HU210875A9

HU210875A9 - Nicotinicacid esters

Info

Publication number: HU210875A9
Application number: HU95P/P00139P
Authority: HU
Inventors: Curt Nordvi; Arne Nilsson; Anders Bjoerk; Gunnar Andersson; Lisbeth Abramo; Goeran Pettersson; Catarina Ludwig; Elisabeth Seifert; Torbjoern Lundstedt; Wu Jin Chang
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1992-06-25
Filing date: 1995-05-23
Publication date: 1995-08-28
Also published as: ZA934596B; SK279393B6; SK158594A3; KR950702186A; CA2139112C; JP3306827B2; PT673368E; US5658910A; DE69331234D1; SE9201956D0; JPH07508517A; CN1085981C; CZ281975B6; RO115725B1; AU4519393A; RU94046310A; PH31417A; HU9403786D0; DE69333655D1; DK0673368T3

Description

A találmány területe

A találmány új bisz-fenil-piperazin-nikotinsav-észter-származékokra és ezek gyógyászatilag elfogadható addíciós sóira, ezeknek a vegyiileteknek az előállítására és az előállításban hasznosítható új köztitermékekre vonatkozik. A találmány továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ilyen vegyületeknek mentális rendellenességek kezelésében való hasznosítására vonatkozik.

A találmány célja olyan vegyületek gyógyászati alkalmazásra való kidolgozása, amelyek gyógyhatásúak, különösen a központi idegrendszer (CNS) útján. További cél olyan vegyületek kidolgozása, amelyek emló'söknél, beleértve az embert is, az 5-hidroxi-triptamin (5-HT) receptorokra hatnak.

A technika állása

A szakirodalomból számos különböző' piridil- és pirimidilszármazék ismeretes, amelyek farmakológiailag hatásosak a központi idegrendszerre. A következőkbcn néhány reprezentatív példát említünk. így például a butirofenon-sorozatba tartozó (XI) képletű azaperone nyugtató hatású malacoknál. A (X) képletű buspirone anxiolitikus hatású, mely hatást feltételezhetó'en az 5-hidroxi-triptamin receptorok közvetítik. A 4 937 425 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (I) általános képletű vegyületeket ismertetnek. Ebben a képletben A jelentése piridil- vagy pirimidilcsoport, azaz például (XII) általános képletű csoport, és az utóbbiban eló'nyösen R₆ jelentése hidrogénatom és R, jelentése a piridilgyűrű 3-helyzetében kapcsolódó ciano-, amido-, metoxi- vagy hidrogénszubsztituens. Ezek a vegyületek a leírás szerint mentális rendellenességek, például pszichózis, depresszió és szorongás kezelésére alkalmazhatók.

A találmány leírása

Meglepő' módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti 2-{4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil)-piperazin-lil}-piridin-3-karbonsav-származékok a szakirodalomból ismert vegyületekhez képest kedvezőbb farmakológiai hatásúak.

így a találmány az új (II) általános képletű vegyületekre vonatkozik. Ebben a képletben R jelentése telített vagy telítetlen alkilcsoportok, telített vagy telítetlen cikloalkilcsoportok, heterociklusos vegyületek, (XIII) általános képletű csoportok [ebben a képletben G jelentése szén- vagy nitrogénatom; n értéke 0 és 10 közötti; Rj, R₂és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatomok, halogénatomok, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, elektrondonor-csoportok, például 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok vagy hidroxilcsoportok; elektronakceptor-csoportok, éspedig ciano-, nitro-, trifluor-alkilvagy amidocsoportok közül megválasztottak) vagy a (XIV) képletű csoport közül megválasztott. A találmány oltalmi körébe tartoznak a (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.

A fentiekben említett helyettesító'-jelentéseknél az „alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoportokat, illetve az „alkoxiesoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat értünk, míg a „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór- vagy brómatomot értjük.

A (II) általános képletű vegyületek bázikus tulajdonságúak, így átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikká megfelelő' savakkal, például szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval; vagy szerves savakkal, így például ecetsavval, propionsawal, glikolsavval, tej savval, malonsavval, borostyánkó'savval, fumársavval, borkó'savval, citromsavval vagy pamoesavval végzett kezelés útján.

