JPS62103078A - ヘテロ環式アミノ化合物 - Google Patents
ヘテロ環式アミノ化合物Info
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- JPS62103078A JPS62103078A JP61251555A JP25155586A JPS62103078A JP S62103078 A JPS62103078 A JP S62103078A JP 61251555 A JP61251555 A JP 61251555A JP 25155586 A JP25155586 A JP 25155586A JP S62103078 A JPS62103078 A JP S62103078A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はへテロ地代アミン化合物に関する。更に詳しく
は、本発明は新規なベンゾピラノビロール誹導体、その
製造方法、それらを含有する医薬叉部、及びそれらの医
学上の用途に関する。
は、本発明は新規なベンゾピラノビロール誹導体、その
製造方法、それらを含有する医薬叉部、及びそれらの医
学上の用途に関する。
交感神経系のα−アドレナリ７作働性レセプターは薬理
学上二つのサブグループ、即ちα里及びＣ２に分類され
る。Ｃ２−タイプはノルアドレナリン性ニューロンのシ
ナプス前部終末に主に存在し、放出された神経伝達物質
によって活性化される。
学上二つのサブグループ、即ちα里及びＣ２に分類され
る。Ｃ２−タイプはノルアドレナリン性ニューロンのシ
ナプス前部終末に主に存在し、放出された神経伝達物質
によって活性化される。
このような活性化はその後部ニーロンが１１１１激され
るとノルアドレナリン放出ダを減少させることになり、
したがって、Ｃ２−アドレナリン作動性レセプターは神
経伝達物質のシナプス濃度を調節するための自己阻害的
フィードバック機構の一翼をになって（・るといえる。
るとノルアドレナリン放出ダを減少させることになり、
したがって、Ｃ２−アドレナリン作動性レセプターは神
経伝達物質のシナプス濃度を調節するための自己阻害的
フィードバック機構の一翼をになって（・るといえる。
選択的α２−アドレナリン作働性レセプター拮抗剤は、
自己阻害的フィードバック機構をブロックすることによ
りノルアドレナリンのシナプス濃度を増加させることが
期待され、したがって、人医学にお（・では、シナプス
後部のアドレナリン作動性レセプターにおけるノルアド
レナリン欠乏に基づくうつ病の如き疾患の治療に対して
潜在的価値が認められる。
自己阻害的フィードバック機構をブロックすることによ
りノルアドレナリンのシナプス濃度を増加させることが
期待され、したがって、人医学にお（・では、シナプス
後部のアドレナリン作動性レセプターにおけるノルアド
レナリン欠乏に基づくうつ病の如き疾患の治療に対して
潜在的価値が認められる。
Ｃ２−アドレナリン作動性レセプターは、血小析、膵臓
のランゲルハンス島細胞、脂肪細胞（ａｄｉ恕ｃｙｔｅ
）及び腎臓の近位尿細管のような非ニューロン性部位に
も存在する。これらの部位におけるＣ２−アドレナリン
作動性レセプターの活性化は、血小Ｎｕ集、インシェリ
ン放出の阻害、脂肪分解の阻害、ナトリウムの滞留をそ
れぞれ引き起こす。
のランゲルハンス島細胞、脂肪細胞（ａｄｉ恕ｃｙｔｅ
）及び腎臓の近位尿細管のような非ニューロン性部位に
も存在する。これらの部位におけるＣ２−アドレナリン
作動性レセプターの活性化は、血小Ｎｕ集、インシェリ
ン放出の阻害、脂肪分解の阻害、ナトリウムの滞留をそ
れぞれ引き起こす。
選択的α２−アドレナリン作動性レセプター拮抗剤は、
したがって、単独の又は既成の抗うつ剤と良好に組合せ
られた抗うつ剤として、更には片頭痛、血栓症、糖尿病
、肥満症、高血圧、便秘、麻痺性腸閉塞症及び老年痴呆
のような症状の治療又は予防に際し、治療可能性のある
用途を有する。
したがって、単独の又は既成の抗うつ剤と良好に組合せ
られた抗うつ剤として、更には片頭痛、血栓症、糖尿病
