CN108586454B - 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物及其用途 - Google Patents
四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物及其用途 Download PDFInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及通式I所示的四氢吡啶并[4,3‑d]嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及通式I所示化合物为活性成分的药物组合物，其中取代基R1、R3、L、P具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有强的ATX和EGFR激酶抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于ATX和EGFR异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防纤维化和癌症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及含四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物较强的ATX激酶和EGFR激酶抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于ATX和EGFR异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防纤维化和癌症的药物中的用途。
背景技术
纤维化过程是组织损伤后的一种病理愈合过程,是很多慢性疾病进展的共同通路，最终将导致器官的结构改变和功能减退，主要包括肺纤维化、心肌纤维化、肝纤维化以及肾纤维化等。其中，肺纤维化是由多种原因引起弥漫性肺部炎性疾病的共同结局，导致呼吸功能严重障碍，以肺泡上皮损伤、肌成纤维细胞聚集及ECM过度沉积为特征；心肌纤维化(myocardialfibrosis, MF)是指在心肌细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)中胶原纤维过量积聚、胶原含量显著升高或胶原成分发生改变。
自分泌运动因子(ATX)是在20世纪90年代初发现于A2058黑素瘤细胞，是一个由约900个氨基酸组成的蛋白质，是一种自分泌型的溶血磷脂酶D，属于ENPP受体家族成员之一。它是ENPP家族中唯一能将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为溶血磷脂酸的成员。ATX最初是作为治疗癌症的靶点被开发利用的，近期的研究表明，ATX-LPA信号通过调节肺上皮细胞，成纤维细胞和平滑肌细胞，在肺纤维化和肺部炎症疾病中发挥重要作用。ATX作为治疗肺纤维化的靶点现已被广泛应用于新药的研发，并且已经有ATX抑制剂处于II期临床研究。此外，我们的研究发现，ATX抑制剂在心肌纤维化的治疗中也显现出了优异的效果。
肺癌是威胁人类健康最大的疾病之一，其中非小细胞肺癌(Non-small cell lungcancer， NSCLC)患者占肺癌患者总数的约80％～85％，是肺癌中最为常见的组织学类型，也是全球死亡人数最多的恶性肿瘤。表皮生长因子受体(EGFR)于1987年首次被报道用于治疗非小细胞肺癌；其可以激活下游Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT三条信号通路，传导至细胞核内，控制DNA分子的复制，进而完成细胞的增殖分化。经过30多年的发展，EGFR 抑制剂已被广泛用于非小细胞肺癌的治疗，新型抗突变耐药的EGFR抑制剂的研发仍是抗肿瘤药物研发的热点。
本发明设计并合成了一系列四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物。经体外活性筛选，表明该类化合物具有明显的抗纤维化和抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
L为O(CH2)m、S(CH2)m、NH(CH2)m、NHN＝CH(CH2)m；
P为O、S、NH、(CH2)n；
R1为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基任选1-3个相同或不同的R2取代；
R2为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基酰基、(C3-C6)烯酰胺基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)烯酰胺基、(C3-C6)烯基胺基、(C6-C10)芳基、5-10 元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基任选1-3 个相同或不同的R4取代；
R4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个 (C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。
m，n独立的是为0-4。
本发明优选通式Ⅰ所示的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
L为O(CH2)m、S(CH2)m、NH(CH2)m、NHN＝CH(CH2)m；
P为O、S、NH、(CH2)n；
R1为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；芳基、杂芳基任选1-3个相同或不同的R2取代；
R2为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基亚磺酰基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基酰基、(C3-C6)烯酰胺基、氨基甲酰基；
R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)烯酰胺基、(C3-C6)烯基胺基、(C6-C10)芳基、5-10 元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基任选1-3 个相同或不同的R4取代；
R4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个 (C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。
m，n独立的是为0-4。
本发明优选通式Ⅰ所示的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
L为O(CH2)m、S(CH2)m、NH(CH2)m、NHN＝CH(CH2)m；
P为O、S、NH、(CH2)n；
R1为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基任选1-3个相同或不同的R2取代；
R2为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、(C3-C6)烯酰胺基；
R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3 个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基任选1-3个相同或不同的R4取代；
R4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。
m，n独立的是为0-4。
本发明优选通式Ⅰ所示的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
L为O(CH2)m、NH(CH2)m、NHN＝CH(CH2)m；
P为O、NH、(CH2)n；
R1为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基任选1-3个相同或不同的R2取代；
R2为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三卤甲基、(C1-C3)烷基、(C3-C6)烯酰胺基；
R3为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基任选1-3个相同或不同的R4取代；
R4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基、 (C1-C3)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C3)烷基亚磺酰基、(C1-C3) 烷基磺酰基、(C1-C3)烷基酰基、烯丙基。
m，n独立的是为0-2。
本发明优选通式Ⅰ所示的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
L为O(CH2)m、NH(CH2)m、NHN＝CH(CH2)m；
P为NH、(CH2)n；
R1为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基；且任选1-3个相同或不同的R2取代；
R2为氢、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、丙烯酰胺基；