Értelemszerűen a só forma a szabad bázisos formává alakítható lúggal végzett kezelés útján.

A (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik értékes gyógyhatásúak, miáltal felhasználhatók mentális rendellenességek, például pszichózis, depresszió, szorongás, öregkori elbutulás, Alzheimer-kór, anorexia és „substance abuse” típusú rendellenességek kezelésére. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók az állatgyógyászatban is stresszes állapotok és szorongás kezelésére.

A klinikai vizsgálatok alátámasztják, hogy az 5hidroxi-triptamin (5-HT) mentális rendellenességek, így például pszichózisos, depressziós, szorongásos és „substance abuse” típusú rendellenességek patogenezisében fontos szerepet játszik. így az utóbbi időkben jelentó's kutatómunka folyik olyan új pszichotróp hatóanyagok kidolgozására, mint például az 5-HT_1A agonisták, így például a buspirone és ipsapirone; 5-HT₂antagonisták, például az amperozide és ritanserin; valamint az 5-HT felvételt gátló inhibitorok, például a fluoxetine és paroxetine.

Figyelembe véve, hogy a kutatások szerint az 5HT_1A és 5-HT₂ receptorok funkcionális kölcsönhatásban vannak, kombinált 5-HT_1A agonista és 5-HT₂ antagonista hatású vegyületek rendkívül értékes hatóanyagok lennének mentális rendellenességekben szenvedő' betegek kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek igen nagy affinitást mutatnak mind az 5-HT_1A, mind 5-HT₂ receptorok vonatkozásában, így tehát potens újrafelvétel-inhibitorok.

Bár mind az (I) általános képletű vegyületek, mind a (II) általános képletű vegyületek nagy affinitást mutatnak szerotonin 5-HT_1A és 5-HT₂ receptor szubtípusok vonatkozásában, meglepő' módon most azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a biztonság szempontjából jobbak, miáltal hasznosíthatók a központi idegrendszer, különösen az agy szerotonerg rendszerének terápiájában.

Bármely gyógyászatilag hatékony (II) általános képletű vegyület hatásos mennyisége bejuttatható az emberi vagy állati szervezetbe terápiás célokra szokásos beadási módszerekkel és szokásos készítmények formájában, például oldatokat, emulziókat, tablettákat, kapszulákat és tapaszokat használva a gyógyszergyártásban szokásosan használt segédanyagokkal vagy parenterálisan steril oldatok formájában. A parenterális beadásra alkalmas készítmények lehetnek vizes vagy

HU 210 875 A9 nem-vizes izotóniás steril injektálható oldatok vagy szuszpenziók formájában.

Bár a találmány szerinti hatóanyagokból rendkívül kis mennyiségek hatásosak olyan esetekben, amikor kisebb terápiára van szükség vagy viszonylag kis testtömegű egyedek kezeléséről van szó, rendszerint a dózisegységek legalább 0,5 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, a kezelendő' tünettől, továbbá a kezelendő' beteg korától és testtömegétóT, végül a gyógyszerezésre jelentkező' reakciótól függó'en.

A dózisegységek 0,1 mg és 100 mg, eló'nyösen 1 mg és 10 mg közötti hatóanyagot tartalmazhatnak. A napi dózis eló'nyösen 1 mg és 50 mg közötti. A konkrét esetben individuálisan alkalmazott dózist és a napi dózismennyiséget természetesen az orvos vagy az állatorvos irányítása mellett az általános orvosi gyakorlat szerint kell meghatározni.

Előállítási módszerek

A (II) általános képletű vegyületek a következő módszerekkel állíthatók elő.

1. módszer

Valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése alkalmas kilépő csoport, például halogénatom vagy alkil- vagy aril-szulfonát-csoport valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. A reagáltatást szokásos N-alkilezési módszerek valamelyikével hajthatjuk végre.

2. módszer

A (V) képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a korábban megadott, míg Y jelentése kilépő csoport, például halogénatom - reagáltatjuk.

2b. módszer

Módszer a (VI) általános képletű köztitermék előállítására

A (VI) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok egy olyan új, one pót módszerrel, amelynek során valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatunk dioxánban Lewis-sav mint katalizátor jelenlétében.

3. módszer

A (IX) képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk alkalmas oldószerben, katalizátorként egy alkalmas savat használva.

