PT1572632E - Derivados de tetra-hidro-naftaleno como antagonistas do receptor vanilóide - Google Patents

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PT1572632E PT03780088T PT03780088T PT1572632E PT 1572632 E PT1572632 E PT 1572632E PT 03780088 T PT03780088 T PT 03780088T PT 03780088 T PT03780088 T PT 03780088T PT 1572632 E PT1572632 E PT 1572632E
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Nagahiro Yoshida
Masaomi Tajimi
Masahiro Shiroo
Yasuhiro Tsukimi
Takeshi Yura
Klaus Urbahns
Noriyuki Yamamoto
Muneto Mogi
Hiroshi Fujishima
Tsutomu Masuda
Toshiya Moriwaki
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE TETRA-HIDRO-NAFTALENO COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR VANILÓIDE"
DESCRIÇÃO DETALHADA DE INVENÇÃO CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um derivado de tetra-hidro-naftaleno, o qual é útil como um ingrediente activo de preparações farmacêuticas. 0 derivado de tetra-hidro-naftaleno da presente invenção tem actividade antagonística para o receptor vanilóide (VR) e pode ser utilizado na profilaxia e no tratamento de doenças associadas com a actividade do VRl, em particular, para o tratamento de bexiga hiperactiva, incontinência urinária, tais como incontinência urinária urgente, dor crónica, dor neuropática, dor pós-operatória, dor artrítica reumatóide, neuralgia, neuropatias, algesia, lesão nervosa, isquemia, neurodegenerescência, acidente vascular cerebral e distúrbios inflamatórios, tais como, asma e doença pulmonar (ou das vias aéreas) obstrutiva crónica (DPOC).
TÉCNICA ANTERIOR
Os compostos vanilóides são caracterizados pela presença do grupo vanililo ou de um grupo funcionalmente equivalente. Vanilina (4-hidroxi-3-metoxi-benzaldeído) , guaiacol (2-metoxi- 1 fenol), zingerona (4-/4-hidroxi-3-metoxifenil/-2-butanona), eugenol (2-metoxi4-/2-propenil/fenol) e capsaícina (8-meti-N-vanilil-6-noneneamida) são exemplos de vários compostos vanilóides ou moduladores do receptor vanilóide.
Entre outros, a capsaícina, o principal ingrediente pungente nas malaguetas "picantes", é uma neurotoxina específica que dessensibiliza a fibra C dos neurónios aferentes. A capsaícina interage com receptores vanilóides (VR), os quais são predominantemente expressos nos corpos celulares do gânglios da raiz dorsal (DRG) ou nas terminações nervosas de fibras sensoriais aferentes, incluindo terminações nervosas da fibra C [Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543,1998]. 0 receptor VRl foi, recentemente, clonado, [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)] e foi identificado como um canal de catiões não-selectivo, com seis domínios transmembranares, que está estruturalmente relacionado com a família do canal TRP (potencial do receptor transiente). A ligação da capsaícina ao VRl permite que os iões de sódio, cálcio e, possivelmente, de potássio se desloquem a favor dos seus gradientes de concentração, causando despolarização inicial e libertação de neuro-transmissores dos terminais nervosos. 0 VRl pode ser, consequentemente, considerado como um integrador molecular de estímulos químicos e físicos, que promove sinais neuronais em estados patológicos ou em doenças.
Existem indícios abundantes, directos ou indirectos, que demonstram a relação entre a actividade do VRl e doenças, tais como, dor, isquemia e inflamação (e. g., documentos WO 99/00115 2 e 00/50387). Além disso, foi demonstrado que o VR1 transduz sinais reflexivos que estão envolvidos na bexiga hiperactiva de doentes que têm vias reflexivas espinais danificadas ou anómalas [De Groat WC: A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 50 (6A Suppl) : 36-52,1997]. A dessensibilização dos nervos aferentes, pelo esgotamento dos neurotransmissores, utilizando agonistas do VR1, tal como a capsaicina, demonstrou fornecer resultados promissores no tratamento da disfunção da bexiga, associada com danos na medula espinal e esclerose múltipla [(Maggi CA: Therapeutic potential of capsaicin-like molecules-Studies in animais and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992) e (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler C J: Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158:2087-2092,1997)]. É previsível que o antagonismo do receptor VR1 origine a obstrução da libertação do neurotransmissor, resultando em profilaxia e tratamento dos estados e doenças associadas com a actividade do VR1. É, consequentemente, esperado que os antagonistas do receptor VR1 possam ser utilizados na profilaxia e no tratamento do estado e doenças, incluindo dor crónica, dor neuropática, dor pós-operatória, dor artrítica reumatóide, neuralgia, neuropatias, algesia, lesão nervosa, isquemia, neurodegenerescência, acidente vascular cerebral, distúrbios inflamatórios, incontinência urinária (UI), tais como, incontinência urinária de urgência (UUI) e/ou bexiga hiperactiva. 3 A UI é a perda involuntária de urina. A UUI é um dos tipos mais comuns de UI, juntamente com incontinência urinária de stress (SUI), a qual é, normalmente, causada por um defeito no mecanismo de encerramento da uretra. A UUI está, frequentemente, associada com distúrbios neurológicos ou doenças que causam danos neuronais, tais como demência, doença de Parkinson, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral e diabetes, embora esta ocorra, também, em indivíduos sem esses distúrbios. Uma das causas mais comuns de UUI é a bexiga hiperactiva (OAB) , a qual é uma patologia médica relacionada com os sintomas de frequência e urgência, derivados de contracções anormais e instabilidade do músculo detrusor.
Existem, presentemente, várias medicações para a incontinência urinária no mercado, principalmente, para auxiliar o tratamento da UUI. A terapia de OAB está orientada para fármacos que afectam mecanismos periféricos de controlo neuroral ou aqueles que actuam, directamente, sobre a contracção do músculo liso detrusor da bexiga, com um grande ênfase sobre o desenvolvimento de agentes anticolinérgicos. Estes agentes podem inibir os nervos parassimpáticos, os quais controlam o esvaziamento da bexiga ou podem exercer um efeito espasmolítico directo sobre o músculo detrusor da bexiga. Isto resulta numa redução da pressão intravesicular, num aumento da capacidade e numa redução da frequência da contracção da bexiga. Os fármacos anticolinérgicos activos oralmente, tais como, propantelina (ProBanthine), tartarato de tolterodina (Detrol) e oxibutinina (Ditropan) são os fármacos mais frequentemente prescritos. No entanto, as suas maiores desvantagens são efeitos secundários inaceitáveis, tais como boca seca, visões anómalas, prisão de ventre e perturbações do sistema nervoso central. Estes efeitos secundários originam um fraco cumprimento. Os sintomas de secura 4 oral, por si, são responsáveis por uma taxa de não-cumprimento de 70%, com oxibutinina. As incapacidades das presentes terapias salientam a necessidade de novos fármacos oralmente disponíveis, eficazes, seguros, que tenham menos efeitos secundários. O documento WO 00/50387 divulga os compostos que têm uma actividade de agonista vanilóide, representados pela fórmula geral:
H p
em que; XP é um átomo de oxigénio ou de enxofre;
Ap é -NHCH2- ou -CH2-;
Ra é um grupo alquilo Ci-4, substituído ou não substituído ou RalCO- ; em que Râl é um grupo alquilo, tendo 1 a 18 átomos de carbono, um grupo alcenilo, tendo 2 a 18 átomos de carbono ou um grupo arilo, substituído ou não substituído, tendo 6 a 10 átomos de carbono; 5
Rb é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo haloalquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um átomo de halogéneo;
Rc é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, um aminoalquilo, um monoéster diácido ou um ácido α-alquílico; e a marca asterisco * indica um átomo de carbono quiral e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 documento WO 2000/61581 divulga derivados amina, representados pela fórmula geral:
em que (R' , R") representam (F, F), (CF3, H) ou (iPr, iPr) 6 como agentes úteis em diabetes, hiperlipemia, arteriosclerose e cancro. 0 documento WO 00/75106 divulga os compostos representados
pela fórmula geral: em que Z representa
1-6 H2N—(CH2) 1-6-
(CH2) 1-6
na qual
R é hidrogénio, alquiloCi-12, cicloalquiloC3_8 ou semelhantes e R91 é aminoalquiloCi-6, 7 90 ou aminocarbonilalquiloCi-6 hidroxiaminocarbonilalquiloCi-6; e R90 e R91 são, independentemente, seleccionados do grupo consistindo em, H, alquiloCi-6 alquiltioCi-6, alcoxiloCi-6, fluoro, cloro bromo, iodo e nitro; como agentes úteis para tratar doenças mediadas por MMP em mamíferos. 0 documento WO 00/55152 divulga os compostos representados pela fórmula geral: X' -0
Η H em que ARi é heterociclo;
Ar2 é tetra-hidronaftilo;
Xo é O ou S; e L e Q são definidos nesta descrição; como agentes úteis para tratar inflamação, doença relacionada com imunidade, dor e diabetes.
No entanto, nenhuma destas referências divulga derivados simples de tetra-hidro-naftaleno tendo actividade VR1 antagonistica.
