JP3193718B2 - 中枢神経系剤としての１，３−置換シクロアルケンおよびシクロアルカン - Google Patents

中枢神経系剤としての１，３−置換シクロアルケンおよびシクロアルカン

Info

Publication number
JP3193718B2
JP3193718B2 JP50933393A JP50933393A JP3193718B2 JP 3193718 B2 JP3193718 B2 JP 3193718B2 JP 50933393 A JP50933393 A JP 50933393A JP 50933393 A JP50933393 A JP 50933393A JP 3193718 B2 JP3193718 B2 JP 3193718B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
halogen
phenyl
substituted
lower alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP50933393A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH07501075A (ja
Inventor
カプラーゼ，ブラツドリー・ウイリアム
ダウニング，デニス・マイクル
ハエン，フアン・カーロス
ジヨンソン，ステイーブン・ジヨーゼフ
スミス，ウイリアム・ジヨン・ザサード
ワイズ，ロレンス・デイビツド
ライト，ジヨナサン
ヴーストロウ，ダーフイト・ユアーゲン
Original Assignee
ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ワーナー−ランバート・コンパニー filed Critical ワーナー−ランバート・コンパニー
Publication of JPH07501075A publication Critical patent/JPH07501075A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3193718B2 publication Critical patent/JP3193718B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は製剤として有用な新規な置換1,3−シクロア
ルケンおよびシクロアルカン、それらの製造方法、該化
合物および医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成
物並びに医薬による治療方法に関する。本発明の新規化
合物は中枢神経系剤である。そらに詳しく云えば、本発
明の新規化合物はドーパミン作用性剤である。
米国特許第4,975,445号にはドーパミン作用性剤とし
て有用な式Ｉ 〔式中R1はアリール;2−、３−もしくは４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン
により置換されている２−、３−もしくは４−ピリジニ
ル、２−、４−もしくは５−ピリミジニルまたは低級ア
ルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより置換さ
れている２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−も
しくは３−チエニルまたは低級アルコキシもしくはハロ
ゲンで置換されている２−もしくは３−チエニル、２−
もしくは３−フラニルまたは低級アルキルもしくはハロ
ゲンにより置換されている２−もしくは３−フラニル、
２−、４−もしくは５−チアゾリルまたは低級アルキル
もしくはハロゲンにより置換されている２−、４−もし
くは５−チアゾリルであり;mは０または１〜２の整数で
あり;R2は （ここでR1は前述の定義を有する）であり;nは０または
１〜４の整数である〕で表される一連の置換シクロヘキ
センまたはその医薬的に許容しうる酸付加塩が開示され
ている。
ヨーロッパ特許出願EP−345,808A号には抑うつ症、不
安症およびパニック疾患の治療に有用な式Ｉ 〔式中、R1、R2はＨまたは１−4Cアルキルであり； R3、R4、R8、R9はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、
カルバミド、 ハロ、CF3またはチオ−低級アルキルであり； 但しR8およびR9は両方ともＨであることはない； Ａは５−7Cシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで
あるかまたは −（CH2）ｎ−CHR5−であり； ｎは１、２または３であり； R5はR1であり； R6、R7はＨまたはMeであり；または R4＋R7はメチレン橋である〕で表される一連の１−イン
ドリルアルキル−４−置換ピリジニルピペラジンまたは
医薬的に許容しうる酸付加塩が開示されている。
しかし、前記文献に開示された化合物は以下に記載さ
れる本発明化合物の構造的変化の組合せを開示または示
唆していない。
発明の概要 従って、本発明は式Ｉ Ｚ−CH2−Ｙ Ｉ 〔式中Ｚは （ここでＲはアリール;2−、３−もしくは４−ピリジニ
ルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシも
しくはハロゲンにより置換されている２−、３−もしく
は４−ピリジニル;2−、４−もしくは５−ピリミジニル
または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもし
くはハロゲンにより置換されている２−、４−もしくは
５−ピリミジニル;2−ピラジニルまたは低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置
換されている２−ピラジニル;2−もしくは３−チエニル
または低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されて
いる２−もしくは３−チエニル;2−もしくは３−フラニ
ルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換され
ている２−もしくは３−フラニル;2−、４−もしくは５
−チアゾリルまたは低級アルキルもしくはハロゲンによ
り置換されている２−、４−もしくは５−チアゾリル;3
−インドリル;2−、３−もしくは４−キノリニルであ
り；そしてｍは１、２または３の整数である）、 で表される化合物およびその対応する異性体またはその
医薬的に許容しうる酸付加塩である。
ドーパミン作用性剤として、式Ｉの化合物は精神病例
えば精神分裂症を治療するための抗精神病剤として有用
である。それらはまた抗高血圧剤としておよびドーパミ
ン作用活性化に応答する疾患の治療のために有用であ
る。すなわち、本発明のその他の態様は過プロラクチン
症関連疾患例えば乳汁漏出症、無月経症、月経疾患およ
び性機能不全並びにある種の中枢神経系疾患例えばパー
キンソン病およびハンティングトン舞踏病の式Ｉの化合
物による治療を包含する。
本発明のさらに別の態様は前記治療方法において有効
量の式Ｉの化合物を単位剤形で投与するための医薬組成
物である。
最後に、本発明は式Ｉの化合物の製造方法に関する。
発明の詳記 式Ｉの化合物において「低級アルキル」の用語は１〜
６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基
を意味し、その例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が
ある。
「アリール」の用語はフェニル基；低級アルキル、低
級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルキルアミ
ノまたは低級ジアルキルアミノから選択される１〜４個
の置換基によって置換されているフェニル基；または1,
3−ベンゾジオキソル−５−イルである芳香族基を意味
する。
「低級アルコキシ」および「チオアルコキシ」は「低
級アルキル」について前記で定義した１〜６個の炭素原
子を有するＯ−アルキルまたはＳ−アルキルである。
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であ
る。
「アルカリ金属」は周期律表第I A族の金属であり、
例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等である。
「アルカリ土類金属」は周期律表第II A族の金属であ
り、例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウム、マ
グネシウム等である。
式Ｉの化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩としては
無毒性の無機酸例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導される塩並
びに無毒性の有機酸例えば脂肪酸のモノ−およびジカル
ボン酸、フェニル置換アルカリ酸、ヒドロキシアルカン
酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スル
ホン酸等から誘導される塩を挙げることができる。この
ような塩の例としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、
亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸１水
素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、
塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、
カプリン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩等を挙げることができる。さら
にまた、アミノ酸の塩例えばアルギネート等並びにグル
コネート、ガラクツロネートも考慮される（例えばBerg
e,S.M.,et al,“Pharmaceutical Salts",Journal of Ph
armaceutical Science,Vol.66,pages 1〜19（1977）参
照）。
前記の塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の手法でその
遊離塩基形態を塩の製造に十分な量の所望の酸と接触さ
せることによって製造される。該遊離塩基形態は、前記
の塩形態を塩基と接触させ次いで遊離塩基を慣用の手法
で単離することによって再生されうる。遊離塩基形態
は、ある種の物理学的性質例えば極性溶媒中での溶解性
においてそれら個々の塩形態とは幾分か相違するが、し
かしその他の点において塩は本発明の目的のためにその
各遊離塩基と同等である。
ある種の本発明化合物は非溶媒和形態並びに溶媒和形
態例えば水和形態で存在することができる。一般に、溶
媒和形態例えば水和形態は非溶媒和形態と同等であり、
本発明の範囲内に包含されるものである。
ある種の本発明化合物は不整炭素原子（光学中心）を
有する。ラセミ体並びに個々のエナンチオマーが本発明
の範囲内に包含される。さらに、ある種の本発明化合物
はシスおよびトランス異性体の混合物としてまたは個々
のシスおよびトランス異性体として存在することができ
る。異性体の混合物並びに個々の異性体は本発明の範囲
内に包含される。
好ましい式Ｉの化合物は式中Ｒがフェニル；低級アル
キル、低級アルコキシ、低級ジアルコキシ、ハロゲン、
ヒドロキシ、ジヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、低級ジアルキルアミノにより置換されているフェニ
ル;2−または３−ピリジル；低級アルキル、低級アルコ
キシもしくはハロゲンにより置換されている２−または
３−ピリジル;2−または３−チエニル；低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されている２
−または３−チエニル;2−、３−または５−ピリミジニ
ル;2−、３−または４−キノリニル;3−インドリル；ま
たは であり、ｍが１または２の整数でありそしてＹが （ここでＲは前述の定義を有する）である化合物であ
る。
別の好ましい態様は式ＩにおいてＲがフェニル;p−ハ
ロゲン、ｐ−メトキシ、ｏ−またはｐ−低級アルキル、
ｐ−モノ−またはジ−低級アルキルアミノによって置換
されているフェニル;2−または３−ピリジル;2−または
３−チエニル;5−ピリミジニル;3−キノリニル;3−イン
ドリルまたは であり、ｍが２の整数でありそしてＹが （ここでＲは前述の定義を有する）である化合物であ
る。
別の好ましい態様は式ＩにおいてＲがフェニル；低級
アルキル、低級アルコキシ、低級ジアルコキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、ジヒドロキシ、アミノ、低級アルキル
アミノ、低級ジアルキルアミノによって置換されている
フェニル;2−または３−ピリジル；低級アルキル、低級
アルコキシもしくはハロゲンによって置換されている２
−または３−ピリジル;2−または３−チエニル；低級ア
ルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンによって置換
されている２−または３−チエニル;2−、３−または５
−ピリミジニル;2−、３−または４−キノリニル;3−イ
ンドリルまたは であり、ｍが１または２の整数でありそしてＹが （ここでＲは前述の定義を有する）で化合物である。
別の好ましい態様は式ＩにおいてＲがフェニル;p−ハ
ロゲン、ｐ−メトキシ、ｏ−またはｐ−低級アルキル、
ｐ−モノ−またはジ−低級アルキルアミノによって置換
されているフェニル;2−または３−ピリジル;2−または
