Diallylamino-4-pentyloxynaftalen-l-yl)naftalen-l-yl methanon: K míchané suspenzi bezvodého chloridu hlinitého se v atmosféře dusíku při teplotě 0° C (24 g, 1,81 mmol) v bezvodém
444 • 4 4 • 44 4
4444 • 4 4 • · 4
4 4
4 4 4
44
-39DCM (30 ml) přidá naftoyl chlorid (0,205 mL, 1,36 mmol). Po 15 minutách se přikape roztok diallyl-(8-pentyloxynaftalen-2yl) aminu (0,28 g, 0, 906 mmol) v bezvodém DCM (5 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se v atmosféře dusíku přes noc. Směs se pak promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pH 8), načež se vodná fáze třikrát extrahuje diethyletherem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (nejprve elucí cyklohexanem, a nakonec směsí cyklohexan : ethylacetát 98:2). Získá se tak požadovaný produkt (0,32 g, 75%) .
(g) 5-Pentyloxynaftalen-2-ol: Míchaný roztok naftalen-1,6diolu (10,0 g, 62,5 mmol), 1-brompentanu (7,75 ml, 62,5 mmol) a hydroxidu sodného (2,5 g, 62,5 mmol) v DMSO (100 ml) se zahřívá 6 hodin na teplotu 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zředí vodou a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se několikrát promyjí vodou, (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (nejprve elucí směsí cyklohexan:ethylacetát 97:3; a nakonec směsí cyklohexan:ethylacetát 90:10). Získá se tak neseparovatelná směs požadovaného produktu a isomerního 6-pentyloxynaftfalen-l-olu (6,18 g, 43%) přičemž nejprve se eluuje dvojnásobně alkylovaný produkt, 1,6bis-(pentyloxy)naftalen.
(h) 5-Pentyloxynaftalen-2-yl ester kyseliny octové: K míchanému roztoku 5-pentyloxynaftalen-2-olu a 6-pentyloxynaf talen-l-olu (6,18 g, 26,8 mmol) v DCM (100 ml) v přítomnosti NEt3 (4,4 ml, 31,6 mmol) se při 0 °C přikape roztok acetylchloridu (2,24 ml, 31,5 mmol) v DCM (30 ml). Po ohřátí na teplotu místnosti se reakční směs míchá 3 hodiny, načež se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (1,5% ethylacetátu v cyklohexanu) a získá se φφφ φ * · · • φφ φφφ • φ φφφφ φ
φ φφφφ • φφφ • φ φ • φ φ φ • Φ φφ
-40požadovaný produkt (4,56 g, 56%) a isomerní 6-pentyloxynaftfalen1- yl ester kyseliny octové (1,0 g, 13%).
(i) 8-(Naftalen-l-karbonyl)-5-pentyloxynaftalen-2-yl ester kyseliny octové: K míchané suspenzi bezvodého chloridu hlinitého (4,42 g, 33, 09 mmol) v bezvodém DCM (290 ml) se v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C přikape roztok naftoylchloridu (3,7 ml, 24,8 mmol) v bezvodém DCM (35 ml). Po 15 minutách se přidá roztok 5-pentyloxynaftalen-2-yl esteru kyseliny octové (4,5 g, 16,54 mmol) v bezvodém DCM (70 ml) kyseliny octové a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, načež se míchá 20 hodin. Směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, fáze se oddělí a DCM se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v diethyletheru a promyje vodou, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Čištěním chromatografií na koloně silikagelu (1-3% ethylacetátu v cyklohexanu) se získá požadovaný produkt (4,8 g, 68%) a 8-(naftfalen-l-karbonyl)-5pentyloxynaftalen-2-yl ester naftalene-l-karboxylové kyseliny (2,1 g), vzniklé náhradou naftoylové skupiny za acetylovou skupinu.
(k) (7-Hydroxy-4-pentyloxynaftalen-l-yl) naftalen-l-yl methanon: Míchaný roztok 8-(naftalen-l-karbonyl)-5-pentyloxynaftalen2- yl esteru (4,8 g, 11,2 mmol) a 8-(naftalen-l-karbonyl)-5pentyloxynaftalen-2-yl esteru naftalen-l-karboxylové kyseliny (2,1 g, 3,9 mmol) v methanolu (70 ml) se zahřívá 3 hodiny k varu v přítomnosti 5M NaOH roztoku (20 ml) . Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí vodou, okyselí se kyselinou octovou a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se překrystaluje z ethylacetátu a získá se požadovaný produkt (3,7 g, 64%) ve formě jasně žluté pevné látky.
1 00 * » · 0 · 0 0 0« »«· 00 0000 • *•0 * * *
• 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
• 0 0 0 000 9 0 0 0 0 0 0 00 000 00 00
-41 -
Příklad 13 Syntéza aryl-heteroaryl ketones Aplikovatelné na příklady: 45, 92, 93.
(a) Isochinolin-l-yl-(4-pentyloxynaftalen-l-yl) methanon: K
roztoku l-jod-4-pentyloxy-naftalenu (419 mg, 1,232 mmol) v THF (8 ml) a při teplotě -78 °C ( lázeň aceton/suchý led) se přikape nBuLi (0,99 ml, 2,5 M in hexanu). Po několika minutách se objeví žlutá sraženina. Reakční směs se míchá 30 minut, načež se injekční stříkačkou přikape roztok isochinolin-l-karbonitrilu (210 mg, 1,364 mmol) v THF (2 ml) a získá se temně červený roztok. Reakční směs se vyjme ze studené lázně a během 3 hodin se nechá ohřát na teplotu místnosti. Získá se přitom jasně modrý roztok. Potom se přidá zředěná kyselina sírová (2,5 ml, 10% obj./obj.) a směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do alkalické reakce (indikátorový papírek), vodným roztokem thiosíranu sodného (dvakrát) a roztokem chloridu sodného; vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí na rotačním odpařováku. Surový materiál se chromatografuje na koloně silikagelu (eluce gradientem: cyklohexan/ethylacetát 9/1 pak 5/1 a potom 2/1). Získá se tak sloučenina uvedená v nadpisu ve formě jasně žlutého vizkozního oleje, (270 mg, 59%).
(b) 4-Pentyloxy-l-naftalene boronová kyselina: K ochlazenému roztoku (lázeň suchý led/aceton) 1-jod-4-pentyloxy-naftalenu (0,993 g, 2,92 mmol) v THF (10 ml) se v atmosféře suchého argonu přikape injekční stříkačkou n-BuLi (2,5 M v hexanu, 2,4 ml, 6,0 mmol). Reakční směs se zbarví temně žlutě a objeví se sraženina. Po 0,5 hodině se při teplotě chladicí lázně přikape injekční stříkačkou trimethylborát (0,66 ml, 5,8 mmol). Reakční baňka se vyjme z chladicí lázně a žluté zbarvení během několika minut vybledne a změní se na bezbarvý roztok. Po 1,5 hodině se přidá kyselina sírová (20% obj./obj., 3 ml) a vzniklá suspenze se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje ·· 4···
«* »·«» • · *
4 444
4 4 roztokem thiosíranu sodného (dvakrát) a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří na rotačním odpařováku. Odparek se rozpustí v minimálním množství DCM a nanese se na kolonu silikagelu, která se eluuje směsí cyklohexan/ethylacetát (1/1) a získá se boronová kyselina (267 mg, 35%).