R3为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基；且任选1-3个相同或不同的R4取代；
R4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基硫基、任选被卤代的(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基酰胺基、(C1-C3)烷基亚磺酰基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基酰基。
m，n独立的是为0-2。
本发明优选通式Ⅰ所示的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
L为O(CH2)m、NH(CH2)m、NHN＝CH(CH2)m；
P为NH；
R1为苯基；苯基任选1-3个相同或不同的R2取代；
R2为氢、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、丙烯酰胺基；
R3为苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；且任选1-3个相同或不同的R4取代；
R4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基。
m为0-1。
本发明优选以下衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
苯基4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
苄基4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
苯基4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
苯基4-((3-异丙基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
苯基4-((4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
N'-丙烯酰基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
N-(2,4-二氯苯基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酰胺
(E)-N'-亚苄基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(4-氟亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-(2-氯-4-氟亚苄基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-(2-氯-4,5-二氟苯亚甲基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)- 碳酰肼
(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(3,4-二甲基亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(2,4,6-三甲基亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(4-(甲硫基)亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(2-(三氟甲基)亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(3-硝基亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(4-氰基亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-(3-溴-4-羟基亚苄基)-4((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(2-氯-5-硝基亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(噻吩-2-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(呋喃-2-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(萘-1-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(吡啶-3-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-4-((3-溴苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(吡啶-4-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-(4-甲基亚苄基)-4-((3-(三氟甲基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-(3-溴亚苄基)-4-((3-(三氟甲基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-(4-(三氟甲氧基)亚苄基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-(4-(甲磺酰基)亚苄基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-N'-乙烯基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式Ⅰ的含腙的四氢吡啶并[4,3-d] 嘧啶衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的含腙的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基或萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制纤维细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和 /或预防纤维化的药物，如心、肺、肝脏、肾脏、皮肤等。
通过体外抑制巨噬细胞RAW264.7、心机成纤维细胞CFs活性试验，本发明化合物对巨噬细胞和心肌成纤维细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺纤维化和心肌纤维化的药物。
通过对ATX酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制ATX激酶活性，对ATX高表达的心肌纤维细胞、肺纤维细胞等具有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防心肌纤维化的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗纤维化药物单独使用，或者可以与现已上市的抗纤维化药物(如吡非尼酮、尼达尼布等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和 /或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外EGFR高表达的人肺腺癌细胞A549、吉非替尼耐药的人非小细胞肺癌细胞H1975、人胃癌细胞MKN-45、人胃腺癌细胞SGC的活性试验，本发明化合物对肺癌细胞、胃癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌和胃癌的药物。
通过对EGFR和VEGFR2酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制EGFR和VEGFR2激酶活性，对EGFR高表达的肺癌细胞具有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春碱类药物诺维本等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不足以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线概括并描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
路线1
路线2
其中，当L、P为NH，R1为被R2取代的苯基，且R3为被R4取代的苯基时，可得路线3：
路线3
其中，当P为NH，R1为被R2取代的苯基，L为O且R3为被R4取代的苯基时，可得路线4：
路线4
采用路线4中的C3分子为原料，可通过如下路线制得目标分子C4、C5。
路线5
按照本发明的式Ⅰ衍生物，都可按照路线1、路线2、路线3、路线4、路线5的方法由中间体M1、M2、M3、M4和相应的芳胺、芳硫酚、芳基酚、芳醛、水合肼、烷基丙烯酰氯、芳基异氰酸酯在相应溶剂中，通过亲核取代或缩合反应制得。其中，化合物中的R2、R3、R4如权利要求中所定义。
路线6
路线7
路线8
中间体M1可按照路线6，以中间体II为原料，经氢气Pd/C还原、缩合、环合和氯代反应得到。
中间体M3可按照路线7,以中间体II为原料，经氢气Pd/C还原、缩合、环合和氯代反应得到.