Példák

A találmányt közelebbró'l a következő példákkal kívánjuk megvilágítani, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznánk, bár a megnevezett vegyületek a tervezett célokra különösen alkalmasak. Ezeket a vegyületeket egy azonosítási kóddal látjuk el, éspedig „a:b” típusú kódjellel, ahol „a” jelenti azon példa sorszámát, amelynek eljárásával az adott vegyületet előállítottuk, míg „b” sorszám, amely az adott példával előállított vegyületek sorozatára utal. így például az „1:2” példa azt jelenti, hogy ez a példa az 1. példa szerinti eljárással előállított második vegyületre vonatkozik.

A vegyületek szerkezetét IR-, NMR- és tömegspektrumuk, illetve elemzési eredményeik alapján azonosítottuk. Ha olvadáspontokat adunk meg, ezek nem korrigált értékek.

1. példa

4- [4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-1 -[2-(etil-piridin3-karboxilát)-il]-piperazin-hidroklorid

3,3 g (0,01 mól) l-klór-4,4-bisz(4-fluor-fenil)-bután, 4,42 g (0,02 mól) l-[2-(etil-piridin-3-karboxilát)il]-piperazin és 0,05 g kálium-jodid 30 ml toluollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 36 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 45 ml dietil-étert adunk hozzá. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet vízzel többször mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Ezután az oldószereket elpárologtatjuk, amikor a nyers bázist kapjuk. Ezt feloldjuk dietil-éterben, majd a kapott oldathoz etanolos sósavoldatot adunk a hidrokloridsó kicsapása céljából. A csapadékot végül etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítjuk, amikor 2,1 g (42%) mennyiségben a cím szerinti, 1:1 arányú vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 156-157 °C.

2. példa

3-Piridin-karbonsav-2-{4-[4,4-bisz( 4-fluor-fenil )butil ]1 -piperazinil j-etil-észter-hidroklorid g (0,03 mól) l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin és 5,7 g (0,033 mól) 2-klór-(etil-piridin-3-karboxilát) 10 ml toluollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, ezt követően pedig többször extraháljuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószereket ledesztilláljuk. Az így kapott nyers bázist feloldjuk 11,5 ml acetonban, majd az oldathoz 7 ml 5 N sósavoldatot adunk. Az ekkor kapott keveréket 5 percen át keverjük, majd 28,5 ml vizet adunk hozzá. Ezután az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, amikor a cím szerinti vegyület kikristályosodik. így 14,9 g (99%) mennyiségben a cím szerinti, 2:1 arányú vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 156-157 °C.

Lényegében ugyanilyen módon a következő' vegyületek állíthatók elő:

2:2 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-(3-izopropoxi-karbonil-2-piridil)-piperazin-hidroklorid, o. p. 155— 156 °C;

2:3 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-[3-(3-fluorfenoxi)-karbonil-2-piridil]-piperazin-hidroklorid, o. p. 139-141°C;

2:4 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-(3-metoxi-karbonil-2-piridil)-piperazin-hidroklorid, o. p. 167-168 °C;

2:5 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-(3-benziloxi-karbonil-2-piridil)-piperazin-hidroklorid, o. p. 161-162°C;

HU 210 875 A9

2:6 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]^-(3-ciklohexil-oxi-karbonil-2-piridil)-piperazin-hidroklorid o. p. 155-156 °C;

2:7 l-|4.4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil|-4-(3-izoamiloxi-karbonil-2-piridil)-piperazin-hidroklorid, o. p. 150-151°C;

2:8 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-(3-metoxi-karbonil-2-piridil)-piperazin-hidroklorid, o. p. 115-116 °C;

2:9 l-|4.4-Bisz(4-fluor-fenil)-lujtil)-4-(3(lR,2S,5R)-metoxi-karbonil-2-piridil)-piperazin-hidroklorid, o. p. 102-103 °C;

2:10 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-[3-(2-piridinil-metoxi-karbonil)-2-piridil)-piperazin-hidroklorid,

o. p. 132-133 °C;

2:11 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-[3-(l-tercamil-oxi-karbonil)-2-piridil)-piperazin-hidroklorid, o.

p. 139-140 °C;

2:12 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-(3-ciklooktil-oxi-karbonil-2-piridil)-piperazin-hidroklorid, o. p. 183-184°C;

