RU2468025C2 - Терапевтические агенты - Google Patents

Терапевтические агенты Download PDF

Info

Publication number
RU2468025C2
RU2468025C2 RU2009136592/04A RU2009136592A RU2468025C2 RU 2468025 C2 RU2468025 C2 RU 2468025C2 RU 2009136592/04 A RU2009136592/04 A RU 2009136592/04A RU 2009136592 A RU2009136592 A RU 2009136592A RU 2468025 C2 RU2468025 C2 RU 2468025C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
disorders
present
compound
compounds
disorder
Prior art date
Application number
RU2009136592/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009136592A (ru
Inventor
Марк Т. БИЛОДО
Каусик К. НАНДА
Б. Уэсли Троттер
Original Assignee
Мерк Шарп Энд Домэ Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39540659&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2468025(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Шарп Энд Домэ Корп. filed Critical Мерк Шарп Энд Домэ Корп.
Publication of RU2009136592A publication Critical patent/RU2009136592A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2468025C2 publication Critical patent/RU2468025C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы:
Figure 00000016
которое является атипичным антипсихотическим средством, и которое используют для лечения шизофрении, биполярного расстройства и тревожности у пациента. 5 н.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

Description

Уровень техники
Шизофрения является истощающим психиатрическим расстройством, характеризующимся сочетанием негативных (аффект притупления, аутизм, ангедония) и позитивных (паранойя, галлюцинации, бред) симптомов так же, как и скрытых когнитивных расстройств. В то время как этиология шизофрении в настоящее время неизвестна, заболевание, по-видимому, вызывается комплексом взаимодействия биологических, генетических факторов и фактора окружающей среды. Атипичные антипсихотические средства образуют передовую линию в терапии шизофрении и позже биполярных расстройств. Однако вплоть до 30% пациентов с шизофренией не лечатся в достаточной степени доступной в настоящее время лекарственной терапией. Тогда как в настоящее время доступен ряд атипичных антипсихотических агентов, эти агенты подвергают быстрой отмене из-за неудовлетворенности эффективностью или безопасностью/переносимостью либо пациента, либо терапевта, либо того и другого. Атипичные антипсихотические препараты обладают фармакологией, которая, как полагают, лежит в основе их способности достигать эффективность воздействия на позитивные симптомы через антагонизм к допаминовому D2 и серотониновому 5-HT2A рецепторам. Эти действия порождают некоторую эффективность воздействия на негативные симптомы, но также способствуют вредным побочным эффектам. Эти вредные побочные эффекты включают увеличение веса/метаболические воздействия (предположительно связанных с антагонизмом к 5-HT2C рецепторам и антагонизмом к гистаминовым H1 рецепторам), экстрапирамидальные эффекты и секрецию пролактина (предположительно связанных с антагонизмом к допаминовым D2 рецепторам), седативный эффект (предположительно связанных с антагонизмом к α1 адренергическим рецепторам и антагонизмом к гистаминовым H1 рецепторам) и когнитивное расстройство (предположительно связанных с антагонизмом к мускариновым М1 рецепторам). Таким образом, в уровне техники существует потребность в атипичных антипсихотических агентах с лучшей эффективностью воздействия на позитивные симптомы, негативные симптомы и/или с меньшими вредными побочными эффектами.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к терапевтическим агентам, которые являются атипичными антипсихотическими и которые используют в терапии неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией допаминергической D2 и серотонинергической 5-HT2A нейротрансмиссиями.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
Figure 00000001
где
R1 представляет собой С1-6алкил, который является незамещенным или является замещенным 1-6 атомами фтора, где R1 и гидроксильная группа в кольце присоединены к одному атому углерода;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
В этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R1 представляет собой С1-3алкил, который является незамещенным или является замещенным 1-6 атомами фтора.
Кроме того, в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R1 выбирают из группы, состоящей из
(1) метила,
(2) этила,
(3) н-пропила,
(4) изопропила,
(5) трифторметила и
(6) трифторэтила.
Кроме того, в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R1 представляет собой метил. К тому же в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R1 представляет собой этил. Также в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R1 представляет собой трифторметил.
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ia:
Figure 00000002
где R1 является определенным в описании изобретения;
или их фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ia':
Figure 00000003
где R1 является определенным в описании изобретения;
или их фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ib:
Figure 00000004
где R1 является определенным в описании изобретения;
или их фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ib':
Figure 00000005
где R1 является определенным в описании изобретения;
или их фармацевтически приемлемую соль.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, которое выбирают из группы, состоящей из соединений, описанных в приведенных примерах, и их фармацевтически допустимых солей, и их индивидуальных энантиомеров и диастереомеров.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и могут таким образом находиться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. В зависимости от природы различных заместителей в молекуле могут присутствовать дополнительные асимметрические центры. Каждый такой асимметрический центр будет независимо давать два оптических изомера и подразумевается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях и в качестве чистых и частично очищенных соединений включены в область этого изобретения. Настоящее изобретение предназначено для того, чтобы включать все такие изомерные формы этих соединений.
Независимые синтезы этих диастереомеров или их хроматографические разделения могут быть успешно выполнены так, как известно из уровня техники, посредством подходящей модификации раскрываемой здесь методологии. Их абсолютная стереохимия может быть определена посредством рентгеноструктурного анализа кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые получают, если необходимо, с реагентом, содержащим асимметрический центр с известной абсолютной конфигурацией. Если требуется, рацемические смеси реагентов могут быть разделены с тем, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение может проводиться посредством хорошо известных из уровня техники способов, таких как присоединение рацемических смесей соединений к энантиомерно чистому соединению для получения диастереомерной смеси, за которым следует разделение индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как дробная кристаллизация или хроматография. Реакция присоединения часто представляет собой образование солей с использованием энантиомерно чистых кислоты или основания. Диастереомерные производные затем могут быть превращены в чистые энантиомеры посредством отщепления добавленного хирального остатка. Рацемическая смесь соединений также может быть напрямую разделена посредством хроматографических способов с использованием хиральных неподвижных фаз, такие способы хорошо известны из уровня техники. В другом варианте любой энантиомер соединения может быть получен стереоселективным синтезом с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов известной конфигурации посредством хорошо известных из уровня техники способов.