中间体X可按照路线8由中间体VIII与丙烯酰氯酰化，再经还原反应得到。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
其中，R1为R1’-R2；R3为R3’-R4；
表一
实施例1：
苯基4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
步骤A：4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(Ⅲ)
将50.0g(0.20mol)中间体Ⅱ和5.0g钯碳(Pd/C)加入到500mL甲醇中，抽出空气后通入H2，升温至40℃，反应5h。向反应液中加入硅藻土抽滤，蒸干滤液，得到固体，40℃烘箱干燥后得34.1g固体，产率98.4％。
步骤B:4-氧代哌啶-1,3-二羧酸1-乙基-3-乙酯(Ⅳ)
将34.1g中间体Ⅲ和49.8g DIPEA溶于DCM中，室温(0℃)滴加30.8g氯甲酸苯酯(约30min滴毕)，室温搅拌30min左右。加500mL水淬灭反应，用DCM多次萃取，水洗，硫酸钠干燥，旋蒸得淡红色油状液体51.7g，产率96.2％。
步骤C：苯基4-羟基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯(Ⅴ)
将38.4g中间体Ⅳ溶于MeOH中，依次加入16.5g甲酰胺醋酸盐和28.5g甲醇钠，升温70℃回流5h。蒸出溶剂甲醇，倒入约500mL的水中，用氢氧化钠溶液调至pH 12，用甲苯萃取，用1M的盐酸调节pH 4，静置，，抽滤得到白色固体20.0g，产率55.9％。
步骤D:苯基4-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(M3)
将15.0g中间体Ⅴ溶于三氯氧磷中，滴一滴DMF，回流反应。加入50mL的DCM，把反应液倒入冰水中，搅拌，水洗三次，饱和碳酸钠溶液洗至中性，干燥后蒸干得棕红色油状物13.8g，产率86.8％。
步骤E：N-(3-硝基苯基)丙烯酰胺(IX)
将20.0g中间体VIII溶于干燥的THF中，加入TEA后置于冷井中(-20摄氏度左右)降温约15min后缓慢滴加丙烯酰氯，滴加完毕后室温搅拌30min左右，析出大量黄色固体。再继续室温30min左右，反应完毕。蒸出大部THF，倒入约500毫升的水中，析出大量固体，抽滤得产品，干燥后得23.7g浅黄色固体，产率85.3％
步骤G：N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺(X)
将20.0g中间体IX溶于乙醇水的混合溶液中(5:1)，升温至完全溶解，然后加入活化后的铁粉(把铁粉加入约5mL的饱和氯化铵溶液中，60摄氏度下搅拌30min),80摄氏度下反应 3h，反应完毕。垫硅藻土趁热抽滤，蒸干后得到浅黄色固体，产率58.5％
步骤H：苯基4–((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯(实施例 1)
将中间体M3和N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺及氯化铵按1:1:0.2当量，加入乙腈中，回流反应。直接抽滤得浅黄色滤饼，少量乙腈洗涤，干燥得化合物1，产率59.2％。
m.p.:200.1-201.7℃；ESI-MS[M+H](m/z)：415.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.51(s,1H), 10.22(s,1H),8.80(s,1H),8.07(s,1H),7.58–7.35(m,5H),7.34–7.12(m,5H),6.58-6.31(m,1H), 6.29(d,J＝17.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),4.85(s,1H),4.67(s,1H),3.99(s,1H), 3.84(s,1H),3.07(s,1H),3.00(s,1H).
实施例2：苄基4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
步骤A：4-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苄酯(M1)
按照实施例1方法，制备得到化合物M1，产率62.3％。
步骤B：苄基4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯(实施例2)
将中间体M1按照实施例1方法，制备得化合物2，产率63.8％。
m.p.:119.5-202.0℃；ESI-MS[M+H](m/z)：429.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.50(s,1H), 10.23(s,1H),8.75(s,1H),8.02(s,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.46–7.32(m,6H),7.23(d,J＝ 7.6Hz,1H),6.53(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),5.77(dd,J＝10.2,1.7 Hz,1H),5.19(s,2H),4.61(s,2H),3.78(s,2H),2.91(t,J＝5.1Hz,2H).
实施例3：((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶:并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
将中间体M3和3-(三氟甲基)苯胺及氯化铵按1:1:0.2当量，加入乙腈中，回流反应。直接抽滤得浅黄色滤饼，少量乙腈洗涤，干燥得化合物3，产率65.2％。
m.p.:247.9-248.6℃；ESI-MS[M+H](m/z)：414.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H), 8.83(s,1H),7.99(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(t,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H), 7.42(t,J＝7.9Hz,2H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,2H),4.89(s,1H),4.71(s,1H), 3.99(s,1H),3.84(s,1H),3.10(s,1H),3.04(s,1H).
实施例4：苯基4-((3-异丙基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
将中间体M3和3-异丙基苯胺及氯化铵按1:1:0.2当量，加入乙腈中，回流反应。直接抽滤得浅黄色滤饼，少量乙腈洗涤，干燥得化合物4，产率58.8％。
m.p.:251.0-254.3℃；ESI-MS[M+H](m/z)：388.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.19(s,1H), 8.76(s,1H),7.42(m,4H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),7.20(d,J＝7.8 Hz,2H),4.83(s,1H),4.66(s,1H),3.99(s,1H),3.83(s,1H),3.07(s,1H),3.01(s,1H),2.94(m,1H), 2.53(d,J＝1.7Hz,3H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H)..
实施例5：苯基4-((4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
将中间体M3和4-氟苯胺及氯化铵按1:1:0.2当量，加入乙腈中，回流反应。直接抽滤得浅黄色滤饼，少量乙腈洗涤，干燥得化合物5，产率62.6％。
m.p.:290.1-292.0℃；ESI-MS[M+H](m/z)：364.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.29(s,1H), 8.78(s,1H),7.60–7.53(m,2H),7.43(dd,J＝10.8,5.1Hz,2H),7.32–7.24(m,3H),7.20(d,J＝ 7.7Hz,2H),4.85(s,1H),4.67(s,1H),3.99(s,1H),3.83(s,1H),3.09(s,1H),3.03(s,1H)..
