CN111187262A - 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。所述的咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药如式I所示,式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y如权利要求书和说明书所述。本发明还涉及含有效剂量的通式I化合物的药物组合物。所述的衍生物及其组合物可作为强效的新型ATX抑制剂,并用于纤维化及肿瘤等相关疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术
自分泌运动因子(Autotaxin,ATX)可以将LPC(lysophosphatidyl choline,溶血磷脂胆碱)水解为胆碱和具有广泛炎症介导活性的LPA(lysophosphatidate,溶血磷脂酸),LPA的受体LPAR是有6种亚型的G-蛋白偶联受体,其中LPAR1-3与纤维化的关系更加密切。ATX-LPA功能轴在纤维化疾病中扮演着重要的作用,针对该功能轴的抑制剂主要分为ATX抑制剂、LPA受体抑制剂以及LPA单克隆抗体等。选择性抑制ATX,是从源头上减少LPA的产生,可以有效控制纤维化的进程。通过抑制ATX介导的LPA的产生过程,所产生的生物学效果要好于单独应用LPA受体拮抗剂。
目前针对ATX靶点的研究多集中于体外药理研究(以酶活性测试及分子机制研究为主),而其抑制剂所针对的适应症以肿瘤为主。与此同时,ATX抑制剂具有肺纤维化抑制作用已经成为广泛的共识。尤其是Galapagos公司开发的化合物GLPG-1690用于肺纤维化治疗目前已经处于临床三期研究阶段。
本发明设计并合成了一系列咪唑并[1,2-a]吡啶类GLPG-1690衍生物。经体外活性筛选,表明该类化合物具有优良的ATX抑制活性,并表现出一定的抗肿瘤活性及纤维化抑制活性。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
其中,
Y为O或NH;
R1和R2相同或不同,分别独立地任选自氢、羟基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C4)烷基磺酰基;
或R1和R2分别独立地被任选自以下一个或多个取代基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基:所述取代基为氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基;
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环或4-7元芳杂环,所述杂环或芳杂环含有1-3个N、O和/或S的杂原子,所述杂环与芳杂环可被1-3个相同或不同的R9取代;
R9为氢、羧基、羟基、(C1-C4)羟烷基、取代或未取代的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基,所述取代基为卤素、羟基、巯基、氰基;
R3为氢、卤素、硝基、氨基、巯基、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基,所述取代基为卤素、羟基、巯基、氰基;
R4为(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C2-C4)烯基、卤代(C2-C4)炔基、3-6元饱和或不饱和碳环;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C2-C4)烯基、卤代(C2-C4)炔基、羟基、羧基、氰基、酰胺基、氨甲酰基、磺酰胺基、氨基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基,且其数目及组合不限;
或R5与R6与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元不饱和碳环、4-7元杂环或芳杂环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子;
或R6与R7与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元杂环或杂芳环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子。
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
其中,
Y为O或NH;
R1和R2相同或不同,分别独立地任选自氢、羟基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(C1-C4)酰基、(C1-C4)烷基磺酰基;
或R1和R2为分别独立地被任选自以下一个或多个取代基取代的(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基:所述的取代基为氢、卤素、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、氨甲酰基、氨基磺酰基;
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环或4-7元芳杂环,所述杂环或芳杂环含有1-3个N、O和/或S的杂原子,或所述杂环与芳杂环可被1-3个相同或不同的R9取代;
R9为氢、羧基、羟基、(C1-C4)羟烷基、取代或未取代的(C1-C4)烷基或(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基,所述取代基为卤素、羟基、巯基、氰基;
R3为氢、卤素、硝基、氨基、巯基、氰基、(C1-C4)烷基、取代的(C1-C4)烷基或(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基或(C1-C6)烷氧基,所述取代基为卤素、羟基、巯基、氰基;
R4为(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、C1-C4卤代烃基、3-6元饱和或不饱和碳环;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烃基、羟基、羧基、氰基、C1-C4酰胺基、氨甲酰基、磺酰胺基、氨基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基,且其数目及组合不限;
或R5与R6与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元不饱和碳环、4-7元杂环或芳杂环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子;
或R6与R7与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元杂环或杂芳环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
其中,
Y为O或NH;
R1与R2相同或不同,分别选自独立的氢、(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、羟基、羟烷基,氨基甲酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C4)烷基磺酰基;
R9为氢、羧基、羟基、(C1-C4)羟烷基、取代或未取代的(C1-C4)烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基,所述取代基为卤素、羟基、巯基、氰基;
R3为氢、卤素、硝基、氨基、巯基、氰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、取代(C1-C4)烷基,所述取代基为卤素、羟基、巯基、氰基;
R4为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、C1-C4卤代烷基、3-6元饱和或不饱和碳环;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基、羟基、羧基、氰基、C1-C4酰胺基、氨甲酰基、磺酰胺基、氨基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基,且其数目及组合不限;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
其中,
Y为O或NH;
R1与R2相同或不同,分别选自独立的氢、(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4羟烷基;
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环基或4-7元杂芳基,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子,或所述杂环可被1-3个相同或不同的R9取代;
R9为氢、(C1-C4)烷基、羧基、羟基、羟乙基;
R3为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基;
R4为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代烷基、3-6元饱和或不饱和碳环;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基、羟基、羧基、氰基、C1-C4酰胺基、氨甲酰基、磺酰氨基、氨基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基,且其数目及组合不限;
或R6与R7与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元杂环或杂芳环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
其中,
Y为O或NH;
R1与R2相同或不同,分别选自独立的氢、(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、羟基(C1-C4)烷基;
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环基或4-7元杂芳基,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子,或所述杂环可被1-3个相同或不同的R9取代;
R9为氢、(C1-C4)烷基、羧基、羟基、羟乙基;
R3为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基;
R4为(C1-C4)烷基;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基、羟基、羧基、氰基、C1-C4酰胺基、氨酰基、磺酰胺基、氨基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基,且其数目及组合不限;
或R6与R7与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元杂环或杂芳环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
其中,
Y为O或NH;
R1与R2相同或不同,分别选自独立的氢、(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基烷基;
R9为氢、甲基、乙基、羧基、羟基、羟乙基;
R3为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基;
R4为(C1-C4)烷基;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、羟基、羧基、氰基、C1-C4酰胺基、氨酰基、磺酰胺基、氨基,且其数目及组合不限;
或R6与R7与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元杂环或杂芳环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
Y为O;
R3为甲基;
R4为甲基、乙基;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
Y为NH;
R1与R2相同或不同,分别选自独立的氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基、羟基(C1-C4)烷基;