(c) (4-Pentyloxynaftalen-l-yl)chinolin-8-yl methanon: Do tříhrdlé baňky vysušené plamenem a opatřené přívodem pro plyn a šeptem se přidá 8-hydroxychinolin trifluormethansulfonát (122,8 mg, 0,442 mmol), 4-pentyloxy-l-naftalen boronová kyselina (124.5 mg, 0.482 mmol), bezvodý uhličitan draselný (199,7 mg, 1,447 mmol) komplex PdCl2dppf.CH2C12 (10,5 mg, 0,0128 mmol, Avocado) a jodid sodný (150 mg). Reakčni baňka se evakuuje (z rozvodu vakua) a propláchne se kysličníkem uhelnatým ze zásobníku (3 cykly). Injekční stříkačkou se přidá anisol 3 ml a oranžová reakčni směs se míchá v předem ohřáté (80 °C) , olejové lázni. Po 3 hodinách se přidá další anisol (1 ml) a reakčni směs se míchá přes noc při teplotě 80 °C. Reakčni směs, která zčernala se nechá vychladnout na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem a vodou. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného (dvakrát), vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí na rotačním odpařováku. Surový materiál se chromatografuje na koloně silikagelu (cyklohexan/ethylacetát 5/1) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zeleného oleje (52 mg, 32%).
Příklad 14
Syntéza benzimidazolonů, benzimidazolů a benzotriazolů
Aplikovatelné na příklady: 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156,
157, 158, 159, 160, 161, 162.
(a) N-(2-Pentyloxyfenyl)-acetamid: 2-Acetamidofenol (5g, 33,09 mmol) se rozpustí při teplotě místnosti v bezvodém DMF (35 ml) při teplotě místnosti. Přidá se uhličitan česný (17,25g, 52,53mmol) a pak 1-brompentan (6,15ml, 49,61mmol) a reakčni směs se míchá 16 hodin při teplotě 60°C. Reakčni směs se ochladí na • ·
9999
9 3 99
-43- * * · · 9 9 « 9 9 9 9999 9 9 9 3 9 9 9 9 9 9 9 93 9 9 999 99 999 9 9 » ♦ 9 · 9 9 9 9 9 9 9 « ·· 99
teplotu místnosti, zředí se vodou (400 ml) a extrahuje ethyl-
acetátem (3xl00ml) . Ethylacetátová extrakty se spojí, promyj i
nasyceným roztokem chloridu sodného , vysuší (MgSO4) , přefiltrují
a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak dostatečně čistý produkt (6.02g, 82%).
(b) N-[5-(Naftalen-l-karbonyl)-2-pentyloxyfenyl]-acetamid: Do suché baňky propláchlé suchým dusíkem se suspenduje chlorid hlinitý (5,45g, 40,86mmol) v bezvodém 1,2-dichlorethanu (50ml). Suspenze se ochladí v ledové lázni s vodou, načež se v jedné dávce přidá 1-naftoylchlorid (4,51ml, 29,96mmol) v bezvodém 1,2dichlorethanu (lOml). Po 10 minutách se přidá N-(2-pentyloxyfenyl) -acetamid (6,02g, 27,24mmol) a reakční směs se přes noc nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se naleje do směsi ledu a vody a 5M vodného roztoku hydroxidu sodného (v dostatečném množství aby vodná fáze byla alkalická), směs se míchá 15 minut a extrahuje se ethylacetátem (4xl00ml). Organické extrakty se spojí a promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4), přefiltrují a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím aparatury Biotage s (90g kolona; Dyax Corp.) a použitím směsi cyklohexan:ethylacetát (2:1) jako elučního činidla se získá produkt ve formě hustého oleje (3,68g, 36%). Dalších 5,64g mírně nečistého materiálu se dále získá, přičemž čistota je dostatečná pro použití v následující reakci.
(c) (3-Amino-4-pentyloxyfenyl)-naftalen-l-yl-methanon: N-[5(naftalen-l-karbonyl)-2-pentyloxyfenyl]-acetamid (l,78g, 4,75 mmol) se rozpustí při teplotě místnosti v methanolu (20ml). Přidá se vodná kyselina chlorovodíková (10M, 20ml) a reakční směs se zahřívá 1 hodinu k varu. Reakční směs se odpaří k suchu za sníženého tlaku, rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát a vodná fáze se dále extrahuje dalšími dávkami ethylacetátu (3xl00ml). Ethylacetátová extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4), přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Získá «
* « 9 • 9 • 9 9 • 9
9444 999 *9 ·99>
* 4 • 1999
9 · •9 9
9·· •9 9*99
9 9 • 9 9
9 9 « • 9 9 9
9«
-44se tak surový produkt ve formě nevizkozního hnědého oleje. Ten se čistí chromatografií na silikagelu použitím aparatury Biotage (90g kolona) a elucí směsí cyklohexan:ethylacetát (4:1). Získá se tak čistý produkt (0,97g, 61%).
(d) 3-[5-(Naftalen-l-karbonyl)-2-pentyloxyfenyl]-1-methoxymočovina: Di-terc-butyldikarbonát (l, 833g, 8,4mmol) se rozpustí v suchém DCM (20ml) při teplotě místnoasti a přidá se DMAP (0,733g, 6mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 5 minut, načež se přidá roztok (3-amino-4-pentyloxyfenyl)-naftalen-l-ylmethanonu (2,0g, 6mmol) v bezvodém DCM (lOml) . Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, přidá se DIEA (l,045ml, 6mmol) a methoxylamin hydrochlorid (0,501g, 6mmol) a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se smísí s vodou (200ml) a extrahuje se DCM (3x75ml) . DCM extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) , přefiltrují, zahustí za sníženého tlaku a získá se tak surový produkt. Ten se chromatografuje na silikagelu použitím Biotage aparatury (40g patrona) a elucí směsí cyklohexan:ethyl acetát (4:1). Získá se tak l,25g očekávaného produktu spolu s 0,66g produktu obsahujícího další terc-butyloxykarbonylovou skupinu. Tyto se rozpustí ve směsi DCM a trifluoroctové kyseliny (1:1, 6ml) a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé podíly se se odstraní za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi DCM (20ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50ml). Tato směs se extrahuje dalšími podíly DCM (3x50ml) a DCM extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4), přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak očekávaný produkt (l,88g, 77%).
(e) l-Methoxy-7-(naftalen-l-karbonyl)-4-pentyloxy-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on: 3-[5-(Naftalen-l-karbonyl)-2-pentyloxyfenyl ] -1-methoxymočovina (650mg, l,6mmol) se rozpustí v atmosféře dusíku v bezvodém DCM (60ml), roztok se ochladí 0°C a po částech se přidává bis(trifluoracetoxy)jodbenzen (757mg, l,76mmol). Reakční směs se nechá ohřát během 1,5 hodiny na teplotu ···· ·
• φ · · · • · · · ♦ • φ ·· • · φ · • · · ·· ···
-45místnosti, načež se přidá voda (200ml). Směs se extrahuje DCM (3xl00ml) a spojené DCM extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (lOOml), vysuší (MgSO4) , přefiltrují a zahuštěním ve vakuu se získá surový produkt ve formě hnědého oleje. Ten se chromatografuje na koloně silikagelu použitím Biotage aparatury (40g patrona) a elucí směsí cyklohexan:ethylacetát (3:1) se získá očekávaný produkt (0,34g, 53%).