实施例6：N'-丙烯酰基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
步骤A：苯基4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯(C3)
将中间体M3和3-氯-4-氟苯胺及氯化铵按1:1:0.2当量，加入乙腈中，回流反应。直接抽滤得浅黄色滤饼，少量乙腈洗涤，干燥得化合物C3，产率72.3％。
步骤B：4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)碳酰肼(M4)
将中间体C3加入10倍量的乙醇中(v/m)，缓慢加入十倍量的水合肼(v/m)，回流反应。蒸出大部分溶剂，析出大量白色固体，抽滤得到固体，40℃烘箱干燥后得中间体M4，产率53.7％。
步骤C：N'-丙烯酰基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼(实施例6)
将中间体M4加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量的丙烯酰氯，回流反应。直接抽滤得化合物6，产率68.3％。
m.p.:203.4-204.5℃；ESI-MS[M+H](m/z)：390.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H), 8.76(s,1H),8.63(s,1H),8.46(s,1H),7.98(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.67(ddd,J＝9.0,4.2,2.7Hz, 1H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.17(dd,J＝17.1,2.2Hz,1H),5.70 (dd,J＝10.1,2.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.78(t,J＝5.3Hz,2H).
实施例7：N-(2,4-二氯苯基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酰胺
步骤A：((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苄酯(C1)
将中间体M1和3-(三氟甲基)苯胺及氯化铵按1:1:0.2当量，加入乙腈中，回流反应。直接抽滤得浅黄色滤饼，少量乙腈洗涤，干燥得化合物C1，产率35.2％。
步骤B：N-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(M2p)
将化合物2和钯碳(Pd/C)加入到甲醇中，抽出空气后通入H2，升温至40℃，反应5h。向反应液中加入硅藻土抽滤，蒸干滤液，得到固体，40℃烘箱干燥后得固体M2，产率97.9％。
步骤C：N-(2,4-二氯苯基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酰胺(实施例7)
将中间体M2和2,4-二氯-1-异氰酸加到THF中，室温反应3h，直接抽滤得化合物7，产率 66.8％。
m.p.:184.3-186.5℃；ESI-MS[M+H](m/z)：390.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(s,1H), 8.53(d,J＝12.5Hz,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.75–7.61(m,3H),7.45(dd,J＝42.1,8.5Hz, 2H),4.64(s,2H),3.84(t,J＝4.8Hz,2H),2.94–2.80(m,2H).
实施例8：(E)-N'-亚苄基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
将0.2g的中间体M4加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量的苯甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物8,产率42.8％
m.p.:162.4-164.1℃；ESI-MS[M+H](m/z)：424.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.78(s,1H), 8.88(s,1H),8.47(s,1H),8.26(s,1H),8.05(d,J＝4.7Hz,1H),7.79–7.69(m,1H),7.63(d,J＝7.1 Hz,2H),7.46–7.33(m,4H),4.61(s,2H),3.79(d,J＝5.0Hz,2H),2.82(s,2H).
实施例9：(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(4-氟亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
将中间体M4加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量的4-氟苯甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物9，产率64.5％。
m.p.:163.2-164.6℃；ESI-MS[M+H](m/z)：442.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H), 8.75(s,1H),8.47(s,1H),8.19(s,1H),8.04–7.96(m,1H),7.75–7.62(m,3H),7.40(t,J＝9.1Hz, 1H),7.26(t,J＝8.8Hz,2H),4.57(s,2H),3.80(t,J＝5.4Hz,2H),2.82(t,J＝4.8Hz,2H).
实施例10：(E)-N'-(2-氯-4-氟亚苄基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6(5H)-碳酰肼
将中间体M4加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量的2-氯-4-氟苯甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物10，产率57.9％。
m.p.:189.0-190.3℃；ESI-MS[M+H](m/z)：476.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.88(s,1H), 8.74(s,1H),8.54(s,1H),8.47(s,1H),7.98(ddd,J＝15.3,7.8,4.5Hz,2H),7.70(ddd,J＝9.0,4.2, 2.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),7.30(td,J＝8.5,2.5Hz,1H), 4.58(s,2H),3.80(t,J＝5.7Hz,2H),2.83(t,J＝5.4Hz,2H).
实施例11：(E)-N'-(2-氯-4,5-二氟苯亚甲基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6(5H)-碳酰肼
将中间体M4加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量的2-氯-4,5-二氟苯甲醛，回流反应。直接抽滤得实施例11，产率41.6％。
m.p.:161.9-163.1℃；ESI-MS[M+H](m/z)：494.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.96(s,1H), 8.74(s,1H),8.50–8.45(m,2H),7.99(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.85–7.75(m,2H),7.69(ddd,J＝ 9.0,4.2,2.7Hz,1H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),4.58(s,2H),3.80(t,J＝5.6Hz,2H),2.83(t,J＝5.4 Hz,2H).