Как понятно специалисту, термины «галоген» или «галогены» включают фтор, хлор, бром или йод. Таким же образом С1-6, как в С1-6алкиле, задан для обозначения группы, имеющей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении, так, что С1-6алкил в частности включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, пентил и гексил. Группа, которая обозначена как независимо замещенная заместителями, может быть независимо замещена множеством таких заместителей.
Выражение «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, кальция, натрия, цинка и им подобные. Частные варианты осуществления включают соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердом состоянии могут существовать в более чем одной кристаллической структуре и также могут быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически допустимых органических нетоксичных оснований, включают первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая замещенные амины, которые встречаются в природе, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и им подобные. Когда соединение по настоящему изобретению представляет собой основание, соли могут быть приготовлены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфокислоту, бензойную, камфорсульфокислоту, лимонную, этансульфокислоту, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтиновую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфокислоту, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфокислоту и им подобные. Варианты осуществления включают лимонную, бромистоводородную, хлористоводородную, малеиновую, фосфорную, серную, фумаровую и винную кислоты. Должно быть понятно, что ссылки на соединения по настоящему изобретению предназначены для того, чтобы также включать фармацевтически приемлемые соли. Изобретение подтверждает использование описанных соединений в описании изобретения и в примерах.
Заявленные соединения используют в способе лечения неврологического или психиатрического заболевания, связанного с дисфункцией допаминергической D2 и серотонинергической 5-HT2A нейротрансмиссии у такого пациента, как млекопитающее, при необходимости такого ингибирования, включающем введение эффективного количества соединения. В дополнение к приматам, в частности людям, ряд других млекопитающих могут быть подвергнуты лечению согласно способу по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу изготовления лекарственного средства для лечения неврологического или психиатрического расстройства, связанного с дисфункцией допаминергической D2 и серотонинергической 5-HT2A нейротрансмиссии у людей и животных, включая сочетание соединения по настоящему изобретению с фармацевтическим носителем или разбавителем.
Объектом лечения в настоящем изобретении является млекопитающее, в частности человек, мужчина или женщина, которому требуется лечение. Выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество заявленного соединения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Общепризнано, что специалист в данной области может воздействовать на неврологические и психиатрические расстройства эффективным количеством соединения по настоящему изобретению посредством лечения пациента, пораженного этими расстройствами, или посредством превентивного лечения пациента, пораженного такими расстройствами. Термин «лечение» относят ко всем способам, где может быть замедление, прерывание, торможение, контроль или остановка прогрессирования неврологических или психиатрических расстройств, описанных здесь, но необязательно отмечается полное исчезновение симптомов всех заболеваний также, как и превентивную терапию для замедления прогрессирования или уменьшения опасности указанных заболеваний, особенно в случае пациента, который является предрасположенным к такому заболеванию или расстройству.
Выражение «композиция» предназначают для того, чтобы охватить продукт, включающий определенные компоненты в определенных количествах также, как и любой продукт, который напрямую или не напрямую получают в результате объединения определенных компонентов в определенных количествах. Такой термин в отношении фармацевтических композиций предназначен для того, чтобы охватить продукт, включающий активный(е) компонент(ы) и инертный(е) компонент(ы), который включает также носитель, как и любой продукт, который напрямую или не напрямую происходит из объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более компонентов, или из диссоциации одного или более компонентов, или из реакций других типов или взаимодействий одного или более компонентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, полученную смешиванием соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Термин «фармацевтически приемлемый» обозначает то, что носитель, разбавитель или наполнитель должен быть совместим с другими компонентами состава и не является вредным для реципиента. Нужно понимать, что термин «введение» соединения обозначает предоставление соединения согласно изобретению или пролекарственной формы соединения согласно изобретению лицу, нуждающемуся в лечении.
Полезность соединений в соответствии с настоящим изобретением в качестве атипичных антипсихотических средств может быть показана посредством хорошо известной из уровня техники методологии. В частности, соединения последующих примеров имели активность в контрольных пробах, проявляя антагонизм с высокой аффинностью для допаминового D2, серотонинового 5-HT2A, α2C адренергического рецепторов, частичный агонизм к 5-HT1A рецепторам и слабую аффинность к 5-HT2C, гистаминовому Н1 и М1 рецепторам.
В отношении других имидных соединений, таких как те, которые раскрыты в патенте США № 5532372 (выдан 2 июля 1996 г.) и японской патентной заявке JP 8-333368 (опубликована 17 декабря 1996 г.), настоящие соединения показывают неожиданные свойства, такие как увеличенная метаболическая стабильность, биодоступность при пероральном введении препарата, безопасность и/или селективность в отношении соответствующих рецепторов. В общем, настоящие соединения обладают антагонизмом с относительно высокой аффинностью для допаминового D2, серотонинового 5-HT2A, α2C адренергического рецепторов, частичным агонизмом к 5-HT1A рецепторам и слабой аффинностью к 5-HT2C, гистаминовому Н1 и М1 рецепторам. На основании этого рецепторного профиля ожидается, что настоящие соединения имеют воздействие на позитивные и негативные симптомы шизофрении. Также ожидается, что настоящие соединения являются относительно хорошо переносимыми. Также ожидается, что настоящие соединения имеют пониженную способность вызывать увеличение веса и в лечении родственных метаболических расстройств по отношению к продающимся на сегодняшний день атипичным антипсихотикам.