(f) 4-(Nafthalen-l-karbonyl)-7-pentyloxy-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on trifluoracetát: l-Methoxy-7-(naftalen-l-karbonyl)4-pentyloxy-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (800mg, l,98mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (lOml) a přidá se zinkový prach (5,18g, 79,22mmol). Reakční směs se zahřívá na 50°C a sonikuje se 2 hodiny, načež se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje se přes sloupeček Celitu. Sloupeček Celitu se promyje ethylacetátem, těkavé podíly se se odstraní za sníženého tlaku a získá se produkt ve formě oranžového oleje. Čištěním chromatografií na silikagelu použitím Biotage aparatury (40g patrona) a elucí směsí DCM:methanol (20:1) se získá požadovaný produkt (0,67g, 90%).
(g) (2-Chlor-7-pentyloxy-3#-benzoimidazol-4-yl)-naftalen-1yl-methanon: 4-(Naftalen-l-karbonyl)-7-pentyloxy-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on (500mg, l,34mmol) se rozpustí v fosforoxychloridu (lOml) a reakční směs se zahřívá 30 minut k varu (olejová lázeň teploty 105°C). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, naleje do ledem ochlazeného vodného 2M roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje DCM (3xl00ml). Spojené DCM extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x50ml), vysuší (MgSO4) , přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak surový produkt (500mg, 95%), který se použije přímo bez dalšího čištění.
(h) (2-Benzylamino-7-pentyloxy-3H-benzoimidazol-4-yl)-naftalen-l-yl-methanon trifluoracetát: (2-Chlor-7-pentyloxy-3Hbenzoimidazol-4-yl)-naftalen-l-yl-methanon (55mg, 0,14mmol) a benzylamin (lml) se spolu zahřívají 4 hodiny na 135°C, načež se ochladí na teplotu místnosti. Surová reakční směs se naleje do ···· ··· ·· ··· Μ ··
-46vody (10ml), přidá se 10% vodná kyselina chlorovodíková (10 ml) a směs se extrahuje DCM (4x20ml). DCM extrakty se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50ml), vysuší (MgSO4), přefiltrují a zahuštěním za sníženého tlaku se získá surový produkt, který se čistí preparativní HPLC na obrácených fázích (Dynamax 300A C18 kolona; 20% acetonitril ve vodě (+ 0.1% trifluoroctové kyselině) až 100% acetonitril během 30 minut). Získá se tak 15,4mg požadovaného produktu.
(i) 2,3-Bis-acetylaminofenyl ester kyseliny octové: 2,3Diaminofenol (3,226g, 25,99mmol) se rozpustí v anhydridu kyseliny octové (50ml) a reakční směs se zahřívá 4 hodiny na 70°C. Reakční směs se nechá stát 48 hodin. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší ve vakuu. Získá se tak bílá pevná látka (3,99g, 61%).
(k) N-(2-Acetylamino-6-hydroxy-fenyl)-acetamid (CAS Reg, No. 116345-46-1): 2,3-Bis-acetylamino-fenyl ester kyseliny octové (3,99g, 15,96mmol) se rozpustí v atmosféře dusíku v bezvodém methanolu (50ml). Přidá se roztok methoxidu sodného (připraveného z kovového sodíku (0,404g, 17,56mmol) v bezvodém methanolu (10ml) a reakční směs se se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda a která se pak okyselí na pHl 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se zahustí za sníženého tlaku, vysrážený produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Získá se tak bílá pevná látka (1,96g, 59%).
(l) N-(2-Acetylamino-6-pentyloxy-fenyl)-acetamid:. N-(2Acetylamino-6-hydroxy-fenyl)-acetamid (l,46g, 7,02mmol) se rozpustí při teplotě místnosti v bezvodém DMF (50ml). Přidá se uhličitan česný (2,97g, 9,13mmol) a 1-brompentan (l,04ml, 8,42mmol) a reakční směs se zahřívá 20 hodin na teplotu 60°C a pak míchá při teplotě místnosti 4 dny. Přidá se voda (800ml) a roztok se extrahuje DCM (4xl00ml). DCM extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50ml), vysuší (MgSO4) , přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak l,95g • · AAAA • A A
A AAA·
-47surového produktu. Rekrystalizaci ze směsi ethylacetát/cyklohexan se získá čistá látka (0,9g, 46%).
(m) N-(2-Acetylamino-3-jod-6-pentyloxy-fenyl)-acetamid: K roztoku N-(2-acetylamino-6-pentyloxy-fenyl)-acetamidu (0,9g, 3,24mmol) a hydrátu kyseliny periodičné (129mg, 0,57mmol) ve směsi kyselina octová-voda-kyselina sírová (100:20:3; lOml) se přidá jod (332mg, l,31mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, zředí se 10% vodným roztokem thiosíranu sodného (lOOml) a pak se extrahuje DCM (lxlOOml), ethylacetátem (lxlOOml) a diethyletherem (lxlOOml). Organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50ml), vysuší (MgSO4), přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak surový produkt, který se překrystaluje z ethylacetátu a získá se čistý materiál (550mg, 42%).
(n) 7-Jod-2-methyl-4-pentyloxy-lif-benzoimidazol: N-(2Acetylamino-3-jod-6-pentyloxy-fenyl)-acetamid (lOOmg, 0,248mmol) se přidá k roztoku hydroxidu draselného (139mg, 2,48mmol) v ethanolu (5ml) a vody (lml) . Reakční směs se zahřívá 3 hodiny k varu, nechá se stát dva dny, pak se zahřívá k varu dalších 6 hodin, načež se nechá stát při teplotě místnosti 8 dnů. Těkavé podíly se odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (lOml) a vodu (lOml) a extrahují se dalšími podíly ethylacetátu (3xl0ml). Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50ml), vysuší (MgSO4) , přefiltrují a zahuštěním za sníženého tlaku se získá surový produkt. Čištěním chromatografií na silikagelu (Biotage, 40g patrona) a použitím směsi cyklohexan:ethylacetát (3:1) jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v nadpisu (35,5mg, 42%).
(o) (2-Methyl-7-pentyloxy-3H-benzoimidazol-4-yl)-naftalen-1yl-methanon: 7-Jod-2-methyl-4-pentyloxy-l/í-benzoimidazol (35mg, 0,102mmol), bezvodého uhličitanu sodného (42mg, 0,306mmol), 1naf talenboronové kyseliny (19mg, 0,112mmol), a PdCl2dppf •CH2C12 (3mg, 0,003mmol) se smísí v bezvodém anisolu (5ml) v atmosféře kysličníku uhelnatého. Reakční směs se zahřívá 20 hodin na 80°C,
-48načež se zředí vodou (lOml) . Směs se extrahuje DCM (2xl0ml) a ethylacetátem (3xl0ml) a organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50ml), vysuší (MgSO4), přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak surový produkt, který se čistí preparativní HPLC na reverzní fázi (Dynamax 300Á C18 kolona; 20% acetonitril ve vodě (+ 0.1% kyseliny trifluoroctové) až 100% acetonitril během 30 minut). Získá se tak 12,7mg požadovaného produktu.
(p) N-[2-(Acetyloxy)-6-nitrofenyl]-acetamid (CAS Reg. No.
69194-51-0): 2-Amino-3-nitrofenol (3g, 19,46mmol) se rozpustí v anhydridu kyseliny octové (20ml) a reakční směs se zahřívá 6 hodin na 50°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (400ml) a směs se extrahuje DCM (3xl00ml). DCM extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50ml), vysuší (MgSO4) , přefiltují a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak čistá sloučenina uvedená v nadpisu (4,14g, 89%).