３−チエニル;5−ピリミジニル;3−キノリニル;3−イン
ドリルまたは であり、ｍが２の整数でありそしてＹが （ここでＲは前述の定義を有する）である化合物であ
る。
特に価値あるのは下記化合物およびその医薬的に許容
しうる塩である。
（±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１
−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）
メチル〕ピリジン； （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１
−〔（３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−イル）
メチル〕ピリジン； （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１
−〔〔３−（２−チエニル）−３−シクロヘキセン−１
−イル〕メチル〕ピリジン； （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１
−〔〔３−（２−チエニル）−２−シクロヘキセン−１
−イル〕メチル〕ピリジン； （±）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−３
−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−４−フェニルピリジン； （±）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−２
−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−４−フェニルピリジン； （±）−１−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン
−１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラ
ジン； （±）−１−〔（３−フェニル−２−シクロヘキセン
−１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラ
ジン； （±）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−３
−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−４−（２−ピ
リジニル）ピペラジン； （±）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−２
−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−４−（２−ピ
リジニル）ピペラジン； （＋）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１
−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）
メチル〕ピリジン；および （−）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１
−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）
メチル〕ピリジン； （Ｒ）−１−〔〔３−（４−クロロフェニル）−３−
シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−４−フェニルピリジンモノ塩酸塩； （Ｒ）−１−〔〔３−（４−クロロフェニル）−２−
シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−４−フェニルピリジン； （Ｒ）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−３
−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−４−フェニルピリジン； （Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−〔３−（４−メチ
ルフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチ
ル〕−４−フェニルピリジン； （Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１
−〔〔３−（２−チエニル）−３−シクロヘキセン−１
−イル〕メチル〕ピリジンモノ塩酸塩 （Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１
−〔〔３−（２−チエニル）−２−シクロヘキセン−１
−イル〕メチル〕ピリジンモノ塩酸塩； （Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−〔〔３−（４
−メトキシフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イ
ル〕メチル〕−４−フェニルピリジンモノ塩酸塩； （Ｒ）−３−〔５−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニ
ル−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキ
セン−１−イル〕ピリジンモノ塩酸塩； （Ｒ）−３−〔３−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニ
ル−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキ
セン−１−イル〕ピリジンジ塩酸塩； （Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−〔〔３−（２
−メチルフェニル）−２−シクロヘキセン−１−イル〕
メチル〕−４−フェニルピリジン； （Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−〔〔３−（２
−メチルフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕
メチル〕−４−フェニルピリジン； （Ｒ）−５−〔５−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニ
ル−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキ
セン−１−イル〕ピリミジンモノ塩酸塩； （Ｒ）−５−〔３−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニ
ル−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキ
セン−１−イル〕ピリミジンジ塩酸塩； （Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１
−〔〔３−（３−チエニル）−２−シクロヘキセン−１
−イル〕メチル〕ピリジン； （Ｒ）−４−〔５−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニ
ル−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキ
セン−１−イル〕−N,N−ジメチルベンゼンアミン； （Ｒ）−４−〔３−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニ
ル−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキ
セン−１−イル〕−N,N−ジメチルベンゼンアミン； （Ｒ）−３−〔５−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニ
ル−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキ
セン−１−イル〕キノリン； （Ｒ）−３−〔３−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニ
ル−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキ
セン−１−イル〕キノリン； （Ｒ）−１−〔〔３−（1,3−ベンゾジオキソル−５
−イル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−
1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニルピリジンモノ塩
酸塩； （1S−シス）−Ｎ−〔３−〔（3,6−ジヒドロ−４−
フェニル−１（2H）−ピリジニル）メチル〕シクロヘキ
シル〕ベンズアミド； （IR−シス）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニ
ル−１−〔（３−フェニルシクロヘキシル）メチル〕ピ
リジンモノ塩酸塩； （IR−トランス）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フ
ェニル−１−〔（３−フェニルシクロヘキシル）メチ
ル〕ピリジンモノ塩酸塩； （Ｒ）−１−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン
−１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラ
ジン； （±）−１−フェニル−４−〔（３−フェニル−３−
シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ピペラジンジ塩酸
塩； （±）−２−〔４−〔〔３−フェニル−３−シクロヘ
キセン−１−イル）メチル〕−１−ピペラジニル〕ピリ
ミジン； （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−〔（３−フェ
ニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕−４−
（２−チエニル）ピリジンモノ塩酸塩； （±）−１−〔（３−フェニル−３−シクロペンテン
−１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラ
ジン；および （±）−３−〔５−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニ
ル−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキ
セン−１−イル〕−1H−インドール。
特に最も価値あるのは（＋）−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−４−フェニル−１−〔（３−フェニル−３−シクロ
ヘキセン−１−イル）メチル〕ピリジンである。
式Ｉの化合物は価値あるドーパミン作用性剤である。
用いた各試験により式Ｉの化合物はドーパミン作用活性
を有することが示されている。すなわち、式Ｉの化合物
を抗精神病活性の基準である、マウスおよびラットにお
ける該化合物の運動活性阻害能力についてJ.R.McLean,e
t al,Pharmacology,Biochemistry and Behavior,Vol.
８,pages 97〜99（1978）に記載のアッセイに従って試
験し、D.Grigoriadis and P.Seeman,Journal of Neuroc
hemistry,Vol.44,pages 1925〜1935（1985）に記載のレ
セプターアッセイでの〔3H〕スピロペリドール結合阻害
によって測定されるドーパミンレセプターへの該化合物
の結合能力について試験しそしてラットでのドーパミン
合成を行うことができる該化合物の能力についてJ.R.Wa
lters and R.H.Roth,Naunyn−Schmiedeberg's Archives
of Pharmacology,Vol.296,pages 5〜14（1976）に記載
のプロトコルに従って試験した。前記の各試験法は本明
細書中に参照により組込まれる。下記表中のデータには
式Ｉの代表化合物についてドーパミン作用活性が示され
ている。
後記表２中のデータには本発明で開示されるような、
1,3置換シクロヘキセン化合物と米国特許第4,975,445号
に開示されるような1,4シクロヘキセン化合物との活性
比較が示されている。化合物Ａ、ＢおよびＣは式： （式中ｐ＝０、１または２）を有する1,4シクロヘキセ
ンであり、表２のデータは該化合物の結合および運動活
性を示している。化合物Ｄ、１およびＥは式： （式中ｐは前述の定義を有する）を有する1,3置換シク
ロヘキセン化合物である。これらの化合物のデータは予
想外の傾向を示している。前記1,4化合物ＡおよびＣ
（ここでｐ＝０または２）に対応する1,3化合物Ｄおよ
びＥは、1,4化合物と同様の活性を示す。ｍ＝１に対応
する１つのメチレンスペーサーを有する1,3シクロヘキ
セン化合物１はその結合および運動活性において意外な
ことに遥かに活性が強い。最も重要な試験はラットでの
経口による運動活性であり、その理由はこれが抗精神病
化合物のヒトへの経口投与に最も密接に対応しているた
めである。この試験において化合物１は明らかに最も強
力であり、1,4化合物Ｃよりも4.8倍活性が強い。
さらに化合物Ｆ、ＧおよびＨは式 （式中ｐ＝０、１または２）を有する1,4置換シクロヘ
キセンである。データは明らかに、化合物ＦおよびＨが
化合物Ｇよりも遥かにより活性であることを示してい
る。すなわち、これらはスペーサー中のメチレンの数が
０または２（すなわちｐ＝０または２）である場合に活