Соединения по настоящему изобретению имеют полезность в лечении множества неврологических и психиатрических расстройств, включая одно или более из следующих патологических состояний или заболеваний: шизофрения или психоз, включающий шизофрению (параноидальную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную), шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, индуцированное психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего заболевания или связанные с употреблением психоактивных веществ или препаратов (фенциклидина, кетамина и других диссоциативных анестетиков, амфетамина и других психостимуляторов и кокаина), психоз-психотическое расстройство, психоз, связанный с аффективными расстройствами, кратковременный реактивный психоз, шизоаффективный психоз, расстройства «шизофренического спектра», такие как шизоидное или шизотипическое расстройство личности, или расстройство, связанное с психозом (такие как большая депрессия, маниакально-депрессивное (биполярное) заболевание, болезнь Альцгеймера и посттравматическое стрессовое расстройство), включая как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении и других психозов; когнитивное расстройство, включая деменцию (связанную с болезнью Альцгеймера, ишемией, мультиинфарктной деменцией, травмой, сосудистыми проблемами или ударом, вирусом иммунодефицита человека, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейцфельдта-Якоба, перинатальной гипоксией, другими общими заболеваниями или злоупотреблением психоактивными веществами); делирий, амнестические расстройства или когнитивное снижение, связанное с возрастом; тревожные расстройства, включающие острое стрессовое расстройство, агорафобию, синдром общей тревожности, обсессивно-компульсивное расстройство, паническую атаку, паническое расстройство, посттравматический стресс, тревожное расстройство, вызванное разлукой, социофобию, специфическую фобию, тревожное расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ и тревожность вследствие общей болезни; расстройства, связанные с лекарствами, и поведения человека, подвергающегося пагубным привычкам (включая делирий, вызванный приемом психоактивных веществ, персистирующую деменцию, персистирующее амнестическое расстройство, психотическое расстройство или тревожное расстройство; толерантность, зависимость или отказ от психоактивных веществ, включая алкоголь, амфетамины, марихуану, кокаин, галлюциногены, ингалянты, никотин, опиоиды, фенциклидин, седативные средства, снотворные средства или анксиолитики); ожирение, нейрогенная булимия и маниакальные расстройства пищевого поведения; биполярные расстройства, расстройства настроения, включая депрессивные расстройства; депрессия, включая униполярную депрессию, сезонную депрессию и послеродовую депрессию, предменструальный синдром (PMS) и предменструальное дисфорическое расстройство (PDD), расстройства настроения вследствие общей болезни и расстройства настроения, вызванные приемом психоактивных веществ; расстройства обучения, общее расстройство психологического развития, включая аутистическое расстройство, расстройства внимания, включая синдром дифицита внимания с гиперактивностью (ADHD) и расстройство поведения; расстройства, связанные с рецептором N-метил-D-аспартата, такие как аутизм, депрессия, мягкая забывчивость, расстройства обучения у детей и закрытые травмы черепа; нарушения движений, включая акинез и акинетико-ригидный синдром (включая болезнь Паркинсона, паркинсонизм, вызванный наркотическими средствами, постэнцефалитический паркинсонизм, прогрессирующий супрануклеарный паралич, множественную системную атрофию, кортикобазальную дегенерацию, комплекс паркинсонизма с боковым амиотрофическим склерозом и деменцией и кальцификацию базальных ядер головного мозга), паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами (такой как паркинсонизм, индуцированный нейролептическими средствами, злокачественный нейролептический синдром, острая дистония, вызванная приемом нейролептических средств, острая акатизия, вызванная приемом нейролептических средств, поздняя дискинезия, вызванная приемом нейролептических средств, и постуральный тремор, вызванный приемом лекарственных средств), синдром Жилля де ла Туретта, эпилепсия, мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной статичностью или слабостью, включая треморы; дискинезия [включая тремор (такой как тремор в покое, постуральный тремор и интенционный тремор), хорея (такая как хорея Сиденгама, болезнь Хантингтона, наследственная доброкачественная хорея, нейроакантоцитоз, симптоматическая хорея, хорея, вызванная приемом психоактивных средств, и гемибаллизм), миоклонус (включая генерализованный миоклонус и фокальный миоклонус), тики (включая простые тики, сложные тики и симптоматические тики) и дистония (включая генерализованную дистонию, такую как идиопатическая дистония, дистония, вызванная приемом препаратов, симптоматическая дистония, и пароксизмальная дистония, и фокальная дистония, такая как блефароспазм, оромандибулярная дистония, спастическая дистония, спастическая кривошея, аксиальная дистония, дистонический графоспазм и гемиплегическая дистония)]; недержание мочи; нейрональное повреждение, включая поражение зрения, ретинопатию или дистрофию желтого пятна, тиннитус, нарушение и потерю слуха и отек мозга; рвота; и нарушения сна, включая бессонницу и нарколепсию.
Среди перечисленных выше нарушений, особенно важным является лечение шизофрении, биполярных расстройств, депрессии, включая униполярную депрессию, сезонную депрессию и послеродовую депрессию, предменструального синдрома (PMS) и предменструального дисфорического нарушения (PDD), расстройств обучения, общих расстройств психологического развития, включая аутистическое расстройство, расстройств внимания, включая синдром дефицита внимания с гиперактивностью, аутизма, тикозных расстройств, включающих синдром Туретта, тревожных расстройств, включающих фобию и посттравматическое стрессовое расстройство, когнитивных расстройств, связанных с деменцией, СПИД-деменций, болезней Альцгеймера, Паркинсона, Хангтинтона, спастичности, миоклонуса, мышечного спазма, тиннитуса и нарушения и потери слуха.
В частном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения когнитивных заболеваний, включающий введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Частные когнитивные расстройства представляют собой деменцию, делирий, амнестические расстройства и когнитивное снижение, связанное с возрастом. В настоящее время переработанное четвертое издание Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, Американская психиатрическая ассоциация, Вашингтонский центр документации) предлагает диагностический инструмент, который охватывает когнитивные расстройства, включая деменцию, делирий, амнестические расстройства и когнитивное снижение, связанное с возрастом. Как используют здесь, выражение «когнитивные расстройства» охватывает лечение этих психических расстройств, как описывают в DSM-IV-TR. Специалист в данной области признает, что существуют альтернативные номенклатуры, классификации болезней и классификационные системы для психических расстройств и что эти системы развиваются вместе с прогрессом в области науки и медицины. Таким образом, выражение «когнитивное расстройство» предназначено для того, чтобы включать подобные заболевания, которые описаны в других диагностических источниках.