Tem sido pretendido o desenvolvimento de um composto que tenha actividade VR1 antagonistica eficaz e que possa ser utilizado na profilaxia e no tratamento de doenças associadas com a actividade do VR1, em particular, para o tratamento da incontinência urinária, incontinência urinária de urgência, bexiga hiperactiva, assim como dor e/ou doenças inflamatórias, tais como asma e DPOC.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção deve proporcionar um derivado de tetra-hidro-naftaleno da fórmula (I), a sua forma tautomérica e estereoisomérica e seus sais:
em que n representa um número inteiro de 0 a 6; R1 representa hidrogénio ou alquilo Ci-6; 9 R2 e R3, juntamente com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado, com 3-8 membros, opcionalmente, interrompido por um ou dois átomos, seleccionados do grupo consistindo em, oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterociclico saturado tem, opcionalmente, substituintes seleccionados do grupo consistindo em, halogéneo, benzilo, hidroxilo, amina, oxo e alquilo Ci-6, ou R2 representa alceniloC2-6, alciniloC2-6 ou alquiloCi-6 substituído com amina, alquilCi-6 amina ou di (alquilCi-6) amina; R3 representa hidrogénio, alceniloC2-6, alciniloC2-6 ou alquiloCi-6, substituído com amina, alquilCi-e amina ou di (alquilCi-6) amina; e R4 representa hidrogénio, halogéneo, alquiltioCi_6, alquiloCi-6, opcionalmente, substituído com mono-, di-ou tri-halogéneo ou alcoxiloCi-6, opcionalmente, substituído por mono-, di- ou tri-halogéneo.
Os derivados de tetra-hidro-naftaleno da fórmula (I), a sua forma tautomérica e estereoisomérica e seus sais apresentam, surpreendentemente, excelente actividade antagonística VR1. Estes são, consequentemente, especialmente adequados para a 10 profilaxia e o tratamento de doenças associadas com a actividade do VR1, em particular, para o tratamento da incontinência urinária, incontinência urinária de urgência e/ou a bexiga hiperactiva.
Os compostos da presente invenção são, também, eficazes para tratar ou prevenir uma doença seleccionada do grupo consistindo em dor crónica, dor neuropática, dor pós-operatória, dor artrítica reumatóide, neuralgia, neuropatias, algesia, lesão nervosa, isquemia, neurodegenerescência e/ou acidente vascular cerebral, assim como, doenças inflamatórias, tais como asma e DPOC, uma vez que esta doenças estão, também, relacionadas com a actividade do VR1.
Os compostos da presente invenção são, também, úteis para o tratamento e a profilaxia da dor neuropática, a qual é uma forma de dor frequentemente associada com herpes zoster e neuralgia pós-herpes, neuropatia diabética dolorosa, lombalgia neuropática, neuralgia pós-traumática e pós-operatória, neuralgia devida a compressão nervosa e outras neuralgias, dor fantasma, sindromes de dor regional complexa, neuropatias infecciosas ou para-infecciosas, como as associadas com a infecção com HIV, dor associada com distúrbios do sistema nervoso central, como esclerose múltipla ou doença de Parkinson ou danos na medula espinal ou danos cerebrais traumáticos e dor pós-acidente vascular cerebral.
Além disso, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento da dor musculoesquelética, formas de dor frequentemente associadas com a osteoartrite ou a artrite reumatóide ou outras formas de artrite e lombalgia. 11
Além disso, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento da dor associada com cancro, incluindo dor visceral ou neuropática associada com cancro ou para o tratamento do cancro.
Os compostos da presente invenção são, além disso, úteis para o tratamento da dor visceral, e. g., dor associada com a obstrução das visceras ocas, como cólica de cálculos biliares, dor associada à sindrome do intestino irritável, dor pélvica, vulvodinia, orquialgia ou prostatodinia, dor associada com lesões inflamatórias de articulações, pele, músculos ou nervos e dor orofascial e dor de cabeça, e. g., enxaqueca ou dor de cabeça do tipo de tensão.
Numa outra forma de realização, os derivados de tetra-hidro-naftaleno da fórmula (I) são aqueles em que; n representa um número inteiro de 0 ou 1; R1 representa hidrogénio; R2 e R3, juntamente com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterociclico saturado, com 5-7 membros, opcionalmente, interrompido por um ou dois átomos, seleccionados do grupo consistindo em, oxigénio e azoto, em que o referido anel heterociclico saturado tem, opcionalmente, substituintes seleccionados do grupo consistindo em, benzilo, hidroxilo, oxo e alquiloCi_6 12 ou R2 representa alquiloCi-6 substituído com amina, alquilCi-6 amina ou di (alquilCi-6) amina; R3 representa hidrogénio, alquiloCi-6, substituído com amina, alquilCi-6 amina ou di (alquilCi-6) amina; e R4 representa hidrogénio, halogéneo, alquiloCi-6, opcionalmente, substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo ou alcoxiloCi-6, opcionalmente, substituído por mono-, di- ou tri-halogéneo.
Ainda uma outra forma de realização da fórmula (I) pode ser aquela em que: n representa um número inteiro de 0 ou 1/ R1 representa hidrogénio; R2 e R3, juntamente com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um pirrolidinilo, opcionalmente, substituído por oxo, piperidino, opcionalmente, substituído por hidroxilo ou alquilo Ci-6, piperazinilo, opcionalmente, substituído por benzilo, homopiperidino ou morfolinilo ou r2 representa alquiloCi-6 substituído com di (alquilCi-6) amina; 13 substituído com R3 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, amina, alquilCi-6 amina ou di (alquilCi-6) amina; e R4 representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, alquiloCi-6, opcionalmente, substituído com mono-, di-ou tri-halogéneo ou alcoxiloCi-6.
De um modo mais preferido, o referido derivado de tetra-hidro-naftaleno da fórmula (I) é seleccionado do grupo consistindo em: N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-Ν' -[3-piperidin-l-il-4- (trifluoro-metil)benzi1]ureia; N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-Ν' -[4-pirrolidin-l-il-3-(trifluoro-metil)benzi1]ureia; N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-Ν' -[3-pirrolidin-l-il-4- (trifluoro-metil)benzi1]ureia; N-[4-azepan-l-il-3-(trifluorometil)benzil]-N'-(7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-naftalen-l-il)ureia; N-[3-azepan-l-il-4-(trifluorometil)benzil]-Ν' -(7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; N-(3-bromo-4-piperidin-l-ilbenzil)-Ν' -(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il) ureia ; N-[ (7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il]-Ν' -[3-pirrolidin-l-il-4-(trifluorometil)benzil]ureia; 14 Ν-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il]-Ν' -[3-pirrolidin-l-il-4-(trifluorometil)benzi1]ureia; N-(7-hidroxi-5, 6, 7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-Ν' -[4-piperidin-l-il-3-(trifluoro-metil)benzil]ureia; 1-[5-[(([(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il) amina]carbonil}amina)metil]-2- (trifluorometil)fenil]piperidina-4-carboxilato de etilo; N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il]-Ν' -[3-morfolin-4-il-4-(trifluorometil)benzil]ureia.
Além disso, a presente invenção proporciona um medicamento, 0 qual inclui um dos compostos, descritos acima e, opcionalmente, excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 alquilo per se e "alc" e "alquil" em alcenilo, alcinilo, alcoxilo, alcanoilo, alquilamina, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamina, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamina e alcanoilamina representam um radical alquilo linear ou ramificado, tendo, geralmente, 1 a 6, de um modo preferido, 1 a 4 e de um modo, particularmente, preferido, 1 a 3 átomos de carbono, representando, ilustrativamente e, de um modo preferido, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo.
Alcoxilo, ilustrativamente e, de um modo preferido, representa metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo e n-hexoxilo. 15
Alquilamino, ilustrativamente e, de um modo preferido, representa um radical alquilamino, tendo um ou dois substituintes alquilo (seleccionados independentemente), ilustrativamente e, de um modo preferido, representando metilamina, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butil-amino r n-pentilamina, n-hexil-amino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamina, N-etil-N-metilamina, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamina, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino e N-n-hexil-N-metilamino.
Heterociclo e/ou heterociclico, como aqui utilizado, designa uma estrutura fechada em anel, na qual um ou mais dos átomos no anel é um heteroátomo, tais como enxofre, azoto, oxigénio e semelhantes. Os exemplos adequados incluem, sem limitação, pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, homopiperidino, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetra-hidrofurilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo e semelhantes.
FORMA DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO 0 composto da fórmula (I) da presente invenção pode ser, mas não limitado a ser, preparado combinando vários métodos conhecidos. Em algumas formas de realização, um ou mais dos substituintes, tais como grupo amino, grupo carboxilo e grupo hidroxilo dos compostos utilizados como materiais de partida ou intermediários são, vantajosamente, protegidos por um grupo protector conhecido dos especialista na técnica. Em "Protective Groups in Organic Synthesis (3a Edição)" de Greene e Wuts, John 16
Wiley and Sons, Nova Iorque 1999 são descritos exemplos de grupos protectores. 0 composto da fórmula (I) da presente invenção pode ser, mas não limitado a ser, preparado pelo Método [A] , [B] , [C] , [D], [E], [F], [G] ou [H], abaixo.