性が最適とされることを教示している。化合物Ｊおよび
４は式： （ここでｑ＝０または１）を有する1,3置換シクロヘキ
センである。意外かつ予想外なことに、これら化合物に
ついてのデータは、メチレンスペーサー（ｑ＝０）を全
く有していない化合物Ｊは本質的に不活性であるが、一
方、メチレンスペーサー（ｑ＝１）を１個有している化
合物４は極めて強力であるということを示している。こ
の発見は前に開示された1,4系についての教示とは反対
の概念である。
すなわち、米国特許第4,975,445号の1,4シクロヘキセ
ン系と比較した場合に、本発明の1,3シクロヘキセン系
には２つの予想外な特徴がある。最初に、該1,3置換化
合物の方が活性が優れている。第二に1,4系ではスペー
サー中のメチレン単位の数が０または２である場合に活
性が最高である。1,3系では活性は、メチレンスペーサ
ーを１個有する化合物においてほとんど独占的に存在す
る。
式I a Za−CH2−Ｙ I a 〔式中Zaは （ここでＲはアリール;2−、３−もしくは４−ピリジニ
ルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシも
しくはハロゲンにより置換されている２−、３−もしく
は４−ピリジニル;2−、４−もしくは５−ピリミジニル
または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもし
くはハロゲンにより置換されている２−、４−もしくは
５−ピリミジニル;2−ピラジニルまたは低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置
換されている２−ピラジニル;2−もしくは３−チエニル
または低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されて
いる２−もしくは３−チエニル;2−もしくは３−フラニ
ルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換され
ている２−もしくは３−フラニル;2−、４−もしくは５
−チアゾリルまたは低級アルキルもしくはハロゲンによ
り置換されている２−、４−もしくは５−チアゾリル;3
−インドリル;2−、３−もしくは４−キノリニルであ
り；そしてｍは１、２または３の整数である）および （ここでＲおよびｍは前述の定義を有する）であり； の化合物およびその対応する異性体またはその医薬的に
許容しうる酸付加塩は式II （式中ｍおよびＹは前述の定義を有する）の化合物を溶
媒例えばテトラヒドロフラン等中で約０℃において約30
分〜約２時間式III Ｒ−Ｍ III 〔式中ＭはMgHal（ここでHalはハロゲンである）または
Liである〕の化合物と反応させ次に溶媒例えばクロロホ
ルム等中で酸例えばトリフルオロ酢酸と約室温において
約２時間〜約24時間反応させて式I aの化合物を得るこ
とによって製造することができる。好ましくは、該反応
はテトラヒドロフラン中で約０℃において約１時間実施
し次にクロロフルム中で約室温において約18時間トリフ
ルオロ酢酸と反応させるのがよい。
式I b Zb−CH2−Ya I b 〔式中Zbは （ここでＲおよびｍは前述の定義を有する）であり； の化合物およびその対応する異性体またはその医薬的に
許容しうる酸付加塩は式I c Za−CH2−Ya I c （式中ZaおよびYaは前述の定義を有する）の化合物を溶
媒例えばメタノール等中触媒例えば炭素上パラジウムの
存在下において水素と反応させて式I bの化合物を得る
ことによって製造することができる。好ましくは、該反
応はメタノール中で炭素上パラジウムを用いて実施する
のがよい。
式I d Zb−CH2−Ｙ I d （式中ZbおよびＹは前述の定義を有する）の化合物は式
IV （式中Ｒ、ｍおよびＹは前述の定義を有する）の化合物
をトリフルオロ酢酸等中で還元剤例えばトリエチルシラ
ンと反応させて式I dの化合物を得ることによって製造
することができる。好ましくは、該反応はトリフルオロ
酢酸中でトリエチルシランを用いて実施するのがよい。
式IVの化合物は式IIの化合物を溶媒例えばテトラヒド
ロフラン等中で約０℃において約30分〜約２時間式III
の化合物と反応させて式IVの化合物を得ることによって
製造することができる。好ましくは、該反応はテトラヒ
ドロフラン中で約０℃において約１時間実施するのがよ
い。
式II （式中ｍおよびＹは前述の定義を有する）の化合物は式
Ｖ （式中ｍおよびＹは前述の定義を有する）の化合物か
ら、溶媒例えばアセトン等中での酸例えば塩酸等との反
応で式IIの化合物を得ることによって製造することがで
きる。好ましくは該反応はアセトン中で希塩酸を用いて
実施するのがよい。
式Ｖの化合物は式VI （式中ｍおよびＹは前述の定義を有する）の化合物か
ら、溶媒例えばテトラヒドロフラン等中での水素化物試
薬例えば水素化アルミニウム等との反応で式Ｖの化合物
を得ることによって製造することができる。好ましく
は、該反応はテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウ
ムを用いて実施するのがよい。
別法として、式Ｖの化合物は式VII （式中ｍは前述の定義を有する）の化合物から、塩基例
えばピリジン等の存在下におけるｐ−トルエンスルホニ
ルクロリドとの反応およびそれに続く式VIII HY VIII （式中Ｙは前述の定義を有する）の化合物との反応で式
Ｖの化合物を得ることによって製造することができる。
式VIの化合物は式IX の化合物から、溶媒例えばジクロロメタン等中で塩基例
えばトリエチルアミン等の存在下において約０℃〜約30
℃で約８時間チオニルクロリドまたはエチルクロロホル
メートまたはイソブチルクロロホルメートおよび式VIII
の化合物と反応させて式VIの化合物を得ることによって
製造することができる。好ましくは、該反応はジクロロ
メタン中でトリエチルアミンの存在下においてイソブチ
ルクロロホルメートを用いて約25℃で約４時間実施する
のがよい。
式VIIの化合物は溶媒例えばテトラヒドロフラン等中
で式IXの化合物および水素化試薬例えば水素化アルミニ
ウムリチウム等を用いて式VIIの化合物を得ることによ
って製造することができる。好ましくは、該反応はテト
ラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムを用い
て実施するのがよい。
式IXの化合物は式Ｘ （式中ｍは前述の定義を有する）の化合物から、酸例え
ば塩酸水溶液等との反応およびそれに続く溶媒例えばベ
ンゼン等中での酸例えばｐ−トルエンスルホン酸等の存
在下におけるエチレングリコールとの反応で式IXの化合
物を得ることによって製造することができる。好ましく
は、該反応は10％塩酸水溶液を用い、次にベンゼン中で
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下においてエチレングリ
コールと反応させるのがよい。別法として、式IVの化合
物は式XI （式中R1は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり
そしてｍは前述の定義を有する）の化合物および塩基例
えばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムを用いて反応させ、次に溶媒例えばベ
ンゼン等中でｐ−トルエンスルホン酸の存在下において
エチレングリコールと反応させて式IXの化合物を得るこ
とによって製造することができる。好ましくは、該反応
は水酸化ナトリウムを用い次にベンゼン中でｐ−トルエ
ンスルホン酸の存在下においてエチレングリコールと反
応させて実施するのがよい。
式Ｘの化合物は式XII （式中ｍは前述の定義を有する）の化合物から、水中で
酸例えば硫酸等の存在下においてシアン化カリウムと反
応させるか、またはルイス酸例えば塩化亜鉛等の存在下
でシアン化トリメチルシリルと反応させて式Ｘの化合物
を得ることによって製造することができる。
式I e （式中ＲおよびＹは前述の定義を有する）の化合物は式
XIII （式中Ｒは前述の定義を有する）の化合物を溶媒例えば
ジクロロメタン等中で塩基例えばトリエチルアミン等の
存在下で式XIV （式中Ｙは前述の定義を有する）の化合物と０℃〜50℃
において１〜72時間反応させることにより製造すること
ができる。好ましくは、該反応はジクロロメタン中で約
25℃において約24時間トリエチルアミンを用いて実施す
るのがよい。
式XIVの化合物は式IIの化合物を溶媒例えばアルコー
ル等中で酢酸アンモニウム等の存在下において還元剤と
０℃〜50℃において１〜72時間反応させることによって
製造することができる。好ましくは、該反応はメタノー
ル中で酢酸アンモニウムの存在下にナトリウムシアノボ
ロヒドリドを用いて約25℃で約４時間実施するのがよ
い。
式III、式VIII、式XI、式XIIおよび式XIIIの化合物は
知られているかまたは本技術分野で知られた手法によっ
て製造されうるかのいずれかである。
ラセミ混合物である式Ｉの化合物はさらにそのエナン
チオマーに分割されうる。従って、本発明の別の特徴と
して式（±）Ｉの化合物は例えば光学活性酸のような慣
用手法の使用によってそのエナンチオマーに分割されう
る。すなわち、得られるジアステレオマー塩は結晶化に
より分離され次いで慣用手法によって光学活性エナンチ
オマー（＋）Ｉまたは（−）Ｉに変換されうる。例えば
式（±）Ｉの化合物を溶媒例えばアセトニトリル等中に
おいて（Ｒ）−（−）−1,1′−ビナフチル−2,2′−ジ
イル水素ホスフェートで処理するとジアステレオマー塩
が得られ、それを引続き塩基例えばアルカリ金属水酸化
物例えば水酸化ナトリウムと反応させると式（＋）Ｉの
化合物が得られる。式（−）Ｉの化合物は式（±）Ｉの
化合物から、（Ｓ）−（＋）−1,1′−ビナフチル−2,
2′−ジイル水素ホスフェートを（Ｒ）−（−）−1,1′
−ビナフチル−2,2′−ジイル水素ホスフェートの代り
に置き換えそして前記手法を用いることによって得られ
る。
本発明化合物は多種の経口および非経口剤形で調製さ
れ、投与されうる。以下に示す剤形が、活性成分として
式Ｉの化合物またはその対応する医薬的に許容しうる塩
のいずれか１種を含有しうることは当業者にとって自明
である。
本発明化合物から医薬組成物を調製するのに、医薬的
に許容しうる担体は固形物または液体のいずれかである
ことができる。固形製剤の例としては粉剤、錠剤、丸
剤、カプセル剤、カシェー剤、坐剤および分散性顆粒剤
がある。固形担体はさらに希釈剤、香味剤、溶解剤、潤
滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプ
セル化物質としても作用しうる１種以上の物質であるこ
とができる。
粉剤の場合、担体は微粉化固形物であって、それは微
粉化活性成分との混合物で存在する。
錠剤の場合、活性成分は、所要の結合物質を有する端
立と適当な割合で混合され、次いで所望の形状および大
きさに圧縮される。
粉剤および錠剤は５％または10％〜約70％の活性化合
物を含有するのが好ましい。適当な担体は炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラク
トース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、低融解ワックス、ココアバタ
ー等である。「製剤」の用語は担体としてのカプセル化
物質を有する活性化合物の製剤を包含し、そこでは活性
成分が他の担体と共にまたは他の担体なしで、担体によ
って取り囲まれることによりそれと一緒になっているカ
プセル剤を提供する。同様にカシェー剤および糖衣錠も
包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェー
剤および糖衣錠は経口投与に適した固形剤形として使用
されうる。
坐剤を調製するには、例えば脂肪酸グリセリド類の混
合物またはココアバターのような低融解ワックスを最初
に融解し次いでその中に活性成分を撹拌により均一に分
散させる。次いでその溶融均一混合物を好都合な大きさ
の型の中に注ぎ、冷却させしめて固化させる。
液体形態の製剤例としては溶液、懸濁液および乳液例
えば水溶液またはプロピレングリコール水溶液を挙げる
ことができる。非経口注射用として液体製剤はポリエチ
レングリコール水溶液中の溶液として処方されうる。
経口用に適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し次
いで所望に応じて、適当な着色剤、香料、安定剤および
濃化剤を加えることにより調製できる。
経口用に適した水性懸濁液は、粘稠性物質例えば天然
ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースおよびその他の周知懸
濁剤とともに微粉化活性成分を水中に分散させることに
より調製されうる。
また、使用直前に経口投与用の液体形態製剤に変換さ
れうる固形形態製剤も包含される。このような液体形態
としては溶液、懸濁液および乳液を挙げることができ
る。これらの製剤は活性成分の外に着色剤、香料、安定
剤、緩衝剤、人工ないし天然の甘味剤、分散剤、濃化
剤、溶解剤等を含有することができる。
製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態
において、製剤は適当量の活性成分を含有する単位投与
量に細分される。この単位剤形はパッケージ製剤である
ことができ、そのパッケージは個別の量の製剤を含有し
ており、例えばバイアルまたはアンプル中にパックされ
た錠剤、カシェー剤または糖衣錠それ自体であることも
できるし、あるいは包装された形態でのこれらのいずれ
かの適当数であることもできる。
単位投与量の製材中における活性成分の量は個々の適
用および活性成分の効力によって1mg〜1000mg、好適に
は10mg〜100mgで変更または調整されうる。また、所望