2:13 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-[3-(4-fenil2-butoxi-karbonil)-2-piridil]-piperazin-hidroklorid, o. p.96-98 °C;

2:14 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-[3-(4-klór2-metil-fenoxi-karbonil)-2-piridil)-piperazin-hidroklorid, o. p. 155-156 °C;

2:15 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil)-4-[3-(4-etoxikarbonil-fenoxi-karbonil)-2-piridil]-piperazin-hidroklorid, o. p. 182-183 °C;

2:16 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-[3-(2, 5diklór-benzil-oxi-karbonil)-2-piridil]-piperazin-hidroklorid, o. p. 131 °C;

2:17 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-[3-(4-cianofenoxi-karbonil)-2-piridil)-piperazin-hidroklorid;

2:18 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-[3-(3-nitrofenoxi-karbonil)-2-piridil)-piperazin-hidroklorid;

2:19 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-[3-(2-nitrofenoxi-karbonil)-2-piridil)-piperazin-hidroklorid;

2:20 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-[3-(2-feniletoxi-karbonil)-2-piridil)-piperazin-hidroklorid;

2:21 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-[3-(4-bróm3,5-dimetil-oxi-karbonil)-2-piridil]-piperazin-hidroklorid, o. p. 107-108 °C;

2:22 l-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-[3-(3-fluorbenzil-oxi-karbonil)-2-piridil]-piperazin-hidroklorid, o.p. 160-161 °C;

2:23 l-|4.4-Bisz(4-fluor-f'eiiil)-butil|-4-|3-(4-karbamoil-fenoxi-karbonil)-2-piridil]-piperazin-hidroklorid.

2b. példa

2-Klór-(3-piridin-karbonsav)-etil-észter g (0, 0635 mól) 2-klór-nikotinsav, 4,86 ml (0,067 mól) tionil-klorid és 30 ml dioxán keverékét 70 °C-on tartjuk 3 órán át, majd 20 ml etanolt adagolunk és az említett hőfokú melegítést 2 órán át folytatjuk. Szobahőmérsékletre való lehűtése után a reakcióelegyhez 10 ml trietil-amint, 10 ml vizet és 5 ml etanolt adagolunk. Ezt követően az oldószereket elpárologtatjuk, majd a maradékot dietil-éter és víz elegyével extraháljuk. A dietilétert elpárologtatjuk, majd a nyers terméket elkülönítjük.

így 10,3 g (95%) mennyiségű terméket kapunk. Ezt a nyers terméket ezután 8 Hgmm nyomáson 122-123 ’Con desztillálásnak vetjük alá, 9,4 g (90%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva, amelynek forráspontja 122-123 °C az említett nyomáson.

4. példa

Ebben a példában a (II) általános képletű vegyületeknek, valamint gyógyászatilag hatásos savaddíciós sóiknak mentális rendellenességek kezelésére való alkalmazhatóságát mutatjuk be.

1. kísérlet 5-HT2~receptorok vonatkozásában mutatott affinitás

A kísérletet lényegében a Leysen és munkatársai által a Mól. Pharmacol., 21, 301-314 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel hajtjuk végre, ligandumként 3H-ketanserin-t használva.

2. kísérlet 5-HT_1A -receptorok vonatkozásában mutatott affiini tás

A kísérletet a Peroutka S. J. által a Brain Rés. 344. 167-171 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel hatjuk végre.

1. táblázat

5-HT2~receptorok vonatkozásában mutatott affinitás

kísérleti vegyület	Ki (nM) 2:1
2:1	5,7
2:7	2,7
2:10	30
1:17*	inaktív

* a 4 937 245 számú amerikai szabadalmi leírásból ismert vegyület

2. táblázat

5-HT_]a receptorok vonatkozásában mutatott affinitás

kísérleti vegyület	Ki(nM)
2:1	1,2
2:4	0,7
2:7	14
1:17*	527

* a 4937245 számú amerikai szabadalmi leírásból ismert vegyület

5. példa

A következő készítmények reprezentatívak az öszszes találmány szerinti, terápiásán hatásos vegyület vonatkozásában. Egy alkalmas kapszulázott készítményre a példa a következő:

komponens	kapszulánkénti mennyiség
hatóanyag (só formájában)	5 mg
laktóz	250 mg
keményítő	120 mg
magnézium-sztearát	5 mg
összesen	385 mg

HU 210 875 A9

Nagyobb mennyiségű hatóanyag alkalmazása esetén a laktóz mennyisége csökkenthető.