[Método A]
0 composto da fórmula (I) (em que n, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) pode ser preparado, fazendo reagir o composto da fórmula (II) (em que R1 é o mesmo que o definido acima) e o composto da fórmula (III) (em que Li representa um átomo de halogéneo, tal como, átomo de cloro, bromo ou iodo) e, seguidamente, pela adição do composto da fórmula (IV) (em que n, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima), à mistura de reacção. A reacção pode ser realizada num solvente, incluindo, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como, éter dietilico, éter isopropilico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como 17 benzeno, tolueno e xileno; nitrilos, tal como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) e N-metilpirrolidona (NMP); ureia, tal como, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); e outros. Opcionalmente, podem ser misturados e utilizados dois ou mais solventes, seleccionados dos listados acima. A temperatura de reacção pode ser, opcionalmente, estabelecida, dependendo dos compostos a fazer reagir. A temperatura de reacção é, normalmente, mas não está limitada a, cerca de, 20 °C a 50 °C. A reacção pode ser realizada durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas. A reacção pode ser, vantajosamente, realizada na presença de uma base, incluindo, por exemplo, aminas orgânicas, tais como piridina, trietilamina e N, N-di-iso-propiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina e outros.
Os compostos (III) e (IV) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados pela utilização de técnicas conhecidas. 18 [Método B]
O composto da fórmula (I) (em que n, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) pode ser preparado pela reacção do composto da fórmula (II) (em que R1 é o mesmo que o definido acima) e o composto da fórmula (V) (em que n, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima). A reacção pode ser realizada num solvente, incluindo, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietilico, éter isopropilico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno e xileno; nitrilos, tal como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) e N-metilpirrolidona (NMP); ureia, tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); e outros. Opcionalmente, podem ser misturados e utilizados dois ou mais solventes, seleccionados dos listados acima. A reacção pode ser realizada na presença de bases orgânicas, tais como piridina ou trietilamina. A temperatura de reacção pode ser, opcionalmente,
estabelecida dependendo dos compostos a fazer reagir. A 19 temperatura de reacção é, normalmente, mas não está limitada a, cerca de, temperatura ambiente a 100 °C. A reacção pode ser realizada durante, normalmente, 30 minutos a 48 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas. O composto (V) pode ser preparado pela utilização de técnicas conhecidas ou que estão comercialmente disponíveis.
(D
[Método C] O composto da fórmula (I) (em que n, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) pode ser preparado, fazendo reagir o composto da fórmula (II) (em que R1 é o mesmo que o definido acima) com fosgénio, difosgénio, trifosgénio, 1, 1-carbonildi-imidazole (CDI) ou 1, 1'-carbonildi(1,2,4- triazole) (CDT) e, seguidamente, pela adição do composto da fórmula (IV) (em que n, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima), à mistura de reacção. 20 A reacção pode ser realizada num solvente, incluindo, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietilico, éter isopropílico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; nitrilos, tal como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) e N-metilpirrolidona (NMP); ureia, tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); e outros. Opcionalmente, podem ser misturados e utilizados dois ou mais solventes, seleccionados dos listados acima. A temperatura de reacção pode ser, opcionalmente, estabelecida dependendo dos compostos a fazer reagir. A temperatura de reacção é, normalmente, mas não está limitada a, cerca de, 20 °C a 50 °C. A reacção pode ser realizada durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas.
Fosgénio, difosgénio, trifosgénio, CDI e CDT estão comercialmente disponíveis.
[Método D]
21 0 composto da fórmula (I) (em que n, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) pode ser preparado, fazendo reagir o composto da fórmula (IV) (em que n, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) com fosgénio, difosgénio, trifosgénio, 1,1-carbonildiimidazole (CDI) ou 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazole) (CDT) e, seguidamente, pela adição do composto da fórmula (II) (em que R1 é o mesmo que o definido acima), à mistura de reacção. A reacção pode ser realizada num solvente, incluindo, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietilico, éter isopropílico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; nitrilos, tal como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) e N-metilpirrolidona (NMP); ureia, tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); e outros. Opcionalmente, podem ser misturados e utilizados dois ou mais solventes, seleccionados dos listados acima. A temperatura de estabelecida dependendo temperatura de reacção é, cerca de, 20 °C a 50 °C. normalmente, 30 minutos a 24 horas. reacção pode ser, opcionalmente, dos compostos a fazer reagir. A normalmente, mas não está limitada a, A reacção pode ser realizada durante, 10 horas e, de um modo preferido, 1 a 22 [Método E]
0 composto da fórmula (I) (em que n, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) pode ser preparado, fazendo reagir o composto da fórmula (IV) (em que n, R , R e R são os mesmos que os definidos acima) e o composto da fórmula (III) (em que Li é o mesmo que o definido acima) e, seguidamente, pela adição do composto da fórmula (II) (em que R1 é o mesmo que o definido acima), à mistura de reacção. A reacção pode ser realizada num solvente, incluindo, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietilico, éter isopropílico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; nitrilos, tal como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) e N-metilpirrolidona (NMP); ureia, tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); e outros. Opcionalmente, podem ser misturados e utilizados dois ou mais solventes, seleccionados dos listados acima. reacção pode dos compostos A temperatura de estabelecida dependendo
ser, opcionalmente, a fazer reagir. A 23 temperatura de reacção é, normalmente, mas não está limitada a, cerca de, 20 °C a 50 °C. A reacção pode ser realizada durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas. A reacção pode ser, vantajosamente, realizada na presença de uma base, incluindo, por exemplo, aminas orgânicas, tais como piridina, trietilamina e N, N-di-iso-propiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina e outros.
[Método F]
O composto da fórmula (I) (em que n, R1, R2, R3 e R são os mesmos que os definidos acima) pode ser preparado pelos processos seguintes, em três passos;
No Passo F-l, o composto da fórmula (VII) (em que n, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) pode ser preparado, 24 fazendo reagir o composto da fórmula (VI) (em que R1 é o mesmo que o definido acima) com o composto da fórmula (V) (em que n, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) , de uma forma semelhante à descrita no Método B, para a preparação do composto da fórmula (I).
No Passo F-2, o composto da fórmula (VIII) (em que n, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) pode ser preparado, fazendo reagir o composto da fórmula (VII) (em que n, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) com um ácido, tal como ácido clorídrico. A reacção pode ser realizada num solvente, incluindo, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietilico, éter isopropilico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; álcoois, tais como metanol, etanol; água e outros. Opcionalmente, podem ser misturados e utilizados dois ou mais solventes, seleccionados dos listados acima. A temperatura de reacção pode ser, opcionalmente, estabelecida dependendo dos compostos a fazer reagir. A temperatura de reacção é, normalmente, mas não está limitada a, cerca de, 20 °C a 100 °C. A reacção pode ser realizada durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas.
No Passo F-3, o composto da fórmula (I) (em que n, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) pode ser preparado, fazendo reagir o composto da fórmula (VIII) (em que n, R1, R, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) com um agente redutor, tais como boro-hidreto de sódio ou hidreto de aluminio e litio. 25 A reacção pode ser realizada num solvente, incluindo, por exemplo, éteres, tais como éter dietilico, éter isopropílico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol e outros. Opcionalmente, podem ser misturados e utilizados dois ou mais solventes, seleccionados dos listados acima. A temperatura de reacção pode ser, opcionalmente, estabelecida dependendo dos compostos a fazer reagir. A temperatura de reacção é, normalmente, mas não está limitada a, cerca de, 20 °C a 50 °C. A reacção pode ser realizada durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas. O composto (VI) está comercialmente disponível ou pode ser preparado pela utilização de técnicas conhecidas.
[Método G]
O composto da fórmula (I) (em que n, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) pode ser obtido pela reacção do composto da fórmula (X) (em que n, R1, R2, R3, R4 e L são os 26 mesmos que os definidos acima) com o composto da fórmula (IX) (em que R2 e R3 são os mesmos que os definidos acima) . A reacção pode ser realizada num solvente, incluindo, por exemplo, éteres, tais como éter dietilico, éter isopropilico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; amidas, tais como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; sulfóxidos, tal como, dimetilsulfóxido (DMSO); álcoois, tais como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol e terc-butanol; água e outros. Opcionalmente, podem ser misturados e utilizados dois ou mais solventes, seleccionados dos listados acima. A reacção pode ser, vantajosamente, realizada na presença de um catalisador, tais como catalisadores de paládio e outros. A temperatura de reacção pode ser, opcionalmente, estabelecida, dependendo dos compostos a fazer reagir. A temperatura de reacção é, normalmente, mas não está limitada a, cerca de, 20 °C a 120 °C. A reacção pode ser realizada durante, normalmente, 30 minutos a 60 horas e, de um modo preferido, 1 a 48 horas. O composto (X) pode ser preparado de uma forma semelhante, como descrito no Método [A], [B] , [C] , [D], [E] ou [F] , para a preparação do composto da fórmula (I) , utilizando um composto (IV') r4 ou (V') r4 (em que n, L e R4 são os mesmos que os definidos acima) em lugar do composto (IV) ou (V). 27 [Método Η]
R\ .
A forma estereoisomérica do composto (I), a forma R (I-i) (em que n, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) pode ser preparada pela reacção do composto da fórmula (II-i) (em que R1 é o mesmo que o definido acima) com o composto da fórmula (V) (em que n, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) , de uma forma semelhante à descrita no Método B para a preparação do composto da fórmula (I). A forma estereoisomérica do composto (I), a forma S (I-ii) (em que n, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) pode ser preparada pela reacção do composto de (Il-ii) (em que R1 é o mesmo que o definido acima) com o composto da fórmula (V) (em que n, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima) , 28 de uma forma semelhante à descrita no Método B, para a preparação do composto da fórmula (I). 0 composto (Il-i) ou (Il-ii) pode ser preparado pela utilização de técnicas conhecidas.