В другом частном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения тревожных расстройств, включающий введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Частные тревожные расстройства представляют собой генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и паническую атаку. В настоящее время переработанное четвертое издание Диагностико-статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV-TR) (2000, Американская психиатрическая ассоциация, Вашингтонский центр документации) предлагает диагностический инструмент, который охватывает тревожные расстройства, представляющие собой генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и паническую атаку. Как используют здесь, выражение «тревожные расстройства» охватывает лечение этих психических расстройств, как описано в DSM-IV-TR. Специалист в данной области признает, что существуют альтернативные номенклатуры, классификации болезней и классификационные системы для психических расстройств и что эти системы развиваются вместе с прогрессом в области науки и медицины. Таким образом, выражение «тревожное расстройство» предназначено для того, чтобы включать подобные заболевания, которые описаны в других диагностических источниках.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения шизофрении или психоза, включающий введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Конкретные шизофрении или психозы представляют собой параноидную, дезорганизованную, кататоническую или недиференцированную шизофрению и психотическое расстройство, связанное с приемом психоактивных веществ. В настоящее время переработанное четвертое издание Диагностико-статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV-TR) (2000, Американская психиатрическая ассоциация, Вашингтонский центр документации) предлагает диагностический инструмент, который охватывает параноидную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную шизофрению и психотическое расстройство, связанное с приемом психоактивных веществ. Как используют здесь, выражение «шизофрения или психоз» охватывает лечение этих психических расстройств, как описывают в DSM-IV-TR. Специалист в данной области признает, что существуют альтернативные номенклатуры, классификации болезней и классификационные системы для психических расстройств, и что эти системы развиваются вместе с прогрессом в области науки и медицины. Таким образом, выражение «шизофрения или психоз» предназначено для того, чтобы включать подобные заболевания, которые описаны в других диагностических источниках.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения расстройств, вызванных приемом психоактивных веществ, и поведений человека, подверженного пагубным привычкам, включающий введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Конкретные расстройства, вызванные приемом психоактивных веществ, и поведения человека, подверженного пагубным привычкам, представляют собой персистирующую деменцию, персистирующее амнестическое расстройство, психотическое расстройство или тревожное расстройство, вызванное злоупотреблением психоактивными веществами; и толерантность к психоактивным веществам, зависимость или отказ от психоактивных веществ, которыми злоупотребляют. В настоящее время переработанное четвертое издание Диагностико-статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV-TR) (2000, Американская психиатрическая ассоциация, Вашингтонский центр документации) предлагает диагностический инструмент, который охватывает персистирующую деменцию, персистирующее амнестическое расстройство, психотическое расстройство или тревожное расстройство, вызванное злоупотреблением психоактивными веществами; и толерантность к психоактивным веществам, зависимость или отказ от психоактивных веществ, которыми злоупотребляют. Как используют здесь, выражение «расстройства, вызванные приемом психоактивных веществ, и поведения человека, подверженного пагубным привычкам» охватывает лечение этих психических расстройств, как описано в DSM-IV-TR. Специалист в данной области признает, что существуют альтернативные номенклатуры, классификации болезней и классификационные системы для психических расстройств и что эти системы развиваются вместе с прогрессом в области науки и медицины. Таким образом, выражение «расстройства, вызванные приемом психоактивных веществ, и поведения человека, подверженного пагубным привычкам» предназначено для того, чтобы включать подобные расстройства, которые описаны в других диагностических источниках.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения боли, включающий введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Конкретные варианты осуществления представляют собой лечение боли в костях и суставах (остеоартрит), повторяющейся боли при движении, зубной боли, боли, связанной с раковым заболеванием, миофасциальной боли (мышечной травмы, фибрамиалгии), интраоперационной боли (при общей хирургии, гинекологической), хронической боли и невропатической боли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения ожирения или расстройств пищевого поведения, связанных с чрезмерным потреблением пищи и связанными с этим осложнениями, включающий введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В настоящее время ожирение включено в десятое издание Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (ICD-10) (1992, Всемирная организация здравоохранения) в качестве общей болезни. Переработанное четвертое издание Диагностико-статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV-TR) (2000, Американская психиатрическая ассоциация, Вашингтонский центр документации) предлагает диагностический инструмент, который охватывает ожирение в присутствии физиологических факторов, отражающих заболевание. Как используют здесь, выражение «ожирение или расстройства пищевого поведения, связанные с чрезмерным потреблением пищи» охватывает лечение этих заболеваний, как описано в ICD-10 и DSM-IV-TR. Специалист в данной области признает, что существуют альтернативные номенклатуры, классификации болезней и классификационные системы для общих заболеваний и что эти системы развиваются вместе с прогрессом в области науки и медицины. Таким образом, выражение «ожирение или расстройства пищевого поведения, связанные с чрезмерным потреблением пищи» предназначено для того, чтобы включать подобные заболевания и расстройства, которые описаны в других диагностических источниках.
Заявленные соединения, кроме того, используют в способе предупреждения, лечения, контроля, уменьшения интенсивности или снижения опасности вышеуказанных заболеваний, расстройств и патологических состояний в сочетании с другими агентами. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с одним или более другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении опасности заболеваний или патологических состояний по настоящему изобретению, или другие лекарственные средства могут быть полезными, когда сочетание лекарственных средств вместе является более безопасным или более эффективным, чем любое лекарственное средство по отдельности. Такое другое лекарственное средство(а) можно вводить одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению, назначить им способ применения и дозу, в которых его (их) обычно используют. Когда соединение по настоящему изобретению используется одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, может потребоваться фармацевтическая композиция в форме однократной дозы, содержащая такие другие лекарственые средства и соединение по настоящему изобретению. Однако комбинированное лечение может также включать терапии, в которых соединение по настоящему изобретению и одно или более других лекарственных средств вводят в разных перекрывающихся схемах. Также предусматривают, что при их сочетании с одним или более активных компонентов, соединения по настоящему изобретению и другие активные компоненты могут быть использованы в меньших дозах, чем при использовании каждого составляющего в отдельности. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, которые содержат один или более других активных компонентов дополнительно к соединению по настоящему изобретению. Вышеуказанные сочетания включают сочетания соединения по настоящему изобретению не только с одним другим активным соединением, но и также с двумя или более другими активными соединениями. Таким же образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с другими лекарственными средствами, которые используют при лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении опасности заболеваний или состояний, таких, для которых используют соединения по настоящему изобретению. Такие другие лекарственные средства могут вводиться путем и в количестве, обычно используемом для этого, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, которые также содержат один или более других активных компонентов дополнительно к соединению по настоящему изобретению. Массовое отношение соединения по настоящему изобретению ко второму активному компоненту может меняться и будет зависеть от эффективной дозы каждого компонента. В общем, может быть использована эффективная доза каждого компонента. Так, например, когда соединение по настоящему изобретению сочетают с другим агентом, массовое отношение соединения по настоящему изобретению к другому агенту будет в основном изменятся в диапазоне от около 1000:1 до около 1:1000, таком как от около 200:1 до около 1:200. Сочетания соединений по настоящему изобретению и других активных компонентов будет в основном также в пределах вышеуказанного диапазона, но в каждом случае должна быть использована эффективная доза каждого компонента.