(q) N-(2-hydroxy-6-nitrofenyl)-acetamid (CAS Reg. No. 5982029-0): N-[2-(Acetyloxy)-6-nitrofenyl]-acetamid (4,13g, 17,35mmol) se rozpustí v bezvodém methanolu a přidá se čerstvý roztok methoxidu sodného (ze sodíku (0,6g, 26,03mmol) v bezvodém methanolu (15ml)). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 50°C, ochladí se na teplotu místnosti a methanol se odstraní za sníženého tlaku. Přidá se voda (lOOml), pH se upraví na pHl použitím 2M vodné kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje ethyl acetátem (3xl00ml). Ethylacetátová extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztoken chloridu sodného (50ml), vysuší (MgSO4), přefiltrují a nechají se stát při teplotě místnosti 7 dnů. Vyloučené krystaly se odfiltrují, vysuší a získá se tak čistý produkt (l,5g, 44%). Matečné louhy se zahustí za sníženého tlaku a získá se další surový produkt (2,3g), který je dostatečně čistý pro následující reakce.
(r) N-(2-Nitro-6-pentyloxy-fenyl)-acetamid: N-(2-hydroxy-6nitrofenyl)-acetamid (3,8g, 19,39mmol) se rozpustí v bezvodém
DMF (25ml) . Přidá se uhličitan česný (8,83g, 27,lmmol) a 1• · · · · ···· · · ···· ·«·· · · · · · · • · ····· · · ·
-49brompentan (23,26mmol) a reakční směs se míchá 2 hodiny při 80°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (400ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3xl00ml). Ethylacetátová extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50ml), vysuší (MgSO4), přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak surový produkt. Ten se překrystaluje ze směsi ethylacetát/n-hexan při 4°C a získá se tak sloučenina uvedená v nadpisu (l,74g, 34%). Matečné louhy se zahustí za sníženého tlaku a získá se další surový produkt, který se čistí chromatografii na silikagelu (Biotage, 40g patrona) použitím směsi DCM:methanol (50:1) jako elučního činidla. Získá se tak dalších 0,79g (15%) sloučeniny uvedené v nadpisu a 0,31 g (7%) de-acetylovaného produktu, 2nitro-6-pentyloxy-fenylaminu.
(s) 2-Nitro-6-pentyloxy-fenylamin: N-(2-Nitro-6-pentyloxyfenyl)-acetamid (l,74g, 6,53mmol) se rozpustí v methanolu (50ml) a přidá se 10M kyselina chlorovodíková (25ml). Reakční směs se zahřívá 4 hodiny k varu, ochladí se na teplotu místnosti a methanol se odstraní za sníženého tlaku. Použitím 5M vodného roztoku hydroxidu sodného se upraví pH na hodnotu 12 a extrahuje se ethylacetátem (3xl00ml). Ethylacetátová extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50ml), vysuší (MgSCh) , přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku, Získá se tak čistý produkt (l,46g, 100%).
(t) 3-Pentyloxy-benzen-l,2-diamin: 2-Nitro-6-pentyloxyfenylamin (l,46g, 6,52mmol) se rozpustí v ethylacetátu (20ml) a baňka se propláchne dusíkem. Přidá se 10% palladium na aktivním uhlí (50mg) a reakční směs se evakuuje a propláchne třikrát vodíkem. Reakční směs se míchá 24 hodin v atmosféře vodíku použitím zásobníku naplněného vodíkem. Přidá se methanol (20ml) aby se zlepšila rozpustnost a reakční směs se míchá další dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se propláchne dusíkem, přefiltruje přes sloupeček Celitu a zahuštěním za sníženého tlaku se získá bílá pevná látka, která se může překrystalovat ze směsi « · · · · · · · · · · · · · · * · · · · · · · · · · ····· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 99 99 9 9
-50ethylacetát/methanol a získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,007g, 80%).
(u) 7-Pentyloxy-lH-benzoimidazol: 3-Pentyloxy-benzen-l,2diamin (200mg, l,03mmol) a trimethylorthoformiát (2ml) se spolu smísí v pyrexové zkumavce a ozařuje se mikrovlnným zářením 100W po dobu 30 sekund v Labwell MW10 laboratorním mikrovlnným zařízením. Těkavé podíly se odpaří za sníženého tlaku a získá se čirý produkt ve formě krémově zbarvené pevné látky (217mg, 100%).
(v) 4-Jod-7-pentyloxy-lH-benzoimidazol: 7-Pentyloxy-lHbenzoimidazol (lOOmg, 0,49mmol) se rozpustí ve směsi kyselina octová-voda-kyselina sírová (100:20:3; 5ml) a přidá se hydrát perjodičné kyseliny (22mg, 0,098mmol) následovaný jodem (50mg, 0,196mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak 16 hodin při teplotě 80°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 10% vodný roztok thiosíranu sodného (lOOml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3x25ml). Ethylacetátová extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50ml), vysuší (MgSO4) , přefiltrují, zahustí za sníženého tlaku a získá se tak surový produkt. Ten se čistí chromatografií na silikagelu (Biotage, 40g patrona) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ( 65mg, 40%) .
(w) Naftalen-l-yl- (7-pentyloxy-3íí-benzoimidazol-4-yl) -methanon: 4-Jod-7-pentyloxy-l.fř-benzoimidazol (65mg, 0,197mmol), bezvodý uhličitan draselný (82mg, 0,591mmol), 1-naftaleneboronová kyselina (37mg, 0,217mmol), a PdCl2dppf'CH2C12 (9mg, 0,011mmol) se smísí v bezvodém anisolu (5ml) a umístí do atmosféry kysličníku uhelnatého. Reakční směs se 18 hodin zahřívá na teplotu 80°C, ochladí se na teplotu místnosti a zředí vodou (lOml). Směs se extrahuje DCM (2xl0ml) a ethylacetátem (3xl0ml) a organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50ml), vysuší (MgSOJ, přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu (Biotage, 40g patrona). Použitím směsi
Použitím • ♦ • · · ·
-51 cyklohexan:ethylacetát (3:1) jako elučního činidla a získá se sloučenina uvedená v nadpisu (15mg, 21%).
(x) 7-Pentyloxy-lH-benzotriazol: 3-Pentyloxy-benzen-l,2diamin (lOOmg, 0,516mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (5ml) a vodě (5ml) . Reakční směs Se ochladí na 0°C a najednou se přidá studený roztok dusitanu sodného (39mg, 0,568mmol) ve vodě (5ml) . Reakční směs se pomalu nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti, zředí se vodou (20ml) a extrahuje se DCM (3x50ml). DCM extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50ml), vysuší (MgSO4), přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak sloučenina uvedená v nadpisu (90mg, 85%), která se bez dalšího čištění může použít dále.
(y) 4-Jod-7-pentyloxy-lH-benzotriazol: 7-Pentyloxy-lH-benzotriazol (90mg, 0,439mmol) se rozpustí ve směsi kyselina octovávoda-kyselina sírová (100:20:3; lOml) a přidá se hydrát kyseliny perjodičné (20mg, 0,088mmol) následovaný jodem (45mg, 0,176mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě 80°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 10% vodný roztok thiosíranu sodného (lOml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3x25ml). Ethylacetátové extrakty se spojí. Promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50ml), vysuší (MgSO4), přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu (Biotage, 40g patrona) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu (67mg, 46%) spolu s 124mg převážně di-jodovaného materiálu, (4, 6-diiodo-7-pentyloxy-líř-benzotriazol) kontaminovaného sloučeninou uvedenou v nadpisu.