Quando o composto representado pela fórmula (I) ou um seu sal tem um carbono assimétrico na estrutura, os seus compostos opticamente activos e misturas racémicas estão, também, incluídos no âmbito da presente invenção.
Os sais típicos do composto apresentado pela fórmula (I) incluem sais preparados pela reacção dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou com uma base orgânica ou inorgânica. Esses sais são conhecidos, respectivamente, como sais de adição ácida e de adição básica.
Os ácidos que formam sais de adição ácida incluem ácidos inorgânicos, tais como, sem limitação, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodrídico e semelhantes e ácidos orgânicos, tais como, sem limitação, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético e semelhantes.
Os sais de adição básica incluem os derivados de bases inorgânicas, tais como, sem limitação, hidróxido de amónio, hidróxido de metais alcalinos, hidróxido de metais alcalino- terrosos, carbonatos, bicarbonatos e semelhantes e bases orgânicas, tais como, sem limitação, etanolamina, trietilamina, tris(hidroximetil)aminometano e semelhantes. Os exemplos de bases inorgânicas incluem hidróxido de sódio, hidróxido de 29 potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio e semelhantes. O composto da presente invenção ou um seu sal, dependendo dos seus substituintes, pode ser modificado para formar ésteres alquilicos inferiores ou outros ésteres conhecidos; e/ou hidratos ou outros solvatos. Esses ésteres, hidratos e solvatos estão incluídos no âmbito da presente invenção. 0 composto da presente invenção pode ser administrado sob formas orais, tais como, sem limitação, comprimidos revestidos normais e entéricos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, elixires, corantes, solução, suspensões, xaropes, aerossóis sólidos e líquidos e emulsões. Estes podem ser, também, administrados sob formas parentéricas, tais como, sem limitação, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular e formas semelhantes, bem conhecidas dos especialistas na técnica farmacêutica. Os compostos da presente invenção podem ser administrados sob a forma intranasal, através da utilização tópica de veículos intranasais adequados ou através de vias transdérmicas, utilizando sistemas de distribuição transdérmica, bem conhecidos dos especialistas na técnica. 0 regime de dosagem com a utilização dos compostos da presente invenção é seleccionado por um especialista na técnica, tendo em consideração vários factores, incluindo, sem limitação, idade, peso, sexo e patologia médica do receptor, a gravidade da patologia a ser tratada, a via de administração, o nível da função metabólica e excretora do receptor, a forma de dosagem utilizada, o composto particular e seu sal utilizado. 30
Os compostos da presente invenção são, de um modo preferido, formulados antes da administração, juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes são substâncias inertes, tais como, sem limitação, veiculos, diluentes, agentes aromatizantes, adoçantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, ligantes, agentes desintegrantes de comprimidos e material encapsulante.
Ainda uma outra forma de realização da presente invenção é a formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que sejam compatíveis com outros ingredientes da formulação e não nocivos para o seu receptor. As formulações farmacêuticas da invenção são preparadas, combinando uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da invenção, juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, consequentemente. Na preparação das composições da presente invenção, o ingrediente activo pode ser misturado com um diluente ou ser incluído no interior de um veículo, o qual pode estar sob a forma de uma cápsula, saqueta, papel ou outro contentor. 0 veículo pode servir como um diluente, o qual pode ser material sólido, semi-sólido ou líquido, o qual actua como um veículo, ou pode estar sob a forma de comprimidos, pós, pílulas, losangos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, unguentos, contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto activo, cápsulas de gelatina, moles e duras, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós estéreis empacotados.
Para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com um veículo farmaceuticamente aceitável, oral e não-tóxico, tais como, sem limitação, lactose, amido, sacarose, glicose, carbonato de sódio, manitol, sorbitol, carbonato de 31 cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, metilcelulose e semelhantes; juntamente com, opcionalmente, agentes desintegrantes, tais como, sem limitação, milho, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantano, ácido algínico e semelhantes; e, opcionalmente, agentes de ligação, por exemplo, sem limitação, gelatina, açúcar natural, beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, acácia, tragacanto, alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras e semelhantes; e, opcionalmente, agentes lubrificantes, por exemplo, sem limitação, estearato de magnésio, estearato de sódio, ácido esteárico, oleato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, talco e semelhantes.
Nas formas de pó, o veiculo pode ser um sólido finamente dividido, o qual está em mistura com o ingrediente activo finamente dividido. 0 ingrediente activo pode ser misturado com um veiculo tendo propriedades de ligação, em proporções adequadas e ser compactado com a forma e com o tamanho pretendido, para produzir comprimidos. Os pós e os comprimidos contêm, de um modo preferido, de, cerca de, 1 a, cerca de, 99 por cento em peso do ingrediente activo, o qual é a nova composição da presente invenção. Os veiculos sólidos adequados são carboximetilcelulose de magnésio, ceras de baixo ponto de fusão e manteiga de cacau.
As formulações liquidas estéreis incluem suspensões, emulsões, xaropes e elixires. 0 ingrediente activo pode ser dissolvido ou suspenso num veiculo farmaceuticamente aceitável, tais como água estéril, solvente orgânico estéril ou uma mistura, tanto de água estéril como de solvente orgânico estéril. 32 0 ingrediente activo pode ser, também, dissolvido num solvente orgânico adequado, por exemplo, propilenoglicol aquoso. Podem ser preparadas outras composições, dispersando o ingrediente activo finamente dividido em amido aquoso ou em solução de carboximetilcelulose de sódio ou num óleo adequado. A formulação pode estar sob uma forma de dosagem unitária, a qual é uma unidade fisicamente discreta contendo uma dose unitária, adequada para a administração a humanos ou a outros mamíferos. Uma forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula ou comprimidos ou várias cápsulas ou comprimidos. "Uma dose unitária" é uma quantidade predeterminada do composto activo da presente invenção, calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido, em associação com um ou mais excipientes. A quantidade do ingrediente activo numa dose unitária pode ser variada ou ajustada de, cerca de, 0,1 a, cerca de, 1000 miligramas ou mais, de acordo com o tratamento particular envolvido.
As dosagens orais tipicas da presente invenção, quando utilizadas para os efeitos indicados, irão variar de, cerca de, 0,01 mg/kg/dia a, cerca de, 100 mg/kg/dia, de um modo preferido, de 0,1 mg/kg/dia a 30 mg/kg/dia e, de um modo mais preferido de, cerca de, 0,5 mg/kg/dia a, cerca de, 10 mg/kg/dia. No caso da administração parentérica, revela-se, geralmente, vantajoso administrar quantidades de, cerca de, 0,001 a 100 mg/kg/dia, de um modo preferido, de 0,01 mg/kg/dia a 1 mg/quilograma/dia. Os compostos da presente invenção podem ser administrados numa dose diária única ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas, duas, três ou mais vezes por dia. Quando a distribuição ocorre através de formas transdérmicas a administração é, naturalmente, continua. 33
EXEMPLOS A presente invenção será descrita como uma forma de exemplos, mas estes não devem, ser de modo algum, interpretados como definidores das fronteiras e dos limites da presente invenção.
Nos exemplos abaixo, se não for estabelecido de outra forma, todos os dados quantitativos estão relacionados com percentagens em peso.
Os espectros de massa foram obtidos utilizando técnicas de ionização por electrovaporização (ES) (Micromass Platform LC) . Os pontos de fusão não são corrigidos. Os dados de Cromatografia Liquida-Espectroscopia de massa (LC-MS) foram registados num Micromass Plataform LC com uma coluna Shimadzu Phenomenex ODS (4,6 ιτυηφ X 30 mm) fazendo passar uma mistura de acetonitrilo-água (9:1 a 1:9) a uma velocidade de fluxo de 1 mL/min. Foi realizada TLC numa placa de gel de silica pré-revestida (gel de silica Merck 60 F-254) . Foi utilizado gel de silica (WAKO-gel C-200 (75-150 pm) ) em todas as separações por cromatografia em coluna. Todos os produtos quimicos foram de grau pureza de reagente e foram adquiridos de Sigma-Aldrich, Wako pure Chemical industries, Ltd., Grã-Bretanha, Tokyo kasei kogyo Co, Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Alemanha, Kanto Chemical Co, Ltd.
Os espectros de NMR de XH foram registados, utilizando, quer o espectrómetro Bruker DRX-300 (300 MHz para 1H) , quer o Brucker 34 500 UltraShieled™ (500 MHz para 1H) . Os deslocamentos químicos são apresentados em partes por milhão (ppm), com tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno a zero ppm. A constante de ligação (J) é fornecida em hertz e as abreviaturas s, d, t, q, m e br referem-se, respectivamente, a singuletos, dupletos, tripletos, quartetos, multipletos e a largo. As determinações de massa foram realizadas por MAT95 (Finnigan MAT).
Todos os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados, utilizando métodos referidos na literatura. O efeito dos presentes compostos foi examinado através dos ensaios e testes farmacológicos seguintes.