В таких сочетаниях соединение по настоящему изобретению и другие активные агенты могут вводиться отдельно или одновременно. К тому же введение одного компонента может быть перед, одновременно или после введения другого(их) агента(ов).
Таким образом, заявленное соединение может быть использовано само по себе или в сочетании с другими агентами, которые известны как целебные, при заявленных симптомах, или с другими лекарственными средствами, которые влияют на рецепторы или ферменты, которые либо увеличивают эффективность, безопасность, удобство, или уменьшают нежелательные побочные эффекты или токсичность соединений по настоящему изобретению. Заявленное соединение и другой агент могут вводиться совместно либо в сопутствующей терапии, либо в комбинированном препарате.
В одном из вариантов осуществления заявленное соединение может применяться в сочетании с агентами против болезни Альцгеймера, ингибиторами бета-секретазы, ингибиторами гамма-секретазы, ингибиторами HMG-CoA редуктазы, нестероидными противовоспалительными препаратами, включая ибупрофен, витамином Е и антиамилоидными антителами.
В другом варианте осуществления заявленное соединение может применяться в сочетании с седативными средствами, снотворными средствами, анксиолитиками, антипсихотическими средствами, успокаивающими средствами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолопиримидинами, слабыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонергическими агентами, бензодиазепинами, барбитуратами, антагонистами 5НТ-2 и им подобными веществами, такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амисульприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, буспирон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбохлораль, хлораль бетаин, хлоральгидрат, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордиазэпоксид, клорэтат, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутетимид, галазепам, галоперидол, гидроксизин, имипрамин, соль лития, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, нисобамат, нитразепам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, кветиапин, реклазепам, рисперидон, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, темазепам, тиоридазин, тиотиксен, траказолат, транилципромин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, зипрасидон, золазепам, золпидем, и их соли, и их сочетания, и подобные, или заявленное соединение может вводиться в сочетании с использованием физических способов, таких как фототерапия или электростимуляция.
В другом варианте осуществления заявленное соединение может применяться в сочетании с левадопой (с или без ингибитора экстрацеребральной декарбоксилазы, таким как карбидопа или бензеразид), антихолинергическими препаратами, такими как бипериден (при желании с его гидрохлоридом или лактатной солью), гидрохлоридом тригексифенидила (бензгексола), ингибиторами COMT, такими как энтакапон, ингибиторами МОА-Б, антиоксидантами, антагонистами аденозиновых рецептров А2а, холинергическими агонистами, антагонистами к рецепторам NMDA, антагонистами к рецепторам серотонина и агонистами к допаминовым рецепторам, такими как алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лизурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Нужно принять во внимание, что агонист допамина может быть в виде фармацевтически приемлемой соли, например гидробромида алентемола, мезилата бромокриптина, мезилата фенолдопама, гидрохлорида наксаголида и мезилата перголида. Лизурид и прамипексол обычно используют не в виде соли.
В другом варианте осуществления тематическое соединение может использоваться в сочетании с соединением из фенотиазинового, тиоксантенового, гетероциклического дибензазепинового, бутирофенонового, дифенилбутилпиперидинового и индолонового классов нейролептических агентов. Подходящие примеры фенотиазинов включают хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Подходящие примеры тиоксантенов включают хлопротиксен и тиотиксен. Примером дибензазепина является клозапин. Примером бутирофенона является галоперидол. Примером дифенилбутилпиперидина является пимозид. Примером индолона является молиндолон. Другие нейролептические агенты включают локсапин, сульпирид и рисперидон. Нужно принять во внимание, что при использовании нейролептических агентов в сочетании с заявленным соединением, они могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли, например гидрохлорида хлорпромазина, безилата мезоридазина, гидрохлорида тиоридазина, малеата ацетофеназина, гидрохлорида флуфеназина, энатата флуфеназина, деканоата флуфеназина, гидрохлорида трифлуоперазина, гидрохлорида тиотиксена, деканоата галоперидола, сукцината локсапила и гидрохлорида молиндона. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно используют не в виде соли. Таким образом, заявленные соединения могут применяться в сочетании с ацетофеназином, алентемолом, арипипразолом, амисульпридом, бензгексолом, бромокриптином, бипериденом, хлопромазином, хлорпротиксеном, клозапином, диазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопой, леводопой с бензеразидом, леводопой с карбидопой, лизуридом, локсапином, мезоридазином, молиндолоном, наксаголидом, оланзапином, перголидом, перфеназином, пимозидом, прамипексолом, кветиапином, рисперидоном, сульпиридом, тетрабеназином, тригексифенидилом, тиоридазином, тиотиксеном, трифлуоперазином или зипрасидоном.