によりこれら組成物はその他の混和性治療剤を含有する
ことができる。
抗精神病剤としての治療上使用において、本発明の薬
学的手法で使用される該化合物は１日当たり体重1kgに
つき約1mg〜約50mgの初期投与量である。体重1kgにつき
約5mg〜約25mgの１日当たりの投与量範囲が好ましい。
しかし、この投与量は患者の要求、治療されている状態
の重度および用いられている化合物によって変更されう
る。個々の状態に関する適正投与量の決定は当業者に自
明のことである。一般に、治療はその化合物の最適投与
量よりも少ない投与量から開始される。その後、投与量
は一定の状況下で最適効果が得られるまで少しずつ増加
される。便宜上、１日当たりの全投与量を分割して、所
望に応じてその日のうちにいくつかの部分に分けて投与
してもよい。
以下に本発明化合物を製造するための本発明者等の好
適な方法を説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
実施例 １ （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−
〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メ
チル〕ピリジンおよび 実施例 1a （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−
〔（３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−イル）メ
チル〕ピリジン 窒素下、テトラヒドロフラン400ml中に溶解した３−
〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−１（2H）−ピリジ
ニル）メチル〕シクロヘキサノン（実施例Ａ）（5.9g）
の溶液に臭化フェニルマグネシウムの溶液（9.13ml、ジ
エチルエーテル中の3.0M）を０℃で滴加する。混合物を
室温で１時間撹拌し、次に氷浴中で冷却し、10％塩酸水
溶液250mlを用いて反応停止させる。溶媒を真空中で蒸
発させ、残留物をクロロホルム/5％水酸化アンモニウム
水溶液中に分配する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過する。濾液をトリフルオロ酢酸（4.2ml）
で処理し、室温で一夜撹拌する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチル/5％水酸化アンモニウム水溶液
中に分配する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し次いで濃縮する。粗生成物を中圧クロマトグ
ラフィーにより精製して灰色がかった白色固形物として
の3.9gの（±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニ
ル−１−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−
イル）メチル〕ピリジン;mp90〜95℃（実施例１）およ
び黄褐色固形物としての2.7gの（±）−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−４−フェニル−１−〔（３−フェニル−２−
シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ピリジン;mp124〜
126℃（実施例1a）が得られる。
適当な出発物質を用いて実施例１および1aと類似の方
法に従うことにより、式Ｉの対応する化合物が以下のよ
うに製造される。
実施例 ２ （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−
〔〔３−（２−チエニル）−３−シクロヘキセン−１−
イル〕メチル〕ピリジン;mp97〜99℃、黄褐色固形物お
よび 実施例 2a （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−
〔〔３−（２−チエニル）−２−シクロヘキセン−１−
イル〕メチル〕ピリジン;mp123〜127℃、灰色がかった
白色固形物 実施例 ３ （±）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−３−
シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−４−フェニルピリジン;mp116〜120℃、灰色
がかった白色固形物および 実施例 3a （±）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−２−
シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−４−フェニルピリジン;mp159〜162℃、淡黄
色固形物 実施例 ４ （±）−１−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−
１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジ
ンおよび 実施例 4a （±）−１−〔（３−フェニル−２−シクロヘキセン−
１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジ
ン 窒素下、テトラヒドロフラン250ml中に溶解した３−
〔〔４−（２−ピリジニル）ピペラジニル〕メチル〕シ
クロヘキサノン（実施例Ｂ）5.14gの溶液にフェニルリ
チウムの溶液（23.5ml、シクロヘキサン／ジエチルエー
テル、70/30中の2.0M）を０℃で滴加する。溶液を０℃
で１時間撹拌し、飽和リン酸カリウムモノ塩基性溶液25
0mlの滴加により反応停止させる。溶媒を真空中で蒸発
させ、残留物を濃水酸化アンモニウムでpH9の塩基性に
し次いでクロロホルム中に抽出する。クロロホルム抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで濾過する。トリフ
ルオロ酢酸14.5mlを含有するクロロホルム250ml中に溶
解した濾液の溶液を窒素下、室温で12時間撹拌する。溶
媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（250ml）
中に溶解し次いで1N水酸化ナトリウム溶液およびブライ
ン（それぞれ250）mlで洗浄する。酢酸エチル抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで濃縮する。粗
生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、90％ヘ
キサン−10％酢酸エチル）により精製して、灰色がかっ
た白色固形物としての（±）−１−〔（３−フェニル−
３−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕−４−（２−
ピリジニル）ピペラジン（実施例４）;mp96〜98℃およ
び灰色がかった白色固形物としての（±）−１−〔（３
−フェニル−２−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕
−４−（２−ピリジニル）ピペラジン（実施例4a）;mp7
8〜82℃が得られる。
適当な出発物質を用いて実施例４および4aと類似の方
法に従うことにより式Ｉの対応する化合物が以下のよう
に製造される。
実施例 ５ （±）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−３−
シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−４−（２−ピリ
ジニル）ピペラジン;mp116〜118℃、灰色がかった白色
固形物および 実施例 5a （±）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−２−
シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−４−（２−ピリ
ジニル）ピペラジン;mp129〜133℃、灰色がかった白色
固形物 実施例 ６ （＋）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−
〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル〕メ
チル〕ピリジン アセトニトリル50ml中に溶解した（±）−1,2,3,6−
テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔（３−フェニル−
３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕ピリジン（5.
31g、実施例１）の溶液を50mlのエタノール：メチレン
クロリド（1:1）中に溶解した（Ｒ）−（−）−1,1′−
ビナフチル−2,2′−ジイル水素ホスフェート（4.21g、
Aldrich社製）の溶液で処理する。溶液の容量を蒸気浴
上での煮沸により約50mlに減少させる。冷却と同時に灰
色がかった白色固形物が生成する。塩を95％エタノール
から２回再結晶して白色固形物5.11gが得られる。mp227
〜234℃。この塩をクロロホルムと10％水酸化ナトリウ
ム水溶液との間に分配する。混合物を珪藻土（Celite）
の床に通して濾過し、各層を分離する。有機抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて（＋）−
1,2,3,6−テトラヒドロ４−フェニル−１−〔（３−フ
ェニル−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕ピリ
ジンが灰色がかった白色固形物として得られる。mp94〜
96℃、〔α〕Ｄ＋60.4゜（ｃ＝1.12、クロロホルム）。
実施例 6a （−）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−
〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メ
チル〕ピリジン 実施例６と類似の方法で、（Ｒ）−（−）−1,1′−
ビナフチル−2,2′−ジイル水素ホスフェートの代りに
（Ｓ）−（＋）−1,1′−ビナフチル−2,2′−ジイル水
素ホスフェートを置換することにより標記化合物を灰色
がかった白色固形物として得ることができる。mp94〜10
0℃、〔α〕Ｄ−63.7℃（ｃ＝1.095、クロロホルム）。
実施例 ７ （Ｒ）−１−〔〔３−（４−クロロフェニル）−３−シ
クロヘキセン−１−イル〕メチル〕−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−４−フェニルピリジンおよび 実施例 7a （Ｒ）−１−〔〔３−（４−クロロフェニル）−２−シ
クロヘキセン−１−イル〕メチル〕−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−４−フェニルピリジン 窒素下、テトラヒドロフラン（40ml）中に入れた
（Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−
（３−オキソシクロヘキサン）メチル〕ピリジン（実施
例Ｃ）（1.50g）をエーテル（30ml）中の４−クロロフ
ェニルマグネシウムブロミド（エーテル中の1.0Mの11.1
ml）に０℃で滴加し、１時間撹拌する。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液（100ml）を加え、有機層をブライン（100
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次い
で蒸発させて黄色の泡状物（2.41g）を得る。この泡状
物を1,2−ジクロロエタン（100ml）およびトリフルオロ
酢酸（2.14ml）中に溶解し、還流下で１時間撹拌する。
溶媒を蒸発させ、残留物を2N炭酸ナトリウム（100ml）
で処理する。混合物をジクロロメタン（２×75ml）で抽
出し、抽出物をブライン（75ml）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し次いで蒸発させて白色固形物が得られ
る。この固形物を５％次いで７％の酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
により精製して、灰色がかった白色固形物としての
（Ｒ）−１−〔〔３−（４−クロロフェニル）−２−シ
クロヘキセン−１−イル〕メチル〕−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−４−フェニルピリジン（0.875g）;mp157〜161
℃および灰色がかった白色固形物としての（Ｒ）−１−
〔〔３−（４−クロロフェニル）−３−シクロヘキセン
−１−イル〕メチル〕−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−
フェニルピリジン（0.875g）;mp138〜141℃が得られ
る。
適当な出発物質を用いて実施例７と類似の方法に従う
ことにより式Ｉの対応する化合物が以下のように製造さ
れる。
実施例 ８ （Ｒ）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−３−
シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−４−フェニルピリジン;mp130〜132℃、白色
固形物 実施例 ９ （Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−〔〔３−（４−
メチルフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メ
チル〕−４−フェニルピリジン;mp101.5〜103.5℃、白
色固形物 実施例 10 （Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−
〔〔３−（２−チエチル）−３−シクロヘキセン−１−
イル〕メチル〕ピリジンモノ塩酸塩;mp223〜225℃、白
色固形物および 実施例 10a （Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−
〔〔３−（２−チエニル）−２−シクロヘキセン−１−
イル〕メチル〕ピリジンモノ塩酸塩;mp227〜230℃、白
色固形物 実施例 11 （Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−〔〔３−（４−
メトキシフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕
メチル〕−４−フェニルピリジンモノ塩酸塩;mp201〜20
5℃、白色固形物 実施例 12 （Ｒ）−３−〔５−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニル
−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセ
ン−１−イル〕ピリジンモノ塩酸塩;mp135〜140℃、白
色固形物および 実施例 12a （Ｒ）−３−〔３−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニル
−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセ
ン−１−イル〕ピリジンジ塩酸塩;mp249〜253℃、白色
固形物 実施例 13 （Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−〔〔３−（２−
メチルフェニル）−２−シクロヘキセン−１−イル〕メ
チル〕−４−フェニルピリジンおよび（Ｒ）−1,2,3,6
−テトラヒドロ−１−〔〔３−（２−メチルフェニル）
−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−４−フェ
ニルピリジン、2:1混合物モノ塩酸塩;mp213〜215℃、白
色固形物 実施例 14 （Ｒ）−５−〔５−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニル
−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセ
ン−１−イル〕ピリミジンモノ塩酸塩;mp192〜194℃、
白色固形物および 実施例 14a （Ｒ）−５−〔３−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニル
−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセ
ン−１−イル〕ピリミジンジ塩酸塩;mp＞220℃、白色固
形物 実施例 15 （Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−
〔〔３−（３−チエニル）−２−シクロヘキセン−１−
イル〕メチル〕ピリジン;mp126〜128℃、白色固形物 実施例 16 （Ｒ）−４−〔５−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニル
−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセ
ン−１−イル〕−N,N−ジメチルベンゼンアミン;mp126
〜127℃、白色固形物および 実施例 16a （Ｒ）−４−〔３−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニル
−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセ
ン−１−イル〕−N,N−ジメチルベンゼンアミン;mp158
〜160℃、白色固形物 実施例 17 （Ｒ）−３−〔５−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニル
−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセ
ン−１−イル〕−キノリン;mp120〜123℃、白色固形物
および 実施例 17a （Ｒ）−３−〔３−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニル
−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセ
ン−１−イル〕−キノリン;mp134〜136℃、白色固形物 実施例 18 （Ｒ）−１−〔〔３−（1,3−ベンゾジオキソル−５−
イル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−1,
2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニルピリジンモノ塩酸
塩;mp210〜212℃、白色固形物 実施例 19 （1S−シス）−Ｎ−〔３−〔（3,6−ジヒドロ−４−フ
ェニル−１（2H）−ピリジニル）メチル〕シクロヘキシ
ル〕ベンズアミド メタノール（40ml）中に入れた（Ｒ）−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−４−フェニル−１−〔（３−オキソシクロ
ヘキサン）メチル〕ピリジン（実施例Ｃ）（2.00g）、
酢酸アンモニウム（5.72g）およびナトリウムシアノボ
ロヒドリド（0.311g）の混合物を25℃で２時間撹拌す
る。溶媒を蒸発させ、残留物を2N炭酸ナトリウム（100m
l）で処理し次いでジクロロメタン（３×100ml）で抽出
する。抽出物をブライン（200ml）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて黄色油状物
を得る。この油状物を40:8:1ジクロロメタン：エタノー
ル：水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルでの中圧
液体クロマトグラフィーにより精製して黄色油状物が得
られる。この油状物、トリエチルアミン（0.753ml）、
ベンジルクロリド（0.684ml）および４−（N,N−ジメチ
ルアミノ）ピリジン（50mg）のジクロロメタン（100m
l）中における混合物を25℃で３時間撹拌する。2N炭酸
ナトリウム（100ml）を加え、有機層を分離し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて黄色固形
物が得られる。この固形物を、ジクロロメタン中での３
％メタノールで溶離するシリカゲルでの中圧液体クロマ
トグラフィーにより精製して（1S−シス）−Ｎ−〔３−
〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−１（2H）−ピリジ
ニル）メチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド0.62gが
白色固形物として得られる。mp200〜204℃。
実施例 20 （1R−シス）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル
−１−〔（３−フェニルシクロヘキシル）メチル〕ピリ
ジンモノ塩酸塩および 実施例 20a （1R−トランス）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェ
ニル−１−〔（３−フェニルシクロヘキシル）メチル〕
ピリジンモノ塩酸塩 （Ｒ）−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン
酸（0.75g、実施例Ｄ）をイソプロパノール（75ml）中
で10％Pd/C（0.1g）を用いて50psiにおいて24時間水素
化する。混合物を濾過し、蒸発させて無色油状物を得
る。この油状物、1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニ
ルピリジン塩酸塩（0.796g）、ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（0.549g）およびトリエチルアミン（1.13
ml）のジクロロメタン（20ml）中における混合物にジク
ロロメタン（10ml）中のジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（0.839g）を加え、一夜撹拌する。混合物を濾過し、
2N塩酸（２×100ml）、2N炭酸ナトリウム（100ml）、ブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次
いで蒸発させて黄色油状物を得る。この油状物を、ヘキ
サン中の60％〜100％酢酸エチルで溶離するシリカゲル
（TLC等級）でのカラムクロマトグラフィーにより精製
して無色油状物0.325gおよびワックス状固形物としての
他方の異性体0.692gが得られる。この固形物をテトラヒ
ドロフラン（5ml）中に溶解し、０℃でエーテル（2ml）
中において塩化アルミニウム（87mg）で前処理したテト
ラヒドロフラン（2ml）中の水素化アルミニウムリチウ
ム（75mg）に加え、１時間撹拌する。水（90μ）およ
び25％水酸化ナトリウム（0.38ml）を加え、その混合物
を濾過し、次いで蒸発させて黄色油状物を得る。その油
状物をヘキサン中の10％酢酸エチルで溶離するシリカゲ
ルでの中圧液体クロマトグラフィーにより精製して黄色
油状物が得られる。この油状物をエーテル（10ml）およ
びエタノール（2ml）中に溶解し、エーテル（1.46ml）
中の1M塩化水素を加える。塩を集め、エーテルで洗浄し
次いで高真空下50℃で乾燥して、（1R−シス）−1,2,3,
6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔（３−フェニ
ルシクロヘキシル）メチル〕ピリジンモノ塩酸塩0.498g
が灰色がかった白色固形物として得られる。mp200〜202
℃。類似の方法で他方の異性体を還元し、塩を形成させ
ると（1R−トランス）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−
フェニル−１−〔（３−フェニルシクロヘキシル）メチ
ル〕ピリジンモノ塩酸塩0.152gが白色固形物として得ら
れる。mp231〜235℃。
実施例 21 （Ｒ）−１−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−
１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジ
ン ジクロロメタン（40ml）中の（Ｒ）−３−フェニル−
３−シクロヘキセンカルボン酸（0.414g、実施例Ｄ）、
２−ピリジルピペラジン（0.410g）およびヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（0.332g）にジクロロメタン
（10ml）中におけるジシクロヘキシルカルボジイミド
（0.506g）を加え、一夜撹拌する。混合物を濾過し次い
で蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に溶解し、濾過
し、飽和炭酸水素ナトリウム、５％クエン酸、2N炭酸ナ
トリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し次いで蒸発させて黄色固形物を得る。この固
形物をテトラヒドロフラン（5ml）中に溶解し、０℃で
エーテル（5ml）中において塩化アルミニウム（90mg）
で前処理したテトラヒドロフラン（5ml）中の水素化ア
ルミニウムリチウム（78mg）に加え、２時間撹拌する。
水（0.1ml）および25％水酸化ナトリウム（0.4ml）を加
え、その混合物を濾過し、ブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて黄色油状物
を得る。この油状物をヘキサン中の50％酢酸エチルで溶
離するシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによ
り精製して、（Ｒ）−１−〔（３−フェニル−３−シク
ロヘキセン−１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニ
ル）ピペラジン0.22gが灰色がかった白色固形物として
得られる。mp106〜108℃。
実施例 22 （±）−１−フェニル−４−〔（３−フェニル−３−シ
クロヘキセン−１−イル）メチル〕ピペラジンジ塩酸塩 ジクロロメタン（10ml）中に溶解した３−フェニル−
３−シクロヘキセニルカルボン酸（0.75g、実施例
Ｄ）、１−フェニルピペラジン（0.66）ｇ、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（0.55g）およびトリエチル
アミン（0.57ml）の溶液を０℃に冷却し、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（0.84g）で処理し、０℃で１時間
次に25℃で一夜撹拌する。混合物を濾過し、1N塩酸（２
×100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させ
て黄色油状物を得る。この油状物を1:4酢酸エチル：ク
ロロホルムで溶離するシリカゲル（230〜400メッシュ）
でのカラムクロマトグラフィーにより精製してアミド1.