[Medição do influxo de Ca2+ induzido pela capsaícina, na linha celular CHO transfectada com o VR1 humano] (Ensaio 1) 35 1
Estabelecimento da linha celular VR1 Humano-CH01uc9aeq
Foi clonado ADNc do receptor vanilóide humano (hVRl) de bibliotecas de gânglios da raiz dorsal axotomizados (documento WO 00/29577). O ADNc de hVRl clonado foi construído com o vector pcDNA3 e foi transfectado numa linha celular CH01uc9aeq. A linha celular contém genes repórter equorina e CRE-luciferase, como sinais de leitura. Os transfectantes foram clonados por diluição limitante no meio de selecção (meio DMEM/F12 (Gibco BRL), suplementado com FCS a 10%, Piruvato de sódio 1,4 mM, HEPES 20 mM, bicarbonato de Sódio a 0,15%, penicilina 100 U/mL, estreptomicina 100 pg/mL, glutamina 2 mM, aminoácidos não-essenciais e G418 2 mg/mL) . Foi examinado o influxo de Ca2+ nos clones estimulados com capsaicina. Foi seleccionado um clone com um nivel de resposta elevado e foi utilizado em experiências adicionais no projecto. As células VRl-CH01uc9aeq humanas foram mantidas no meio de selecção e foram passadas cada 3-4 dias a 1-2,5 x 105 células/frasco (75 mm2). (2) Medição do influxo de Ca2+ utilizando FDSS-3000
Foram suspensas células VR1 Humano-CH01uc9aeq num meio de cultura, o qual é igual ao meio de selecção, excepto pelo G418 e foram inoculadas numa densidade de 1000 células por poço em placas de 384 poços (paredes negras, base trasparente/Nalge Nunc International) . Seguindo a cultura durante 48 horas, o meio foi substituído por Fluo-3 AM 2 μΜ (Molecular Probes) e Puronic F-127 0,02% em tampão de ensaio (solução salina equilibrada de
Hank (HBSS), HEPES 17 mM (pH 7,4), Probenecid 1 mM, BSA a 0,1%) e as células foram incubadas durante 60 min, a 25 °C. Após lavar duas vezes com tampão de ensaio as células foram incubadas com um composto de teste ou com veículo, durante 20 min, a 25 °C. Foi medida a mobilização de Ca2+ citoplasmático por FDSS-3000 (Xex = 4 8 8nm, Xem = 54 0nm / Hamamatsu Photonics) , durante 60 seg após estímulo com capsaicina 10 nM. Foi calculado o integral R e foi comparado com os controlos.
[Medição do influxo de Ca2+ induzido pela capsaicina, em culturas primárias de neurónios de gânglios da raiz dorsal de rato] (Ensaio 2) 36 (1) Preparação da neurónios de gânglios da raiz dorsal de rato
Foram sacrificados ratos Wister recém nascidos (5-11 dias) e foram removidos os gânglios da raiz dorsal (DRG). Os DRG foram incubados com tripsina a 0,1% (Gibco BRL) em PBS(-) (Gibco BRL), durante 30 min, a 37 °C, seguidamente, foi adicionado meio volume de soro de vitelo fetal (FCS) e as células foram sedimentadas por centrifugação. As células de neurónios de DRG foram resuspensas em Ham F12/FCS a 5%/soro de cavalo a 5% (Gibco BRL) e foram dispersadas por pipetagem repetida e foram passadas através de uma rede com um crivo de 7 0 pm (Falcon) . A placa de cultura foi incubada durante 3 horas, a 37 °C, para remover as células de Schwann contaminantes. Foram recuperadas as células não-aderentes e foram adicionalmente, cultivadas em placas de 384 poços revestidas com laminina (Nunc) a 1 x 101 2 3 células/50 pL/poço, durante 2 dias, na presença de NGF de rato recombinante 50 ng/mL (Sigma) e 5-fluorodeoxiuridina (Sigma) 50 pM. 37 1
Ensaio de mobilização de Ca2+ 2
Foram lavadas células de neurónios de DRG, duas vezes, com HBSS suplementado com HEPES 17 mM (pH 7,4) e BSA a 0,1%. Após incubação com fluo-3AM 2 pM (Molecular Probe), PF127 a 0,02% 3 (Gibco BRL) e probenecid 1 mM (Sigma) , durante 40 min, a 37 °C, as células foram lavadas 3 vezes. As células foram incubadas com antagonistas do VR1 ou veiculo (dimetilsulfóxido) e, seguidamente, com capsaicina 1 pM em FDSS-6000 (Xex = 480nm, Àem = 520nm/Hamamatsu Photonics). Foram monitorizadas as alterações de fluorescência a 480nm, durante 2,5 min. Foi calculado o integral R e foi comparado com os controlos.
[Ensaio do orgão em banho, para medir a contracção da bexiga induzida pela capsaicina] (Ensaio 3)
Foram anestesiados ratos Wistar do Sexo masculino (10 semanas de idade) com éter e foram sacrificados por deslocamento cervical. Foi excisada a totalidade da bexiga urinária e foi colocada em solução de Krebs-Henseleit Modificada oxigenada (pH 7,4), com a composição seguinte (NaCl 112 mM, KC1 5,9 mM, MgCl2 1,2 mM, NaH2P04 1,2 mM, CaCl2 2 mM, NaHC03 2,5 mM, glicose 12 mM). Foram estudadas as respostas contrácteis da bexiga urinária, como descrito anteriormente [Maggi CA et alBr. J. Pharmacol. 108:801-805, 1993]. Foi registada a tensão isométrica, sob uma carga de 1 g, utilizando tiras longitudinais do músculo detrusor de rato. Foram equilibradas tiras de bexiga, durante 60 min, antes de cada estimulo. Foi determinada a resposta contráctil ao KC1 80 mM, em intervalos de 15 min, até serem obtidas respostas reprodutíveis. Foi utilizada a resposta ao KC1 como um padrão interno, para avaliar a resposta máxima à capsaicina. Foram investigados os efeitos dos compostos, incubando as tiras com compostos, durante 30 min, antes do estímulo com capsaicina 1 μΜ (veículo:soro fisiológico a 80%, EtOH a 10% e Tween 80 a 10%) . Uma das preparações preparadas a partir do mesmo animal foi utilizada como um controlo, enquanto que as outras foram utilizadas para avaliar os compostos. Foi calculada a proporção entre cada contracção induzida pela capsaicina e o padrão interno (i. e., contracção induzida por KC1) e foram avaliados os efeitos dos compostos de teste sobre a contracção induzida pela capsaicina. 38
[Medição do influxo de Ca2+ na linha celular CHO transfectada com P2X1 humano] (1) Preparação da linha celular CH01uc9aeq transfectada com P2X1 humano
Foi estabelecida a linha celular CH01uc9aeq transfectada com P2X1 humano e foi mantida em meio de Eagle modificado de
Dulbecco (DMEM/F12), suplementado com FCS a 7,5%, HEPES-KOH 20 mM (pH 7,4), piruvato de sódio 1,4 mM, penicilina 100 U/mL, estreptomicina 100 g/mL, glutamina 2 mM (Gibco BRL) e apirase 0,5 Unidades/mL (grau I, Sigma). As células suspensas foram inoculadas em cada poço de placas de 384 poços negras de fundo óptico (Nalge Nunc International) a 3 x 101 2/50 pL/poço. As células foram cultivadas durante as 48 horas seguintes, para aderir às placas. 39 1
Medição dos niveis de Ca2+ intracelulares 2
Foram medidos aumentos dos niveis do Ca2+ citossólico mediados por um agonista do receptor P2X1, utilizando um corante fluorescente quelante do Ca2+, Fluo-3 AM (Molecular Probes). As células ligadas à placa foram lavadas, duas vezes, com tampão de lavagem (HBSS, HEPES-KOH 17 mM (pH 7,4), BSA a 0,1% e apirase 0,5 unidades/mL) e foram incubadas em 40 pL de tampão de aplicação (Fluo-3 AM 1 pM, probenecid 1 mM, ciclosporina A 1 pM, plurónico a 0,01% (Molecular Probes) em tampão de lavagem), durante 1 hora, num local escuro. As placas foram lavadas, duas vezes, com 40 pL de tampão de lavagem e foram adicionados 35 pL de tampão de lavagem a cada poço com 5 pL dos compostos de teste ou 5'-trifosfato de 2' , 3'-o-(2,4,6-trinitrofenil)adenosina (Molecular Probes) como um padrão. Após uma incubação adicional, durante 10 minutos, no escuro, foi adicionado agonista de a, β-metileno ATP 200 nM, para iniciar a mobilização do Ca2+. A intensidade da fluorescência foi medida por FDSS-6000 (Xex = 410nm, Xem = 510nm/Hamamatsu Photonics) em 250 intervalos de mseg. Foram calculadas as proporções integrais a partir dos dados e foram comparadas com os de um controlo.