Egy alkalmas tabletta formájú készítményre a példa a következő':

Komponens	Tablettánkénti mennyiség
Hatóanyag (só formájában)	5 mg
burgonyakeményító	90 mg
kolloid szilícium-dioxid	10 mg
talkum	20 mg
magnézium-sztearát	2 mg
5%-os vizes zselatin-oldat	25 mg
összesen	152 mg

Parenterális injektálásra alkalmas készítmények állíthatók elő a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható, vízoldható savaddíciós sójának vizes oldata formájában, mely oldat eló'nyösen 0,1 tömeg% és mintegy 5 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Ezek az oldatok tartalmazhatnak továbbá szokásos stabilizálószereket és/vagy pufferolószereket.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Új (II) általános képletű nikotinsav-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója - a képletben R jelentése telített vagy telítetlen alkilcsoportok, telített vagy telítetlen ciklalkilcsoportok, heterociklusos vegyületek, (XIII) általános képletű csoportok [ebben a képletben G jelentése szén vagy nitrogénatom; n értéke 0 és 10 közötti; R_bR₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatomok, halogénatomok, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, elektrondonor-csoportok, például 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok vagy hidroxilcsoportok; elektronakceptor-csoportok, éspedig ciano-, nitro-, trifluor-alkilvagy amidocsoportok közül megválasztottak) vagy a (XIV) képletű csoport közül megválasztott.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése alkilcsoport, (XIII) általános képletű csoport - a képletben R_b R₂, R₃, G és m jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy (XIV) képletű csoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése alkilcsoport vagy (XIII) általános képletű csoport - a képletben R_b R₂, R₃, G és m jelentése az 1. igénypontban megadott.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése metil-, etil-, izopropil- vagy amilcsoport vagy (XIII) általános képletű csoport - a képletben R_b R₂, R₃, G és m jelentése az 1. igénypontban megadott.
5. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése metilcsoport.
6. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése etilcsoport.
7. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése izopropilcsoport.
8. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése 4-fenil-2-butilcsoport.
9. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése 2-pirimidinil-metilcsoport.
10. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben R jelentése telített vagy telítetlen alkilcsoportok, telített vagy telítetlen ciklalkilcsoportok, heterociklusos vegyületek, (XIII) általános képletű csoportok [ebben a képletben G jelentése szén- vagy nitrogénatom; n értéke 0 és 10 közötti; R_b R₂ és R₃egymástól függetlenül hidrogénatomok, halogénatomok, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, elektrondonor-csoportok, például 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok vagy hidroxilcsoportok; elektronakceptor-csoportok, éspedig ciano-, nitro-, trifluor-alkil- vagy amidocsoportok közül megválasztottak) vagy a (XIV) képletű csoport közül megválasztott -, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése alkalmas kilépó'csoport valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, vagy az (V) képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a korábban megadott és Y jelentése kilépó'csoport - reagáltatunk szokásosan N-alkilezési módszerek valamelyikével, vagy a (IX) képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk alkalmas oldószerben katalizátorként egy alkalmas sav jelenlétében.
11. „One pót” eljárás a (VI ) általános képletű köztitermékek - a képletben R jelentése a korábban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy 2klór-nikotinsavat valamely (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk alkalmas oldószerben katalizátorként egy alkalmas Lewis-savat használva, a „one pót” módszer szerint.
12. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több (II) általános képletű vegyületet tartalmaz, eló'nyösen a gyógyszergyártásban szokásosan használt segédanyaggal és kívánt esetben más farmakológiailag hatásos vegyületekkel együtt.
13. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyület a központi idegrendszer rendellenességétől szenvedő élő szervezet kezelésére való felhasználásra.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyület a fenti specifikus ismertetésben.
15. A 10. igénypont szerinti eljárás lényegében az illusztratív példák bármelyikére hivatkozással való ismertetésben.
16. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény lényegében az 5. példára hivatkozással való ismertetésben.

HU 210 875 A9