0gを白色固形物として得る。この固形物をテトラヒドロ
フラン（5ml）中に溶解し、０℃でエーテル（20ml）中
において塩化アルミニウム（0.33g）で前処理したテト
ラヒドロフラン（20ml）中の水素化アルミニウムリチウ
ム（0.33g）に加え、反応混合物を３時間かけて25℃に
する。この反応混合物を氷浴中で冷却し、水（2ml）を
慎重に加え次に10％水酸化ナトリウム（4ml）を加え、
その混合物を25℃で２時間撹拌する。混合物をCeliteで
濾過し次いで蒸発させて白色固形物を得る。この固形物
をエーテル（30ml）中に溶解し、濾過し、次いでエーテ
ル（3ml）中の1M塩化水素を加える。この塩を集め、エ
ーテルで洗浄し次いで高真空下50℃で乾燥して、（±）
−１−フェニル−４−〔（３−フェニル−３−シクロヘ
キセン−１−イル）メチル〕ピペラジンジ塩酸塩0.88g
が灰色がかった白色固形物として得られる。mp212〜214
℃。
適当な出発物質を用いて実施例22と類似の方法に従う
ことにより式Ｉの対応する化合物が以下のように製造さ
れる。
実施例 23 （±）−２−〔４−〔〔３−フェニル−３−シクロヘキ
セン−１−イル）メチル〕−１−ピペラジニル〕ピリミ
ジン;mp68〜70℃、白色固形物 実施例 24 1,2,3,6−テトラヒドロ−４−（２−チエニル）ピリジ
ン（EP 0175 541 A1）を用いて、（±）−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−１−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセ
ン−１−イル）メチル〕−４−（２−チエニル）ピリジ
ンモノ塩酸塩;mp238〜240℃、白色固形物 実施例 25 （±）−１−〔（３−フェニル−３−シクロペンテン−
１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジ
ン この化合物は後記例Ｅで製造される３−フェニル−３
−シクロペンテンカルボン酸を用いて製造され、（±）
−１−〔（３−フェニル−３−シクロペンテン−１−イ
ル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジンが白
色固形物として得られる。mp100〜101℃。
実施例 26 （±）−３−〔５−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニル
−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセ
ン−１−イル〕−1H−インドール 窒素下、メタノール（10ml）中に入れた３−フェニル
−３−シクロヘキセンカルボン酸（1.00g、例Ｄ）、イ
ンドール（0.48g）およびナトリウムメトキシド（1.20
g）の混合物を60時間加熱還流した。反応混合物を初期
容量の半分に濃縮する。得られたスラリーを濾過し、集
めた固形物をクロロホルム中に溶解し、95:5:0.1クロロ
ホルム：メタノール：水酸化アンモニウムで溶離するシ
リカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーにより精製し
て、（±）−３−〔５−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェ
ニル−１（2H）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘ
キセン−１−イル〕−1H−インドール0.21gが灰色がか
った白色固形物として得られる。mp174℃。
出発物質の製造 例 Ａ ３−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−１（2H）−ピ
リジニル）メチル〕シクロヘキサノン 工程A:1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−７−カルボ
ン酸の製造 ベンゼン1000ml中に入れたエチル３−オキソシクロヘ
キサンカルボキシレート（Nallet,J−P.,et al,Bull.So
c.Chem.Fr.,Part II,No.3〜4,pages 153〜156（197
9））（101.7g）、エチレングリコール（38.9g）および
ｐ−トルエンスルホン酸（5.5g）の混合物をDean−Star
kトラップを用いて４時間還流する。溶液を冷却し、1N
水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで真空中で蒸発させて軽油113.1g
を得、それをエタノール1000ml中に溶解し、水250ml中
の水酸化ナトリウム（25.3g）で処理し次いで2.5時間還
流する。混合物を真空中で濃縮し、氷浴中で冷却し、氷
冷1N塩酸水溶液でpH2の酸性にする。標記化合物をクロ
ロホルム（２×500ml）で抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥し次いで真空中で濃縮する。標記化合物（99.3g）
は黄色がかった油状物として得られ、それはガスクロマ
トグラフィーにより98％純度であることが測定され、そ
れ以上精製しないで使用される。
工程B:1−（1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デク−７−イ
ルカルボニル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニ
ルピリジンの製造 窒素下、ジクロロメタン1000ml中に溶解した1,4−ジ
オキサスピロ〔4.5〕デカン−７−カルボン酸（工程
Ａ）（99.3g）およびトリエチルアミン（80.8g）の溶液
を氷浴中で冷却し、イソブチルクロロホルメート（80.1
g）を滴下して少しずつ処理する。30分後、ジクロロメ
タン500ml中に溶解した４−フェニル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン（84.7g）の溶液を２時間かけて滴加す
る。混合物を室温でさらに２時間撹拌する。溶媒を真空
中で除去する。残留物を酢酸エチル1000ml中に懸濁し、
０℃に冷却し次に氷冷1N塩酸水溶液およびブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で蒸発さ
せる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ；ヘキサン：酢酸エチル、3:1）により精製して標記
化合物107.1gが黄色油状物として得られる（シリカ;Rf
＝0.4;1％メタノール、99％クロロホルム）；質量スペ
クトル（電子イオン化）（MS（EI））327（M,26.1
％）、141（100％）。
工程C:1−（1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デク−７−イ
ルメチル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニルピ
リジンの製造 テトラヒドロフラン500ml中に懸濁した水素化アルミ
ニウムリチウム（12.41g）の懸濁液に、無水ジエチルエ
ーテル500ml中に溶解した塩化アルミニウム（14.54g）
の溶液を滴加する。混合物を室温で30分間撹拌する。テ
トラヒドロフラン500ml中に溶解した１−（1,4−ジオキ
サスピロ〔4.5〕デク−７−イルカルボニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン（工程Ｂ）の溶
液を滴加する。混合物を室温で一夜撹拌し、水13mlを慎
重に加え次いで25％水酸化ナトリウム水溶液を加えるこ
とにより反応を停止させる。得られた混合物を室温で２
時間撹拌し、Celiteで濾過し次いで真空中で濃縮する。
標記化合物（90.40g）は黄色油状物として得られる（シ
リカ;Rf＝0.2;1％メタノール、99％クロロホルム）。
工程D:3−〔（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−１（2H）
−ピリジニル）メチル〕シクロヘキサノンの製造 アセトン500mlおよび10％塩酸水溶液500ml中に溶解し
た１−（1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デク−７−イルメ
チル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニルピリジ
ン（工程Ｃ）（90.4g）の溶液を窒素下で３時間還流す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチル／希水酸化ア
ンモニウム溶液中に分配する。有機抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して標記化合物（68.9g）が淡桃
色固形物として得られる。mp56〜59℃。質量スペクトル
（MS）電子イオン化（EI）269（m,41％）、172（100
％）。
例 Ｂ ３−〔〔４（２−ピリジニル）ピペラジニル〕メチル〕
シクロヘキサノン 工程A:1−（1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デク−７−イ
ルカルボニル）−４−（２−ピリジニル）ピペラジンの
製造 例Ａ、工程Ｂの操作を用いて1,4−ジオキサスピロ
〔4.5〕デカン−７−カルボン酸（例Ａ、工程Ａ）（10
g）、トリエチルアミン（8g）、イソブチルクロロホル
メート（7.9g）および１−（２−ピリジル）ピペラジン
（8.3g）から、標記化合物9.8gが油状物として得られ
る。
工程B:1−（1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デク−７−イ
ルメチル）−４−（２−ピリジニル）ピペラジンの製造 例Ａ、工程Ｃの操作を用いて塩化アルミニウム（5.39
g）、水素化アルミニウムリチウム（4.61g）および１−
（1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デク−７−イルカルボニ
ル）−４−（２−ピリジニル）ピペラジン（40.22g）
（工程Ａ）から、標記化合物35.66が油状物として得ら
れる。
工程C:3−〔〔４−（２−ピリジニル）ピペラジニル〕
メチル〕シクロヘキサノンの製造 例Ａ、工程Ｄの操作を用いて１−（1,4−ジオキサス
ピロ〔4.5〕デク−７−イルメチル）−４−（２−ピリ
ジニル）ピペラジン（工程Ｂ）（8.4g）および10％塩酸
水溶液50mlから、標記化合物6.4gが白色固形物として得
られる。mp86〜90℃。
例 Ｃ （Ｒ）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−
〔（３−オキソシクロヘキサン）メチル〕ピリジン ジクロロメタン（1000ml）中に入れた（Ｒ）−３−オ
キソシクロヘキサンカルボン酸、ブルシン塩（Numata,
A.,et al,Yakugaku Zasshi,Part 2（１）:1298〜1305
（1968））（98.22g）、1,2,3,6−テトラヒドロ−４−
フェニルピリジン塩酸塩（39.39g）、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（27.20g）およびトリエチルアミン
（28.07g）にジクロロメタン（400ml）中のジシクロヘ
キシルカルボジイミド（41.53g）を加え次いで一夜撹拌
する。混合物を濾過し、次いで蒸発させて茶色固形物を
得る。この固形物を酢酸エチル（1000ml）中でスラリー
にし、濾過し、2N塩酸（２×50ml）、2N炭酸ナトリウム
（500ml）、ブライン（500ml）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて油状物55.87gを
得る。この油状物をジクロロメタン（150ml）中で２−
メトキシ−1,3−ジオキソラン（40ml）およびメタンス
ルホン酸（1ml）とともに室温で３日間撹拌する。混合
物を2N炭酸ナトリウム（150ml）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて黄色油状物を
得る。この油状物をテトラヒドロフラン（200ml）中に
溶解し、０℃でエーテル（100ml）中において三塩化ア
ルミニウム（8.76g）で前処理したテトラヒドロフラン
（200ml）中の水素化アルミニウムリチウム（7.48g）に
加え、０℃で２時間撹拌する。水（2ml）および25％水
酸化ナトリウム（10ml）を加え、混合物を濾過し次いで
蒸発させる。残留物をアセトン（300ml）および2N塩酸
（300ml）中で６時間加熱還流する。溶媒を大部分蒸発
させ、残留物を2N炭酸ナトリウム（500ml）で処理す
る。混合物をジクロロメタン（３×300ml）で抽出し、
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発
させる。残留物を50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
シリカゲル（TLC等級、250g）でのカラムクロマトグラ
フィーにより精製して黄色ワックス（39.40g）が得られ
る。旋光度＋15.2゜（ｃ＝1.00、メタノール）。
例 Ｄ （Ｒ）−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸 工程A:エチルテトラヒドロ−２−オキソ−2H−ピラン−
３−カルボキシレートの製造 窒素下、ナトリウム金属（3.0g）を無水エタノール
（60ml）中に溶解し、その溶液を真空下で濃縮する。固
形のエナトリウムエトキシドに炭酸ジエチル（50ml）お
よびδ−バレロラクトン（11.5g）を加え、その溶液を
油浴上で130℃において加熱する。エタノールを２−２
インチビグローカラムに通して80〜95℃で30分かけて留
去する（15mlが集められる）。次に油浴温度を150℃に
上昇させ、留出物（11ml）を120℃まで集める。固形物
は蒸留中に生成する。反応混合物を冷却し、ジエチルエ
ーテル（100ml）で希釈する。混合物を濾過し、固形残
留物をエーテルで洗浄する。固形残留物を水（80ml）お
よび酢酸（8ml）とともに撹拌し、混合物をジエチルエ
ーテル（100ml）で抽出する。抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して油状物（13.1g）を得る。ショー
トパス（short path）真空蒸留によりエチルテトラヒド
ロ−２−オキソ−2H−ピラン−３−カルボキシレート
（9.1g）が得られる。bp115〜118℃（0.5mm/Hg）。
工程B:3−（ベンゾイルメチル）テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−オンの製造 窒素下、テトラヒドロフラン（10ml）中に懸濁した水
素化ナトリウム（油中の60％分散液1.0g、ヘキサン洗
浄）にテトラヒドロフラン（10ml）中のエチルテトラヒ
ドロ−２−オキソ−2H−ピラン−３−カルボキシレート
（4.32g）を撹拌しながら滴加する。ガス発生（大部
分）が止むまで混合物を撹拌し、次にテトラヒドロフラ
ン（10ml）中の２−ブロモアセトフェノン（4.98g、使
用前にクーゲルロール蒸留された）を加え、その混合物
を油浴上で65℃において2.5時間加熱する。（注：いく
らかの物質について発熱が生じ、沸騰して冷却器中に入
れる。加熱の前に初期反応が静まるのを待つべきであ
る）。冷却した混合物をジエチルエーテル（150ml）と
希炭酸カリウム水溶液（100ml、約３％）との間に分配
する。エーテル層を10％炭酸カリウム水溶液、水、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し次いで硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を真空下で除去して橙色〜赤色油状物
（6.58g）が得られる。油状物（6.17g）をテトラヒドロ
フラン（50ml）および1M塩酸（50ml）とともに撹拌し、
油浴上で79℃において49時間加熱還流する。テトラヒド