В другом варианте осуществления заявленное соединение может использоваться в сочетании с антидепрессантом или успокоительным агентом, включая ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (включая трициклические соединения в виде третичных аминов и трициклические соединения в виде вторичных аминов), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), обратимо действующие ингибиторы моноаминоксидазы (RIMA), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), антагонисты кортикотропин-релизинг фактора (CRF), антагонисты к α-адренорецептору, антагонисты к рецептору нейрокинина-1, атипичные антидепрессанты, бензодиазепины, агонисты или антагонисты к 5-НТ1А, особенно частичные агонисты к 5-НТ1А и антагонисты кортикотропин-релизинг фактора (CRF). Специфические агенты включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин; амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин; флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и серталин; изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и селегилин; моклобемид, венлафаксин; дулоксетин; апрепитант; бупропион, соли лития, нефазодон, тразодон и вилоксазин; алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, клоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам; буспирон, флесиноксан, гепирон и ипсапирон, и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по настоящему изобретению могут водиться посредством перорального, парентерального (например, внутримышечная, внутрибрюшинная, внутривенная, ICV, интрацистернальная инъекция или инфузия, подкожная инъекция или имплантация), ингаляционного спреем, назального, вагинального, ректального, сублингвального или наружного способов применения и могут быть включены в лекарственную форму по отдельности или вместе в соответствующие лекарственные формы, содержащие обычные нетоксичные фармацевтически допустимые наполнители, вспомогательные средства и носители, подходящие для каждого способа применения. В дополнение к терапии теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овца, собаки, кошки, обезьяны и т.д., соединения по настоящему изобретению является эффективными для использования на людях.
Термин «композиция» предназначен для того, чтобы определить продукт, включающий определенные компоненты в заранее определенных количествах или пропорциях так же, как и любой продукт, результат которого напрямую или не напрямую происходит из сочетания определенных компонентов в определенных количествах. Это выражение в отношении фармацевтических композиций предназначено для того, чтобы заключать в себе продукт, включающий один или более активных компонентов и, необязательно, носитель, включающий инертные компоненты также, как и любой продукт, который происходит, напрямую или не напрямую, в результате сочетания, комплексообразования или агрегации любых двух или более из этих компонентов, или в результате диссоциации одного или более из компонентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более компонентов. В общем, фармацевтические композиции приготавливают посредством равномерного и тесного введения в объединение с жидким носителем или мелко измельченным твердым носителем, или и тем и другим, и затем, если необходимо, переводят продукт в желаемую лекарственную форму. В фармацевтической композиции активное заявленное соединение включают в количестве, достаточном для получения требуемого эффекта в процессе или состоянии заболеваний. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению заключают в себе любую композицию, полученную посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически допустимого носителя.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального использования, могут быть получены согласно любому способу для изготовления фармацевтических композиций, известному из уровня техники, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, вкусовых добавок, красящих агентов и консервирующих средств для того, чтобы предоставить фармацевтически первоклассные и приятные композиции. Таблетки содержат активные компоненты в смеси с не токсичными фармацевтически допустимыми вспомогательными средствами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть покрыты известными способами для уменьшения разрушения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечивать непрерывное воздействие в течение долгого периода. Композиции для перорального использования также могут быть представлены в качестве твердых желатиновых капсул, где активные компоненты смешаны с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в качестве мягких желатиновых капсул, где активные компоненты смешаны с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом. Водные суспензии, масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии масло-в-воде и стерильная водная или масляная суспензия могут быть приготовлены посредством стандартных способов, известных из уровня техники.
Заявленные соединения, кроме того, используют в способе для предотвращения, лечения, контроля, улучшения состояния или уменьшения опасности указанных здесь заболеваний, нарушений или патологических состояний. Дозировка активного компонента в этом изобретении может изменяться, однако важно то, чтобы количество активного компонента было таким, чтобы получить подходящую лекарственную форму. Активный компонент могут вводить пациентам (животным и человеку), нуждающимся в таком лечении, в дозах, которые будут обеспечивать оптимальную фармацевтическую эффективность. Выбранная доза зависит от требуемого терапевтического эффекта, от способа введения и от продолжительности лечения. Доза будет меняться от пациента к пациенту в зависимости от природы и тяжести заболевания, веса пациента, специальных диет, которым в это время может следовать пациент, сопутствующего лечения и других факторов, которые известны специалисту. В общем, ежедневно пациенту, например людям и пожилым людям, вводят дозы от 0,0001 до 10 мг/кг веса. Диапазон доз может в основном быть от около 0,5 мг до 1,0 г на пациента в день, которые могут вводиться в одной или множеством доз. В одном из вариантов осуществления диапазон доз может быть от около 0,5 мг до 500 мг на пациента в день; в другом варианте осуществления от около 0,5 мг до 200 мг на пациента в день; в еще одном варианте осуществления от около 5 мг до 50 г на пациента в день. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно предоставлять в твердой лекарственной форме, такой как включающая от около 0,5 мг до 500 мг активного компонента, или включающая от около 1 мг до 250 мг активного компонента. Фармацевтическую композицию можно предоставлять в твердой лекарственной форме, включающей около 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 100 мг, 200 мг или 250 мг активного компонента. Для перорального применения композиции можно предоставлять пациенту, которого лечат, в виде таблеток, содержащих от 1.0 до 1000 миллиграммов активного компонента, таких как содержащие 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 миллиграммов активного компонента для регулирования дозы исходя из симптомов. Соединения могут вводиться по схеме лечения от 1 до 4 раз в день, например один или два раза в день.
Несколько способов получения соединений по настоящему изобретению приведены в последующих схемах и примерах. Исходные вещества и необходимые промежуточные соединения в некоторых случаях являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с литературными методиками или в соответствии с описанием изобретения. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены реакциями, которые показаны в последующих схемах, дополнительно к другим стандартным операциям, которые известны из литературы или приведены в экспериментальных методиках. Нумерация заместителей, показанная на схемах, необязательно соответствует нумерации заместителей, которая используется в формуле изобретения, и часто для ясности один заместитель показывают присоединенным к соединению, где по вышеуказанным объяснениям допускается несколько заместителей. Реакции, которые используют для получения соединений по этому изобретению, приготавливают посредством использования реакций, которые показаны в схемах и примерах, в дополнение к другим стандартным операциям, таким как гидролиз сложного эфира, удаление защитных групп и т.д., как можно видеть в литературе или приводят в экспериментальных методиках.