实施例12：(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(3,4-二甲基亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6(5H)-碳酰肼
将中间体M4加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量的3,4-二甲基苯甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物12，产率59.7％。
m.p.:188.8-190.5℃；ESI-MS[M+H](m/z)：452.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.49(s,1H), 8.74(s,1H),8.47(s,1H),8.11(s,1H),8.00(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.72–7.66(m,1H),7.44– 7.30(m,3H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),4.56(s,2H),3.79(t,J＝5.4Hz,2H),2.82(t,J＝4.8Hz,2H), 2.24(s,6H).
实施例13：(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(2,4,6-三甲基亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6(5H)-碳酰肼
将中间体M4加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量的2,4,6-三甲基苯甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物13，产率76.5％。
m.p.:168.0-169.8℃；ESI-MS[M+H](m/z)：466.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(s,1H), 8.76(s,1H),8.48(d,J＝11.8Hz,2H),8.02(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.72(ddd,J＝9.1,4.2,2.8Hz, 1H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),6.89(s,2H),4.58(s,2H),3.80(t,J＝5.7Hz,2H),2.81(t,J＝5.5Hz, 2H),2.36(s,6H),2.23(s,3H).
实施例14：(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(4-(甲硫基)亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6(5H)-碳酰肼
将中间体M4加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量4-甲硫基苯甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物14，产率64.3％。
m.p.:182.6-183.9℃；ESI-MS[M+H](m/z)：470.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H), 8.92(s,0H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),8.00(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.73 –7.68(m,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(d,J＝8.3Hz,2H),4.59(s,2H),3.80(t,J＝5.3Hz, 2H),3.36(s,3H),2.83(t,J＝4.7Hz,2H).
实施例15：(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(2-(三氟甲基)亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6(5H)-碳酰肼
将中间体M4加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量2-三氟甲基苯甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物15，产率43.3％。
m.p.:230.9-232.6℃；ESI-MS[M+H](m/z)：492.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.95(s,1H), 8.75(s,1H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.77 (d,J＝7.8Hz,1H),7.70(ddd,J＝9.7,7.0,5.2Hz,2H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝9.1Hz, 1H),4.58(s,2H),3.81(t,J＝5.5Hz,2H),2.84(t,J＝5.3Hz,2H).
实施例16：(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(3-硝基亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)- 碳酰肼
将中间体M4加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量3-硝基苯甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物16，产率69.0％。
m.p.:174.1-175.6℃；ESI-MS[M+H](m/z)：469.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(s,1H), 8.91(s,1H),8.52(s,1H),8.48(s,1H),8.45(s,1H),8.21(d,J＝9.8Hz,1H),8.11(dd,J＝6.8,2.4 Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.85–7.79(m,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝9.1Hz, 1H),4.68(s,2H),3.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.82(t,J＝5.4Hz,2H).
实施例17：(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(4-氰基亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)- 碳酰肼
将中间体M4加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量4-氰基苯甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物17，产率48.8％。
m.p.:231.1-233.7℃；ESI-MS[M+H](m/z)：449.1；H NMR(400MHz,DMSO)δ10.88(s,1H), 8.75(s,1H),8.47(s,1H),8.22(s,1H),8.02–7.96(m,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(d,J＝8.4 Hz,2H),7.72–7.65(m,1H),7.40(t,J＝9.1Hz,1H),4.57(s,2H),3.81(t,J＝5.6Hz,2H),2.83(t, J＝5.4Hz,2H).
实施例18：(E)-N'-(3-溴-4-羟基亚苄基)-4((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6(5H)-碳酰肼
将中间体M4加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量3-溴-4-羟基苯甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物18，产率62.9％。
m.p.:251.0-251.7℃；ESI-MS[M+H](m/z)：518.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H), 10.48(s,1H),8.73(s,1H),8.46(s,1H),8.07–7.94(m,2H),7.80–7.64(m,2H),7.50–7.34(m, 2H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.78(s,2H),2.81(s,2H).
实施例19：(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N')-(2-氯-5-硝基亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6(5H)-碳酰肼(19)
将中间体M4加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量2-氯-5-硝基苯甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物19，产率58.5％。
m.p.:186.0-188.8℃；ESI-MS[M+Na](m/z)：503.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(s,0H), 8.93(s,0H),8.64(s,1H),8.51(s,0H),8.18(dd,J＝8.8,2.8Hz,0H),8.00(dd,J＝6.8,2.5Hz,0H), 7.82(d,J＝8.8Hz,0H),7.72–7.64(m,0H),7.40(t,J＝9.1Hz,0H),4.61(s,1H),3.83(t,J＝5.5 Hz,1H),2.86(t,J＝4.9Hz,1H).
实施例20：(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(噻吩-2-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
步骤A：苯基4-((3-溴苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(C6)
将中间体M3和3-溴苯胺及氯化铵按1:1:0.2当量，加入乙腈中，回流反应。直接抽滤得浅黄色滤饼，少量乙腈洗涤，干燥得化合物C3，产率75.6％。
步骤B：4–((3-溴苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼(M5)
将中间体C6加入10倍量的乙醇中(v/m)，缓慢加入十倍量的水合肼(v/m)，回流反应。蒸出大部分溶剂，析出大量白色固体，抽滤得到固体,40℃烘箱干燥后得中间体M5，产率62.5％。
步骤C：(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(噻吩-2-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼 (化合物20)
将中间体M5加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量噻吩-2-甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物20，产率36.7％。
m.p.:149.8-150.4℃；ESI-MS[M+Na](m/z)：456.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.50(s, 1H),8.68(s,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),8.02(t,J＝1.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.57 (d,J＝5.0Hz,1H),7.34(d,J＝3.0Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.21(m,1H),7.10(dd, J＝5.0,3.7Hz,1H),4.55(s,2H),3.78(t,J＝5.7Hz,2H),2.82(t,J＝5.5Hz,2H).
实施例21：(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(呋喃-2-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
将中间体M5加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量呋喃-2-甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物21，产率62.3％。
m.p.:140.0-157.5℃；MS(ESI)m/z:441[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H), 8.79(s,1H),8.62(d,J＝0.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.33(s,1H),8.13(s,1H),8.09(d,J＝8.3Hz, 1H),7.82(s,1H),7.77(d,J＝1.2Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),4.54(s, 2H),3.74(t,J＝5.7Hz,2H),2.80(t,J＝5.3Hz,2H).
实施例22：(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(萘-1-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
将中间体M5加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量1-萘甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物22，产率49.3％。
m.p.:167.5-169.2℃；MS(ESI)m/z:500.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),8.86 (s,1H),8.77–8.68(m,2H),8.50(s,1H),8.03(t,J＝1.9Hz,1H),7.98(t,J＝9.2Hz,2H),7.86(d,J ＝6.7Hz,1H),7.76(dd,J＝5.0,4.0Hz,1H),7.65–7.55(m,3H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.26– 7.22(m,1H),4.63(s,2H),3.86(t,J＝5.7Hz,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H).
实施例23：(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(吡啶-3-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
将中间体M5加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量烟碱，回流反应。直接抽滤得化合物23，产率67.8％。
m.p.:124.3-125.8℃；MS(ESI)m/z:451.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),8.79 (d,J＝1.7Hz,1H),8.70(s,1H),8.56(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.49(s,1H),8.22(s,1H),8.07– 8.01(m,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.23 (d,J＝8.5Hz,1H),4.59(s,2H),3.81(t,J＝5.7Hz,2H),2.83(t,J＝5.4Hz,2H).
实施例24：(E)-N'-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-4-((3-溴苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6(5H)-碳酰肼
将中间体M5加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量吡咯-2-甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物24，产率50.3％。
m.p.:150.8-151.7℃；MS(ESI)m/z:439.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),10.19 (s,1H),8.68(s,1H),8.50(s,1H),8.05(d,J＝3.1Hz,2H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(t,J＝8.0 Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝1.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.12(t,J＝4.1Hz,1H), 4.58(s,2H),3.79(t,J＝5.7Hz,2H),2.84(t,J＝5.5Hz,2H).
实施例25：(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(吡啶-4-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
将中间体M5加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量吡啶-4-甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物25，产率69.3％。
m.p.:157.5-159.0℃；MS(ESI)m/z:451.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.71 (s,1H),8.61–8.59(m,2H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),8.02(t,J＝1.8Hz,1H),7.78–7.73(m,1H), 7.58(d,J＝6.0Hz,2H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),4.60(s,2H),3.82(t,J＝5.7Hz,2H),2.84(t,J＝5.5Hz,2H).
实施例26：(E)-N'-(4-甲基亚苄基)-4-((3-(三氟甲基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
步骤A：4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)碳酰肼(M6)
将化合物3加入10倍量的乙醇中(v/m)，缓慢加入10倍量的水合肼(v/m)，回流反应。蒸出大部分溶剂，析出大量白色固体，抽滤得到固体,40℃烘箱干燥后得中间体M6，产率64.8％。
步骤B：(E)-N'-(4-甲基亚苄基)-4-((3-(三氟甲基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)- 碳酰肼(化合物26)
将中间体M4加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量4-甲基苯甲醛，回流反应。直接抽滤得实施例26，产率32.4％。
m.p.:192.6-194.8℃；MS(ESI)m/z:454.1；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.44(s,1H),8.07(s, 1H),8.05(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d, J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),4.64(s,2H),3.86(t,J＝5.8Hz,2H),2.89(t,J＝5.7Hz, 2H),2.32(s,3H).