ロフランを真空下で除去し、残留物をジクロロメタン
（２×50ml）で抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し次いで真空下で濃縮して油状物（5.70g）を得、
それを1:1 ヘキサン：酢酸エチル（30ml）から結晶化す
る。結晶を濾去し、1:1 ヘキサン：酢酸エチルおよびヘ
キサンで洗浄し次いで真空乾燥して、３−（ベンゾイル
メチル）テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン2.59gが
白色固形物として得られる。mp93〜94℃。
工程C:3−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸の
製造 窒素下、３−（ベンゾイルメチル）テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−オン（4.05g）およびトリフェニルホス
ホニウム臭化水素酸塩（6.38g）を完全に混合し次いで
油浴上で170℃において２時間撹拌しながら加熱する。
冷却と同時にガラス状固形物を粉末にし、乾燥ジメチル
スルホキシド（50ml）中に溶解し、乾燥テトラヒドロフ
ラン（30ml）を加える。溶液を10℃に冷却し、窒素下で
撹拌し、その間ジメチルスルホキシド中のジムシルナト
リウム（2Mの18.6ml、ジメチルスルホキシド中に80℃で
１〜２時間かけて水素化ナトリウムを溶解することによ
って製造される）を＜18℃で滴加する。この溶液を25℃
で２時間撹拌し、次にジメチルスルホキシドを80℃まで
の温度で真空下において留去する。残留物をジクロロメ
タン（100ml）および、炭酸カリウム（2g）含有の水（1
00ml）の間に分配する。水性層をジクロロメタン（50m
l）で洗浄し次に濃塩酸で酸性化し、ジクロロメタン
（２×70ml）で抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空下で濃縮して油状物（3.76g）を得る。こ
の油状物を1:1 クロロホルム：酢酸エチルとともにシリ
カゲル（25g）に通して洗浄し、濃縮して固形物（2.56
g）を得る。最少量のテトラヒドロフランからのこの物
質をヘキサン（30ml）の添加により磨砕して、３−フェ
ニル−３−シクロヘキセンカルボン酸2.02gが白色固形
物として得られる。mp111〜112℃。上澄み液を5mlに濃
縮すると別の物質（0.45g;mp107〜111℃）が得られる。
工程D:3−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸の
分割 ３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸（8.1
g、工程Ｃ）を２−ブタノン（20ml）中に溶解し、２−
ブタノン（10ml）中における（Ｓ）−α−メチルベンジ
ルアミン（4.85g）を加える。塩が沈殿し、さらに２−
ブタノン（200ml）を加え、その混合物を加熱して塩を
溶解させる。この塩は25℃に冷却すると再結晶化し、そ
れを集め次いで乾燥して塩10.02gが得られる。この塩を
２−ブタノンから５回再結晶して白色粉末3.14gが得ら
れる。粉末を酢酸エチル中でスラリー状にし、2N塩酸で
洗浄する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し次いで蒸発させて、（Ｒ）−３−フェニル−３−
シクロヘキセンカルボン酸が白色粉末として得られる。
mp77〜80℃。
例 Ｅ ３−フェニル−３−シクロペンテンカルボン酸 工程A:3−（ベンゾイルメチル）−4,5−ジヒドロ−２
（3H）−フラノンの製造 マンデロニトリル（66.5g）を1M塩酸（0.20ml）とと
もに50℃で撹拌し、その間にエチルビニルエーテル（55
ml）を２時間かけて加える。次にこの混合物を80℃で２
時間加熱する。混合物を分別蒸留（クーゲルロール）
し、100〜120℃/0.8mmHgで蒸留されるフラクションを集
めて無色油状物74.8gが得られる。一部分（10.5g）をテ
トラヒドロフラン（125ml）中で撹拌し、窒素下におい
てドライアイス／アセトン中で冷却する。内部温度を−
65℃より低く保ちながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中の1.6M、33ml）を滴加する。混合物を15分間撹拌し、
内部温度を−64℃より低く保ちながらテトラヒドロフラ
ン（20ml）中のα−メチレン−γ−ブチロラクトン（5.
08g）を加える。この混合物を30分撹拌し、−50℃に加
温する。飽和塩化アンモニウム水溶液（100ml）を加
え、混合物を５分間撹拌する。混合物をエーテル（２×
200ml）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し次いで蒸発させる。残留物をエタノール（45
ml）中において５％硫酸（12ml）とともに20分間撹拌す
る。水（250ml）を加え、混合物をクロロホルム（３×1
00ml）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し次いで蒸発させる。残留物を40分間140℃に加熱
し、120〜180℃/1mmHgでクーゲルロール蒸留して油状物
8.61gを得、それは放置すると固化した。この固形物を
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると３−（ベンゾイ
ルメチル）−4,5−ジヒドロ−２（3H）−フラノン6.27g
が得られる。mp77〜79℃。
工程B:3−フェニル−３−シクロペンテンカルボン酸の
製造 ３−（ベンゾイルメチル）−4,5−ジヒドロ−２（3
H）−フラノン（5.00g、工程Ａ）およびトリフェニルホ
スフィン臭化水素酸塩（8.41g）を混合し、窒素下で油
浴中において１時間170℃に加熱する。混合物を冷却し
次いで粉末状にする。粉末をジメチルスルホキシド（50
ml）中に溶解し、テトラヒドロフラン（30ml）で希釈す
る。溶液を窒素下で撹拌し次いで氷浴中で冷却する。内
部温度を14℃より低く保ちながらジムシルナトリウム
（2Mの25ml、例Ｄ、工程Ｃ参照）を20分かけて滴加す
る。混合物を25℃で２時間撹拌し次いで溶媒を蒸発させ
る。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）含
有の水（80ml）で処理し次にジクロロメタン（３×50m
l）で抽出する。抽出物を希炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄する。水性層をジクロロメタン（30ml）で洗浄
し、濃塩酸で酸性化する。水性層をジクロロメタン（３
×50ml）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し次いで蒸発させて茶色油状物を得る。この油
状物をシリカゲル（30g）に通して2:1 クロロホルム：
酢酸エチルで洗浄して３−フェニル−３−シクロペンテ
ンカルボン酸3.1gが茶色固形物として得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/444 Ａ６１Ｋ 31/444 31/495 31/495 31/497 31/497 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 239/42 239/42 295/02 295/02 Ｚ 317/58 317/58 401/08 401/08 405/08 405/08 409/08 409/08 417/08 417/08 (72)発明者 ハエン，フアン・カーロス アメリカ合衆国ミシガン州 48170．プ リマス．レツドメイプルドライブ 10680 (72)発明者 ジヨンソン，ステイーブン・ジヨーゼフ アメリカ合衆国ミシガン州 48103．ア ンアーバー．シエイデイオークスドライ ブ1059 (72)発明者 スミス，ウイリアム・ジヨン・ザサード アメリカ合衆国インデイアナ州 46240. インデイアナポリス．ジー・ベンチビユ ードライブ9450 (72)発明者 ワイズ，ロレンス・デイビツド アメリカ合衆国ミシガン州 48105．ア ンアーバー．バリスター1241 (72)発明者 ライト，ジヨナサン アメリカ合衆国ミシガン州 48104．ア ンアーバー．フアーンウツド2311 (72)発明者 ヴーストロウ，ダーフイト・ユアーゲン アメリカ合衆国ミシガン州 48103．ア ンアーバー．ジヨンホームズロード5101 (56)参考文献 特開 昭53−5174（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/70 C07D 213/38 C07D 239/42 C07D 295/02 C07D 317/58 C07D 401/08 C07D 405/08 C07D 409/08 C07D 417/08 A61K 31/44 - 31/506 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ Ｚ−CH2−Ｙ Ｉ 〔式中Ｚは （ここでＲはアリール;2−、３−もしくは４−ピリジニ
    ルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシも
    しくはハロゲンにより置換されている２−、３−もしく
    は４−ピリジニル;2−、４−もしくは５−ピリミジニル
    または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもし
    くはハロゲンにより置換されている２−、４−もしくは
    ５−ピリミジニル;2−ピラジニルまたは低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置
    換されている２−ピラジニル;2−もしくは３−チエニル
    または低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されて
    いる２−もしくは３−チエニル;2−もしくは３−フラニ
    ルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換され
    ている２−もしくは３−フラニル;2−、４−もしくは５
    −チアゾリルまたは低級アルキルもしくはハロゲンによ
    り置換されている２−、４−もしくは５−チアゾリル;3
    −インドリル;2−、３−もしくは４−キノリニルであ
    り；そしてｍは１、２または３の整数である）、 で表される化合物およびその対応する異性体またはその
    医薬的に許容しうる酸付加塩。
  2. 【請求項２】式中Ｒがフェニル；低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、低級ジアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ジヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジア
    ルキルアミノにより置換されているフェニル;2−または
    ３−ピリジル；低級アルキル、低級アルコキシもしくは
    ハロゲンにより置換されている２−または３−ピリジ
    ル;2−または３−チエニル；低級アルキル、低級アルコ
    キシまたはハロゲンにより置換されている２−または３
    −チエニル;2−、４−または５−ピリミジニル;2−、３
    −または４−キノリニル;3−インドリル；または であり、ｍが１または２の整数でありそしてＹが （ここでＲは前述の定義を有する）である請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】式中Ｒがフェニル;p−ハロゲン、ｐ−メト
    キシ、ｏ−またはｐ−低級アルキル、ｐ−モノ−または
    ジ−低級アルキルアミノによって置換されているフェニ
    ル;2−または３−ピリジル;2−または３−チエニル;5−
    ピリミジニル;3−キノリニル;3−インドリル；または であり、ｍが２の整数でありそしてＹが （ここでＲは前述の定義を有する）である請求項２記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】式中Ｒがフェニル；低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、低級ジアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ジヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジア
    ルキルアミノによって置換されているフェニル;2−また
    は３−ピリジル；低級アルキル、低級アルコキシもしく
    はハロゲンによって置換されている２−または３−ピリ
    ジル;2−または３−チエニル；低級アルキル、低級アル
    コキシもしくはハロゲンによって置換されている２−ま
    たは３−チエニル;2−、４−または５−ピリミジニル;2
    −、３−または４−キノリニル;3−インドリル；または であり、ｍが１または２の整数でありそしてＹが （ここでＲは前述の定義を有する）である請求項１記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】式中Ｒがフェニル;p−ハロゲン、ｐ−メト
    キシ、ｏ−またはｐ−低級アルキル、ｐ−モノ−または
    ジ−低級アルキルアミノによって置換されているフェニ
    ル;2−または３−ピリジル;2−または３−チエニル;5−
    ピリミジニル;3−キノリニル;3−インドリル；または であり、ｍが２の整数でありそしてＹが （ここでＲは前述の定義を有する）である請求項４記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】治療上有効な量の請求項１記載の化合物を
    医薬的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に
    含有するドーパミン作用剤または抗精神病剤としての投
    与に適応した医薬組成物。
  7. 【請求項７】式I a Za−CH2−Ｙ I a 〔式中Zaは （ここでＲはアリール;2−、３−もしくは４−ピリジニ
    ルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシも
    しくはハロゲンにより置換されている２−、３−もしく
    は４−ピリジニル;2−、４−もしくは５−ピリミジニル
    または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもし
    くはハロゲンにより置換されている２−、４−もしくは
    ５−ピリミジニル;2−ピラジニルまたは低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置
    換されている２−ピラジニル;2−もしくは３−チエニル
    または低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されて
    いる２−もしくは３−チエニル;2−もしくは３−フラニ
    ルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換され
    ている２−もしくは３−フラニル;2−、４−もしくは５
    −チアゾリルまたは低級アルキルもしくはハロゲンによ
    り置換されている２−、４−もしくは５−チアゾリル;3
    −インドリル;2−、３−もしくは４−キノリニルであ
    り；そしてｍは１、２または３の整数である）および （ここでＲおよびｍは前述の定義を有する）であり； の化合物およびその対応する異性体またはその医薬的に
    許容しうる酸付加塩の製造において、式II （式中ｍおよびＹは前述の定義を有する）の化合物を溶
    媒中で式III Ｒ−Ｍ III 〔式中ＭはMgHal（ここでHalはハロゲンである）または