、肥満症、高血圧、便秘、麻痺性腸閉塞症及び老年痴呆
のような症状の治療又は予防に際し、治療可能性のある
用途を有する。
本発明者らは、下記式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理
学上許容される塩が選折的α２−アドレナリン作例性レ
セプターの拮抗作用を有することをここに見出したので
ある。
学上許容される塩が選折的α２−アドレナリン作例性レ
セプターの拮抗作用を有することをここに見出したので
ある。
本発明は、したがって、一般式（Ｉ）の化合物及びその
生理学上許容される廖を提供するものである。
生理学上許容される廖を提供するものである。
〔上記式中、
Ｒは水素原子又はＣ１−６のアルキル（場合によりＣ３
−７のシクロアルキルで置換されている）、Ｃ３−６の
アルケニル、Ｃ３−６のアルキニル、Ｃ３−７のシクロ
アルキル及びアラルキル（アルキル部分は１〜５個の炭
素原子を有する）から選択される基であろ； Ｒ及びＲは同一でも異なって（・でもよく、水素原子、
フッ素原子又は塩素原子を表わすが、但しＲ１及びＲ２
の双方が水素原子を表わすことはな（・〕。
−７のシクロアルキルで置換されている）、Ｃ３−６の
アルケニル、Ｃ３−６のアルキニル、Ｃ３−７のシクロ
アルキル及びアラルキル（アルキル部分は１〜５個の炭
素原子を有する）から選択される基であろ； Ｒ及びＲは同一でも異なって（・でもよく、水素原子、
フッ素原子又は塩素原子を表わすが、但しＲ１及びＲ２
の双方が水素原子を表わすことはな（・〕。
一般式（Ｔ）において、Ｒで示されるアルキル、アルケ
ニル及びアルキニル基は直鎖状又は分岐状の基である。
ニル及びアルキニル基は直鎖状又は分岐状の基である。
Ｒが−Ｃ＝Ｃ−又は−―Ｃ−結合を有する場合には、こ
れは直接窒素原子に結合することはな−・。Ｒがアルキ
ルである場合には、これは例えばメチル、エチル又はプ
ロピルであるが、メチルが好ましく・。
れは直接窒素原子に結合することはな−・。Ｒがアルキ
ルである場合には、これは例えばメチル、エチル又はプ
ロピルであるが、メチルが好ましく・。
ＲがＣ３−７のシクロアルキル基で置換されたアルキル
基である場合には、これは例えばシクロプロピルメチル
のようなシクロプロピルＣ１−３アルキルである。Ｒが
アルケニルである場合にはこれは例えばアリルであり、
Ｒがアルキニルである場合にはこれは例えばプロピニル
である。Ｒがシクロアルキルである場合には、これは例
えばシクロプロピルである。Ｒがアラルキル基である場
合には、これは例えばベンジルのようなフェニルＣ１−
５アルキルである。
基である場合には、これは例えばシクロプロピルメチル
のようなシクロプロピルＣ１−３アルキルである。Ｒが
アルケニルである場合にはこれは例えばアリルであり、
Ｒがアルキニルである場合にはこれは例えばプロピニル
である。Ｒがシクロアルキルである場合には、これは例
えばシクロプロピルである。Ｒがアラルキル基である場
合には、これは例えばベンジルのようなフェニルＣ１−
５アルキルである。
適切な生理学上許容される塩は、無機酸から形成された
酸付加塩、例えば填ｖＩ塩、臭化水素酸塩、リン酸基及
び＠酸塩、並びに有機酸から形成された酸付加塩、例え
ばクエン酸塩、酒石酸塩、酢酸堵、マレイン酸塩及びコ
ハク酸塩である。塩酸塩が特に有用である。
酸付加塩、例えば填ｖＩ塩、臭化水素酸塩、リン酸基及
び＠酸塩、並びに有機酸から形成された酸付加塩、例え
ばクエン酸塩、酒石酸塩、酢酸堵、マレイン酸塩及びコ
ハク酸塩である。塩酸塩が特に有用である。
一般式（■）の各々の化合物はトランス異性体であって
、２種のエナンチオマーとして存在することに留意すべ
きである。本明細書におけろ慴造式は、たとえ記載され
た化合物自体が一つのエナンチオマーのみに関するもの
であったとしても、各閲連什合物及びラセミ体をはじめ
とするエナンチオマー混合物な示して（・ると理解すべ
きである。
、２種のエナンチオマーとして存在することに留意すべ
きである。本明細書におけろ慴造式は、たとえ記載され