(z) Naftalen-l-yl-(7-pentyloxy-3H-benzotriazol-4-yl)-methanon: 4-Jod-7-pentyloxy-lH-benzotriazol (67mg, 0,202mmol), bezvodý uhličitan draselný (84mg, 0,607mmol), 1-naftaleneboronová kyselina (38mg, 0,223mmol), a PdCl2dppf‘CH2C12 (17mg, 0,02mmol) se smísí v bezvodém anisolu (5ml) se umístí do atmosféry kysličníku uhelnatého. Reakční směs se zahřívá 20 hodin na 80°C, ochladí se na teplotu místnosti a zředí vodou (20ml). Směs se extrahuje DCM (2xl0ml) a ethylacetátem (3xl0ml) a organické extrakty se spojí,
-52promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50ml), vysuší (MgSO4) , přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu (Biotage, 40g patrona) použitím směsi cyklohexan:ethylacetát (4:1) jak elučního činidla a získá se sloučenina uvedená v nadpisu (44mg, 61%).
Charakterizující údaje
Sloučeniny z výše uvedených tabulek vykazují následuje! teploty tání, HPLC retenční data [min] a/nebo hmoty iontů:
Př. Teplota tání [ °C] Hmoty iontů (ion) Př. RT* [min] Hmoty iontů (ion)
2 118-119 372 M+ 45 6,9; C 398 [M+H]+
3 88-91 388 M+ 47 3,4; C 451,2 [M+Na]+
4 143-144 404 M+ 48 8,4; A 371,4 [M+H]+
5 418 [M+H] + 49 10,7; C 525,3 [M+H]+
6 404 M+ 50 11,1; C 464,4 [M+H]+
7 93-95 369 [M+H] + 51 7,4; A 424,3 [M+H]+
8 118-120 385 [M+H]+ 52 8,4; A 539,2 [M+H] +
9 158-160 396 [M+H]+ 53 9,4; C 427,2 [M+H] +
10 207-210 412 [M+H]+ 54 9,3; C 385,1 [M+H]+
11 78-80 410 [M+H]+ 55 7,2; A 457,2 [M+H]+
12 378 [M-H]- 56 9,1; C 443,2 [M+H] +
13 454 [M-H]- 57 5,6; A 384,1 [M+H]+
14 384 M+ 58 7,2; A 499, 3 [M+H] +
15 400 M+ 59 8,8; A 481,3 [M+H]+
16 442 [M+Na] + 60 5,1; A 467,3 [M+H]+
17 58-63 382 [M-H]- 61 5,1; A 453,3 [M+H]+
#-· ·· · · « · · · · · · · · · • · · · · ·· · · · * · «· lilii
1199 191 11 111 41 ··
18 70-71 399 [M+H]+ 62 6,1/ A 384,1 [M+H] +
19 107-108 437 [M+Na]+ 63 6,7/ A 412,2 [M+H]+
20 407 M+ 64 7,1; A 412,2 [M+H]+
21 405 M+ 65 7,4/ A 394,1 [M+H]+
22 439 M+ 66 6, 6/ A 437,3 [M+H]+
23 494 [M+H] + 67 7,4/ A 399 [M+H]+
24 355 M+ 68 6,8/ A 451,3 [M+H]+
25 127-130 418 [M-H]- 69 7,4/ A 451,3 [M+H]+
26 369 M+ 70 7,6/ A 412,3 [M+H]+
27 95-100 383 [M-H]- 71 8,4/ A 413,3 [M+H]+
28 335 M+ 72 10,0/ C 427,3 [M+H] +
29 37 0 M+ 73 8,7; C 413,1 [M+H]+
30 367 M+ 74 8,9; A 451,3 [M+H]+
31 106-111 366 M+ 75 8,0; C 470,4 [M+H]+
32 388 M+ 76 10,3; C 445 [M+H]+
33 374 M+ 77 6,9; A; 9,4; C 403 [M+H]+
34 369 M+ 78 7,6; A 450 [M-H]-
35 426 M+ 79 389 M+
36 92-94 385 M+ 80 373 M+
37 126-130 385 M+ 81 10,8; A 369, 2 [M+H] +
38 136-138 385 M+ 82 8,1; A 414,3 [M+H]+
39 398 M+ 83 9,1; A 384,3 [M+H]+
40 799 [2M+Na]+ 84 7,5; A 412 [M+H]+
41 419 [M+H]+ 85 7,7; A 399, 3 [M+H] +
42 405 M+ 86 7,6; A 414,2 [M+H]+
43 377 M+ 87 8,4; C 384,2 [M+H]+
44 361 M+ 88 8,0; C 370,3 [M+H] +
45 398 [M+H] + 89 8,7; C 370, 4 [M+H] +
46 55-60 389 M+ 90 9,8; C 370, 3 [M+H] +
47 451,2 [M+Na] + 91 7,1; A 412,2 [M+H]+
92 6,5; A 370, 0 [M+H] +
0 0« 0·0·
0000 «00 00 0 0 0 00000 00 0
0 0· 00000 • 000 0 0 0 0· «00 00 ·0
Př. RT* [min] Hmoty iontů (ion) Př. RT* [min] Hmoty iontů (ion)
93 9,1; C 370,2 [M+H] + 128 7,4; B 357 [M+H]+
94 7,8; A 386 M+ 129 7,8; B 385,4 [M+H]+
95 7,5; A 393 M+ 130 7,4; B 371,4 [M+H]+
96 6,7; A; 9,2; C 436 [M+H] + 131 8,4; A 383 [M+H]+
97 9,0; C 437 [M+H]+ 132 8,7; A 397 [M+H]+
98 7,1; A 455 [M+H]+ 133 9,8; B 368,4 [M+H] +
99 11,9; C 455 [M+H]+ 134 8,0; A 382,3 [M+H]+
100 7,2; C 498 [M+H]+ 135 371,2 [M+H]+
101 6,7; A 462,2 [M+H]+ 136 8,4; C 371,3 [M+H]+
102 6,7; A 462,3 [M+H]+ 137 6,7; A 395,2 [M+H]+
103 7,3; A; 10,1; C 435 [M+H]+ 138 7,0; A 409,1 [M+H]+
104 6,9; C 435 [M+H]+ 139 7,5; A 423,1 [M+H]+
105 6,8;, A 413 [M+H]+ 140 8,0; A; 10,8; C 383,2 [M+H]+
106 6,3; A 412 [M+H]+ 141 7,2; A; 7,8; C 382,3 [M+H]+
107 6,9; A; 3,4; C 385 [M+H]+ 142 7,3; A; 10,0; C 367,2 [M+H]+
108 7,5; A; 6,8; C 427 [M+H]+ 143 7,3; A; 10,0; C 367,2 [M+H]+
109 5,5; A 411 M+ 144 9,5; C 305,2 [M+H]+
110 9,6; A 354 M+ 145 9,2; C 351,3 [M+H]+
111 9,1; B 341 [M+H] + 146 8,7; A 365,4 [M+H]+
112 5,9; B 410,3 [M+H]+ 147 9,1; C 305,2 [M+H]+
113 9,5;, B 432 M+ 148 4,5; C 362,3 [M+H]+
114 9,4; B 403,2 [M+H]+ 149 5, 9; B 307 [M+H]+
• «* ···· ·« 4 ···
4 4 4 4 «« « »444· 44 4
44 4 44·4
444 44 44* «4 44
115 9,5; B 448,2 [M+H] + 150 5,3; A; 5,9; C 373,2 [M+H] +
116 7,1; B 446 [M+H]+ 151 5,8; A; 5,8; C 359,3 [M+H]+
117 6,7; B 418 [M+H]+ 152 6,1; A; 8,0; C 360,3 [M+H]+
118 5,7; B 426 [M+H]+ 153 7,6; A; 8,0; C 407,2 [M+H]+
119 9,6; B 154 6,8; A; 7,3; C 375,2 [M+H]+
120 9,3; B 354,3 [M+H]+ 155 6,3; A; 7,1; C 482,3 [M+H+H20J+
121 9,5; B 427,2 [M+H]+ 156 7,9; A; 8,7; C 470,6 [M+H] +
122 9,2; B 413,1 [M+H]+ 157 3,2; A; 3,6; C 547,3 [M+H+H2O+MeCN] +
123 7,2; B 418 [M+H]+ 158 7,9; A; 8,8; C 489, 3 [M+H+H2O+MeCN] +
124 10,6; A 446 [M+H]+ 159 4,8; A; 5,3; C 457,4 [M+H] +
125 6,1; A 424,2 [M+H] + 160 5,4; A; 5,9; C 436, 3 [M+H+H2O]+
126 6,5; A 467 [M+H]+ 161 5,2; A; 5,8; C 480, 2 [M+H+H2O] +
127 9,7; B 368 [M+H]+ 162 7,6; A; 7,6; C 405.3 [M+H] +
163 4,6; A; 5,9; C 451,5 [M+H]+
*HPLC podmínky A: Kingsorb 3 mikrony C18 kolona, 30 x 4,6 mm, eluce gradient 10 až 100 % acetonitrilu ve vodě ( + 0,1 % trif luoroctové kyseliny) během 10 minut.