В некоторых случаях конечный продукт может быть далее модифицирован, например, посредством манипуляции заместителями. Эти манипуляции могут включать восстановление, окисление, алкилирование, ацилирование и реакции гидролиза, которые обычно известны специалисту из уровня техники, но ими не ограничиваются. В некоторых случаях порядок проведения вышеуказанных схем реакции может меняться для ускорения реакции или для того, чтобы избежать нежелательных продуктов реакции. Последующие примеры приводят, чтобы более полно понять изобретение. Эти примеры являются только иллюстрациями и не должны толковаться как каким-либо способом ограничивающие изобретение.
ПРИМЕР 1
Figure 00000006
Стадия 1: Рацемический (3aS,4S,7S,7aR)-тетрагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3,5(4Н)-трион
Figure 00000007
Триоксид хрома (2,7 г) растворили в концентрированной серной кислоте (2,3 мл) и воде (10 мл). 12,17 мл этого раствора добавили каплями к раствору рацемического (3aS,4S,5S,7R,7aR)-5-гидроксигексагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3-диона (4,21 г) (приготовлен посредством модификации методик в японской патентной заявке JP 8-333368 от 17 декабря 1996 г.) при 0°С в 20 мл ацетона. Через 1 ч добавили 2-пропанол (20 мл) и реакционную смесь перемешивали 30 мин (уменьшается интенсивность оранжевой окраски). Реакционную смесь профильтровали через целит и сконцентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле с элюированием системой 98:2 CH2Cl2:MeOH дала 4 г указанного соединения в качестве белого твердого вещества.
Стадия 2: Рацемический (3aS,4S,5R,7S,7aR)-5-гидрокси-5-метилгексагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3-дион
Figure 00000008
К раствору рацемического (3aS,4S,7S,7aR)-тетрагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3,5(4Н)-триона (1,08 г, 6,03 ммоль) (Kossakowski, Jerzy; Zawadowski, Teodor; Balicka, Eliza., Acta Poloniae Pharmaceutica (1997), 54(6), 479-481) в 50 мл безводного ТГФ при -78ºС добавили метилмагния бромид (5,02 мл 3М раствора в ТГФ, 15,07 ммоль). Через 2 ч добавили дополнительные 3 мл раствора бромида метилмагния. После еще 2 ч добавили дополнительные 2 мл раствора бромида метилмагния. После общего времени 6 ч при -78ºС охлаждающую баню удалили и реакции позволили нагреться до комнатной температуры. Реакцию остановили уксусной кислотой (1,725 мл, 30,1 ммоль) (осторожно). Добавили 200 мкл воды и смесь разбавили CH2Cl2 и 2 мл МеОН. Смесь высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали до образования белой пены. Пену растворили в 5% МеОН/CH2Cl2 и отфильтровали через фильтр с силикагелем до получения указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 3: (3aS,4S,5R,7S,7aR)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}циклогексил)метил]-5-гидрокси-5-метилгексагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3-дион
Figure 00000009
и (3aR,4S,5S,7S,7aS)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}циклогексил)метил]-5-гидрокси-5-метилгексагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3-дион
Figure 00000010
К раствору рацемического (3aS,4S,5R,7S,7aR)-5-гидрокси-5-метилгексагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3-диона (88 мг, 0,451 ммоль) в толуоле (5 мл) и ДМФа (1,8 мл) добавили метансульфонат транс-R,R-3a,7a-октагидроизоиндол-2-спиро-1´-[4´-(1,2-бензоизотиазол-3-ил)]пиперазина (191 мг, 0,451 ммоль) и карбоната калия (125 мг, 0,902 ммоль). Реакцию нагревали при 110ºС в течение 23 ч, затем нагревание прекратили. Смесь распределили между этилацетатом и водой и водный раствор промыли еще раз этилацетатом. Объединенные органические растворы высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюированием EtOAc/гексан, чтобы дать 189 г смеси двух указанных соединений. Препаративная ВЭЖХ (Chiralcel OD, 60% EtOH/гексан + 0,1% диэтиламина) дала: (3aS,4S,5R,7S,7aR)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}циклогексил)метил]-5-гидрокси-5-метилгексагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3-дион и (3aR,4S,5S,7S,7aS)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}циклогексил)метил]-5-гидрокси-5-метилгексагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3-дион. (3aS,4S,5R,7S,7aR)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}циклогексил)метил]-5-гидрокси-5-метилгексагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3-дион. Время удержания 4,6 мин. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,91 (д, 1Н, J=8 Гц); 7,80 (д, 1Н, J=8 Гц); 7,46 (т, 1Н, J=8 Гц); 7,35 (т, 1Н, J=8 Гц); 3,94 (дд, 1Н, J=13, 4 Гц); 3,53 (т, 3Н, J=5 Гц); 3,50 (д, 1Н, J=7 Гц); 3,34 (дд, 1Н, J=13, 10 Гц); 2,73 (д, 1Н, J=7 Гц); 2,68-2,59 (м, 6Н); 2,48 (с, 1Н); 2,23 (дд, 1Н, J=13, 7 Гц); 1,89 (ушир.д, 1Н, J=14 Гц); 1,74 (дд, 1Н, J=13, 5 Гц); 1,67 (ушир.д, 2Н, J=12 Гц); 1,61-1,51 (м, 3Н); 1,48 (д, 2Н, J=11 Гц); 1,41 (с, 3Н); 1,38 (дд, 1Н, J=13, 3 Гц); 1,27-1,09 (м, 4Н); 1,06-0,96 (м, 2Н). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): рассчитано для C29H38N4O3S: 523,5738 [M+H]+; найдено: 523,5713. Аффинитет в экспериментах in vitro (Ki) к рецепторам человека: 5HT1A (природный) 8 нМ; α2C 9 нМ; α2A 59 нМ; D2 1 нМ; 5HT2A <10 нМ; D3 2 нМ; 5HT2C 16 нМ; H1 371 нМ; D1 457 нМ; α1A 31 нМ; α1D 82 нМ; hERG 644 нМ. Функциональная активность (IC50) к рецепторам человека: 5HT1A EC50=98 (77% max); α2C 160 нМ; α2A 1217 нМ; 5HT2A 32 нМ; D2 25 нМ; D1 1650 нМ; 5HT2C 1707 нМ; H1 3100 нМ; hERG 4000 нМ. (3aS,4S,5S,7S,7aS)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}циклогексил)метил]-5-гидрокси-5-метилгексагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3-дион. Время удержания 5,2 мин. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,91 (д, 1Н, J=8 Гц); 7,80 (д, 1Н, J=8 Гц); 7,46 (т, 1Н, J=8 Гц); 7,35 (т, 1Н, J=8 Гц); 3,95 (дд, 1Н, J=13, 4 Гц); 3,53 (т, 3Н, J=5 Гц); 3,50 (д, 1Н, J=7 Гц); 3,34 (дд, 1Н, J=13, 10 Гц); 2,73 (д, 1Н, J=7 Гц); 2,68-2,59 (м, 6Н); 2,48 (с, 1Н); 2,23 (дд, 1Н, J=13, 7 Гц); 1,89 (ушир.д, 1Н, J=13 Гц); 1,74 (дд, 1Н, J=13, 5 Гц); 1,70-1,46 (м, 7Н); 1,41 (с, 3Н); 1,37 (дд, 1Н, J=13, 3 Гц); 1,27-1,09 (м, 4Н); 1,06-0,96 (м, 2Н). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): рассчитано для C29H38N4O3S: 523,5738 [M+H]+; найдено: 523,5709.
Соединения в таблице 1 были синтезированы, как показано выше, но с замещением соответствующим образом замещенного рацемического (3aS,4S,5R,7S,7aR)-5-гидрокси-5-алкилгексагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3-диона, как описывают в схемах и вышеуказанных примерах. Необходимые исходные вещества были коммерчески доступны, описаны в литературе или легко синтезированы специалистом в области органического синтеза.
Таблица 1
Соединение Номенклатурное название MS M+1
Figure 00000011
 (3aR,4S,5S,7S,7aS)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}циклогексил)метил]-5-гидрокси-5-этилгексагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3-дион 537,2867
Figure 00000012
 (3aS,4S,5R,7S,7aR)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}циклогексил)метил]-5-гидрокси-5-этилгексагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3-дион 537,2863
Figure 00000013
 (3aR,4S,5S,7S,7aS)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}циклогексил)метил]-5-гидрокси-5-трифторметилгексагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3-дион 577,2432
Figure 00000014
 (3aS,4S,5R,7S,7aR)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}циклогексил)метил]-5-гидрокси-5-трифторметилгексагидро-1Н-4,7-метанизоиндол-1,3-дион 577,2433
Так как изобретение описано и проиллюстрировано относительно определенных вариантов его осуществления, специалист в данной области должен понимать, что могут быть сделаны различные адаптации, изменения, модификации, замещения, исключения или добавления процедур и протоколов без ухода от сущности и области изобретения.