实施例27：(E)-N'-(3-溴亚苄基)-4-((3-(三氟甲基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)- 碳酰肼
将中间体M6加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量3-溴苯甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物27，产率65.8％。
m.p.:137.0-139.1℃；MS(ESI)m/z:518.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),8.88 (s,1H),8.50(s,1H),8.11(dd,J＝13.9,8.6Hz,3H),7.84(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J ＝7.9Hz,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,2H),4.61(s,2H),3.81(t,J＝5.6Hz,2H),2.84(t,J＝5.4Hz,2H).
实施例28：(E)-N'-(4-(三氟甲氧基)亚苄基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6(5H)-碳酰肼
将中间体M6加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量4-(三氟甲氧基)苯甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物28，产率79.8％。
m.p.:125.1-128.8℃；MS(ESI)m/z:524.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.89 (s,1H),8.51(s,1H),8.22(s,1H),8.16–8.07(m,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(t,J＝7.9Hz, 1H),7.41(d,J＝7.8Hz,3H),4.63(s,2H),3.82(t,J＝5.5Hz,2H),2.85(t,J＝5.2Hz,2H).
实施例29：(E)-N'-(4-(甲磺酰基)亚苄基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
将中间体M6加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量4-(甲磺酰基)苯甲醛，回流反应。直接抽滤得化合物29，产率48.7％。
m.p.:130.0-131.3℃；MS(ESI)m/z:518.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),8.89 (s,1H),8.50(s,1H),8.28(s,1H),8.17–8.05(m,2H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(d,J＝8.5Hz, 2H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),4.63(s,2H),3.83(t,J＝5.7Hz,2H),3.24(s, 3H),2.86(t,J＝5.7Hz,2H).
实施例30：((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-N'-乙烯基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
将中间体M6加入10倍量的乙醇中(v/m)，再加入1当量乙醛，回流反应。直接抽滤得化合物30，产率66.8％。
m.p.:176.3-177.8℃；MS(ESI)m/z:378.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),8.76(d, J＝3.4Hz,2H),8.49(s,1H),8.12–8.05(m,2H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H), 6.29(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.18(dd,J＝17.1,2.2Hz,1H),5.70(dd,J＝10.1,2.2Hz,1H), 4.53(s,2H),3.74(t,J＝5.6Hz,2H),2.80(t,J＝5.4Hz,2H).
本发明产物的活性研究
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物进行了体外抑制EGFR高表达的人肺腺癌细胞A549、吉非替尼耐药的人非小细胞肺癌细胞H1975、人胃癌细胞MKN-45、人胃腺癌细胞SGC的活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制人肺腺癌细胞A549结果见表1。
表1
EGFR和VEGFR2酶活性试验
用于测量EGFR酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mLPGT包被的板上，将实施例化合物、50pM EGFR和5μM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS,Ph 7.4,1mM DTT,5mM MgCl2,1mM MnCl2,0.1％NaN3)温育 20min。通过冲洗除去反应混合液并用0.2ug/mL缀合辣根过氧化酶的磷酸酪氨酸特异性克隆抗体检测磷酸聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物颜色。
VEGFR2酶活性的试验操作同EGFR酶活性测试方法。
实施例化合物对EGFR和VEGFR2的抑制数据见表2。
表2
体外抗纤维化活性
对按照本发明的上式Ⅰ的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物进行了体外抑制CFs的活性筛选。新生wistar乳鼠原代细胞培养
用75％的酒精棉由里向外擦拭超净台，将胰酶、血清、高糖放在37℃水浴锅中。将器械摆好，在两个玻璃平皿中分别加入无血清的DMEM。将乳鼠放在酒精中浸泡(1-3)s进行杀菌，取两把眼科直剪，一把弯镊，用剪子沿胸骨左缘剪开胸腔，轻轻将心脏挤压露出，用弯镊取出心脏，迅速置于预冷装有的DMEM的小皿中。用预冷DMEM清洗心脏，洗去心脏残留的血细胞，用新的灭菌剪刀将心脏组织剪成(1-3)mm3大小的组织块。
将心脏组织移入无菌的10mL离心管中，加入胰蛋白酶量约为组织的1.5-2倍。将离心管放入37℃水浴锅中振荡分次消化后将上清液加入到含有血清的DMEM的培养液中，培养液的量与消化液相等。将消化液用滤网过滤后1500r/min，离心5min。离心后弃上清液，用含有血清DMEM培养液重悬细胞，吹打混合均匀后平均分到培养瓶或培养板中，然后放入含5％CO2的孵箱中培养。(1.5-2)h后，采用差速贴壁法分离并弃去心肌细胞，然后根据需要(一般一只鼠一个孔用于提蛋白)将细胞接种于培养瓶或铺有盖玻片的孔板中，37℃、5％CO2培养箱中培养，待细胞长满后进行传代，(3-4)代稳定后进行处理。
MTT检测CFs数量变化
原代成纤维细胞生长(2～3)天后，传代2代，将第3代传至96孔平底板,待24h细胞生长稳定后进行饥饿6h后给予化合物浓度梯度敷育24h后，每孔避光加入20μL MTT溶液和180μL高糖(5mg/mL，即0.5％MTT)，继续培养4h。终止培养，弃孔内培养液。每孔加入 150μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡结晶物充分溶解在至二甲基亚砜中。在酶联免疫检测仪490nm处测量吸光度值。同时用样品OD值-高糖培养基OD值，为最终结果。
化合物的抑制CFs活性结果见表3。
表3
| 实施例 | CFs抑制率(％) | 实施例 | CFs抑制率(％) |
| 实施例1 | 58 | 实施例16 | 61 |
| 实施例2 | 43 | 实施例17 | 64 |
| 实施例3 | 65 | 实施例18 | 72 |
| 实施例4 | 36 | 实施例19 | 54 |
| 实施例5 | 47 | 实施例20 | 76 |
| 实施例6 | 62 | 实施例21 | 67 |
| 实施例7 | 41 | 实施例22 | 56 |
| 实施例8 | 53 | 实施例23 | 43 |
| 实施例9 | 34 | 实施例24 | 66 |
| 实施例10 | 28 | 实施例25 | 39 |
| 实施例11 | 24 | 实施例26 | 77 |
| 实施例12 | 71 | 实施例27 | 69 |
| 实施例13 | 78 | 实施例28 | 52 |
| 实施例14 | 64 | 实施例29 | 44 |
| 实施例15 | 55 | 实施例30 | 54 |
ATX酶活性试验
用于测量ATX酶活性的试验基于FS-3荧光试验。具体操作是：
从20μM最高浓度开始，向孔中加入10μL梯度浓度的化合物，1/5稀释液。使用糖基化的人ATX蛋白质，最终浓度为0.4或0.64μg/mL。用50mM Tris-HCl(2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐酸盐)pH8.0,250mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl2，1mM CaCl2和0.1％无脂肪酸BSA，总体积为20μL。将酶混合物加入到化合物中，并将所得混合物在室温下振荡温育30分钟。然后在20μL上所述在相同缓冲液中加入0.75μM的FS-3。最后Envision设备上在室温下孵育30分钟(激发485nm，发射520nM)后读取荧光。
实施例化合物对ATX的抑制数据见表4。
表4
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
Claims (10)
1.通式Ⅰ所示的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，
其中，
L为NH (CH2)m 、NHN=CH(CH2)m时，
P为NH；
R1为苯基；苯基任选1-3个相同或不同的R2取代；
R2为氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯酰胺基；
R3为苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；且任选1-3个相同或不同的R4取代；
R4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C6)烷氧基；
L为O(CH2)m时，
P为NH；
R1为苯基；苯基任选1-3个相同或不同的R2取代；
R2为(C3-C6)烯酰胺基；
R3为苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；且任选1-3个相同或不同的R4取代；
R4为氢；
m为0-2。
2.权利要求1的通式Ⅰ所示的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，
其中，
L为NH (CH2)m 、NHN=CH(CH2)m时，
R2为氢、卤素、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基；(C3-C6)烯酰胺基；
L为O(CH2)m时，
R2为(C3-C6)烯酰胺基。
3.权利要求1或2的通式Ⅰ所示的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，
其中，
L为NH (CH2)m 、NHN=CH(CH2)m时，
R4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基硫基、 (C1-C3)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C3)烷氧基。
4.权利要求1或2的通式Ⅰ所示的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，
其中，
m为0-1。
5.权利要求3的通式Ⅰ所示的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，
其中，
m为0-1。
6.四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其光药学上可接受的盐，选自：
苯基4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
苄基4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
苯基4- ((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
苯基4-((3-异丙基苯基）氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
苯基4-((4-氟苯基)氨基)- 7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯
N'-丙烯酰基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
N-(2,4-二氯苯基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酰胺
(E)-N'-亚苄基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(4-氟亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-(2-氯-4-氟亚苄基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-(2-氯-4,5-二氟苯亚甲基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(3,4-二甲基亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(2,4,6-三甲基亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(4-(甲硫基)亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-(3-溴-4-羟基亚苄基)-4((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-N'-(2-氯-5-硝基亚苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(呋喃-2-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(萘-1-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(吡啶-3-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-4-((3-溴苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-4-((3-溴苯基)氨基)-N'-(吡啶-4-基亚甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-(4-甲基亚苄基)-4-((3-(三氟甲基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-(3-溴亚苄基)-4-((3-(三氟甲基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-(4-(三氟甲氧基)亚苄基)-4- ((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
(E)-N'-(4-(甲磺酰基)亚苄基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼
((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-N'-乙烯基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-碳酰肼。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6中任何一项所述的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
8.如权利要求1所述的通式Ⅰ所示的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
其中，L为NH (CH2)m 、NHN=CH(CH2)m、R1、R3、R4、P、m如权利要求1所述。
9.权利要求1-6任何一项所述的所述的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的组合物在制备治疗和/或预防ATX和EGFR异常表达所引起疾病的药物中的应用。
10.权利要求1-6任何一项所述的所述的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的组合物在制备治疗和/或预防纤维化和癌症药物中的应用。
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