R3为甲基;
R4为甲基、乙基;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷氧基,且其数目及组合不限;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
Y为NH;
R3为甲基;
R4为甲基、乙基;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷氧基,且其数目及组合不限;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
其中,
Y为O或NH;
R1与R2相同或不同,分别选自独立的氢、(C1-C4)烃基、C1-C4卤代烷基、羟基、(C1-C4)羟烷基;
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环基或4-7元杂芳基,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子,所述杂环可被1-3个相同或不同的R9取代;
R9为氢、羧基、羟基、(C1-C4)羟烷基、取代或未取代的(C1-C4)烷基或(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基,所述取代基为卤素、羟基、巯基、氰基;
R3为氢、卤素、硝基、氨基、巯基、氰基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C2-C4)烯基、卤代(C2-C4)炔基,所述取代基为卤素、羟基、巯基、氰基;
R4为(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、C1-C4卤代烃基、3-6元饱和或不饱和碳环;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基、羟基、羧基、氰基、C1-C4酰胺基、氨甲酰基、磺酰胺基、氨基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基,且其数目及组合不限;
或R5与R6与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元不饱和碳环、4-7元杂环或芳杂环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子;
或R6与R7与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元杂环或杂芳环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
其中,
Y为O或NH;
R1与R2相同或不同,分别选自独立的氢、(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4羟烷基;
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环或4-7元芳杂环,所述杂环或芳杂环含有1-3个N、O和/或S的杂原子,或所述杂环可被1-3个相同或不同的R9取代;
R9为氢、甲基、乙基、羧基、羟基、羟乙基;
R3为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基;
R4为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、3-6元饱和或不饱和碳环;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基、羟基、羧基、氰基、C1-C4酰胺基、氨甲酰基、磺酰氨基、氨基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基,且其数目及组合不限;
或R5与R6与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元不饱和碳环、4-7元杂环或芳杂环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子;
或R6与R7与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元杂环或杂芳环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
其中,
Y为O或NH;
R1与R2相同或不同,分别选自独立的氢、(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、(C1-C4)羟烷基;
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环基或4-7元杂芳基,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子,或所述杂环可被1-3个相同或不同的R9取代;
R9为氢、甲基、乙基、羧基、羟基、羟乙基;
R3为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基;
R4为(C1-C4)烷基;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基、羟基、羧基、氰基、C1-C4酰胺基、氨甲酰基、磺酰胺基、氨基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基,且其数目及组合不限;
或R6与R7与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元杂环或杂芳环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
其中,
Y为O或NH;
R1与R2相同或不同,分别选自独立的氢、(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、(C1-C4)羟烷基;
R9为氢、甲基、乙基、羧基、羟基、羟乙基;
R3为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基;
R4为(C1-C4)烷基;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、羟基、羧基、氰基、C1-C4酰胺基、氨甲酰基、磺酰胺基、氨基,且其数目及组合不限;
或R6与R7与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元杂环或杂芳环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
Y为O;
R1与R2相同或不同,分别选自独立的氢、(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、(C1-C4)羟烷基、氮烷基;
R3为甲基;
R4为甲基、乙基;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
Y为O;
R3为甲基;
R4为甲基、乙基;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
Y为NH;
R1与R2相同或不同,分别选自独立的氢、(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、(C1-C4)羟烷基;
R3为甲基;
R4为甲基、乙基;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷氧基,且其数目及组合不限;
本发明优选通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
Y为NH;
R3为甲基;
R4为甲基、乙基;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷氧基,且其数目及组合不限;
本发明化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药优选以下化合物,但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制:
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(S)-(2-乙基-6-(4-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(硫吗啉-4-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(2-乙基-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(2-乙基-6-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(2,8-二甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(6-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
4-(三氟甲基)苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
2,3-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(S)-(2-乙基-6-(4-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吗啉基甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(硫代吗啉甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,4-二氟苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,4-二氟苄基(2-乙基-6-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
4-(三氟甲基)苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(((2-羟乙基)氨基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(6-(4-((二(2-羟乙基)氨基)甲基)苯基)-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-6-(4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-6-(4-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-6-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-6-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吗啉甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
1-(6-(4-((二(2-羟乙基)氨基)甲基)苯基)-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲
1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
1-(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氟苄基)脲
1-(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氟苄基)脲
1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)脲
1-(2-乙基-6-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氟苄基)脲
1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-(2-乙基-6-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)脲