[Medição da contracção da bexiga induzida pela capsaicina, em ratos anestesiados] (Ensaio 4) (1) Animais
Foram utilizados ratos Sprague-Dawley do sexo feminino (200~250 g/Charles River, Japão). (2) Implantação do catéter
Os ratos foram anestesiados por administração intraperitoneal de uretano (Sigma) a 1,2 g/kg. O abdómen foi aberto através de uma incisão na linha média e foi implantado um catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) na bexiga, através da cúpula. Paralalamente, foi incisada a região inguinal e foi inserido um catéter de polietileno (Hibiki, tamanho 5) preenchido com heparina 2 IU/mL (Novo Heparin, Aventis Pharma) em soro fisiológico (Otsuka) , numa artéria iliaca comum. 40 (3) Investigação cistométrica O catéter da bexiga foi ligado a um transdutor de pressão (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) e a uma bomba de microinjecção (TERUMO) , através de um tubo em T. Foi infundido soro fisiológico à temperatura ambiente para o interior da bexiga, a uma velocidade de 2,4 mL/hora. A pressão intravesical foi registada, continuamente, num registador gráfico de caneta (Yokogawa). Foram registados, pelo menos, três ciclos de micção reprodutíveis, correspondentes, a um periodo de 20 minutos, antes da administração de um composto de teste e foram utilizados como valores da linha de base. (4) Administração de compostos de teste e estimulo da bexiga com capsaicina A infusão de soro fisiológico foi interrompida antes da administração dos compostos. Foi administrado, intra-arterialmente, um composto de teste dissolvido numa mistura de etanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) e soro fisiológico (1:1:8, v/v/v a 10 mg/kg. Foram administradas 10 pg de capsaicina (Nacalai Tesgue) dissolvida em etanol, intra-arterialmente, 2 min após a administração do composto. (5) Análise dos parâmetros de cistometria
Foram analisados os aumentos relativos da pressão intravesical, induzidos pela capsaicina, dos dados de cistometria. As pressões da bexiga induzidas pela capsaicina foram comparadas com a pressão da bexiga máxima durante a 41 micção, sem o estímulo com capsaícina. Foi avaliada a inibição das pressões da bexiga aumentadas, mediadas pelos compostos de teste, utilizando o teste t de Student. Foi aceite, como diferença significativa, um nível de probabilidade inferior a 5%.
[Medição da bexiga sobreactiva em ratos com cistite anestesiados] (Ensaio 5) (1) Animais
Foram utilizados ratos Sprague-Dawley do sexo feminino (180-250 g/Charles River Japão). Foi administrada ciclofosfamida (CYP) dissolvida em soro fisiológico, intraperitonealmente, a 150 mg/kg, 48 horas, antes da experiência. (2) Implantação do catéter
Os ratos foram anestesiados por administração intraperitoneal de uretano. (Sigma) a 1,25 g/kg. O abdómen foi aberto através de uma incisão na linha média e foi implantado um catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) na bexiga, através da cúpula. Paralelamente, foi incisada a região inguinal e foi inserido um catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) preenchido com soro fisiológico (Otsuka), numa veia femural. Após a bexiga ter sido esvaziada, os ratos foram deixados durante 1 hora para recuperação da operação. 42 (3) Investigação cistométrica 0 catéter da bexiga foi ligado a um transdutor de pressão (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) e a uma bomba de microinjecção (TERUMO) , através de um tubo em T. Foi infundido soro fisiológico, à temperatura ambiente, para o interior da bexiga, a uma velocidade de 3,6 mL/hora, durante 20 min. A pressão intravesical foi registada, continuamente, num registador gráfico de caneta (Yokogawa). Foram registados, pelo menos três ciclos de micção reprodutíveis, correspondentes a um período de 20 minutos, antes da administração de um composto de teste. (4) Administração de compostos de teste
Foi administrado, intravenosamente, um composto de teste, dissolvido numa mistura de etanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) e soro fisiológico (1:1:8, v/v/v) a 0,05 mg/kg, 0,5 mg/kg ou 5 mg/kg. Foi infundido soro fisiológico (Nacalai Tesque), à temperatura ambiente, para o interior da bexiga, a uma velocidade de 3,6 mL/hora, 3 min após a administração do composto. (5) Análise de parâmetros de cistometria
Os parâmetros de cistometria foram analisados como descrito anteriormente [Lecci A e al: Eur. J. Pharmacol. 259:129-135,1994]. A frequência de micção, calculada do intervalo de micção e a capacidade da bexiga, calculada de um volume de soro fisiológico infundido até à primeira micção, foi analisada, a 43 partir dos dados de cistometria. Foram avaliados a inibição da frequência mediada pelos compostos de teste e o aumento da capacidade da bexiga mediado pelos compostos de teste, utilizando o teste t de Student não emparelhado. Foi aceite como diferença significativa um nivel de probabilidade inferior a 5%. Os dados foram analisados como a média ± SEM de 4-7 ratos.
[Medição da Dor Aguda] A dor Aguda é medida numa placa quente, principalmente, em ratos. São utilizadas duas variantes do teste da placa quente: na variante clássica os animais são colocados numa superfície quente (52 a 56 °C) e o tempo de latência é medido até que os animais apresentem um comportamento não-ciceptivo, tal como, pateio ou lamber as patas. Outra variante consiste uma placa quente, de temperatura crescente, em que os animais experimentais são colocados numa superfície de temperatura neutra. Posteriormente, esta superfície é aquecida, lentamente, mas constantemente, até que os animais comecem a lamber uma pata traseira. A temperatura que é atingida quando se inicia o lamber da pata traseira é uma medida do limiar de dor.
Os compostos são testados contra um grupo de controlo tratado com veículo. A aplicação de substância é realizada em diferentes pontos temporais, através de diferentes vias de aplicação (i. v., i. p., p. o., i. t., i. c. v., s. c., intradérmica, transdérmica), antes do teste da dor. 44 [Medição da Dor Persistente] A dor persistente é medida com o teste da formalina ou da capsaicina, principalmente, em ratos. É injectada uma solução de formalina a 1 a 5% ou 10 a 100 pg de capsaicina numa pata traseira do animal experimental. Após a aplicação da formalina ou da capsaicina, os animais apresentavam reacções não- ciceptivas, como retraimento, lambimento e mordedura da pata afectada. O número de reacções não-ciceptivas dentro de um intervalo de tempo de, até 90 minutos, é uma medida da intensidade da dor.
Os compostos são testados contra o grupo de controlo tratado com veiculo. A aplicação de substância é realizada em diferentes pontos temporais, através de diferentes vias de aplicação (i.v., i.p., p.o., i. t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica), antes da administração da formalina ou da capsaicina.
[Medição da Dor Neuropática] A dor neuropática é induzida por diferentes variantes de lesões unilaterais do nervo ciático, principalmente, em ratos. A operação é realizada sob anestesia. A primeira variante da lesão do nervo ciático é produzida, colocando, folgadamente, ligaduras constritivas em redor do nervo ciático comum (Bennett e Xie, Pain 33 (1988) : 87-107) . A segunda variante consiste na ligação apertada de, cerca de, metade do diâmetro do nervo ciático comum (Seltzer et ai., Pain 43 (1990) : 205-218) . Na variante seguinte, é utilizado um grupo modelo, no qual são realizadas ligações apertadas ou transecções dos nervos espinais L5 e L6 ou, apenas, 45 do nervo espinal L5 (KIM SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992) : 355-363) . A quarta variante envolve uma axotomia de duas das três ramificações terminais do nervo ciático (nervos tibiais e peroneais comuns), deixando o nervo sural remanescente intacto, enquanto que a última variante compreende a axotomia de, apenas, a ramificação tibial, deixando os nervos sural e comuns intactos. Os animais de controlo são tratados com uma operação simulada. Pós-operatoriamente, os animais com lesões no nervo desenvolvem uma alodinia mecânica crónica, alodinia ao frio, assim como um hiperalgesia térmica. A alodinia mecânica é medida através de um transdutor de pressão (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc - Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, EUA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Hõrby, Suécia). A hiperalgesia térmica é medida através de uma fonte de calor radiante (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Itália) ou através de uma placa fria, a 5 a 10 °C, quando são contadas as reacções não-cifensivas da pata traseira afectada, como uma medida da intensidade da dor. Um teste adicional da dor induzida pelo frio consiste na contagem das reacções não-cifensivas ou da duração das respostas não-cifensivas após a administração plantar de acetona no membro traseiro afectado. A dor crónica é, em geral, avaliada pelo registo dos ritmos circadanianos na actividade (Surjo e Arndt, Universitát zu Kõln, Colónia, Alemanha) e pontuando as diferenças no porte (modelos de pegada; programa FOOTPRINTS, Klapdor et al., 1997. A low cost method to analyse footprint patterns. J. Neurosci. Méthods 75,49-54). 46
Os compostos são testados contra grupos de controlo, operados em simulação e tratados com veículo. A aplicação da substância é realizada em diferentes pontos temporais, através de diferentes vias de aplicação (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s. c., intradérmica, transdérmica), antes do teste da dor.
[Medição da Dor Inflamatória] A dor inflamatória é induzida, principalmente, em ratos, por injecção de 0,75 mg de carragenina ou de adjuvante de Freund completo, numa pata traseira. Os animais desenvolvem um edema com alodínia mecânica, assim como hiperalgesia térmica. A alodínia mecânica é medida através de um transdutor de pressão (electronic von Frey Anesthesiometer, Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, EUA) . Hiperalgesia térmica é medida através de uma fonte de calor radiante (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Itália, estimulador térmico da pata, G. Ozaki, Universidade da Califórnia, EUA) . Para a medição do edema estão a ser utilizados dois métodos. No primeiro método, os animais são sacrificados e as patas traseiras afectadas são seccionadas e pesadas. O segundo método compreende as diferenças no volume de pata, pela medição do deslocamento de água num pletismómetro (Ugo Basile, Comerio, Itália).
Os compostos são testados contra grupos de controlo não inflamados, assim como tratados com veículo. A aplicação da substância é realizada em diferentes pontos temporais, através de diferentes vias de aplicação (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s. c., intradérmica, transdérmica), antes do teste da dor. 47 [Medição da Dor Diabética Neuropática]
Ratos tratados com uma única injecção intraperitoneal de 50 a 80 mg/kg de estreptozotocina desenvolvem uma hiperglicemia profunda e alodinia mecânica, ao fim de 1 a 3 semanas. A alodinia mecânica é medida através de um transdutor de pressão (electronic von Frey Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, EUA).
Os compostos são testados contra grupos de controlo, diabéticos e não-diabéticos, tratados com veiculo. A aplicação de substância é realizada em diferentes pontos temporais, através de diferentes vias de aplicação (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s. c., intradérmica, transdérmica), antes do teste da dor.
Os resultados da IC5o do influxo de Ca2+ induzido pela capsaicina, na linha celular CHO transfectada com VR1 humano, são apresentados nos Exemplos e nas tabelas dos Exemplos abaixo. Os dados correspondem aos compostos, como obtidos por sintese em fase sólida e, deste modo, com niveis da pureza de, cerca de, 40 a 90%. Por razões práticas, os compostos são agrupados em quatro classes da actividade, como se segue:
IC50 = A (< ou =) 0,1 μΜ < B (< ou =) 0,5 μΜ < C (< ou =) 1 μΜ < D
Os compostos da presente invenção apresentam, também, uma excelente selectividade e uma actividade significativa nos outros ensaios 2-5, descritos acima. 48 Z utilizado no ponto de fusão na secção seguinte indica decomposição.
Preparação de compostos [Composto de partida A] (7-Etoxi-5, 8-di-hidronaftalen-l-il)amina
HO
Foi adicionado di-t-butildicarbonato (68,6 g, 314 mmol) a uma solução agitada de 8-amino-2-naftol (50,0 g, 314 mmol) em tetra-hidrofurano (1000 mL) . A mistura foi agitada a 70 °C, durante 18 horas. Após a mistura ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionado acetato de etilo ao residuo e foi lavado com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e, seguidamente, com água. A camada orgânica extraída foi seca sobre Na2SC>4, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado éter di-isopropílico ao resíduo obtido e o precipitado foi filtrado e seca para originar terc-butil(7-hidroxi-l-naftil)carbamato (64,2g, rendimento de 79%) . 49
Seguidamente, foi adicionado iodoetano (42,3 g, 272 mmol), à temperatura ambiente, a uma mistura de terc-butil(7-hidroxi-l-naftil)carbamato (64,0 g, 247 mmol) e carbonato de césio (161 g, 493 mmol) em 300 DMF mL anidro. A mistura foi agitada a 60 °C, durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, foi seca sobre Na2SC>4, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado éter di-isopropílico ao resíduo obtido e o precipitado foi recolhido e foi seco, para originar terc-butil(7-etoxi-l-naftil)carbamato (47,9 g, rendimento de 67,5%).
Seguidamente, foi adicionado HC1 4 N em 1,4-dioxano (100 mL) , a 0 °C, a uma solução de terc-butil(7-etoxi-l- naftil) carbamato (47,9 g, 167 mmol) em 100 mL de 4-dioxano anidro. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 2 horas. Foi adicionado éter diisopropílico à mistura de reacção e o precipitado foi filtrado. Foi adicionado bicarbonato de sódio saturado ao sólido obtido e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida, para originar (7-etoxi-l-naftil)amina (27,0 g, rendimento de 86,3%).
Seguidamente, foi recolhida amónia líquida (300 mL) a -78 °C, para um frasco contendo uma mistura de (7-etoxi-l-naftil) amina (1,80 g, 9,61 mmol) e t-butanol (2,13 g, 28,8 mmol), em tetra-hidrofurano (20 mL) . Foi adicionado lítio (0,200 g, 28,8 mmol) à mistura, ao longo de 30 minutos e misturou-se a -78 °C, durante 1 hora. Foram adicionados metanol e água e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 16 horas, para permitir que a amónia se evaporasse. Foi adicionado acetato 50 de etilo ao resíduo obtido. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca sobre Na2S04, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida, para originar (7-etoxi-5,8-di-hidronaftalen-1-il)amina (1,37 g, rendimento de 76%).
[Composto de partida B] 8-Amino-l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ol
Foi adicionada uma solução aguosa de HC1 2 N (10 mL) a uma solução agitada de (7-etoxi-5,8-di-hidronaftalen-l-il)amina (1,07 g, 5,65 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) e foi agitada a 40 °C, durante 1 hora. A mistura foi neutralizada pela adição de bicarbonato de sódio e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca sobre Na2S04, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida, para originar 8-amino-3,4-di-hidronaftalen-2(1H)-ona (0,71 g, rendimento de 78%).
Seguidamente, foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,030 g, 0,175 mmol) a 0 °C a 8-amino-3,4-di-hidronaftalen-2(1H)-ona (0,050 g, 0,318 mmol) em metanol (10 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi vertida em água e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida, para originar 8-amino-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol (0,037 g, rendimento de 71%). 51 [Composto de partida C]
Enantiómero quiral de 8-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen- 2-ol
Foi aquecida, a 80 °C, uma solução agitada de dimero de cloreto de benzenoruténio (II) (3,10 mg, 0,00 6 mmol) e (IS, 2R)-(-)-cis-l-amino-2-indanol (3,7 mg, 0,025 mmol) em iso-propanol desgasificado, durante 20 minutos sob árgon. A mistura foi adicionada à solução de 8-amino-3,4- di- hidronaftalen-2(1H)-ona (50 mg, 0,310 mmol) em isopropanol (3 mL) , à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (3,48 mg, 0,062 mmol) em isopropanol (1 mL) e a mistura foi agitada a 45 °C, durante 1 hora. A mistura foi passada através de gel de silica e foi lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para originar o enantiómero quiral de 8-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ol (33,0 mg, rendimento de 65%). 52 [Composto de partida D] [3-Piperidin-l-il-4-(trifluorometil)benzil]amina
Foi adicionada piperidina (675 mg, 7,93 mmol) a uma solução de 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzonitrilo (300 mg, 1,59 mmol), em DMSO (5,0 mL) e a mistura foi agitada durante 43 horas a 55 °C. Após a mistura ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e foi lavada com água, seguida de solução salina. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 10:1), para originar 3-piperidin-l-il-4-(trifluorometil)benzonitrilo (353 mg, rendimento de 88%).
Seguidamente, foi adicionado 3-piperidin-l-il-4- (trifluorometil)benzonitrilo (100,0 mg, 0,39 mmol), a 0 °C, a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (44,8 mg, 1,18 mmol), em tetra-hidrofurano (5,0 mL) . A mistura foi agitada a 0 °C, durante 1 hora e à temperatura ambiente, durante 14 horas. Foi adicionada água à mistura e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (metanol:acetato de etilo = 1:2), para originar [3-piperidin-l-il-4-(trifluorometil)benzil] amina (46,8 mg, rendimento de 46%). 53 [Composto de partida E]
Fenil(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)carbamato
HO
piridina, THF
HO
Foi adicionado fenilcloroformato (30,2 mg, 0,19 mmol), a uma solução agitada de 8-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ol (30,0 mg, 0,18 mmol) e piridina (21,8 mg, 0,28 mmol), em 1,0 mL de THF e a mistura foi agitada durante 1 hora, à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura de produto e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com acetato de etilo e hexano, para originar fenil(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)carbamato (25,2 mg, rendimento de 48%).
Exemplo 1-1 N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-Ν' -[3-piperidin-l-il-4-(trifluorometil)benzil]ureia o
54
Foi adicionada [3-piperidin-l-il-4-(trifluorometil)-benziljamina (45,0 mg, 0,17 mmol), à temperatura ambiente, a uma solução (7-hidroxi-5, 6, 7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)carbamato (41,1 mg, 0,15 mmol), em DMSO (1,0 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seguida de solução salina, foi seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com éter dietílico, para obter N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-Ν' -[3-piperidin-l-il-4-(trifluorometil)benzil]ureia (44,6 mg, rendimento de 69%). NMR de 1 Η (300M Hz , acetona): δ 1, 56-1, r 7 0 (7H, m) , 1 , 96 (1H, m) , 2,49 (1H, dd), 2,75 (1H, m) , 2 ( , 84-2 , 96 (6H, m) , 4 , 05 (1H, m) , 4,4 6 (2H, d), 6,67 (1H, brt) , 6, 79 (1H, d) , 7 , 03 (1H, t) , 7,26 (1H, d), 7, 33 (1H, s), 7,48 (1H, s) , 7,59 (1H, d) , 7, 67 (1H, d) . pf 162,9 °C;
Peso molecular: 447,50 MS (M+H): 448
Classe de Actividade: A
Os compostos do Exemplo 1-2 a 1-27, como apresentados na Tabela 1, foram sintetizados de uma forma semelhante à descrita no Exemplo 1-1. 55
Tabela 1
Ex-N°. ESTRUTURA PM MS (M+H) pf (°C) Classe de Actividade 1-2 rr° HN^O "CÓ 365,48 366 >145Z A 1-3 X O ° $ O 367,45 368 >2 0 0 Z C 1-4 £í° HN^O "OÒ 401,90 402 >113Z A LO 1 \—1 O P. o X 379, 51 380 147, 9 A 56
Εχ-Ν°. ESTRUTURA ΡΜ MS (Μ+Η) pf (°C) Classe de Actividade 1-6 HN^O χώ ^ 381,48 382 239,3-243,2 B 1-7 XCu XÓ 365,48 366 194,7-196, 7 A 1-8 HN^N^YY^F hooôh uo 433,48 434 180,5 A 1-9 ο U * . ΗΝ' Νγη XX) £> 433,48 434 170,2 A 1-10 0 I Λ . 461,53 462 144,8 A 57
Εχ-Ν°. ESTRUTURA PM MS (M+H) pf (°C) Classe de Actividade \—1 \—1 1 \—1 0 1 ^ ^ ΗΝ ho^IL η LI-f 461,53 462 92 A 1-12 ΗΝ N^f η XXX ^νη ρ F ch3 450,51 451 90 A 1-13 0 χ . ^ Ηΐ ηΎΙ ?Ha ν^ΟΛΟΗ3 UJ Jyo 437,54 438 70 C 1-14 0 X . ^ hií1 h"XT^i ?Ha IXJ õ 423,56 424 119 A 1-15 ^-s. ^-¾. J3r Ηι 1 i ΗΝ'Χ) ~cò u 458,40 459 150-152 A 58
Εχ-Ν°. ESTRUTURA PM MS (M+H) pf (°C) Classe de Actividade 1-16 h°oqh ^ Quiral 433,48 434 196, 6 A 1-17 o r\Quiral hA-vy-O H0/OÒH 433,48 434 160, 6 A 1-18 rO Ú r «V I J HN N “OÓ" 470,62 471 112-114 B 1-19 0 F HTÒH 447,5 448 153,4 A 1-20 0 u Λ Λ Hf N lil H°vxA H cò X> O^O ^ch3 519,57 520 63 A 59
Εχ-Ν°. ESTRUTURA ΡΜ MS (Μ+Η) pf (°C) Classe de Actividade 1-21 0 χ Λ Λ Ν ιίι χΛ »· ΟΤ^ΟΗ 491,51 492 163 C 1-22 0 χ Λ ^ Η11 ν^ιΓί χΛ ΌΗ 477,53 478 153 A 1-23 0 HN^N^Y'V'N·^ H°OÒΗ ^l<F 463,50 464 81 A 1-24 0 ο rV^NH, ΗΝ^Ν'^ί/ΐγΝ^ Η°ΧΧ5Η 490,53 491 87 C 1-25 X ΗΝ Ν"γΛ ΗΟ^/1 Η UL.F CÒ £* Ν Η 448,49 449 125 D 60
Ex-N°. ESTRUTURA PM MS (M+H) pf (°C) Classe de Actividade 1-26 H0OÒ" 449, 48 450 71 A 1-27 0 1 ^ HN'T'JH |Y ~X±ilXt 449, 5 450 amorfo A
Lisboa, 8 de Setembro de 2008 61

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de tetra-hidro-naftaleno da fórmula (I) a sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um seu sal:
    em que n representa um número inteiro de 0 a 6/ R1 representa hidrogénio ou alquilo Ci-e! R2 e R3, juntamente com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterociclico saturarado com 3-8 membros, opcionalmente, interrompido por um ou dois átomos, seleccionados do grupo consistindo em, oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterociclico saturado tem, opcionalmente, substituintes seleccionados do grupo consistindo em, halogéneo, benzilo, hidroxilo, amina, oxo e alquiloCi-6 ou 1 R2 representa alceniloC2-6, alciniloC2-6 ou alquiloCi-6, substituído com amina, alquilCi-6 amina ou di (alquilCi-6) amina; R3 representa hidrogénio, alceniloC2-6, alciniloC2-6 ou alquiloCi-6, substituído com amina, alquilCi-6 amina ou di (alquilCi-6) amina; e R4 representa hidrogénio, halogéneo, alquiltioCi-6, alquiloCi-6, opcionalmente, substituído com mono-, di-ou tri-halogéneo ou alcoxiloCi-6, opcionalmente, substituído por mono-, di- ou tri-halogéneo.
  2. 2. Derivado de tetra-hidro-naftaleno da fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um seu sal, como reivindicado na reivindicação 1, em que n representa um número inteiro de 0 ou 1; R1 representa hidrogénio; R2 e R3, juntamente com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado, com 5-7 membros, opcionalmente, interrompido por um ou dois átomos, seleccionados do grupo consistindo em, oxigénio e azoto, em que 2 o referido anel heterocíclico saturado tem, opcionalmente, substituintes seleccionados do grupo consistindo em, benzilo, hidroxilo, oxo, e alquilCi-6, ou R2 representa alquiloCi-6 substituído com amina, alquilCi-6 amina ou di (alquilCi-6) amina; R1 representa hidrogénio, alquiloCi-6, substituído com amina, alquilCi-6 amina ou di (alquiCi-6) amina; e R2 representa hidrogénio, halogéneo, alquilCi-6, opcionalmente, substituído com mono-, di- ou tri- halogéneo ou alcoxiloCi-6, opcionalmente, substituídos por mono-, di- ou tri-halogéneo.
  3. 3 1 Derivado de tetra-hidro-naftaleno da fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um seu sal, como reivindicado na reivindicação 1, 2 em que n representa um número inteiro de 0 ou 1; R1 representa hidrogénio; R2 e R1, juntamente com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um pirrolidinilo, opcionalmente, substituído com oxo, piperidino, opcionalmente, substituído com hidroxilo ou alquilo Ci_6, piperazinilo, opcionalmente, substituído com benzilo homopiperidino ou morfolinilo ou R2 representa alquiloCi_6 substituído com di (alquiCi-6) amina; R3 representa hidrogénio ou alquiloCi-6 substituído com amina, alquil 1-6 amina ou di (alquilCi-6) amina; e R4 representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, alquilCi-6, opcionalmente, substituído com mono-, di-ou tri-halogéneo ou alcoxiloCi-6.
  4. 4. Derivado de tetra-hidro-naf taleno da fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um seu sal, como reivindicado na reivindicação 1, em que o referido derivado de tetra-hidro-naftaleno da fórmula (I) é seleccionado do grupo consistindo em: N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-N'-[3-piperidin-l-il-4-(trifluorometil)benzi1]ureia; N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-Ν' - [4-pirrolidin-l-il-3-(trifluorometil)benzil]ureia; N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-Ν' -[3-pirrolidin-l-il-4-(trifluorometil)benzil]ureia; N-[4-azepan-l-il-3-(trifluorometil)benzil]-N'-(7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; 4 N-[3-azepan-l-il-4-(trifluorometil)benzil]-Ν' -(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; N-(3-bromo-4-piperidin-l-ilbenzil)-Ν' -(7-hidroxi-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il]-N'-[3-pirrolidin-l-il-4-(trifluorometil)benzil]ureia; N-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il]-Ν' -[3-pirrolidin-l-il-4-(trifluorometil)benzil]ureia; N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-N'-[4-piperidin-l-il-3-(trifluorometil)benzil]ureia; 1—[5 —[({ [(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il) amina]-carbonil}amina)metil]-2- (trifluorometil)fenil]piperidina-4-carboxilato de etilo; N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il]-N'-[3-morfolin-4-il-4-(trifluorometil)benzil]ureia.
  5. 5. Medicamento compreendendo um derivado de tetra-hidro-naftaleno da fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um seu sal fisiologicamente aceitável, como reivindicado na reivindicação 1, como um ingrediente activo.
  6. 6. Medicamento, como reivindicado na reivindicação 5, compreendendo, adicionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 5
  7. 7. Medicamento, como reivindicado na reivindicação 5, em que o referido derivado de tetra-hidro-naftaleno da fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um seu sal fisiologicamente aceitável é um antagonista do VR1.
  8. 8. Medicamento, como reivindicado na reivindicação 5, para o tratamento e/ou a prevenção de um distúrbio ou doença urológica.
  9. 9. Medicamento, como reivindicado na reivindicação 8, em que o referido distúrbio ou doença urológica é incontinência urinária de urgência ou bexiga hiperactiva.
  10. 10. Medicamento, como reivindicado na reivindicação 5, para o tratamento e/ou a prevenção da dor.
  11. 11. Medicamento, como reivindicado na reivindicação 10, em que a referida dor é dor crónica, dor neuropática, dor pós-operatória ou dor artrítica reumatóide.
  12. 12. Medicamento, como reivindicado na reivindicação 5 para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbio ou doença relacionada com dor.
  13. 13. Medicamento, como reivindicado na reivindicação 12, em que o referido distúrbio ou doença relacionada com a dor é neuralgia, neuropatia, algesia, lesão nervosa, isquemia, neurodegenerescência ou acidente vascular cerebral. 6
  14. 14. Medicamento, como reivindicado na reivindicação 5, para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio ou doença inflamatória.
  15. 15. Medicamento, como reivindicado na reivindicação 14, em que o referido distúrbio inflamatório ou doença é asma ou DPOC.
  16. 16. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de um distúrbio ou doença urológica.
  17. 17. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção da dor.
  18. 18. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de um distúrbio ou doença inflamatória. Lisboa, 8 de Setembro de 2008 7
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