    Liである〕の化合物と反応させ、次に溶媒中で酸と反応
    させて式I aの化合物を得、次いで所望により、常套手
    段で式I aの化合物を対応する医薬的に許容しうる酸付
    加塩に変換し、さらに所望により、常套手段で対応する
    医薬的に許容しうる酸付加塩を式I aの化合物に変換す
    ることからなる前記の製造方法。
JP50933393A 1991-11-20 1992-11-05 中枢神経系剤としての１，３−置換シクロアルケンおよびシクロアルカン Expired - Fee Related JP3193718B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79520791A 1991-11-20 1991-11-20
US795,207 1991-11-20
US07/957,277 US5314896A (en) 1991-11-20 1992-10-15 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
US957,277 1992-10-15
PCT/US1992/009583 WO1993010092A1 (en) 1991-11-20 1992-11-05 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07501075A JPH07501075A (ja) 1995-02-02
JP3193718B2 true JP3193718B2 (ja) 2001-07-30

Family

ID=27121601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50933393A Expired - Fee Related JP3193718B2 (ja) 1991-11-20 1992-11-05 中枢神経系剤としての１，３−置換シクロアルケンおよびシクロアルカン

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5314896A (ja)
EP (2) EP0545095A1 (ja)
JP (1) JP3193718B2 (ja)
KR (1) KR100234600B1 (ja)
AT (1) ATE206398T1 (ja)
AU (1) AU664872B2 (ja)
CA (1) CA2122911C (ja)
CZ (1) CZ284181B6 (ja)
DE (1) DE69232099T2 (ja)
DK (1) DK0613465T3 (ja)
ES (1) ES2165360T3 (ja)
FI (2) FI106259B (ja)
HU (1) HU218935B (ja)
NO (1) NO180632C (ja)
NZ (1) NZ245174A (ja)
PT (1) PT613465E (ja)
RU (1) RU2116297C1 (ja)
SG (1) SG46641A1 (ja)
SK (1) SK280812B6 (ja)
WO (1) WO1993010092A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8440211B2 (en) 2003-04-04 2013-05-14 L'oreal S.A. Cosmetic composition comprising a volatile fatty phase

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5401692A (en) * 1993-06-15 1995-03-28 Texas Instruments Incorporated Method for minimizing particle generation on a wafer surface during high pressure oxidation of silicon
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
US5468767A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
US5710277A (en) * 1994-09-12 1998-01-20 Warner-Lambert Company Process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1- (3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl!pyridine, a central nervous system agent
CA2213197C (en) * 1995-02-15 2001-08-07 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
KR19980703192A (ko) * 1995-03-22 1998-10-15 우에하라아끼라 티아졸 유도체
US5656632A (en) * 1995-06-05 1997-08-12 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US6245768B1 (en) 1995-06-05 2001-06-12 Neurogen Corporation 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5602168A (en) * 1995-07-10 1997-02-11 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5633724A (en) * 1995-08-29 1997-05-27 Hewlett-Packard Company Evanescent scanning of biochemical array
GB9523462D0 (en) * 1995-11-16 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE223379T1 (de) * 1998-04-08 2002-09-15 Wyeth Corp N-aryloxyethylaminderivate zur behandlung der depression
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
DK1140919T3 (da) * 1999-01-07 2002-12-30 Wyeth Corp 1,4-Disubstituerede cyclohexanderivater til behandling af depression
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
US6245780B1 (en) * 1999-04-22 2001-06-12 American Home Products Corp Tetrahydroisoquinolinyl-indole derivatives for the treatment of depression
SK287018B6 (sk) 1999-08-23 2009-09-07 Solvay Pharmaceuticals B. V. Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
US6780305B2 (en) * 2001-02-20 2004-08-24 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method for producing support for planographic printing plate, support for planographic printing plate, and planographic printing plate precursor
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AR047759A1 (es) * 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
US8217027B2 (en) 2006-12-21 2012-07-10 Abbott Laboratories Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
RU2009128062A (ru) * 2006-12-21 2011-01-27 Эбботт Лэборетриз (Us) Соединения агонисты и антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата
JP2010513531A (ja) 2006-12-21 2010-04-30 アボット・ラボラトリーズ １−アミノ、３−置換フェニルシクロペンタンカルボン酸エステルの個々の立体異性体の製造および単離方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4597921A (en) * 1984-07-26 1986-07-01 Northern Telecom Limited Provision of plastic insulation upon an electrical conductor
US4954502A (en) * 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US4975445A (en) * 1989-12-06 1990-12-04 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
US4957921A (en) * 1989-12-06 1990-09-18 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US5124332A (en) * 1991-01-28 1992-06-23 Warner-Lambert Company Substituted indoles as central nervous system agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8440211B2 (en) 2003-04-04 2013-05-14 L'oreal S.A. Cosmetic composition comprising a volatile fatty phase

Also Published As

Publication number Publication date
HUT70520A (en) 1995-10-30
SK280812B6 (sk) 2000-08-14
US5409931A (en) 1995-04-25
EP0613465A1 (en) 1994-09-07
SK56994A3 (en) 1995-02-08
AU664872B2 (en) 1995-12-07
RU94028888A (ru) 1997-02-20
FI942310A (fi) 1994-07-15
HU9401468D0 (en) 1994-08-29
NO180632B (no) 1997-02-10
HU218935B (hu) 2001-01-29
KR100234600B1 (ko) 1999-12-15
FI106259B (fi) 2000-12-29
FI107383B (fi) 2001-07-31
CZ116194A3 (en) 1994-11-16
CA2122911A1 (en) 1993-05-27
ES2165360T3 (es) 2002-03-16
NO180632C (no) 1997-05-21
EP0545095A1 (en) 1993-06-09
DE69232099T2 (de) 2002-06-06
DK0613465T3 (da) 2002-02-04
NZ245174A (en) 1995-09-26
JPH07501075A (ja) 1995-02-02
FI980471A0 (fi) 1998-03-02
NO941884D0 (no) 1994-05-19
AU3129193A (en) 1993-06-15
RU2116297C1 (ru) 1998-07-27
CA2122911C (en) 2003-10-14
ATE206398T1 (de) 2001-10-15
DE69232099D1 (de) 2001-11-08
US5314896A (en) 1994-05-24
FI942310A0 (fi) 1994-05-18
CZ284181B6 (cs) 1998-09-16
NO941884L (no) 1994-05-19
FI980471A (fi) 1998-03-02
WO1993010092A1 (en) 1993-05-27
SG46641A1 (en) 1998-02-20
PT613465E (pt) 2002-03-28
EP0613465B1 (en) 2001-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3193718B2 (ja) 中枢神経系剤としての１，３−置換シクロアルケンおよびシクロアルカン
JP2786480B2 (ja) １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
DE69918687T2 (de) 4-Phenylpiperidine zur Behandlung von pruritischen Hauterkrankungen
JP3147906B2 (ja) 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
JP2000512296A (ja) セロトニン再取込み阻害
JPH09506893A (ja) 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
JPH08501559A (ja) セロトニン受容体剤
IL109234A (en) History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AU684874B2 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
JPH0684370B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
JPH08504786A (ja) ５−ｈｔ▲下１▼様アゴニスト用トリプタミンアナログ
US4975445A (en) Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
HUT65472A (en) Process for producing 3,4-dihydro-2(1h)-quinolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
JPH09504014A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類
JPH09504016A (ja) 虚血性発作治療用複素環式アミン類
TW200404067A (en) New compounds
JPH037280A (ja) 新規ベンゾチオピラニルアミン
US5658910A (en) Nicotinic acid esters
EP0502031B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition
JPS62103078A (ja) ヘテロ環式アミノ化合物
JPH09291090A (ja) ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体
MXPA00011393A (en) Novel 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees