JPH0570464A - オキサジノベンズアゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 化１で示されるオキサジノベンズア
ゾール誘導体 【化１】 （Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴＝同一または異って水素原子また
は低級アルキル基，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝隣接炭素原子と一体とな
って，少くとも２個の窒素原子を有し，さらに酸素原
子，硫黄原子，または窒素原子を有していてもよい５ま
たは６員複素環，ｍ＝０または１） 【効果】 カリウムチャネル（Ｋ⁺ チャネル）活性化
薬。狭心症，高血圧症等の予防，治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，医薬，殊にカリウムチ
ャネル（Ｋ⁺ チャネル）活性化薬として有用な新規オキ
サジノベンズアゾール誘導体またはその製薬学的に許容
される塩に関する。本発明のオキサジノベンズアゾール
誘導体やその塩は，Ｋ⁺ チャネルを活性化することによ
り抗スパスム作用すなわち平滑筋弛緩作用を発現する新
しいタイプの化合物である。

【０００２】

【従来の技術】平滑筋弛緩薬としては，従来から収縮系
と弛緩系に作用するものが知られており，前者では各種
の興奮性化学伝達物質受容体遮断薬およびカルシウム拮
抗薬が，また，後者では抑制性化学伝達物質受容体刺激
薬および硝酸薬（硝酸エステル）などが代表として挙げ
られる。最近，平滑筋弛緩薬にＫ⁺ チャネルを活性化
することにより平滑筋弛緩作用を発現する新しいタイプ
の薬物が報告された。

【０００３】Ｋ⁺ チャネルは，太い動脈（特に冠および
脳動脈）ならびに気管の平滑筋では，一般の興奮性組織
とは異なり，早期かつ強く活性化され，これらの組織が
むやみに興奮しない様に機能している（内径の確保）
が，Ｋ⁺ チャネルの生理機能に傷害を受けると，一般の
興奮性組織と同様に電気的興奮が起り，強い収縮張力す
なわちスパスム（攣縮）が局所的に発生する。冠動脈，
脳動脈，気管支平滑筋のスパスムは，狭心症，脳血管障
害，喘息などの病気を引き起こすと言われており，その
治療，予防にはＫ⁺ チャネル活性化薬が有用であると考
えられる。

【０００４】Ｋ⁺ チャネル活性化作用を有する化合物と
しては，特開昭５８−６７６８３号に開示されているよ
うな４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール誘導体などが知られてい
る。本発明の化合物は上記化合物とは構造を異にする新
規なオキサジノベンズアゾール誘導体であり，より強力
なＫ⁺ チャネル活性化作用を示す。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは，Ｋ⁺ チ
ャネルを活性化する化合物について検討を重ねた結果，
下記一般式（Ｉ）で示される新規オキサジノベンズオキ
サジアゾール，オキサジノベンズチアジアゾール，また
はオキサジノベンズトリアゾール誘導体やその塩が有効
であることを見出し，本発明を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は，下記
一般式（Ｉ）で示されるオキサジノベンズアゾール誘導
体またはその塩に関する。

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中の記号は以下の意味を表わす。 Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ およびＲ⁴ ：同一または異って，水素
原子または低級アルキル基 Ｒ⁵およびＲ⁶：隣接する２個の炭素原子と一体となっ
て，少くても２個の窒素原子を有し，さらに窒素原子，
硫黄原子または酸素原子を有していてもよい５または６
員複素環 ｍ：０または１）上記の化合物（Ｉ）についてさらに説
明する。

【０００９】本明細書の一般式の定義において「低級」
なる用語は，特に断わらない限り，炭素数が１乃至６個
の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。従って，「低級
アルキル基」としては，具体的には例えばメチル基，エ
チル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソ
ブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペ
ンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ
−ペンチル基，１−メチルブチル基，２−メチルブチル
基，１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，イソヘ
キシル基，１−メチルペンチル基，２−メチルペンチル
基，３−メチルペンチル基，１，１−ジメチルブチル
基，１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチ
ル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブ
チル基，３，３−ジメチルブチル基，１−エチルブチル
基，２−エチルブチル基，１，１，２−トリメチルプロ
ピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，１−エチ
ル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−メチルプ
ロピル基等が挙げられる。また，Ｒ⁵およびＲ⁶が一体と
なって形成する複素環としては，たとえば次式のものを
挙げることができる。

【００１０】

【化３】

【００１１】なお，オキサジアゾール誘導体のＮ−オキ
シドに関しては，下記の様な互変異性が存在することが
知られている。また，本発明の化合物には，置換基の種
類によっては，不斉炭素原子が存在する。

【００１２】

【化４】

【００１３】したがって，本発明の化合物には，互変異
性体および立体異性体をも包含する。つぎに本発明化合
物（Ｉ）は，酸付加塩を形成する場合がある。かかる塩
としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝
酸，リン酸等の鉱酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュ
ウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，
リンゴ酸，酒石酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン
酸等の有機酸，アスパラギン酸，グルタミン酸などの酸
性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。本発明は，種々
の合成法を適用して製造することができる。以下，代表
的な製法を示す。 製法 １

【００１４】

【化５】

【００１５】（式中，Ｒ_a およびＲ_b は，一方がアミノ
基で，他方がニトロ基を意味する。Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ ，ｍは前
記と同じ意味を表わす。ｐはいずれか一方が１，他方は
０を意味する。）本発明の化合物（Ｉ）のうち，一般式
（IV）で表わされる目的化合物は，化合物（II）を環化
して化合物（III）とした後，還元することによって製
造することができる。

【００１６】前段の環化反応は，化合物（II）に，水，
メタノール，エタノールあるいはこれらの混合物中で次
亜塩素酸ナトリウム水溶液を冷却下ないし室温下に滴下
することにより行うことができる。あるいは，ベンゼ
ン，トルエンなどの反応に不活性な溶媒中，化合物（I
I）に等モルないし過剰モル量の二酢酸ヨードソベンゼ
ンを室温下ないし加熱下に作用させることによっても行
うことができる。あるいは，化合物（II）に酸性水溶液
中で等モルないし過剰モル量の亜硝酸ナトリウム及びア
ジ化ナトリウムを順次反応させて得られる沈殿物をベン
ゼン，トルエン等不活性溶媒中加熱環化させることによ
っても行うことができる。

【００１７】後段の還元反応としては，Ｎ−オキシドの
一般的な脱酸素化反応を用いれば良く，具体的には，化
合物（III）に亜リン酸トリエチル，亜リン酸トリフェ
ニル，トリブチルホスフィン，三塩化リンなどの三価の
リン化合物に代表される脱酸素化剤を，無溶媒もしくは
ベンゼン，トルエン，キシレン，エーテル，クロロホル
ム，酢酸エチル，ジエチレングリコール−ジエチルエー
テルなどの反応に不活性な溶媒中，室温ないし加熱下に
作用させることによって行うことができる。 製法 ２

【００１８】

【化６】

【００１９】（式中，Ｒ_a ，Ｒ_b ，Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ およびｍ
は前記と同じ意味を表わす。）本発明化合物のうち，一
般式（VI）で表わされる化合物は，化合物（II）を還元
して化合物（Ｖ）とした後，環化させることによって製
造することができる。前段の還元法としては，ニトロ基
の一般的な還元法，たとえば，パラジウム―炭素粉末，
ラネーニッケルなどを触媒とする接触水素化反応，亜鉛
末，鉄粉末あるいは水素化アルミニウムリチウムなどを
用いる還元反応が用いられる。この還元においては，反
応条件を適宜選択することにより，ニトロ基のみを選択
的に還元することができ，また，Ｎ−オキシドの脱酸素
化を併せて行うこともできる。なお，この化合物（Ｖ）
が不安定な場合は，このものを単離精製せず，粗製のま
ま即座に後段の反応に用いることが好ましい。

【００２０】後段の反応は，化合物（Ｖ）に対しジアゾ
ニウム塩の一般的生成反応，すなわち塩酸，硫酸などの
無機酸または酢酸などの有機酸の存在下，亜硝酸ナトリ
ウムを作用させた後，この反応混合物を加温もしくは加
熱還流し環化させることによって行うことができる。ま
た，この反応は，硫酸，酢酸などの存在下，亜硝酸を作
用させるかまたは酢酸などの弱い酸性条件でニトロソジ
フェニルアミン（Ｐｈ₂ＮＮＯ）を作用させることによ
り得られる。反応は室温乃至加温下で行うことが望まし
い。 製法 ３

【００２１】

【化７】

【００２２】（式中Ｒ¹〜Ｒ⁴ およびｍは前記と同じ意味
を表わす）本発明化合物（Ｉ）のうち，一般式（VII）
で表わされる目的化合物は，化合物（Ｖ）を環化して得
ることができる。この環化反応は，ベンゼン，トルエ
ン，クロロホルム，メチレンクロリド，１，２−ジクロ
ルエタンなどの溶媒中，ピリジンまたはトリエチルアミ
ンなどの塩基の存在下，塩化チオニルを反応させること
により得ることができる。 製法 ４

【００２３】

【化８】

【００２４】（式中Ｒ¹〜Ｒ⁴およびｍは前記の意味を表
わす。）式（VIII）で示されるオキサジノ［２，３−
ｇ］キノキサリン環を有する目的化合物は，ジアミノ化
合物（Ｖ）とグリオキサールとの縮合環化反応によって
製造することができる。この反応は，水，エタノール，
酢酸などの溶媒中，氷冷下または室温下または加温下
に，ジアミノ化合物に対し等モル乃至過剰モル量のグリ
オキサール水溶液を作用させることにより行うことがで
きる。反応を促進するために，さらに亜硫酸水素ナトリ
ウムなどを存在させるのが好ましい。 製法 ５

【００２５】

【化９】

【００２６】（式中Ｘは，ハロゲン原子，イミダゾール
−１−イル基，フェノキシ基などの脱離基を意味する。
Ｒ¹〜Ｒ⁴およびｍは前記と同じである。）式（IX）で示
されるオキサジノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾリン環
を有する目的化合物は，ベンゼン，トルエン，塩化メチ
レン，クロロホルム，エーテル，テトラヒドロフランな
どの不活性な溶媒中で，ジアミノ化合物（Ｖ）に対し，
当モル量乃至過剰モル量の活性な炭酸誘導体を反応させ
ることによって製造することができる。炭酸誘導体とし
ては，たとえばホスゲン，炭酸ジフェニル，Ｎ，Ｎ´−
カルボニルジイミダゾール，クロロギ酸ｐ−ニトロフェ
ニルなどを挙げることができる。反応に際しては，トリ
エチルアミン，ピリジン，炭酸カリウム，水酸化ナトリ
ウムなどの塩基を存在させることが好ましい。この反応
は室温乃至加温下で行うことができる。 製法 ６

【００２７】

【化１０】

【００２８】（式中，Ｒ⁸は，水素原子またはアルキル
基，Ｒ⁹はアルキル基を，Ｙは水酸基，ハロゲン原子，
アルコキシ基，アシルオキシ基などの脱離基を意味す
る。また，Ｒ¹〜Ｒ⁴およびｍは前記と同じ意味を示
す。）式（Ｘ）で示されるイミダゾ［４，５−ｇ］ベン
ズオキサジン環を有する化合物は，無溶媒またはベンゼ
ン，トルエン，キシレン，エーテル，ジメチルホルムア
ミド，塩化メチレン，クロロホルムなどの不活性な溶媒
中で，ジアミノ化合物（Ｖ）に対し等モル量ないし過剰
モル量のカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させ
ることによって製造することができる。カルボン酸の反
応性誘導体としては，酸ハロゲン化物，酸無水物，オル
トエステルなどを挙げることができる。この反応は，加
温下または加熱還流下に行うことが好ましい。なお，カ
ルボン酸として過剰量のギ酸を用いる場合は，反応条件
によってはＮ−オキシド基の脱酸素化が同時に進行する
こともある。 製法 ７

【００２９】

【化１１】

【００３０】（ＲｃおよびＲｄは一方がニトロ基で，他
方がＲ⁸ＣＯＮＨ−基を，Ｒｃ´およびＲｄ´は一方が
アミノ基で他方がＲ⁸ＣＯＮＨ−基を表わす（式中Ｒ⁸は
前記の意味を表わす。）。また，Ｒ¹〜Ｒ⁴およびｍは前
記と同じ意味を表わす。）この製法は，上記製法６の別
法である。前段の還元反応は，製法２と同様に行うこと
ができる。後段の環化反応は，アシルアミノ体（XII）
を無溶媒またはベンゼン，トルエン，キシレン，エタノ
ール中，場合によってはポリリン酸，濃硫酸などの脱水
剤の存在下で加熱することによって行うことができる。
また，前段の反応によって得られたアシルアミノ体（XI
I）は，いつたん単離してもよいし，前段の反応液をそ
のまま用いてもよい。 製法 ８

【００３１】

【化１２】 （式中，Ｒ¹⁰は水素原子またはアミノ基の保護基，Ｚは
脱離基を意味する。Ｒ¹〜Ｒ⁴，Ｒａ，Ｒｂ，ｍは前記と
同じである。）

【００３２】この製法は，前記製法１の別法である。す
なわち，化合物（XIII）を環化，還元して化合物（XI
V）とした後，Ｒ¹⁰が水素原子でない場合，この保護基
Ｒ¹⁰を除去して（XV）とし，さらにこの化合物に化合物
（XVI）を縮合させることによって行うことができる。
環化，還元は，製法１と同様に行うことができる。Ｒ¹⁰
の脱保護は，用いた保護基に応じて適当な脱保護反応を
行えばよい。

【００３３】縮合反応は，化合物（XV）および（XVI）
を反応に不活性な溶媒，例えばジメチルスルホキシド，
ジメチルホルムアミド，ヘキサメチルホスホラミド，テ
トラヒドロフラン中，トリエチルアミン，水素化カリウ
ム，水素化ナトリウム，カリウムｔ−ブトキシド，炭酸
カリウムなどの塩基の存在下に反応させることによって
行うことができる。保護基Ｒ¹⁰としては，一般的なアミ
ノ基の保護基で（XIII）の合成および（XIII）から（XI
V）を得る反応において影響されないものなら何でも良
く，例えば，アセチル基，クロロアセチル基，トリフル
オロアセチル基，ベンゾイル基，ベンジルオキシルカル
ボニル基，ｔ−ブトキシカルボニル基，ベンジル基，フ
ェニルスルホニル基等が挙げられる。

【００３４】脱離基Ｚとしては，ヒドロキシ基，アルコ
キシ基，アシルオキシ基，メチルスルホニルオキシ基，
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基，ハロゲン原子，アル
キルチオ基などが挙げられるが，特にハロゲン原子が好
ましい。各反応によって得られる生成物の単離精製は容
易に行うことができる。即ち，反応終了後，反応液を過
剰の水または氷水中に注ぎ，適当な有機溶媒，例えば，
メチレンクロリド，クロロホルム，ベンゼン，ジエチル
エーテル，酢酸エチルなどで有機物を抽出し，乾燥後，
溶媒を留去して得られる残渣を再結晶，もしくはシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによ
り行うことができる。再結晶およびシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに用いる有機溶媒は，ヘキサン，ベン
ゼン，メチレンクロリド，クロロホルム，酢酸エチル，
アセトン，エタノール，メタノールなどから適当な溶媒
を用いても，あるいはこれらの混合溶媒を用いてもよ
い。

【００３５】さらに，場合によっては反応の進行に伴い
生成物が結晶として析出してくることもあり，この場合
は，それを濾取し，上記と同様の適当な有機溶媒で再結
晶すれば，より簡便に単離精製できる。なお，本発明化
合物には前記の如く，各種の立体異性体が存在する場合
があるが，幾何異性体はそれら異性体相互間の理化学的
性質の差を利用するなどして分離・精製が可能である。
また，光学異性体は適当な原料化合物を用いるか，又は
一般的なラセミ分割法〔例えば一般的な光学活性酸（酒
石酸）とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法
など〕を適用することにより純粋な異性体とすることが
できる。

【００３６】

【発明の効果】本発明によって提供される化合物はＫ⁺
チャネル活性化作用を有しており，狭心症や心筋梗塞な
どの虚血性疾患をはじめ，高血圧症（動脈硬化，肥満お
よび脂血不良等），うっ血性心不全，不整脈及び末梢血
管障害等の循環器系疾患の予防及び治療剤として有用で
ある。また，本発明化合物は循環器作用以外にも脳血管
障害（脳血管攣縮，片頭痛及びめまい等），末梢血管障
害（発毛不全，脱毛症，四技冷寒等），呼吸器系障害
（可逆性気道閉塞，過敏性気道閉塞及び喘息等），消化
器系障害（潰瘍，神経性胃腸疾患，過敏性大腸疾患及び
憩室疾患及び胆管の閉塞等），視聴覚障害（内耳変調，
聴器官変調，緑内障，弱視力及び眼内高血圧症等），泌
尿器系障害（腎不全，腎結石の通過に伴う障害，頻尿，
排尿困難症及び失禁等）及び生殖器系障害（早産及び月
経困難等）等の平滑筋収縮にともなう各種障害の治療薬
としても有用である。更に，本発明化合物は，血糖値異
常（低血糖，糖尿病等）及び心臓刺激伝導系異常（不整
脈等）等に基づく障害の治療剤としても有用である。

【００３７】本発明化合物のこれら薬理効果は以下に示
す試験方法によって確認されるものであるが，摘出標本
においてＫ⁺ チャネル活性化作用は，１０^-9〜１０^-4Ｍ
の濃度範囲で認められた。静脈内投与による血圧降下作
用及び冠血流量増加作用は，１〜１０００μｇ／ｋｇの
範囲で，また冠動脈内投与による冠血管拡張作用は０．
３〜１００μｇの範囲で，有効であった。更に，本発明
化合物のあるものは血圧降下作用及び冠血管拡張作用の
持続時間が長いことも確認された。以下に本発明化合物
中，主な化合物について，これらの薬理効果を裏付ける
試験方法を掲記する。

【００３８】試験方法 （１） ３，４−ジアミノピリジン誘発周期性収縮に対
する作用 実験は内田及び杉本らの方法（脈管学，２４，１３３〜
１４３，１９８４）に準じて行った。雌雄雑種イヌをペ
ントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与により麻
酔した後，放血致死させ心臓を摘出した。Ｋｒｅｂｓ−
Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中において，左冠動脈回旋枝ない
しは前下行枝を摘出し，約２ｍｍ幅のリング標本を作製
した。標本はステンレス鋼製ホックに装置し負荷張力
１．０ｇ下に混合ガス（９５％Ｏ₂ 及び５％ＣＯ₂ ）を
通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液（３７℃）
中に懸垂し等尺性収縮を記録した。標本は３０分間安定
させた後，３，４−ジアミノピリジン（１０ｍＭ）処置
により周期性収縮を誘発した。周期性収縮の収縮高及び
収縮頻度がほぼ一定した時点より被験化合物を累積的に
栄養液中に添加し，収縮高及び収縮頻度の濃度−作用曲
線を求め効果を判定した。本発明化合物のＩＣ₅₀値は
０．１〜１０μＭであった。具体的結果を下表１に示
す。

【００３９】

【表１】

【００４０】（２） 心・血管系に対する作用 雌雄雑種イヌをペントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇの静
脈内投与により麻酔した後，気管挿管し，人工呼吸下に
実験を行った。開胸下に，心拍数，血圧，左心室内圧，
左心室最大収縮速度，肺動脈圧，中心静脈圧，心拍出量
及び冠動脈血流量を測定した。被験化合物は大腿静脈に
留置したカニューレより投与し，効果を判定した。静脈
内投与による血圧降下作用は，１〜１０００μｇ／ｋｇ
の範囲で有効であった。具体的結果を下表に示す。

【００４１】

【表２】

【００４２】（３） 冠血管拡張作用 雌雄雑種イヌをペントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇの静
脈内投与により麻酔した後，気管挿管し，人工呼吸下に
実験を行った。開胸下に，総頸動脈より導いた自己血に
より体外循環経路を介して左冠動脈回旋枝を定圧灌流し
た。冠動脈血流量は対外循環路中に設けた電磁血流計プ
ローブにより測定した。被験化合物は対外循環より直接
冠動脈内へ投与し，冠血管拡張作用を判定した。なお，
被験薬の冠血管拡張作用はパパベリン３００μｇ冠動脈
内投与時の反応を１００％とした時の相対百分率を求
め，これより１００％血流量増加用量（ＥＤ_{100 pap}）
を求めた。具体的結果を下表３に示す。

【００４３】

【表３】

【００４４】（４）降圧作用 岡本−青木系雄性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）をペ
ントバルビタール６０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により麻
酔後，血圧測定用カニューレを左総頸動脈内に留置し，
カニューレの他端を後頸より体外へ導出した。術後４〜
５日の安定期間を置いた後に血圧及び心拍数を無麻酔拘
束下に測定した。被験化合物は０．５％methyl cellose
溶液に懸濁し５ｍｌ／ｋｇの容量で経口投与し，効果
を判定した。具体的結果を表４に示す

【００４５】

【表４】

【００４６】本発明化合物は毒性が低く，医薬としての
使用に適している。例えば，実施例２の化合物をＦ３４
４ラット（７週齡：雄雌各５匹）に経口投与で一日当た
り２００ｍｇ／ｋｇ，２週間連続投与したが，死亡例は
見当たらなかった。

【００４７】本発明化合物（Ｉ）又はその塩の１種又は
２種以上を有効成分として含有する製剤は，通常用いら
れる製剤用の担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて，
錠剤，バッカル，散剤，細粒剤，顆粒剤，カプセル剤，
丸剤，経口用液剤（シロップ剤を含む），注射剤，吸入
剤，坐剤，経皮用液剤，軟膏，経皮用貼付剤，経粘膜貼
付剤（例えば口腔内貼付剤），経粘膜用液剤（例えば経
鼻用液剤）などに調製され，経口的または非経口的に投
与される。

【００４８】製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は
液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。これらの例と
しては，乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スターチ，
タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビアゴム，オ
リーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリコール
等やその他常用のものが挙げられる。本発明化合物の臨
床的投与量は，適用される患者の疾患，症状，体重，年
齢や性別，投与ルート等を考慮して適宜設定されるが，
通常経口で成人１日当り０．１〜３００ｍｇ，静注で成
人１日当り０．０６〜１００ｍｇであり，これを１回で
あるいは２〜４回に分けて投与する。

【００４９】

【実施例】次に，実施例を掲記し，本発明を更に詳細に
説明する。なお，原料化合物には新規な物質も含まれて
おり，そのような原料化合物の公知物からの入手方法を
参考例に示す。 参考例 １（実施例１の製法の原料の製造法）

【００５０】

【化１３】

【００５１】水素化ナトリウム（６０％油性）０．３８
ｇをジメチルホルムアミド１４ｍｌに懸濁させ，これに
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン１．００ｇを加えた。こ
の溶液に，氷冷下で２−ブロモピリジン Ｎ−オキシド
塩酸塩１．０１ｇを加え，７０℃で１６時間撹拌した。
反応液を氷水中に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層
を食塩水で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し，クロロホルム−アセトン（３：１）の混液
で溶出して油状の２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシド０．３４ｇを得
た。これに塩酸のエタノール溶液（濃塩酸１ｍｌとエタ
ノール５ｍｌから調製）を加え，溶媒を留去して得られ
た残留物をアセトンから再結晶して，２−（３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシ
ド塩酸塩１８２ｍｇを得た。

【００５２】この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。 ｉ） 融 点 １４６〜１９１℃ ii） 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 計算値 ５３．３４ ４．７７ １２．４４ １０．５０ 実測値 ５２．６３ ４．６８ １２．２５ １０．４２ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ（ｐｐｍ）；１．３６（６Ｈ，ｓ），３．７０（２
Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｍ），７．３〜７．８（５
Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ），９．４９（１Ｈ，
ｂｒｓ）

【００５３】

【化１４】

【００５４】１） ２−（３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシド８．０５ｇ，塩
化アンモニウム２８．５０ｇ，メタノール１４０ｍｌ，
水１４０ｍｌの混合物に，氷冷下で亜鉛末３４．９４ｇ
を加え，５℃で１４時間撹拌した。不溶物を濾別し，濾
液を濃縮し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し，溶媒を留去して，粗製の２−
（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジン
Ｎ−オキシド７．３２ｇを得た。

【００５５】２） １）で得られた２−（７−アミノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシド
６．７２ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し，これに氷
冷下で無水酢酸２．６ｍｌを加え，室温で４時間撹拌し
た。反応液にメタノール２０ｍｌを加えて過剰の無水酢
酸を分解させた後，溶媒を留去して粗製の２−（７−ア
セトアミド−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジン
Ｎ−オキシド８．４０ｇを得た。

【００５６】３） ２）で得られた２−（７−アセトア
ミド−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−
オキシド８．７６ｇを酢酸３５ｍｌに溶解し，これに氷
冷下で硝酸の酢酸溶液（発煙硝酸１．４９ｍｌと酢酸１
６ｍｌより調製）を滴下し室温で１時間撹拌した。反応
液を氷水中に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し，クロロホルム−アセトン（１：１）の混液で溶出し
て得られた結晶をエタノール４０ｍｌから再結晶して２
−（７−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシド５．１０ｇを得
た。

【００５７】この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。 i) 融 点 １４０〜１４４℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₄ Ｏ₅ ・０．５Ｃ₂ Ｈ₅ Ｏ
Ｈとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５６．９８ ５．０６ １５．６３ 実測値 ５６．６９ ５．５１ １４．７０ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ） δ；１．４２（６Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），
３．６８（２Ｈ，ｓ），７．０〜７．４（３Ｈ，ｍ），
７．４８（１Ｈ，ｓ），８．２〜８．４（１Ｈ，ｍ），
８．３２（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００５８】

【化１５】

【００５９】２−（７−アセトアミド−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシド
０．５０ｇをエタノール６ｍｌに懸濁させ，これに５Ｎ
塩酸６ｍｌを加え，１００℃で２時間撹拌した。反応液
を氷水中に注ぎ，過剰の炭酸水素ナトリウムで酸を中和
しクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し，溶媒を留去して得られた残留物をエタノ
ールから再結晶して２−（７−アミノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシド３
５９ｍｇを得た。

【００６０】この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。 i) 融 点 ２８５〜２８９℃（分解） ii) 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₄ Ｏ₄ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５６．９６ ５．１０ １７．７１ 実測値 ５６．８０ ５．１５ １７．５０ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ（ｐｐｍ）；１．３５（６Ｈ，ｓ），３．６３（２
Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，
ｓ），７．１〜７．３（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，
ｄｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ） 参考例 ２（実施例４の製法の原料の製造法）

【００６１】

【化１６】

【００６２】参考例１，（ｂ），（３）と同様にして，
２−（６−アセタミド−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）
ピリジン Ｎ−オキシドより２−（６−アセタミド−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジンＮ
−オキシドを得た。

【００６３】この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。 i) 融 点 ２３０〜２３３℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₅・０．１Ｈ₂Ｏとし
て） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５６．６９ ５．０９ １５．５６ 実測値 ５６．６１ ５．０６ １５．６１ iii) 質量分析値（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ⁺） iv) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；１．４３（６Ｈ，ｓ），２．１７（３
Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｂｒ），７．２〜７．５
（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．９８（１
Ｈ，ｓ），８．３〜８．４（１Ｈ，ｍ），１０．５１
（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００６４】

【化１７】

【００６５】参考例１（ｃ）と同様にして，２−（６−
アセタミド−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７
−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イ
ル）ピリジン Ｎ−オキシドより，２−（６−アミノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジンＮ
−オキシドを得た。

【００６６】この化合物は以下の理化学的性状を有す
る。 i) 融 点 ２３４〜２３８℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５６．９６ ５．１０ １７．７１ 実測値 ５６．７５ ５．１４ １７．６７ iii) 質量分析値（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ⁺＋１，Ｆ
ＡＢ） iv) 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ− ｄ₆） δ（ｐｐｍ）；１．３４（６Ｈ，ｓ），３．５４（２
Ｈ，ｂｒ），５．７３（１Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，
ｂｒ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３１〜７．７４
（３Ｈ，ｍ），８．３６〜８．４５（１Ｈ，ｍ） 実施例 １

【００６７】

【化１８】

【００６８】２−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシド１．５
８ｇ，エタノール１１０ｍｌ，１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液８．５ｍｌ，水２．５ｍｌの混合物に室温で次亜塩
素酸ナトリウム溶液（市販，有効塩素５．０％以上）
４．５ｍｌをゆっくり滴下し１５分間撹拌した。反応液
を氷水中に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩
水で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し，クロロホルム−アセトン（２：１）の混液で溶出
して７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−８−（２´
−ピリジル）−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−
ｆ］［２，１，３］ベンズオキサジアゾール １，１´
−ジオキシド７５１ｍｇを得た。また，これをエタノー
ルから再結晶することにより元素分析用試料を得た。

【００６９】この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。 i) 融 点 １９７．５〜１９９．５℃（分解） ii) 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５７．３２ ４．４９ １７．８３ 実測値 ５７．１６ ４．５８ １７．６４ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；１．４９（６Ｈ，ｓ），３．２〜４．２
（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．７４
（１Ｈ，ｓ），７．２〜７．６（３Ｈ，ｍ），８．２〜
８．４（１Ｈ，ｍ） 実施例 ２

【００７０】

【化１９】

【００７１】実施例１で得た７，８−ジヒドロ−６，６
−ジメチル−８−（２´−ピリジル）−６Ｈ−［１，
４］オキサジノ［２，３−ｆ］［２，１，３］ベンズオ
キサジアゾール １，１´−ジオキシド７５１ｍｇをベ
ンゼン１５ｍｌに懸濁させ，これに亜リン酸トリエチル
０．４６ｍｌを滴下し，加熱還流下に１１時間撹拌し
た。溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し，クロロホルム−アセトン（１：１）
の混液で溶出して得られた結晶をエタノールから再結晶
して２−（７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−６Ｈ
−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］［２，１，３］
ベンズオキサジアゾール−８−イル）ピリジン Ｎ−オ
キシド３１２ｍｇを得た。

【００７２】この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。 i) 融 点 ２０２．５〜２０５．５℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６０．４０ ４．７３ １４．７８ 実測値 ６０．４５ ４．７９ １４．７３ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；１．５１（６Ｈ，ｓ），３．２〜４．０
（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．０５
（１Ｈ，ｓ），７．２〜７．６（３Ｈ，ｍ），８．３〜
８．４（１Ｈ，ｍ） 実施例 ３

【００７３】

【化２０】

【００７４】１） ２−（７−アミノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシド９
４８ｍｇをエタノール１８０ｍｌに懸濁させ，これに触
媒量の１０％パラジウム−炭素粉末を加え，常温常圧下
において接触水素化反応を行った。触媒を濾去し，溶媒
を留去して粗製の６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（２−ピリジル）−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジンを得た。このものは，即座に
次の反応に使用した。

【００７５】２） １）で得た６，７−ジアミノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−ピリジ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジンを酢酸０．８４
ｍｌ，水１．５６ｍｌに溶解し，これに亜硝酸ナトリウ
ム２４０ｍｇを水１ｍｌに溶解させた水溶液を室温で加
えた。反応液を８０℃で１分間加熱し，水１２０ｍｌ，
水酸化ナトリウム０．９０ｇ，塩化ナトリウム２７ｇを
加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し，無水硫
酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホル
ム−アセトン（６：１）の混液で溶出して得られた結晶
をエタノールから再結晶して７，８−ジヒドロ−６，６
−ジメチル−８−（２−ピリジル）−６Ｈ−［１，４］
オキサジノ［２，３−ｆ］ベンズトリアゾール４４５ｍ
ｇを得た。

【００７６】この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。 i) 融 点 ２２４．５〜２２７．５℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６３．８２ ５．４９ ２４．５７ 実測値 ６４．０４ ５．３７ ２４．９０ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃＋ＤＭＳＯ−
ｄ₆） δ（ｐｐｍ）；１．３３（６Ｈ，ｓ），３．９１（２
Ｈ，ｓ），６．７〜８．１（５Ｈ，ｍ），８．３３（１
Ｈ，ｄ），１４．７６（１Ｈ，ｂｒｓ） 実施例 ４

【００７７】

【化２１】

【００７８】実施例１と同様にして，２−（６−アミノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジン
Ｎ−オキシドより，７，８−ジヒドロ−６，６−ジメ
チル−８−（２´−ピリジル）−６Ｈ−［１，４］オキ
サジノ［２，３−ｆ］［２，１，３］ベンズオキサジア
ゾール ３，１´−ジオキシドを得た。この化合物は以
下の理化学的性質を有する。 i) 融 点 ２０７〜２０９℃ ii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；１．５１（３Ｈ，ｓ），３．６４（２
Ｈ，ｂｒｓ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．７９（１
Ｈ，ｓ），７．３〜７．５（３Ｈ，ｍ），８．３〜８．
４（１Ｈ，ｍ） iii) 質量分析値（ｍ／ｚ）：３１５（Ｍ⁺＋１） 実施例 ５

【００７９】

【化２２】

【００８０】２−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−４−イル）ピリジン １−オキシド６３２
ｍｇを酢酸２０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム炭素６
０ｍｇを加えた後，接触還元を行った。反応液をセライ
ト濾過した後，溶媒を減圧留去した。残渣を水１２ｍｌ
に溶解し，アンモニア水０．６ｍｌ，亜硫酸水素ナリト
ウム６００ｍｇ，４０％グリオキサール水溶液４１５ｍ
ｇを加え，室温下２０分撹拌した。反応液からクロロホ
ルム抽出し，水洗，硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を
減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶
して，２−（８，９−ジヒドロ−７，７−ジメチル−７
Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｇ］キノキサリン
−９−イル）ピリジン １−オキシド１５０ｍｇを得
た。

【００８１】この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。 i) 融 点 ２２８〜 ２３０℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄ Ｏ₂ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６６．２２ ５．２３ １８．１７ 実験値 ６６．００ ５．３１ １７．９０ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）；１．５２（６Ｈ，ｓ），３．７８（２
Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４
（２Ｈ，ｍ），７．５−７．７（２Ｈ，ｍ），８．３−
８．４（１Ｈ，ｍ），８．５−８．７（２Ｈ，ｍ） 実施例 ６

【００８２】

【化２３】

【００８３】２−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−４−イル）ピリジン １−オキシド６３２
ｍｇを酢酸１０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム炭素５
０ｍｇを加えた後，接触還元を行なった。反応液をセラ
イト濾過した後，溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒ
ドロフラン１０ｍｌに溶解し，氷冷下でカルボニルジイ
ミダゾール３２４ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌ
を加え，室温で一夜撹拌した。生じた沈殿を濾去し，溶
媒を減圧留去した。残渣を水に溶解し，クロロホルムで
洗浄した後，室温で１時間放置し，生じた結晶を濾取す
ることにより，２−（７，８−ジヒドロ−６，６−ジメ
チル−２−オキソ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，
３−ｆ］ベンズイミダゾリン−８−イル）ピリジン １
−オキシド１３０ｍｇを得た。

【００８４】この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。 i) 融 点 ２２０−２２５℃ ii) 元素分析値 （Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₄ Ｏ₃ ・Ｈ₂ Ｏとし
て） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５８．１７ ５．４９ １６．９６ 実験値 ５７．８９ ５．３９ １６．８８ iii) 核磁気スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）；１．３２（６Ｈ，ｓ），３．８０（２
Ｈ，ｂｒｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．３６（１
Ｈ，ｓ），６．８−７．０（１Ｈ，ｍ），７．２−７．
４（２Ｈ，ｍ），８．２−８．４（１Ｈ，ｍ），９．９
５（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ） 実施例 ７

【００８５】

【化２４】

【００８６】２−（６−アセタミド−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−４−イル）ピリジン １−オキシド５０
０ｍｇを酢酸１０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム炭素
４０ｍｇを加え，接触還元を行った。反応液をセライト
濾過した後，１００℃で３０分撹拌した。放冷後，溶媒
を減圧留去し，飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し
た。クロロホルム抽出し，水洗，硫酸マグネシウムで乾
燥後，溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液クロロホルム／メタノール
１：１溶液）にて精製し，エタノール−イソプロピルエ
ーテルより結晶することにより，２−（７，８−ジヒド
ロ−２，６，６−トリメチル−６Ｈ−［１，４］オキサ
ジノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール−８−イル）ピ
リジン １−オキシド１８０ｍｇを得た。

【００８７】この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。 i) 融 点 １６５〜１７０℃ ii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）；１．３２（６Ｈ，ｓ），２．５２（３
Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，
ｓ），６．９−７．５（４Ｈ，ｍ），８．２−８．３
（１Ｈ，ｍ） 実施例 ８

【００８８】

【化２５】

【００８９】２−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−４−イル）ピリジン １−オキシド５００
ｍｇを酢酸２５ｍｌに溶解し，触媒量の１０％パラジウ
ム炭素を加えた後，接触還元を行った。触媒を濾去した
後，溶媒を減圧留去した。残渣をギ酸１０ｍｌに溶解
し，還流下に１８時間撹拌した。溶媒を留去し，残渣に
水を注ぎ，炭酸水素ナトリウムで中和後，酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗し，無水硫酸マグネシウムで乾
燥し，溶媒を留去した。残渣をシルカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し，クロロホルム−メタノール（２
０：１）の混液で溶出し，得られた粗結晶をエタノール
から再結晶して１，６，７，８−テトラヒドロ−６，６
−ジメチル−８−（２−ピリジル）イミダゾ［４，５−
ｇ］［１，４］ベンズオキサジン１１９ｍｇを得た。

【００９０】この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。 i) 融 点 ２６８〜２７１℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₄ Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６８．５５ ５．７５ １９．９９ 実測値 ６８．４３ ５．６８ １９．８１ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ（ｐｐｍ）；１．２２（６Ｈ，ｓ），３．８８（２
Ｈ，ｓ），６．８〜６．９（１Ｈ，ｍ），７．０１（１
Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．５〜７．８（２
Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ，）８．２〜８．４（１
Ｈ，ｍ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒｓ） 実施例 ９

【００９１】

【化２６】

【００９２】１） ２−（６−アミノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシド５
４９ｍｇを酢酸３０ｍｌに溶解させ，これに触媒量の１
０％パラジウム−炭素粉末を加え，常温常圧下において
接触水素化反応を行った。触媒を濾去し，溶媒を留去し
て粗製の２−（６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
４−イル）ピリジン Ｎ−オキシドを得た。このもの
は，即座に次の反応に使用した。

【００９３】２） １）で得た２−（６，７−ジアミノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシ
ドを酢酸０．５ｍｌ，水１ｍｌに溶解し，これに亜硝酸
ナトリウム１３９ｍｇを水０．５ｍｇに溶解させた水溶
液を室温で加えた。反応液を８０℃で１分間加熱し，水
７０ｍｌ，水酸化ナトリウム０．５２ｇ，塩化ナトリウ
ム１６ｇを加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホ
ルム−メタノール（１０：１）の混合液で溶出して得ら
れた結晶をエタノールから再結晶して２−（１，６，
７，８−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ
［４，５−ｇ］［１，４］ベンズオキサジン−８−イ
ル）ピリジン Ｎ−オキシド２７８ｍｇを得た。

【００９４】この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。 i) 融 点 ２６２〜２６４．５℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₅ Ｏ₂ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６０．６０ ５．０９ ２３．５６ 実測値 ６０．５８ ５．０９ ２３．５９ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ（ｐｐｍ）；１．３６（６Ｈ，ｓ），３．６１（２
Ｈ，ｓ），６．３６（０．５Ｈ，ｓ），６．７３（０．
５Ｈ，ｓ），７．０〜７．８（４Ｈ，ｍ），８．３〜
８．４（１Ｈ，ｍ），１４．９１（０．５Ｈ，ｂｒ
ｓ），１５．１６（０．５Ｈ，ｂｒｓ） 実施例 １０

【００９５】

【化２７】

【００９６】１） 実施例９の１）と同様にして２−
（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−
オキシド６０３ｍｇの接触水素化反応を行い，粗製の２
−（６，７−ジアミノ−３，４ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ピ
リジン Ｎ−オキシドを得，即座に次の反応に使用し
た。

【００９７】２） １）で得た２−（６，７−ジアミノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシ
ドをベンゼン８ｍｌ，トリエチルアミン２．１ｍｌの混
合液中に懸濁させ，これに塩化チオニル０．３６ｍｌを
ベンゼン６ｍｌに溶かした溶液をゆっくり滴下した後，
還流下に１５分間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ，酢
酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し，溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し，クロロホルム−アセトン
（２：１）の混液で溶出し，２４６ｍｇの非晶質状物質
を得た。これを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し，クロロホルム−メタノール（７０：１）の混
液で溶出し，得られた結晶をエタノールから再結晶して
２−（７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−６Ｈ−
［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｇ］［１，４］
ベンズオキサジン−８−イル）ピリジン Ｎ−オキシド
９３ｍｇを得た。

【００９８】この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。 i) 融 点 １７３〜１７４℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄ Ｏ₂ Ｓとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 ５７．３１ ４．４９ １７．８２ １０．２０ 実測値 ５７．１０ ４．６７ １７．５５ １０．１６ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）；１．５１（６Ｈ，ｓ），３．７３（２
Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．２〜７．６
（４Ｈ，ｍ），８．３〜８．４（１Ｈ，ｍ） 参考例 ３（実施例１１の製法の原料）

【００９９】

【化２８】

【０１００】３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン２０ｇ，無
水酢酸４０ｍｌ，ピリジン４０ｍｌの混合物を６０℃で
７０時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ，析出した沈
殿を濾取し，エタノール２４０ｍｌから再結晶して４−
アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン２１．４ｇを
得た。この結晶５００ｍｇをさらにエタノール６ｍｌか
ら再結晶して分析用試料３９４ｍｇを得た。この化合物
は以下の理化学的性質を有する。 i) 融 点 １２６．５〜１２９．５℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５７．５９ ５．６４ １１．１９ 実測値 ５７．５２ ５．５７ １１．２２ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）；１．３９（６Ｈ，ｓ），２．４０（２
Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，
ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），８．９４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）

【０１０１】

【化２９】

【０１０２】１）４−アセチル−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン２０．９ｇをエタノール２００ｍｌに懸濁さ
せ，触媒量のラネーニッケルを加え，常温常圧下におい
て接触水素化反応を行った。触媒を濾去し，溶媒を留去
して粗製の４−アセチル−６−アミノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン１８．２ｇを得た。２）１）で得た４−アセチル−６
−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン１８．２ｇ，塩化メチレン
１２０ｍｌ，トリエチルアミン１３．８ｍｌの混合物に
氷冷下，無水トリフルオロ酢酸１３．７ｍｌを塩化メチ
レン４０ｍｌに溶解した溶液を２０分かけて滴下した。
反応液を氷冷下で１時間撹拌，水１００ｍｌを加えて分
液した。水層をさらにクロロホルムと振り，有機層を合
わせて水洗し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し，残留物をエタノール６０ｍｌから再結晶して
４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
６−トリフルオロアセトアミド−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン２２．１ｇを得た。

【０１０３】この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。 i) 融 点 １６２〜１６４℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 計算値 ５３．１７ ４．７８ ８．８６ １８．０２ 実測値 ５３．０１ ４．６９ ８．８４ １７．８４ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）；１．３４（６Ｈ，ｓ），２．３７（３
Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，
ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄｒｓ），７．８９（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１０４】

【化３０】

【０１０５】４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−６−トリフルオロアセトアミド−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン２２．０ｇを酢酸１００ｍｌ
に溶解し，これに硝酸の酢酸溶液（発煙硝酸３，７ｍｌ
と酢酸５０ｍｌより調製）を滴下し室温で２時間撹拌し
た。反応液を氷水６００ｍｌに注ぎ，析出した結晶を濾
取し，エタノール１００ｍｌから再結晶して４−アセチ
ル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ
−６−トリフルオロアセトアミド−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン２１．６ｇを得た。この化合物は以下の理
化学的性質を有する。

【０１０６】i) 融 点 １３０〜１３７℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 計算値 ４６．５４ ３．９１ １１．６３ １５．７８ 実測値 ４６．５０ ３．８９ １１．６２ １５．７２ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）；１．３７（６Ｈ，ｓ），２．４８（３
Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，
ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）

【０１０７】

【化３１】

【０１０８】４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−７−ニトロ−６−トリフルオロアセトアミ
ド−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン２１．６ｇ，メタ
ノール５００ｍｌ，水５０ｍｌ，炭酸水素ナトリウム１
０．５ｇの混合物を室温で７時間撹拌した。反応液を氷
水１．５ｌ中に注ぎ，析出した沈殿を濾取し，エタノー
ル４５０ｍｌから再結晶して４−アセチル−６−アミノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン１３．５ｇを得た。こ
の化合物は以下の理化学的性質を有する。

【０１０９】i) 融 点 ２０１．５〜２０４．５℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５４．３３ ５．７０ １５．８４ 実測値 ５４．１５ ５．６３ １５．８３ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）；１．３７（６Ｈ，ｓ），２．３７（３
Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，
ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ）

【０１１０】

【化３２】

【０１１１】４−アセチル−６−アミノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン５３０ｍｇを５Ｎ塩酸３ｍｌ中に懸濁
させ，これに氷冷下で亜硝酸ナトリウム１５６ｍｇの水
溶液３ｍｌを滴下した。反応液を氷冷下で１時間撹拌
し，亜硝酸ナトリウム７３ｍｇの水溶液１ｍｌをさらに
滴下し，１０分間撹拌した。反応液に氷冷下でアジ化ナ
トリウム１３７ｍｇの水溶液３ｍｌを滴下し，９０分撹
拌した。反応液に水１０ｍｌを加え，沈殿を濾取し，ト
ルエン５ｍｌ中で８時間加熱還流した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し，クロロホルム−酢酸エチル（５０：１）の混
液で溶出して得られた結晶をエタノール１４ｍｌから再
結晶して８−アセチル−７，８−ジヒドロ−６，６−ジ
メチル−６Ｈ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４
−ｇ］［１，４］ベンズオキサジン ３−オキシド２６
７ｍｇを得た。この化合物は以下の理化学的性質を有す
る。

【０１１２】i) 融 点 １６８〜１７０．５℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５４．７５ ４．９８ １５．９６ 実測値 ５４．６１ ４．９１ １５．９８ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）；１．４１（６Ｈ，ｓ），２．４３（３
Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，
ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）

【０１１３】

【化３３】

【０１１４】８−アセチル−７，８−ジヒドロ−６，６
−ジメチル−６Ｈ−［１，２，５］オキサジアゾロ
［３，４−ｇ］［１，４］ベンズオキサジン ３−オキ
シド２１１ｍｇ，トルエン１５ｍｌ，亜リン酸トリエチ
ル０．１８ｍｌの混合物を１６時間加熱還流した。溶媒
を留去し，残留物にエーテルを加え，沈殿を濾取し，エ
タノール２ｍｌから再結晶して８−アセチル−７，８−
ジヒドロ−６，６−ジメチル−６Ｈ−［１，２，５］オ
キサジアゾロ［３，４−ｇ］［１，４］ベンズオキサジ
ン１３６ｍｇを得た。この化合物は以下の理化学的性質
を有する。

【０１１５】i) 融 点 １４２〜１４４℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５８．２９ ５．３０ １６．９９ 実測値 ５８．３２ ５．２６ １７．００ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）；１．４２（６Ｈ，ｓ），２．４５（３
Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，
ｄ），７．９（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１１６】

【化３４】

【０１１７】８−アセチル−７，８−ジヒドロ−６，６
−ジメチル−６Ｈ−［１，２，５］オキサジアゾロ
［３，４−ｇ］［１，４］ベンズオキサジン１．２２
ｇ，メタノール４０ｍｌ，水４ｍｌ，炭酸カリウム１．
３７ｇの混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を氷水
３００ｍｌ中に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，ヘキ
サン−酢酸エチル（２：１）の混液で溶出して７，８−
ジヒドロ−６，６−ジメチル−６Ｈ−［１，２，５］オ
キサジアゾロ［３，４−ｇ］［１，４］ベンズオキサジ
ン１．０２ｇを得た。この化合物は以下の理化学的性質
を有する。

【０１１８】i) 融 点 １４８〜１５２．５℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５８．５３ ５．４０ ２０．４８ 実測値 ５８．３２ ５．４２ ２０．５２ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）；１．４３（６Ｈ，ｓ），３．２７（３
Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５３（１
Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ） 実施例１１

【０１１９】

【化３５】

【０１２０】水素化ナトリウム（６０％）２１５ｍｇを
ヘキサメチルホスホラミド５ｍｌに懸濁させ，これに
７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−６Ｈ−［１，
２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｇ］［１，４］ベン
ズオキサジン５００ｍｇ，２−クロロピリジンＮ−オキ
シド塩酸塩４８６ｍｇを順次加え室温で６時間撹拌し
た。反応液を氷水中に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有
機層を食塩水で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し，クロロホルム−アセトン（２：１）の
混液で溶出して得られた結晶をエタノール６ｍｌから再
結晶して２−（７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−
６Ｈ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｇ］
［１，４］ベンズオキサジン−８イル）ピリジン １−
オキシド４０９ｍｇを得た。この化合物は以下の理化学
的性質を有する。

【０１２１】i) 融 点 １９３〜１９５℃ ii) 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６０．４０ ４．７３ １８．７８ 実測値 ６０．２４ ４．７１ １８．７４ iii) 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）；１．５１（６Ｈ，ｓ），３．６８（２
Ｈ，ｂｒｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．０９（１
Ｈ，ｓ），７．３〜７．６（３Ｈ，ｍ），８．３〜８．
５（１Ｈ，ｍ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 513/04 ３０１ 8415−4Ｃ (72)発明者 余田 徹 茨城県つくば市二の宮２丁目５−９ ルー ミー筑波205 (72)発明者 内田 渡 茨城県牛久市刈谷町１−142 (72)発明者 柳沢 勲 東京都練馬区石神井台２−22−８

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中の記号は以下の意味を表わす。 Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ およびＲ⁴ ：同一または異って，水素
   原子または低級アルキル基 Ｒ⁵およびＲ⁶：隣接する２個の炭素原子と一体となっ
   て，少くても２個の窒素原子を有し，さらに酸素原子，
   硫黄原子または窒素原子を有していてもよい５または６
   員複素環 ｍ：０または１）で示されるオキサジノベンズアゾール
   誘導体。