Claims (5)

1. Соединение формулы
Figure 00000015

или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Фармацевтическая композиция для лечения шизофрении, биполярного расстройства или тревожности у пациента, которая включает фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения шизофрении у млекопитающего.
4. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения биполярного расстройства у млекопитающего.
5. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения тревожности у млекопитающего.
RU2009136592/04A 2007-04-04 2008-04-03 Терапевтические агенты RU2468025C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92175907P 2007-04-04 2007-04-04
US60/921,759 2007-04-04
PCT/US2008/004336 WO2008124030A1 (en) 2007-04-04 2008-04-03 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009136592A RU2009136592A (ru) 2011-04-20
RU2468025C2 true RU2468025C2 (ru) 2012-11-27

Family

ID=39540659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009136592/04A RU2468025C2 (ru) 2007-04-04 2008-04-03 Терапевтические агенты

Country Status (33)

Country Link
US (3) US8252799B2 (ru)
EP (1) EP2144905B1 (ru)
JP (2) JP5097265B2 (ru)
KR (1) KR101562835B1 (ru)
CN (1) CN101675046B (ru)
AU (1) AU2008236705B2 (ru)
BR (1) BRPI0809492A2 (ru)
CA (1) CA2682494C (ru)
CO (1) CO6300938A2 (ru)
CR (1) CR11047A (ru)
CY (1) CY1113649T1 (ru)
DK (1) DK2144905T3 (ru)
DO (1) DOP2009000232A (ru)
EC (1) ECSP099674A (ru)
ES (1) ES2398312T3 (ru)
GT (1) GT200900258A (ru)
HK (1) HK1134291A1 (ru)
HR (1) HRP20130041T8 (ru)
IL (1) IL201235A (ru)
MA (1) MA31323B1 (ru)
MX (1) MX2009010678A (ru)
MY (1) MY153868A (ru)
NI (1) NI200900175A (ru)
NZ (1) NZ580167A (ru)
PL (1) PL2144905T3 (ru)
PT (1) PT2144905E (ru)
RS (1) RS52661B (ru)
RU (1) RU2468025C2 (ru)
SI (1) SI2144905T1 (ru)
SV (1) SV2009003380A (ru)
UA (1) UA96015C2 (ru)
WO (1) WO2008124030A1 (ru)
ZA (1) ZA200906525B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000032987A (ja) * 1998-07-16 2000-02-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Ｄｎａ
JP4745661B2 (ja) 2002-08-22 2011-08-10 大日本住友製薬株式会社 統合失調症治療剤
AU2004249621B2 (en) 2003-06-23 2009-08-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Therapeutic agent for senile dementia
WO2005080976A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 統合失調症の記憶・学習機能障害治療薬のin vivoスクリーニング方法
US8252799B2 (en) 2007-04-04 2012-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Hexahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3-dione compounds
US20110124659A1 (en) * 2009-11-17 2011-05-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cycloalkane derivative
US8258139B2 (en) 2010-11-08 2012-09-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Method of treatment for mental disorders
RU2627469C2 (ru) 2011-03-18 2017-08-08 Алкермес Фарма Айэленд Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбита
US10004807B2 (en) 2012-03-19 2018-06-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
NZ630428A (en) 2012-03-19 2017-02-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
AU2013235523B9 (en) 2012-03-19 2018-01-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters
US20130289019A1 (en) * 2012-04-26 2013-10-31 Amazing Grace, Inc. Methods of treating behaviorial and/or mental disorders
NZ748572A (en) 2012-09-19 2020-07-31 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
CN103207246B (zh) * 2012-12-21 2017-10-10 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用液相色谱法分离测定鲁拉西酮及其光学异构体的方法
CN104140421B (zh) * 2013-05-08 2017-04-05 上海医药工业研究院 苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用
AU2015231278B2 (en) 2014-03-20 2020-01-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
WO2017040611A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Nutramax Laboratories, Inc. Compositions comprising magnolia, phellodendron, theanine and/or whey protein
AU2019230014A1 (en) 2018-03-05 2020-09-17 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
WO2024091523A1 (en) * 2022-10-24 2024-05-02 2A Biosciences, Inc. Conformationally restricted phenethylamine analogs

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4745117A (en) * 1985-03-27 1988-05-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives and compositions for use as antipsychotic agents
EP0484846A2 (en) * 1990-11-07 1992-05-13 NORDICA S.p.A. Lever device for sports footgear, particularly for ski boots
WO2001043740A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Antipsychotic heterocycle compounds
RU2295523C2 (ru) * 2001-11-19 2007-03-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензотиазола в качестве лигандов рецептора аденозина и лекарственное средство

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
US5219879A (en) * 1990-03-05 1993-06-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Heterocyclic steroid compounds
JP2800953B2 (ja) 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JP3948744B2 (ja) * 1994-11-04 2007-07-25 大日本住友製薬株式会社 新規なラクタム誘導体
JP3775823B2 (ja) * 1995-06-09 2006-05-17 大日本住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
AU2004249621B2 (en) 2003-06-23 2009-08-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Therapeutic agent for senile dementia
ATE543817T1 (de) 2003-07-29 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co Verfahren zur herstellung einer imidverbindung
WO2005080976A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 統合失調症の記憶・学習機能障害治療薬のin vivoスクリーニング方法
US8252799B2 (en) 2007-04-04 2012-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Hexahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3-dione compounds
US20090076027A1 (en) 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched lurasidone
US20110003994A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cycloalkane derivative

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4745117A (en) * 1985-03-27 1988-05-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives and compositions for use as antipsychotic agents
EP0484846A2 (en) * 1990-11-07 1992-05-13 NORDICA S.p.A. Lever device for sports footgear, particularly for ski boots
WO2001043740A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Antipsychotic heterocycle compounds
RU2295523C2 (ru) * 2001-11-19 2007-03-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензотиазола в качестве лигандов рецептора аденозина и лекарственное средство

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008236705B2 (en) 2014-01-23
HRP20130041T8 (en) 2013-03-31
CN101675046A (zh) 2010-03-17
JP5097265B2 (ja) 2012-12-12
GT200900258A (es) 2011-10-18
HRP20130041T1 (hr) 2013-02-28
US20100105697A1 (en) 2010-04-29
AU2008236705A1 (en) 2008-10-16
CA2682494C (en) 2011-10-11
DK2144905T3 (da) 2013-03-11
SI2144905T1 (sl) 2013-03-29
NZ580167A (en) 2012-02-24
JP5686780B2 (ja) 2015-03-18
ZA200906525B (en) 2010-04-28
UA96015C2 (en) 2011-09-26
BRPI0809492A2 (pt) 2014-09-23
MY153868A (en) 2015-03-30
KR101562835B1 (ko) 2015-10-23
ECSP099674A (es) 2009-11-30
PL2144905T3 (pl) 2013-04-30
CO6300938A2 (es) 2011-07-21
US8410111B2 (en) 2013-04-02
CY1113649T1 (el) 2016-10-05
HK1134291A1 (en) 2010-04-23
DOP2009000232A (es) 2016-11-15
CA2682494A1 (en) 2008-10-16
JP2013028626A (ja) 2013-02-07
MA31323B1 (fr) 2010-04-01
SV2009003380A (es) 2010-04-13
WO2008124030A1 (en) 2008-10-16
IL201235A0 (en) 2010-05-31
US8252799B2 (en) 2012-08-28
JP2010523567A (ja) 2010-07-15
CN101675046B (zh) 2013-02-06
RS52661B (en) 2013-06-28
EP2144905A1 (en) 2010-01-20
EP2144905B1 (en) 2012-11-28
US9867821B2 (en) 2018-01-16
US20120316181A1 (en) 2012-12-13
PT2144905E (pt) 2013-02-26
IL201235A (en) 2013-12-31
US20130178481A1 (en) 2013-07-11
NI200900175A (es) 2010-09-07
ES2398312T3 (es) 2013-03-15
KR20090127416A (ko) 2009-12-11
RU2009136592A (ru) 2011-04-20
CR11047A (es) 2009-10-23
MX2009010678A (es) 2009-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2468025C2 (ru) Терапевтические агенты
CN102933079B (zh) 儿茶酚-o-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途
US9624208B2 (en) Benzoxazolinone compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
JP5911476B2 (ja) ヘテロアリール化合物及びその使用方法
JP2010530405A (ja) Ｇａｂａモジュレーターとして有用な縮合キノリン誘導体
US20110003862A1 (en) 3-Animopyraolines for Treatment of Neurodegenerative and Psychiatric Diseases
JP2018076365A (ja) 中枢神経系疾患の治療に有用なトリアゾロ−ピラジン誘導体
JP2021519269A (ja) ピペラジンアザスピロ誘導体
JP7041141B2 (ja) 置換された二環式ヘテロアリール系ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリック調節剤
JP2018150349A (ja) ヘテロアリール化合物及びその使用方法
CA2975398A1 (en) Comt inhibiting methods and compositions
CN101970427A (zh) 治疗疼痛症状及其它失调的方法
TW200911760A (en) Compounds and uses thereof
CN109232362B (zh) 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
AU2014200036B2 (en) Therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20130530

PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20170303

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200404