• · · ·φ φφφ· ·Φ · · · <
• · · φ ♦ · · «φ · φ φ ΦΦΦ·· φφ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφ φφφφφ φφφφ φφφ «φ φφφ «φ φφ
-56HPLC podmínky Β: Kingsorb 3,5 mikronů C18 kolona, 50 χ 4,6 mm, eluce gradientem 10 až 100 % acetonitrilu ve vodě (+ 0,1 % trifluorooctová kyselina) během 10 minut.
HPLC podmínky C: Kingsorb 3 mikrony C18 kolona, 30 x 4,6 mm, eluce gradientem 10 až 100 % acetonitrilu ve vodě (+ 0,1 % trifluoroctové kyseliny) během 12 minut.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    X je -S-, -S(0)~, -S(0)2-, -S(O)2NH~, -P (0) (OCH3)-P(O)(OH)~, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(0)NH-, -C(O)-, -C(0)0-, -NHC(O)-,
    -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH2NH- nebo -C(=NH)-;
    R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    R2 je atom vodíku, skupina OR4 nebo NR5RS; kde
    R4 je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina s 2 až 8 atomy uhlíku;
    R5 a R6 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupina C(0) alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části; a
    R3 je atom vodíku, kyanoskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupiny C(O)R7, OR8 nebo NR9R10; kde
    R7 je hydroxylové skupina, alkoxylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, skupina NHCH2C(O)OH nebo arylová skupina;
    R8 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, skupina C(0)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo C(0)-arylová skupina; a
    R9 a R10 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku;
    »4 4 ♦· 4444 44 4444 • 4 ·· 4 4« «* 4
    4 4 444 4« 4 · 4 • 4 «4 « 4 4 4 4
    4444 4*4 ·· ·44 ·♦ 44
    -58s tou výhradou, že v případě kdy X je skupina -C(O)- a R2 a R3 jsou atomy vodíku nebo R2 je atom vodíku a R3 je 4methoxyskupina, R1 není 1-naftylová skupina ani 4-methoxy-lnaftylová skupina;
    ve formě volné báze nebo ve formě adiční sole s kyselinou pro použití pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci onemocnění nebo stavů ve kterých hraje roli nebo je zapletena aktivace kanabinoidního receptoru.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    X je -S-, -S(0)~, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -P (0) (OCH3)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)NH~, -C(0)-, -C(0)0-, -NHC(O)-,
    -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH2NH- nebo -C(=NH)-;
    R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    R2 je atom vodíku, skupina OR4 nebo NR5R6; kde
    R4 je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina s 2 až 8 atomy uhlíku;
    R5 a R6 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupina C(0) alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části; a
    R3 je atom vodíku, kyanoskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupiny C(O)R7, OR8 nebo NR9R10; kde
    R7 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, skupina NHCH2C(O)OH nebo arylová skupina;
    •Φ φφφφ • φφφ φφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφ φφφφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ
    -59R8 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, skupina C(O)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo C(0)-arylová skupina; a
    R9 a R10 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku;
    s tou výhradou, že v případě kdy X je skupina -C(0)- a R2 a R3 jsou atomy vodíku nebo R2 je atom vodíku a R3 je 4methoxyskupina, R1 není 1-naftylová skupina ani 4-methoxy-lnaftylová skupina; a v případě kdy
    X je skupina -C(O)- nebo skupina -CH(OH)-,
    R1 není fenylová skupina; a v případě kdy
    X je skupina -CH=CH- nebo -CH=N-,
    R2 není atom vodíku; a v případě kdy
    X je skupina -CH2NH~,
    R1 není 2, 4-diamino-5-methylpyrido[2,3-d]-pyrimidinylová skupina; nebo v případě kdy
    X je skupina -NHC(O)-,
    R2 není aminoskupina;
    ve formě volné báze nebo farmaceuticky použitelné adiční soli pro použití jako léčiv.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    X je -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -P (O) (OCH3)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)~, -NHC(O)NH~, -C(0)-, -C(0)0-, -NHC(O)-, -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH~, -CH2NH- nebo -C(=NH)-;
    R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    ·· 4444 *4 4444 • *
    4444
  4. 4 4 4 4 4
    4 444 444
    4 4 · 4 4 4
    4 4 4 4 4 4
    44 444 44 44
    -60R2 je atom vodíku, skupina OR4 nebo NR5R6; kde
    R4 je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina s 2 až 8 atomy uhlíku;
    R5 a R6 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupina C (O) alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části; a
    R3 je atom vodíku, kyanoskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupiny C(O)R7, OR8 nebo NR9R10; kde
    R7 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, skupina NHCH2C(O)OH nebo arylová skupina;
    R8 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, skupina C(O)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo C(O)-arylová skupina; a
    R9 a R10 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku;
    s tou výhradou, že v případě kdy
    X je skupina -C(O)- a R2 a R3 jsou atomy vodíku;
    R2 je atom vodíku a R3 je 4-methoxylová skupina a R1 není ani 1-naftylová skupina ani 4-methoxy-l-naftylová skupina; a v případě kdy
    X je skupina -C(0)- nebo -CH(OH)-,
    R1 není fenyiová skupina; a v případě kdy
    X je skupina -C(O)- nebo -C(=NH)- a R2 nebo R3 je skupina -NR5R6,
    R1 není dimethylaminofenylová skupina ani diethylaminofenylová skupina; a v případě kdy
    X je skupina -CH=CH- nebo -CH=N-,
    R2 není atom vodíku; a v případě kdy
    X je skupina -CH2NH-,
    R1 není 2,4-diamino-5-methylpyrido[2,3-d]-pyrimidinylová skupina; nebo v případě kdy ·· · ·♦ »··· «· ···« ♦ · ·· · · · · · · • · · · ··· · · · • ···· · · · · · • · · · · · · · · ···· ««· ·· ··· ·· ··
    -61 X je skupina -NHC(O)-,
    R2 není aminoskupina; v případě kdy
    X jsou skupiny -S-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -N(CH3)-, -P(O)(OCH3)nebo -C(O)O—,
    R1 není fenylová skupina; v případě kdy X je -NH- skupina,
    R1 neni ani fenylová skupina ani 4,6-dimehtyl-pyrimidylová skupina; v případě kdy
    X je skupina -NHC(O)NH-,
    R2 není ethoxynaftylová skupina ani ethoxynaftylová skupina; a v případě kdy
    X je skupina -CH=N-,
    R2 není ani methoxylová skupina ani dimethylaminoskupina; ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
    4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém X je skupina -C(0)-, R1 je naftylová skupina, R2 je skupina -O-(CH2)4CH3 a R3 je atom vodíku.
  5. 5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (a)sloučeniny obecného vzorce II
    R1-R13 (II) ve kterém R1 má význam uvedený výše a R13 je hydroxylová skupina, thioskupina, atom jodu atom chloru, 1,8-bis(dimethylamino) naftylová skupina, karboxylová skupina, aminoskupina, atom vodíku, karbonitrilová skupina, -O-tri-fluormethansulfonylová skupina, nebo skupina -C(O)C1, nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    -62tt φφφφ φφ Φ·Φ· » « φ φ φ φ φ · φφφ φφφ φ φ φφφφ φ φ φ · φφφφ φφ φφφ φφ φφ (III) ve kterém R2 a R3 mají význam uvedený výše, Y je atom kyslíku, skupina -S(O)2O-, -P (0) (OCH3)a jednoduchá vazba, skupina -C(0)0-, -C(0)- nebo -B(OH)2-, a R14 je například atom vodíku, atom jodu, atom chloru a získá se tak sloučenina obecného vzorce Ia ,U-X’ (Ia) ve kterém R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše, a X' je skupina -C0-, atom síry, skupina -P (0) (OCH3)-, -NH-, -S(O)2NH-, -C(0)0-,
    -CH=N-, -CH(OH)-, -NHC(0)NH-, -C(=NH)-, nebo (jestliže je připojena an atom dusíku substituentu R1 je skupina -S(0)2-; nebo (b) převedením sloučeniny obecného vzorce Ia na sloučeninu ve kterém R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše a X'' je skupina -S0-, -S(0)2- (připravitelná postupem (b) jestliže vazebný partner u substituentu R1 = atom uhlíku), nebo skupiny -N(CH3)-, -P(O)OH-, -CH2NH-, -CH=CH- a isoluje se takto připravená sloučenina vzorce Ia a vzorce Ib ve volné formě nebo ve formě soli.
    4« 9 9 9 4 44 9 4-9 44 9 9 4 94* 44 4999 4 9 9 9 9 9 4 9 4 4 9 ♦ 4 9 9 9 9 4 4 99*9 9 4 4 9 4 44 9 «4 44
    -636. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2 ve formě volné báze nebo farmaceuticky použitelné soli ve směsi s farmaceuticky použitelným nosičem nebo ředidlem.
  6. 7. Použití sloučenin podle nároku 3 ve formě volné báze nebo farmaceuticky použitelné soli jako léčiv pro léčení nebo prevenci onemocnění nebo stavů ve kterých hraje roli nebo je zapletena aktivace kanabinoidního receptoru.
  7. 8. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci (a) a terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli a (b) druhé aktivní látky, která se například používá pro léčení a prevenci chronických bolestí osteoartritidy a revmatické artritidy, tenosynovitidy a dny a kde aktivní složky jsou přítomny v každém případě ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli a případně obsahují alespoň jeden farmaceuticky použitelný nosič pro současné nebo oddělené použití.
  8. 9. Způsob léčení nebo prevence onemocnění nebo stavů ve kterých hraje roli nebo je zapletena aktivace kanabinoidního receptoru u pacientů, kteří toto léčení potřebují, který se vyznačuj e tím, že se subjektům aqplikuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli.
  9. 10. Způsob léčení savců s onemocněním, nebo stavem ve kterém hraje roli nebo je zapletena aktivace kanabinoidního receptoru, který se vyznačuje tím, že se živočichům aplikuje kombinace obsahující (a) terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli a (b) druhé léčivo, přičemž tato druhá látka se používá pro léčení nebo prevenci chronických bolestí, „ osteoartritidy, revmatické artritidy, tenosynovitidy a dny a tato látka je také přítomna ve formě farmaceuticky použitelné soli.
CZ20031424A 2000-11-24 2001-11-22 Deriváty naftalenu, způsob jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutických prostředcích CZ20031424A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0028702.9A GB0028702D0 (en) 2000-11-24 2000-11-24 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031424A3 true CZ20031424A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=9903825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031424A CZ20031424A3 (cs) 2000-11-24 2001-11-22 Deriváty naftalenu, způsob jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutických prostředcích

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7045533B2 (cs)
EP (2) EP2338886A3 (cs)
JP (2) JP4836396B2 (cs)
KR (1) KR100810948B1 (cs)
CN (1) CN1224598C (cs)
AR (1) AR035505A1 (cs)
AT (1) ATE540013T1 (cs)
AU (1) AU2002226350A1 (cs)
BR (1) BR0115605A (cs)
CA (1) CA2427844C (cs)
CZ (1) CZ20031424A3 (cs)
EC (1) ECSP034574A (cs)
ES (1) ES2378881T3 (cs)
GB (1) GB0028702D0 (cs)
HU (1) HUP0302125A3 (cs)
IL (1) IL155235A0 (cs)
MX (1) MXPA03004593A (cs)
MY (1) MY129613A (cs)
NO (1) NO330005B1 (cs)
NZ (1) NZ548553A (cs)
PE (1) PE20020532A1 (cs)
PT (1) PT1339663E (cs)
RU (1) RU2354646C2 (cs)
SK (1) SK6222003A3 (cs)
TW (1) TWI314140B (cs)
WO (1) WO2002042248A2 (cs)
ZA (1) ZA200302916B (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
WO2003070277A1 (fr) 2002-02-19 2003-08-28 Shionogi & Co., Ltd. Antiprurigineux
WO2004013120A1 (en) 2002-07-29 2004-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
AU2003278929A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pancreatitis with amylin
DK1569896T3 (da) * 2002-12-06 2007-12-10 Xention Ltd Tetrahydronaphthalenderivater
PT1572632E (pt) * 2002-12-09 2008-09-19 Xention Ltd Derivados de tetra-hidro-naftaleno como antagonistas do receptor vanilóide
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
WO2005012275A2 (en) 2003-03-28 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzo [1, 2, 5] thiadiazole compounds as cck2 modulators
JP4895811B2 (ja) 2003-09-11 2012-03-14 ケミア，インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
SE0303490D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Astrazeneca Ab New use V
GB0504950D0 (en) * 2005-03-10 2005-04-20 Novartis Ag Organic compositions
CN101291665A (zh) * 2005-10-18 2008-10-22 希格马托制药工业公司 作为β-淀粉状蛋白聚集抑制剂的萘基衍生物
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
IE20070928A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-30 Giuliani Int Ltd Multi target ligands
WO2009106574A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Novartis Ag Combinations for treating hiv-associated pain
CN102186827A (zh) * 2008-09-04 2011-09-14 亚德生化公司 调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法
JP5164755B2 (ja) * 2008-09-09 2013-03-21 キヤノン株式会社 ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法
DK2346819T3 (da) * 2008-11-17 2013-05-13 Hoffmann La Roche Naphthyleddikesyre
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
CU24144B1 (es) 2010-01-04 2016-01-29 Nippon Soda Co Compuesto heterocíclico conteniendo nitrógeno y fungicida para el uso en agricultura y jardinería
US20120295942A1 (en) 2010-02-01 2012-11-22 Nicholas James Devereux Pyrazolo[5,1b]oxazole Derivatives as CRF-1 Receptor Antagonists
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
EP2531490B1 (en) 2010-02-02 2014-10-15 Novartis AG Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2012090179A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Lupin Limited Isoquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2012090177A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Lupin Limited Cannabinoid receptor modulators
AR086411A1 (es) 2011-05-20 2013-12-11 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
AR086554A1 (es) 2011-05-27 2014-01-08 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
IN2014MN00226A (cs) 2011-07-05 2015-09-25 Lupin Ltd
WO2013164790A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
GB2532990A (en) 2014-12-05 2016-06-08 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition
GB2543498A (en) 2015-10-19 2017-04-26 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition
US11129824B2 (en) 2015-12-17 2021-09-28 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules for inhibiting chemokine activity and/or cancer cells growth
WO2017103931A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
CN109316479B (zh) * 2018-10-22 2023-09-05 河南省锐达医药科技有限公司 一种萘酚类化合物的制备及其在癌症治疗方面的应用
RU2684117C1 (ru) * 2018-10-29 2019-04-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина
RU2694263C1 (ru) * 2019-02-14 2019-07-11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью
JP2022532258A (ja) 2019-05-15 2022-07-13 アロンバイオ リミテッド 癌の治療、ケモカイン活性の阻害および／または細胞死の誘導のための小分子
JP7158028B2 (ja) 2019-07-09 2022-10-21 タカラベルモント株式会社 頭部載置具および椅子

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1874581A (en) * 1930-01-15 1932-08-30 Gen Aniline Works Inc Aromatic monoaroyl diamines
FR1110460A (fr) * 1954-09-03 1956-02-13 Cfmc Nouveaux colorants azoïques, complexes métallifères en dérivant et produits intermédiaires utilisables pour leur préparation
DE1016717B (de) 1956-04-30 1957-10-03 Kalle & Co Ag Verfahren zur Herstellung aromatischer Amine mit sekundaerer Aminogruppe
CH505152A (de) 1968-11-21 1971-03-31 Shell Int Research Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäureestern, Phosphinsäureestern bzw. Phosphinoxiden
US3932381A (en) * 1973-02-12 1976-01-13 Eastman Kodak Company Magenta image-providing phenylazo-naphthyl dyes
US4067903A (en) * 1975-10-04 1978-01-10 Basf Aktiengesellschaft Manufacture of arylamines
EP0264883A3 (en) * 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US5013837A (en) * 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US5430062A (en) * 1992-05-21 1995-07-04 Research Corporation Technologies, Inc. Stilbene derivatives as anticancer agents
CA2136220A1 (en) 1992-05-21 1993-11-25 Mark S. Cushman Stilbene derivatives as anticancer agents
CZ294096B6 (cs) 1995-01-20 2004-10-13 Americanácyanamidácompany Benzofenonové sloučeninyŹ způsob jejich výrobyŹ fungicidní prostředky s jejich obsahem a způsob ochrany rostlin
US5679866A (en) * 1995-01-20 1997-10-21 American Cyanamid Company Fungicidal methods, compounds and compositions containing benzophenones
US5773663A (en) * 1996-05-01 1998-06-30 American Cyanamid Company Fungicidal methods, compounds and compositions containing benzophenones
US6090850A (en) * 1996-02-05 2000-07-18 Eli Lilly And Company Naphthyl glyoxamides as SPLA2 inhibitors
ATE236872T1 (de) * 1996-08-12 2003-04-15 Celgene Corp Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte
WO1998037061A1 (de) * 1997-02-21 1998-08-27 Bayer Aktiengesellschaft Arylsulfonamide und analoga und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
FR2760744B1 (fr) * 1997-03-12 1999-04-23 Rhodia Chimie Sa Procede d'acylation d'un compose aromatique
US5945567A (en) * 1997-08-20 1999-08-31 American Cyanamid Company Fungicidal 2-methoxybenzophenones
US5939429A (en) * 1997-09-30 1999-08-17 Virginia Commonwealth University Cardiovascular uses of cannabinoid compounds
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TWI314140B (en) 2009-09-01
AR035505A1 (es) 2004-06-02
GB0028702D0 (en) 2001-01-10
HUP0302125A2 (hu) 2003-10-28
WO2002042248A3 (en) 2002-12-19
ECSP034574A (es) 2003-05-26
PE20020532A1 (es) 2002-07-18
NO330005B1 (no) 2011-02-07
ZA200302916B (en) 2004-04-23
JP2004514663A (ja) 2004-05-20
MXPA03004593A (es) 2003-09-04
KR20030043994A (ko) 2003-06-02
RU2354646C2 (ru) 2009-05-10
KR100810948B1 (ko) 2008-03-10
US7045533B2 (en) 2006-05-16
PL361142A1 (en) 2004-09-20
NO20032327L (no) 2003-07-18
US20040053890A1 (en) 2004-03-18
MY129613A (en) 2007-04-30
PT1339663E (pt) 2012-03-29
CN1476424A (zh) 2004-02-18
WO2002042248A2 (en) 2002-05-30
EP2338886A2 (en) 2011-06-29
EP2338886A3 (en) 2014-09-10
AU2002226350A1 (en) 2002-06-03
CA2427844C (en) 2012-04-17
HUP0302125A3 (en) 2007-05-29
IL155235A0 (en) 2003-11-23
EP1339663B1 (en) 2012-01-04
BR0115605A (pt) 2003-09-16
NZ548553A (en) 2008-03-28
JP4836396B2 (ja) 2011-12-14
ATE540013T1 (de) 2012-01-15
EP1339663A2 (en) 2003-09-03
CN1224598C (zh) 2005-10-26
NO20032327D0 (no) 2003-05-22
CA2427844A1 (en) 2002-05-30
SK6222003A3 (en) 2003-10-07
ES2378881T3 (es) 2012-04-18
JP2008050361A (ja) 2008-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031424A3 (cs) Deriváty naftalenu, způsob jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutických prostředcích
US9783499B2 (en) Quinoline derivatives and their applications
US9382232B2 (en) Quinoline and cinnoline derivatives and their applications
CA3030510C (en) Azole dione compounds with anti-cancer activity
US20090286775A1 (en) Bicyclic Derivatives as P38 Kinase Inhibitors
JP2007008816A (ja) 新規イソキノリン誘導体
EP2987533A1 (en) 7-substituted piperazin-1-yl fluoroquinolone compounds, their use in the treatment of cancer, pharmaceutical compositions and a method for preparation
AU2020256301A1 (en) Fused bicyclic compounds for the treatment of disease
JP6987125B2 (ja) 新規２，４，６−三置換ｓ−トリアジン化合物並びにその製造方法および使用
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
US6593324B2 (en) Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists
AU2009240832B2 (en) Naphthalene derivatives
JP7371253B2 (ja) 新規なトリアゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物
JPH0688999B2 (ja) ピロロ〔３，２―ｅ〕ピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリミジン誘導体およびこれを含有する医薬
PL203678B1 (pl) Pochodna naftalenu, sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca t e pochodn a naftalenu
CN115710215A (zh) 用于治疗癌症的苯乙炔基取代苯和杂环及其应用
CN111187262A (zh) 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用