而且,按照本发明所属领域的一些通常方法,本发明中通式I的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐,与下列酸形成的盐是特别优选的:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外,本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明部分衍生物的前药是通式I中含羟基的脂肪胺经乙酰基保护后的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(酯类前药),它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性,但是在给药后,在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代;“烷基”是指直链或支链的烷基;“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基。
我们已发现本发明化合物体外具有较强的ATX抑制活性,因此,它可以用作制备治疗和/或预防癌症及纤维化疾病的药物,如肿瘤主要包括乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、道的癌和白血病、成神经细胞瘤等;纤维化疾病主要包括肺纤维化、肝纤维化、心肌纤维化、肾纤维化等。
通过体外抑制MCF-7乳腺癌细胞的试验,发现本发明化合物对乳腺癌细胞具有较好的增殖抑制作用。
体内实验初步表明,本发明中的化合物对于小鼠肺纤维化组织具有较好的预后作用,显示了该系列化合物作为潜在肺纤维化治疗药物的可能。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤或抗纤维化药物单独使用,或者可以与现已上市的抗肿瘤/抗纤维化药物(如吡非尼酮、尼达尼布、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解,下述实施例和制备例的范围并不足以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线概括并描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备,所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的,这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因素如下文的定义或如权利要求中的定义。
路线1
路线2
路线3
路线4
路线5
路线6
按照本发明的式Ⅰ衍生物,都可按照路线1、路线2、路线3、路线4、路线5和路线6的方法,由中间体V-1、V-2’、VII-1、VIII-2在相应溶剂中,通过N-烃化反应或N-酰化反应制得。其中,化合物中的X、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如权利要求中所定义。
路线7
路线8
路线9
中间体IV-1、IV-2可按照路线7由中间体III经Curtius重排反应得到。其中,化合物中的X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求中所定义。
中间体V-1、V-2’可按照路线8由中间体IV-1经Curtius重排反应得到。其中,化合物中的X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求中所定义。
中间体VII-1、VII-2’可按照路线9由中间体IV-2经Curtius重排反应得到。其中,化合物中的X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求中所定义。
路线10
路线11
路线12
路线13
路线14
路线15
路线16
具体实施方式:
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-400测定,质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定;所用试剂均为分析纯或化学纯。
表一
表二
表三
表四
表五
表六
实施例1
步骤A 6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(II)
于安装有机械搅拌的3L三颈瓶中,将266g(1.2mol)2-溴代丙酰乙酸乙酯溶于1200mL乙醇中,再向溶液加入186g(1mol)5-溴-3-甲基吡啶-2-胺,搅拌下回流反应3h,TLC监测。反应结束,冷却,蒸干乙醇,溶于EA中,减压抽滤,水洗,brine洗,干燥,蒸干得黄色固体221.7g,产率为71.5%。
步骤B 6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸(III)
于1000mL圆底烧瓶中,将93g(0.3mol)6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯溶于200mL乙醇中,向溶液中加入200mL氢氧化钠(0.8mol,4N)的水溶液,室温搅拌,升温至60℃搅拌反应2h,TLC监测。反应结束,蒸除有机溶剂,用2N HCl调至pH=4,抽滤,滤饼用水洗涤,干燥得淡黄色固体61.3g,产率为72.1%。
步骤C 3,5-二氯苄基(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯(IV-1)
于1000mL圆底烧瓶中,将42.3g(0.15mol)6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸溶于300mL干燥甲苯中,再向溶液加入45.5g三乙胺(0.45mol)、49.5g(0.18mol)叠氮磷酸二苯酯,80℃下搅拌反应30min后,加入31.9g(0.18mol)3,5-二氯苄醇,回流搅拌反应2h。TLC监测反应结束后,蒸干甲苯,加水500ml,搅拌后抽滤,弃去液体层,上层固体加入300ml乙腈中,搅拌,抽滤,滤饼用乙腈(3×100mL)洗涤,干燥后得白色固体45.2g,产率为66.2%。
步骤D 4-(3-((((3,5-二氯苄基)氧)羰基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲酸(V-1)
室温下,将6g(0.005mol)Pd(PPh3)4、17g(0.11mol)4-羧基苯硼酸、49.4g(0.15mol)Cs2CO3、46g(0.10mol)中间体IV-1溶于二氧六环(800mL)和水(200mL)的混合溶液中,氮气保护,回流反应3.5h。反应毕,蒸除溶剂,加入30mL甲醇搅拌10min后,抽滤,弃去滤饼,蒸干滤液得淡黄色固体29.1g,产率为58%。
步骤E 3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯(实施例1)
将49.7g(0.10mol)V-1、9.58g(0.11mol)吗啉、51.6g(0.40mol)DIPEA加入500mL DMF中,搅拌,加入41.8g(0.11mol)HATU,室温反应1h。随着HATU的加入,反应液由黄色变为红棕色透明溶液。反应毕,加入水300mL,用EA(300mL×3)萃取,合并有机层,用LiCl溶液(300mL)洗涤,有机层蒸干得红棕色油状物,收率75%。m.p.:80.2-81.7℃;MS(ESI)m/z:567.07[M+H],565.15[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),8.22(s,1H),7.67(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),7.38(d,J=1.9Hz,1H),7.33(s,1H),7.26(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),6.57(t,J=5.9Hz,1H),5.21(s,2H),4.55(s,1H),4.27(d,J=5.9Hz,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.83(s,4H),3.59(s,2H),2.78(d,J=11.4Hz,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H).
按照实施例1的方法,以中间体V-1为原料与小分子胺进行酰化反应制备得到实施例(表一)2-17的化合物。
实施例2 3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:153.2-154.3℃;MS(ESI)m/z:581.60[M+H],579.61[M-H];LHR-182:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),8.39(s,1H),8.07(s,1H),7.79(s,1H),7.77(s,1H),7.71(s,1H),7.64–7.53(m,2H),7.50(d,J=7.7Hz,2H),5.21(s,2H),4.66(s,1H),3.76(s,1H),3.58–3.45(m,2H),3.42–3.28(m,2H),2.71(dd,J=15.0,7.5Hz,2H),2.59(s,3H),1.81(m,2H),1.33(m,2H),1.28–1.22(t,3H).
实施例3 3,5-二氯苄基(S)-(2-乙基-6-(4-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:79.8-80.9℃;MS(ESI)m/z:581.73[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.17(s,1H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.61(s,2H),7.59(s,1H),7.55(s,2H),7.47(s,1H),5.20(s,2H),4.83(s,1H),4.17(s,1H),3.62(m,1H),3.56(m,1H),3.51(m,1H),3.47(d,J=10.4Hz,1H),2.64(q,J=7.5Hz,2H),2.54(s,3H),2.02–1.91(m,2H),1.92(s,1H),1.71(s,1H),1.23–1.19(t,3H).
实施例4 3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:63.5-65.1℃;MS(ESI)m/z:553.75[M+H],551.70[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),8.58(s,1H),8.07(s,1H),7.84(d,J=8.2Hz,2H),7.75(d,J=7.9Hz,2H),7.62(s,1H),7.56(s,2H),5.79(s,1H),5.22(s,2H),4.66(s,1H),4.52(m,2H),3.47–3.40(m,2H),2.75(dd,J=13.3,5.6Hz,2H),2.62(s,3H),1.18(t,J=7.3Hz,3H).
实施例5 3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:72.1-73.5℃;MS(ESI)m/z:580.83[M+H],578.84[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.16(s,1H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.59(m,1H),7.55(s,2H),7.49(d,J=7.9Hz,2H),7.46(s,1H),5.20(s,2H),3.66(m,4H),2.64(q,J=7.6Hz,2H),2.54(s,3H),2.48–2.38(m,4H),2.29(s,3H),1.24–1.20(t,J=7.2Hz,3H).
实施例6 3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:80.2-81.1℃;MS(ESI)m/z:551.77[M+H],549.85[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.17(s,1H),7.74(d,J=8.2Hz,2H),7.62(d,J=7.8Hz,2H),7.55(s,2H),7.46(s,1H),5.21(s,2H),3.49(t,J=6.6Hz,2H),3.44(t,J=6.2Hz,2H),2.64(q,J=7.6Hz,2H),2.54(s,3H),1.93–1.78(m,4H),1.22(t,J=7.5Hz,3H).
实施例7 3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:80.1-81.3℃;MS(ESI)m/z:565.91[M+H],563.80[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.64(s,1H),8.25(s,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.61(s,1H),7.56(s,2H),7.48(d,J=7.9Hz,2H),5.21(s,2H),3.60(s,2H),3.50–3.39(m,2H),2.67(q,J=7.5Hz,2H),2.56(s,3H),1.63(m,2H),1.51(m,4H),1.23(t,J=7.5Hz,3H).
实施例8 3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:69.2-70.3℃;MS(ESI)m/z:594.27[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.16(s,1H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.61(s,1H),7.54(s,2H),7.49(d,J=7.9Hz,2H),7.46(s,1H),5.20(s,2H),3.65(m,2H),3.48–3.39(m,2H),2.64(q,J=7.5Hz,2H),2.54(s,3H),2.45(m,6H),1.22(t,J=7.5Hz,3H),1.03(t,J=7.1Hz,3H).
实施例9 3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(硫吗啉-4-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:97.2-98.1℃;MS(ESI)m/z:583.20[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),8.21(s,1H),7.76(d,J=8.1Hz,2H),7.62(s,1H),7.54(s,2H),7.51(s,2H),7.50–7.43(m,1H),5.20(s,2H),3.87(m,2H),3.61(m,2H),2.65(m,6H),2.55(s,3H),1.22(t,J=7.3Hz,3H).
实施例10 3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:77.3-78.2℃;MS(ESI)m/z:610.15[M+H],608.16[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.15(s,1H),7.74(d,J=8.2Hz,2H),7.61(s,1H),7.54(s,2H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.46(s,1H),5.20(s,2H),4.50(s,1H),4.39(s,2H),3.55(s,4H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.64(q,J=7.6Hz,2H),2.54(s,3H),2.45(t,J=6.1Hz,4H),1.24–1.20(t,J=7.5Hz,3H).
实施例11苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:71.8-72.2℃;MS(ESI)m/z:556.12[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),8.09(s,1H),7.73(d,J=7.1Hz,2H),7.51(s,1H),7.49(s,1H),7.45(s,1H),7.04(s,1H),6.95(s,2H),6.03(s,2H),5.08(s,2H),3.66(m,2H),3.42–3.34(m,2H),2.62(dd,J=15.0,7.5Hz,2H),2.54(s,3H),2.31(s,3H),1.23–1.19(t,J=7.3Hz,3H).
实施例12苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(2-乙基-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:70.2-71.5℃;MS(ESI)m/z:570.33[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),8.09(s,1H),7.73(s,2H),7.51(s,1H),7.49(s,1H),7.45(s,1H),7.04(s,1H),6.95(s,2H),6.03(s,2H),5.08(s,2H),3.58(m,2H),3.36(m,4H),2.62(dd,J=14.9,7.4Hz,2H),2.54(s,3H),2.46–2.35(m,4H),1.21–1.17(t,J=6.9Hz,3H),1.05–1.01(m,J=7.2Hz,3H).
实施例13苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(2-乙基-6-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:73.0-73.7℃;MS(ESI)m/z:586.21[M+H],584.22[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),8.09(s,1H),7.72(d,J=6.8Hz,2H),7.50(s,1H),7.48(s,1H),7.44(s,1H),7.04(s,1H),6.95(s,2H),6.03(s,2H),5.08(s,2H),4.48(s,1H),3.63(s,2H),3.52(m,2H),3.36(m,4H),2.62(q,J=7.4Hz,2H),2.54(s,3H),2.45(t,J=6.1Hz,4H),1.24–1.18(t,J=6.7Hz,3H).
实施例14苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(2,8-二甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:111.9-112.4℃;MS(ESI)m/z:542.27[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.44(s,1H),8.11(s,1H),8.03(s,1H),7.76(s,2H),7.54(d,J=7.8Hz,2H),7.46(s,1H),7.00(m,2H),6.03(s,2H),5.08(s,2H),3.64(m,4H),2.97(m,4H),2.63(s,3H),2.26(s,3H),1.91(s,3H).
实施例15苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(6-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:99.7-100.3℃;MS(ESI)m/z:572.31[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),8.10(s,1H),7.76(s,2H),7.53(s,1H),7.46(s,12H),7.19(m,1H),7.01(m,2H),6.04(s,2H),5.09(s,2H),4.66(m,1H),3.61(s,2H),3.51(s,2H),2.76(s,6H),2.53(s,3H),2.26(s,3H).
实施例16 4-(三氟甲基)苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:65.6-66.2℃;MS(ESI)m/z:580.12[M+H],578.01[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),8.15(s,1H),7.79(s,2H),7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.70(s,2H),7.50(t,J=6.2Hz,2H),7.46(s,1H),5.30(s,2H),3.62(m,2H),3.45–3.33(m,2H),2.64(dd,J=15.1,7.6Hz,2H),2.54(s,3H),2.44(s,3H),2.28(m,4H),1.23(t,J=6.1Hz,3H).
实施例17 2,3-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:100.3-100.9℃;MS(ESI)m/z:580.12[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),8.12(s,1H),7.75(s,1H),7.73(s,1H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.51(s,1H),7.49(s,1H),7.46(s,2H),5.31(s,2H),3.64(m,2H),3.36(m,2H),2.65(q,J=7.5Hz,2H),2.54(s,3H),2.34(m,4H),2.22(s,3H),1.21(t,J=8.7Hz,3H).
实施例18
步骤A 3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(羟甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
室温下,将6g(0.005mol)Pd(PPh3)4、16.73g(0.11mol)(4-(羟甲基)苯基)硼酸、49.4g(0.15mol)Cs2CO3、45.50g(0.10mol)中间体IV-1溶于二氧六环(800mL)和水(200mL)的混合溶液中,氮气保护,回流反应3.5h。反应毕,蒸除溶剂,加入30mL甲醇搅拌10min后,抽滤,弃去滤饼,蒸干滤液得淡黄色固体29.1g,产率为58.1%。
步骤B 3,5-二氯苄基(6-(4-(氯甲基)苯基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
0℃下,将上一步得到的中间体(29g,0.06mol)溶于DCM(200mL)中,搅拌,滴加二氯亚砜(21.4g,0.3mol),滴毕,室温反应2h。反应毕,蒸除溶剂,加水搅拌,抽滤,干燥得产品16.8g,收率56.0%。步骤C 3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯。
室温下,将上一步得到的中间体(5.6g,0.01mol)溶于MeCN(50mL)中,加入TEA(4.0g,0.04mol)、哌啶醇(2.0g,0.02mol),40℃反应2h。蒸除溶剂,加入水与DCM分液,蒸干有机层得油状化合物,收率70.1%。
m.p.:69.7-71.2℃;MS(ESI)m/z:567.58[M+H],565.66[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.07(s,1H),7.65(s,1H),7.63(s,2H),7.54(s,2H),7.45(d,J=7.7Hz,2H),7.42(s,1H),5.20(s,2H),4.66(s,1H),3.68(s,2H),3.52(m,1H),2.80(s,2H),2.64(q,J=7.5Hz,2H),2.53(s,3H),2.29(m,2H),1.82–1.72(m,2H),1.48(m,2H),1.24–1.20(t,J=7.2Hz,3H).
按照实施例18的方法,以中间体V-2为原料与小分子胺进行N-烃化制备得到实施例(表二)19-27、(表三)28-29的化合物。
实施例19 3,5-二氯苄基(S)-(2-乙基-6-(4-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:73.5-74.9℃;MS(ESI)m/z:567.77[M+H],565.98[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.06(s,1H),7.62(s,1H),7.60(s,2H),7.54(s,2H),7.45(s,1H),7.42(d,J=5.8Hz,2H),5.20(s,2H),4.15(d,J=13.3Hz,1H),3.53(d,J=4.8Hz,1H),3.50(d,J=4.9Hz,2H),3.01(dd,J=14.4,7.2Hz,1H),2.88(m,1H),2.72(d,J=8.6Hz,1H),2.64(q,J=7.5Hz,2H),2.53(s,3H),2.28(m,1H),1.94–1.82(m,1H),1.66(m,1H),1.62(dd,J=12.0,5.1Hz,2H),1.22(t,J=5.4Hz,3H).
实施例20 3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:64.1-65.4℃;MS(ESI)m/z:596.83[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.62(s,2H),7.55(s,2H),7.42(s,2H),7.41–7.38(m,1H),5.21(s,2H),3.58(m,2H),3.57(m,4H),3.45(dd,J=13.8,6.9Hz,2H),2.89(s,1H),2.74(m,4H),2.69(m,2H),2.64(dd,J=15.3,7.7Hz,2H),2.54(s,3H),1.23–1.20(t,J=7.2Hz,3H).
实施例21 3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吗啉)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:65.2-66.7℃;MS(ESI)m/z:553.82[M+H],551.77[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.07(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.62–7.59(m,1H),7.54(s,2H),7.45(s,1H),7.42(s,2H),5.20(s,1H),3.62(m,6H),2.64(q,J=7.5Hz,2H),2.53(s,3H),2.47(m,4H),1.22(t,J=5.3Hz,3H).
实施例22 3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:61.1-62.3℃;MS(ESI)m/z:566.30[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.06(d,J=6.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.60(s,2H),7.54(s,2H),7.41(s,2H),7.39(s,1H),5.20(s,2H),3.53(s,2H),2.64(q,J=7.6Hz,2H),2.53(s,3H),2.49–2.40(m,8H),2.31(m,4H),1.21(t,J=6.4Hz,3H).
实施例23 3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:62.0-63.2℃;MS(ESI)m/z:537.05[M+H],535.10[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.07(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.61(s,1H),7.55(s,2H),7.46(d,J=7.7Hz,2H),7.42(s,1H),5.20(s,2H),3.81(s,2H),2.65(m,4H),2.65–2.60(q,2H),2.53(s,3H),1.77(s,4H),1.22(t,J=7.4Hz,3H).
实施例24 3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:61.1-62.2℃;MS(ESI)m/z:565.15[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.07(s,1H),7.63(s,1H),7.61(s,2H),7.55(s,2H),7.43(s,1H),7.41(s,2H),5.20(s,2H),3.61(s,2H),2.87(d,J=10.7Hz,2H),2.64(q,J=7.6Hz,2H),2.53(s,3H),2.08(t,2H),1.60(d,J=11.9Hz,2H),1.37(m,1H),1.23(d,J=3.0Hz,2H),1.21(m,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H).
实施例25 3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:63.7-64.9℃;MS(ESI)m/z:580.21[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.06(d,J=4.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.61(s,2H),7.55(s,2H),7.41(s,2H),7.39(s,1H),5.20(s,2H),3.55(s,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.64(q,J=7.5Hz,2H),2.54(m,4H),2.53(s,3H),2.48–2.41(m,4H),1.22(t,J=7.4Hz,3H),1.06(t,J=7.0,3H).
实施例26 3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:60.8-61.9℃;MS(ESI)m/z:551.13[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.06(d,J=4.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.60(s,2H),7.55(m,2H),7.42(s,1H),7.41(s,2H),5.20(s,2H),3.56(s,2H),2.64(q,J=7.6Hz,2H),2.53(s,3H),2.43(s,4H),1.58–1.48(m,4H),1.41(m,2H),1.22(t,J=7.4Hz,3H).
实施例27 3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(硫代吗啉甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:70.2-71.5℃;MS(ESI)m/z:568.99[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.07(s,1H),7.63(s,1H),7.61(s,2H),7.54(s,2H),7.42(s,2H),7.41–7.38(s,1H),5.20(s,2H),3.60(s,2H),2.69(m,4H),2.68–2.59(m,6H),2.53(s,3H),1.22–1.19(t,3H).
实施例28 3,4-二氟苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:78.0-78.6℃;MS(ESI)m/z:533.85[M+H],532.25[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.50(s,1H),8.02(s,1H),7.60(s,1H),7.58(s,2H),7.48(s,1H),7.40(s,2H),7.38(s,1H),7.36–7.30(m,1H),5.17(s,2H),3.51(s,2H),2.63(q,J=7.4Hz,2H),2.53(s,3H),2.41(m,8H),2.21(s,3H),1.24–1.18(t,J=7.1Hz,3H).
实施例29 3,4-二氟苄基(2-乙基-6-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:77.8-78.2℃;MS(ESI)m/z:564.31[M+H],562.33[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.49(s,1H),8.02(s,1H),7.60(s,1H),7.59(s,2H),7.48(s,1H),7.40(s,2H),7.38(s,1H),7.36–7.26(m,1H),5.17(s,2H),4.66(s,1H),4.47(s,1H),3.51(s,4H),3.50–3.47(m,1H),2.63(dd,J=14.8,7.4Hz,2H),2.53(s,3H),2.45(m,8H),1.21–1.17(t,J=7.2Hz,3H).
实施例30 4-(三氟甲基)苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:75.6-76.2℃;MS(ESI)m/z:566.23[M+H],564.38[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),8.03(s,1H),7.79(s,2H),7.70(s,2H),7.61(d,J=7.4Hz,2H),7.41(d,J=4.0Hz,2H),7.39(s,1H),5.30(s,2H),3.44–3.37(m,2H),2.65(d,J=7.4Hz,2H),2.54(s,3H),2.39(m,8H),2.18(s,3H),1.22(t,J=7.0Hz,3H).
实施例31 3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(((2-羟乙基)氨基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:64.2-65.7℃;MS(ESI)m/z:527.12[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.10(s,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.62(s,1H),7.54(s,2H),7.52(d,J=7.9Hz,2H),7.44(s,1H),5.20(s,2H),4.86(s,1H),3.97(s,2H),3.58(t,J=5.4Hz,2H),3.51(s,1H),2.76(t,J=5.4Hz,2H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),2.54(s,3H),1.24–1.19(t,3H).
实施例32 3,5-二氯苄基(6-(4-((二(2-羟乙基)氨基)甲基)苯基)-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
m.p.:63.8-64.9℃;MS(ESI)m/z:571.10[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.07(d,J=4.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.62(s,2H),7.55(s,2H),7.47(d,J=7.2Hz,2H),7.43(s,1H),5.20(s,2H),4.54(s,2H),3.81(s,2H),3.53(m,4H),2.67(s,3H),2.66–2.59(q,2H),2.53(m,4H),1.26–1.19(t,3H).
实施例33
步骤A 1-(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(3,5-二氯苯基)脲
于1000mL圆底烧瓶中,将42.3g(0.15mol)6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸溶于300mL干燥甲苯中,再向溶液加入45.5g三乙胺(0.45mol)、49.5g(0.18mol)叠氮磷酸二苯酯,80℃下搅拌反应30min后,加入25.4g(0.18mol)(4-氯苯基)甲胺,回流搅拌反应2h。TLC监测反应结束后,蒸干甲苯,加水500ml,搅拌后抽滤,弃去液体层,上层固体加入300ml乙腈中,搅拌,抽滤,滤饼用乙腈(3×100mL)洗涤,干燥后得固体45.9g,产率为67.4%。
步骤B 4-(3-(3-(4-氯苯基)脲)-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲酸
于2L圆底烧瓶中,将136.2g(0.3mol)中间体IV-2溶于400mL乙醇中,向溶液中加入200mL氢氧化钠(0.8mol,4N)的水溶液,室温搅拌,升温至60℃搅拌反应2h,TLC监测。反应结束,蒸除有机溶剂,用2N HCl调至pH=4,抽滤,滤饼用水洗涤,干燥得淡黄色固体68.1g,产率为73.5%。
步骤C 1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲(实施例25)
将49.7g(0.10mol)4-(3-(3-(4-氯苯基)脲)-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲酸、11g(0.11mol)N-甲基哌嗪、51.6g(0.40mol)DIPEA加入500mL DMF中,搅拌,加入41.8g(0.11mol)HATU,室温反应1h。反应毕,加入水300mL,用EA(300mL×3)萃取,合并有机层,用LiCl溶液(300mL)洗涤,有机层蒸干得油状物,收率77.0%。
m.p.:87.8-88.3℃;MS(ESI)m/z:531.22[M+H],529.24[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(s,1H),7.88(s,1H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.38(s,1H),7.31(m,4H),7.08(t,J=5.5Hz,1H),4.23(d,J=5.9Hz,2H),3.51(s,2H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),2.53(s,3H),2.33(m,8H),2.19(s,3H),1.22(t,J=7.6Hz,3H).
按照实施例33的方法,以中间体VII-1为原料与小分子胺进行酰化反应制备得到实施例(表四)34-40、(表五)41的化合物。
实施例34 1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-6-(4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
m.p.:154.8-155.2℃;MS(ESI)m/z:532.25[M+H],530.26[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(s,1H),7.90(s,1H),7.57(d,J=7.7Hz,2H),7.43(d,J=7.7Hz,2H),7.39(s,1H),7.31(m,4H),7.09(t,J=5.7Hz,1H),4.64(d,J=12.6Hz,1H),4.23(d,J=5.6Hz,2H),3.58(s,2H),3.52(m,1H),2.75(m,2H),2.63(q,J=7.4Hz,2H),2.53(s,3H),2.18(m,2H),1.73(m,2H),1.44(m,2H),1.22(t,J=7.5Hz,3H).
实施例35(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-6-(4-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
m.p.:163.1-163.7℃;MS(ESI)m/z:532.43[M+H],530.13[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.18(s,1H),7.87(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.38(s,1H),7.31(m,4H),7.04(t,J=5.8Hz,1H),4.46(s,1H),4.23(d,J=5.9Hz,2H),4.12(d,J=13.3Hz,1H),3.49(m,1H),3.40(d,J=13.0Hz,1H),3.30(s,1H),2.83(s,1H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),2.60(s,1H),2.53(s,3H),2.18(s,1H),1.87(m,1H),1.63(d,J=5.0Hz,1H),1.60(m,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H).
实施例36 1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-6-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
m.p.:175.3-175.9℃;MS(ESI)m/z:545.18[M+H],543.25[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),7.88(s,1H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.38(s,1H),7.31(m,4H),7.06(t,J=5.8Hz,1H),4.23(d,J=5.9Hz,2H),3.52(s,2H),2.63(q,J=7.6Hz,2H),2.53(s,3H),2.40(m,8H),2.38(q,J=7.2Hz,2H),1.22(t,J=7.5Hz,3H),1.00(t,J=7.2Hz,3H).
实施例37 1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-6-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
m.p.:188.6-189.2℃;MS(ESI)m/z:561.75[M+H],559.26[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.18(s,1H),7.87(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),7.39(s,1H),7.31(m,4H),7.04(t,J=3.2Hz,1H),4.39(s,1H),4.22(d,J=5.7Hz,2H),3.50(s,2H),3.48(m,4H),2.63(q,J=7.6Hz,2H),2.53(s,3H),2.39(m,8H),1.22(t,J=7.5Hz,3H).
实施例38 1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吗啉甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
m.p.:165.8-166.4℃;MS(ESI)m/z:518.16[M+H],516.18[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(s,1H),7.89(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.39(s,1H),7.31(m,4H),7.04(t,J=5.8Hz,1H),4.23(d,J=5.9Hz,2H),3.60(m,4H),3.53(s,2H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),2.53(s,3H),2.40(m,4H),1.22(t,J=5.7Hz,3H).
实施例39 1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
m.p.:116.6-117.1℃;MS(ESI)m/z:561.37[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),7.33(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.04(t,J=7.9Hz,2H),4.18(d,J=6.0Hz,2H),3.82(s,3H),3.55(s,2H),3.34(m,4H),2.67(m,4H),2.63(q,J=7.6Hz,2H),2.53(s,3H),2.41(s,3H),1.22(t,J=5.8Hz,2H).
实施例40 1-(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氟苄基)脲
m.p.:171.9-172.5℃;MS(ESI)m/z:515.09[M+H],513.49[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15(s,1H),7.88(s,1H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),7.38(s,1H),7.31(dd,J=8.3,5.8Hz,2H),7.08(t,J=8.8Hz,2H),7.01(t,J=5.8Hz,1H),4.22(d,J=5.9Hz,2H),3.51(s,2H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),2.53(s,3H),2.40(m,8H),2.19(s,3H),1.22(t,J=7.5Hz,3H).
实施例41 1-(6-(4-((二(2-羟乙基)氨基)甲基)苯基)-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲
m.p.:173.4.8-173.8℃;MS(ESI)m/z:536.21[M+H],534.23[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.55(d,J=7.9Hz,2H),7.46(d,J=7.9Hz,2H),7.39(s,1H),7.33(d,J=8.5Hz,2H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.05(t,J=5.7Hz,1H),4.42(s,2H),4.23(d,J=5.7Hz,2H),3.73(s,2H),3.50(m,4H),2.65(q,J=7.4Hz,2H),2.60(m,4H),2.53(s,3H),1.22(t,J=7.4Hz,3H).
实施例42
步骤A 1-(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氟苄基)脲
于1000mL圆底烧瓶中,将42.3g(0.15mol)6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸溶于300mL干燥甲苯中,再向溶液加入45.5g三乙胺(0.45mol)、49.5g(0.18mol)叠氮磷酸二苯酯,80℃下搅拌反应30min后,加入22.5g(0.18mol)对氟苄胺,回流搅拌反应2h。TLC监测反应结束后,蒸干甲苯,加水500ml,搅拌后抽滤,干燥后得固体40.9g,产率为67.5%。
步骤B 4-(2-乙基-3-(3-(4-氟苄基(脲基(-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲酸
室温下,将6g(0.005mol)Pd(PPh3)4、17g(0.11mol)4-羧基苯硼酸、49.4g(0.15mol)Cs2CO3、40.4g(0.10mol)上一步得到的中间体溶于二氧六环(800mL)和水(200mL)的混合溶液中,氮气保护,回流反应3.5h。反应毕,蒸除溶剂,加入30mL甲醇搅拌10min后,抽滤,干燥滤饼得产品25.9g,产率为58.0%。
步骤C 1-(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氟苄基)脲
将22.3g(0.05mol)上一步得到的中间体、4.79g(0.06mol)吗啉、25.8g(0.20mol)DIPEA加入300mL DMF中,搅拌,加入20.9g(0.06mol)HATU,室温反应1h。随着HATU的加入,反应液由黄色变为红棕色透明溶液。反应毕,加入水200mL,用EA(200mL×3)萃取,合并有机层,用LiCl溶液(300mL)洗涤,有机层蒸干得油状物,收率75%。m.p.:152.1-152.8℃;MS(ESI)m/z:516.24[M+H],514.26[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.17(s,1H),7.95(s,1H),7.69(d,J=8.2Hz,2H),7.52(d,J=8.2Hz,2H),7.43(s,1H),7.32(dd,J=8.3,5.8Hz,2H),7.10(t,J=8.9Hz,2H),7.03(t,J=6.0Hz,1H),4.23(d,J=5.9Hz,2H),3.62(m,6H),3.39(m,,2H),2.63(q,J=7.6Hz,2H),2.54(s,3H),1.22(t,J=7.5Hz,3H).
按照实施例42的方法,以中间体VII-1为原料与小分子胺进行酰化反应制备得到实施例(表六)43-45的化合物。
实施例43 1-(2-乙基-6-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氟苄基)脲
m.p.:161.5-162.0℃;MS(ESI)m/z:530.26[M+H],528.40[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),8.00(s,1H),7.68(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.46(s,1H),7.33(dd,J=8.3,5.8Hz,2H),7.18(t,J=3.0Hz,1H),7.11(t,J=8.9Hz,2H),4.84(d,J=3.8Hz,1H),4.24(d,J=5.9Hz,2H),3.76(dd,J=7.7,3.9Hz,1H),3.49(m,2H),3.22(m,2H),2.65(q,J=7.5Hz,2H),2.55(s,3H),1.77(m,2H),1.37(m,2H),1.24(t,J=7.5Hz,3H).
实施例44 1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)脲
m.p.:166.8-167.3℃;MS(ESI)m/z:575.26[M+H],573.40[M-H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15(s,1H),7.96(s,1H),7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.43(s,1H),7.33(d,J=1.5Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),7.00(t,J=6.1Hz,1H),4.18(d,J=5.9Hz,2H),3.81(s,3H),3.62(m,2H),3.39(m,2H),2.63(q,J=7.6Hz,2H),2.54(s,3H),2.37(m,4H),2.23(s,3H),1.23(t,J=7.6Hz,3H).
实施例45 1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-(2-乙基-6-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)脲
m.p.:181.5-182.1℃;MS(ESI)m/z:576.2[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(s,1H),8.01(s,1H),7.68(d,J=8.2Hz,2H),7.48(d,J=7.2Hz,2H),7.47(s,1H),7.33(d,J=1.8Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=6.4Hz,1H),7.04(t,J=2.1Hz,1H),4.82(d,J=3.9Hz,1H),4.68(m,1H),4.18(d,J=5.9Hz,2H),3.81(s,3H),3.15(m,3H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),2.55(s,3H),1.77(m,2H),1.35(m,2H),1.23(t,J=7.5Hz,3H).
实施例46本发明产物的ATX抑制活性研究
以FS-3为底物,使用ATX检测试剂盒,测试发明化合物对于ATX的抑制作用。
从最高浓度20微摩尔开始,在每个孔中加入10微升的系列稀释化合物。糖基化的人ATX蛋白)所用最终浓度为0.4或0.64μg/mL,将其稀释在50mM Tris-HCl(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐酸盐)中,pH为8,加入氯化钠250毫摩尔,5毫摩尔氯化钾,1毫摩尔氯化镁,1毫摩尔氯化钙和0.1%无脂肪酸BSA(牛血清白蛋白)保持总体积为20μL。在酶混合物中加入化合物,将所得混合物在室温下振动,孵育30分钟。加入稀释在同一缓冲液中的20μL 0.75μM的FS-3,激发荧光反应。在室温下孵育30分钟后(激发波长485nm,发射波长520nm),从荧光激发设备(PerkinElmer)上读取荧光值,用SPSS计算IC50值。
实施例47本发明产物的抗肿瘤活性研究—体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物进行了体外MCF-7乳腺癌细胞活性测试及EGFR高表达的人肺腺癌细胞A549的活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后,用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后,之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min,弃去上清液后加入5mL培养液,吹打混匀细胞,吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数,调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外,其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品,然后加入适量培养液,使样品溶解成2mg/mL药液,然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL。每个浓度加入3孔,其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大,只作为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去,用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍,在每孔中加入MTT(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后,弃去MTT溶液,加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解,放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
发明化合物对ATX抑制活性及乳腺癌细胞MCF-7和肺癌细胞A549活性结果见表七。
表七
实施例48发明化合物在体抗纤维化活性研究
采用Masson染色实验方法,考察化合物13对博来霉素介导的肺纤维化模型的抑制作用,评价其抗肺纤维化能力。
将肺组织切片脱蜡至蒸馏水,苏木素染色5~10min,盐酸酒精分化,流水蓝化,蒸馏水洗,丽春红酸性品红液中染5~8min,蒸馏水洗,1%磷钼酸中染1~3min,不用水洗直接入苯胺蓝液或亮绿液5min,水速洗,置60℃温箱中烘干,二甲苯透明,封固。胶原纤维呈蓝色(用苯胺蓝复染)或绿色(用亮绿复染),细胞质、肌纤维和红细胞呈红色,细胞核呈蓝褐色。结果显示,化合物13可以显著博来霉素引起的肺组织纤维化病变,即蓝色部分显著减少,且呈现一定的剂量依赖性,即较大浓度时,作用效果更加接近空白对照组。实验结果显示了该类型化合物可作为纤维化相关疾病治疗的潜在选择。
Claims (10)
1.通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
其中,
Y为O或NH;
R1和R2相同或不同,分别独立地任选自氢、羟基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C4)烷基磺酰基;
或R1和R2为分别独立地被任选自以下一个或多个取代基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基,所述取代基为:氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基;
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环或4-7元芳杂环,所述杂环或芳杂环含有1-3个N、O和/或S的杂原子,或所述杂环与芳杂环可被1-3个相同或不同的R9取代;
R9为氢、羧基、羟基、(C1-C4)羟烷基、取代或未取代的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基取代烃基,所述取代基为卤素、羟基、巯基、氰基;
R3为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、硝基、氨基、巯基、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基,所述取代基为卤素、羟基、巯基、氰基;
R4为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C2-C4)烯基、卤代(C2-C4)炔基、3-6元饱和或不饱和碳环;
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C2-C4)烯基、卤代(C2-C4)炔基、羟基、羧基、氰基、酰胺基、氨酰基、磺酰胺基、氨基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基,且其数目及组合不限;
或R5与R6与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元不饱和碳环、4-7元杂环或芳杂环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子;
或R6与R7与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元杂环或芳杂环,所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子。
2.权利要求1的通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
其中,
R1和R2相同或不同,分别独立地任选自氢、羟基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C4)烷基磺酰基;
或R1和R2为分别独立地被任选自以下一个或多个取代基取代的(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基,所述的取代基为:氢、卤素、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基;
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环或4-7元芳杂环,所述杂环或芳杂环含有1-3个N、O和/或S的杂原子,或所述杂环与芳杂环可被1-3个相同或不同的R9取代;
R9为氢、羧基、羟基、(C1-C4)羟烷基、取代或未取代的(C1-C4)烷基或(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基,所述取代基为卤素、羟基、巯基、氰基;
优选地,
R1与R2相同或不同,分别选自独立的氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)羟烷基;
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环或4-7元芳杂环,所述杂环或芳杂环含有1-3个N、O和/或S的杂原子,或所述杂环与芳杂环可被1-3个相同或不同的R9取代;
R9为氢、羧基、羟基、(C1-C4)羟烷基、取代或未取代的(C1-C4)烷基或(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基,所述取代基为卤素、羟基、巯基、氰基;
更优选地,
R1与R2相同或不同,分别选自独立的氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)羟烷基;
3.权利要求1或2的通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
R3为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基。
4.权利要求1-3任何一项的通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
R4为(C1-C4)烷基。
6.权利要求1所述的通式Ⅰ所示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(S)-(2-乙基-6-(4-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(2-乙基-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(2-乙基-6-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(2,8-二甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基(6-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
4-(三氟甲基)苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
2,3-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(S)-(2-乙基-6-(4-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吗啉-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-(硫代吗啉甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,4-二氟苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,4-二氟苄基(2-乙基-6-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
4-(三氟甲基)苄基(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(2-乙基-6-(4-(((2-羟乙基)氨基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
3,5-二氯苄基(6-(4-((二(2-羟乙基)氨基)甲基)苯基)-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯
1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-6-(4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
(S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-6-(4-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-6-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-6-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
1-(4-氯苯基)-3-(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吗啉甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
1-(6-(4-((二(2-羟乙基)氨基)甲基)苯基)-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲
1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)脲
1-(2-乙基-8-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氟苄基)脲
1-(2-乙基-8-甲基-6-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氟苄基)脲
1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-(2-乙基-8-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)脲
1-(2-乙基-6-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氟苄基)脲
1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-(2-乙基-6-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)脲。
7.一种药物组合物,包含权利要求1-6任何一项所述的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和药学上可接受的载体。
8.权利要求1-6任何一项所述的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备ATX抑制剂中的应用。
9.权利要求1-6任何一项所述的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤或抗纤维化药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用,其特征在于,所述的肿瘤为乳腺癌或肺癌,所述纤维化是指肺纤维化、肝纤维化或心肌纤维化。
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CN102295642A (zh) * | 2010-06-25 | 2011-12-28 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途 |
WO2019089826A1 (en) * | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Magenta Therapeutics Inc. | Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells |
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- 2020-01-21 CN CN202010070245.7A patent/CN111187262A/zh active Pending
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