た化合物自体が一つのエナンチオマーのみに関するもの
であったとしても、各閲連什合物及びラセミ体をはじめ
とするエナンチオマー混合物な示して（・ると理解すべ
きである。
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒが水素原子で
あるものである。一般式（Ｔ）の化合物のもう一つの好
ましく・群は、ＲかＣｌ−３のアルキル基、具体的には
メチル又はエチル基であるものである。
あるものである。一般式（Ｔ）の化合物のもう一つの好
ましく・群は、ＲかＣｌ−３のアルキル基、具体的には
メチル又はエチル基であるものである。
一般式（Ｔ）の化合物の更に好ましく・群はＲ１及び（
又は） Ｒ２がフッ素原子を表わすものである。
又は） Ｒ２がフッ素原子を表わすものである。
式（Ｉ）の化合物の特に好まし−・肝は、Ｒが水素原子
であり、かつＲ１及びＲ２のうち一方が水雲原子で他方
がフッ素原子を表わすものである。
であり、かつＲ１及びＲ２のうち一方が水雲原子で他方
がフッ素原子を表わすものである。
１要な化合物は、（ホ）−トランス−５−フルオロ−１
，２，３，３ａ、９−９ａ−ヘキサヒドロ〔１〕ベンゾ
ピラノ〔２，３−Ｃ〕ピロール並びにその３ａＳ−及ヒ
３ａＲ−異性体；（ト）−トランス−８−フルオｏ −
１＋ ２ ＋ ３．３ａ 、 ９ 、 ｃ＋ａ −ヘキ
サヒドロ〔１〕ぺ／ゾビラノ［”２．３−ｃ’：］ビロ
ール並びにその３ａｓ−及び３ａＲ−異性体；及びそれ
らの生理学上許容される塩、特に廓酸塩である。
，２，３，３ａ、９−９ａ−ヘキサヒドロ〔１〕ベンゾ
ピラノ〔２，３−Ｃ〕ピロール並びにその３ａＳ−及ヒ
３ａＲ−異性体；（ト）−トランス−８−フルオｏ −
１＋ ２ ＋ ３．３ａ 、 ９ 、 ｃ＋ａ −ヘキ
サヒドロ〔１〕ぺ／ゾビラノ［”２．３−ｃ’：］ビロ
ール並びにその３ａｓ−及び３ａＲ−異性体；及びそれ
らの生理学上許容される塩、特に廓酸塩である。
本発明の化合物は選釈的α２−アドレナリン作働性レセ
フター拮抗作用を有する。α２−アドレナリン作例性レ
セプター拮抗作用を調べるための試験は、野生ラットの
刺激なうけた精管潤製物知おし・てクロニジン又は５−
プロ％−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−６−キラキサリンアミノ−［Ｒ−（Ｒ”
Ｒ”）］−］２．３−ジヒドロキシーブタンジオエート
英国（ＯＫ）１４３０４−１８ ）のような透析的α２
−アドレナリン作働性レセプター作用剤の作用を抑制す
る活性に基づ（・て（・る。
フター拮抗作用を有する。α２−アドレナリン作例性レ
セプター拮抗作用を調べるための試験は、野生ラットの
刺激なうけた精管潤製物知おし・てクロニジン又は５−
プロ％−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−６−キラキサリンアミノ−［Ｒ−（Ｒ”
Ｒ”）］−］２．３−ジヒドロキシーブタンジオエート
英国（ＯＫ）１４３０４−１８ ）のような透析的α２
−アドレナリン作働性レセプター作用剤の作用を抑制す
る活性に基づ（・て（・る。
本発明の化合物は、このように、片の痛、面栓症、＃尿
病、肥；黄症、高崩圧、便秘、麻痺性腸閉塞症、老年痴
呆の治療又は予防にお（・て、特にうつ病の治療のため
にはｍＷである。
病、肥；黄症、高崩圧、便秘、麻痺性腸閉塞症、老年痴
呆の治療又は予防にお（・て、特にうつ病の治療のため
にはｍＷである。
本発明は、したがって、片頭痛、抑栓症、糖尿病、肥満
症、高血圧、便秘、麻痺性腸閉塞症、老年痴呆及び特に
うつ病の治療又は予防に使用するための一般式（Ｉ）の
化合物及びそれらの生理学上許容される塩を更に提供す
る。本発明の化合物は単独でも又は他の活性成分でもよ
い。したがって、例えば、うつ症の治療にお−・て１本
発明の化合物は単独で使用してもよく、又は単独処方剤
としてもしくは分割処方剤１として既成の抗うつ剤（例
えば、デスメチル１ミプラミン、イミプラミン又はアミ
トリブチリン）と−緒に同時投与してもよ（・。
症、高血圧、便秘、麻痺性腸閉塞症、老年痴呆及び特に
うつ病の治療又は予防に使用するための一般式（Ｉ）の
化合物及びそれらの生理学上許容される塩を更に提供す
る。本発明の化合物は単独でも又は他の活性成分でもよ
い。したがって、例えば、うつ症の治療にお−・て１本
発明の化合物は単独で使用してもよく、又は単独処方剤
としてもしくは分割処方剤１として既成の抗うつ剤（例
えば、デスメチル１ミプラミン、イミプラミン又はアミ
トリブチリン）と−緒に同時投与してもよ（・。
本発明の化合物は、慣用的方法で、場合により１以上の
他の活性成分と一緒Ｋ、例えば経口、経直腸、静脈内又
は筋肉内投与のうちいずれかの慣用的経路により投与す
るために処方することができろ。経口投与が好ましく・
０ 以上のように、もう一つの面として、本発明は生理学上
許容される担体又は賦形剤と一緒に一般式（Ｉ）の化合
物（又は）その生理学上許容される垣を含有する医薬組
成物を提供する。組成物は、場合により、他の活性成分
、例えば、デスメチル１ミプラミン、イミプラミン又は
アミトリブチリンのような抗うつ剤を含有していてもよ
い。
他の活性成分と一緒Ｋ、例えば経口、経直腸、静脈内又
は筋肉内投与のうちいずれかの慣用的経路により投与す
るために処方することができろ。経口投与が好ましく・
０ 以上のように、もう一つの面として、本発明は生理学上
許容される担体又は賦形剤と一緒に一般式（Ｉ）の化合
物（又は）その生理学上許容される垣を含有する医薬組
成物を提供する。組成物は、場合により、他の活性成分
、例えば、デスメチル１ミプラミン、イミプラミン又は
アミトリブチリンのような抗うつ剤を含有していてもよ
い。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、制御的放出処
方剤をはじめとし、生理学上許容される賦形剤と一緒に
慣用的手段により製造される、針部、カプセル、粉床、
溶液、シロップ又はＰＩ′ＣＩ液の形態をとる。
方剤をはじめとし、生理学上許容される賦形剤と一緒に
慣用的手段により製造される、針部、カプセル、粉床、
溶液、シロップ又はＰＩ′ＣＩ液の形態をとる。
経直腸投与用の組成物は慣用的生部用賦形剤を用（・た
生仲１の形態であってもよ（・０化合物は、使用前に再
掴製される乾忰形態として又は無菌溶液もしくは懸濁液
として静脈内又は筋肉内投与するために処方することが
できる。
生仲１の形態であってもよ（・０化合物は、使用前に再
掴製される乾忰形態として又は無菌溶液もしくは懸濁液
として静脈内又は筋肉内投与するために処方することが
できる。
ヒトに対する１日投与肴は０．００２〜ｌｏ ｍｇ ／
ｋｇ。
ｋｇ。
例えば０．０１〜１０ ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０
１〜３ｍｇ ／ ｋｇであり、都合上１日に１〜３回投
与する。
１〜３ｍｇ ／ ｋｇであり、都合上１日に１〜３回投
与する。
適正な投与量は、当然のことながら、患者の年令及び症
状に依存する。１日の投与量分は便宜土甲量単位形態で
投与し、各単位は例えば０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０．００２〜３ ｍｇ／ｋｇ 、の活性成分を含
有している。
状に依存する。１日の投与量分は便宜土甲量単位形態で
投与し、各単位は例えば０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０．００２〜３ ｍｇ／ｋｇ 、の活性成分を含
有している。
本発明の化合物はいくつかの方法によって製造すること
ができる。以下の記述にお（・で、基Ｒ１Ｒ１及びＲ２
は他に指示のない限り前記一般式（■）の場合と同義で
ある。
ができる。以下の記述にお（・で、基Ｒ１Ｒ１及びＲ２
は他に指示のない限り前記一般式（■）の場合と同義で
ある。
第一の例（Ａ）によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、一
般式（ｎ）の化合物： Ｉ Ｒ’ 〔上記式中、Ｘはハロゲン原子（例えば、塩素、臭１又
はヨウ素）又はヒドロカルビルスルホニルオキシ基（例
えば、メチルスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）のような脱離基である〕 をアンモニア、水性アンモニア又は弐ＲＮＨ２のアミン
（Ｒは前記と同義である）でアミノ化することにより製
造する。
般式（ｎ）の化合物： Ｉ Ｒ’ 〔上記式中、Ｘはハロゲン原子（例えば、塩素、臭１又
はヨウ素）又はヒドロカルビルスルホニルオキシ基（例
えば、メチルスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）のような脱離基である〕 をアンモニア、水性アンモニア又は弐ＲＮＨ２のアミン
（Ｒは前記と同義である）でアミノ化することにより製
造する。
この方法の具体的態様においては、アミン化反応に続き
、得られる一般式（Ｔ）の化合物又はその塩は他の一般
式（Ｉ）の化合物に変換することができる。したがって
、例えば、Ｒがアリールメチルである場合、アミノ化反
応により、場合によって、アリールメチル基の除去後、
Ｒが水素原子である式（Ｔ）の化合物を得ることができ
る。
、得られる一般式（Ｔ）の化合物又はその塩は他の一般
式（Ｉ）の化合物に変換することができる。したがって
、例えば、Ｒがアリールメチルである場合、アミノ化反
応により、場合によって、アリールメチル基の除去後、
Ｒが水素原子である式（Ｔ）の化合物を得ることができ
る。
アミノ化反応は、都合上、場合により、水素化ナトリウ
ムのような適切な塩基又は水酸化ナトリウムのような水
酸化アルカリ金属の存在下、あるいは好ましくは過剰の
アミノＲＩＪＨ２の存在下１例 ・えば１２０℃に昇
温させて行う。反応は、ジオキサン等のニーチル、クロ
ロホルム等の塩素化炭化水素又はエタノール等のアルコ
ールのような溶媒の非存在下で又は存在下で行なう。仮
にアリールメチル基を除去するとすれば、例えば水素添
加分解により、又は適切であれば下記酸性県外下で行な
う。
ムのような適切な塩基又は水酸化ナトリウムのような水
酸化アルカリ金属の存在下、あるいは好ましくは過剰の
アミノＲＩＪＨ２の存在下１例 ・えば１２０℃に昇
温させて行う。反応は、ジオキサン等のニーチル、クロ
ロホルム等の塩素化炭化水素又はエタノール等のアルコ
ールのような溶媒の非存在下で又は存在下で行なう。仮
にアリールメチル基を除去するとすれば、例えば水素添
加分解により、又は適切であれば下記酸性県外下で行な
う。
もう一つの例ＣＢ） Ｋよれば、Ｒが水素原子を表わす
一般式ＣＩ）の化合物は、Ｒが保獲基を表わす場合の相
当する化合物の脱保護化によって製造することができる
。適切な保護基としては、例えば了り−ルメチル及びア
シル基がある。慣用的脱保護化方法が適用されてもよい
。例えば、適切であれば、アリールメチル基（例えば、
ベンジル）は、例えば、担体（例えば、炭）上の白金も
しくはパラジウムのような触媒の存在下、メタノール等
のアルコールの如き溶媒中において水素を用いて、水素
添加分解により除去することができる。ある（・は、適
切であれば、アリールメチル基（例えば、トリチル）は
、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸又は臭化水素酸のよ
うな酸を用（・、酸性条件下で除去する。アシル基は、
適切な鉱酸のような酸又は水酸化アルカリ金属のような
塩基を用いて加水分解により除去することができる。こ
の方法のための保護出発物質は、例えば、ジェイ・エフ
・ダブｋ −ｆｆ ：Ｉ−ミー（Ｊ、 Ｆ、 Ｗ Ｍｃ
Ｏｍｉｅ ）の１有機化学における保護基１（プレナム
プレス社、１９７３年） ［’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ＠（Ｐユｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、 １９７３） ］
に記載されているようなアミンの＋＃＃！的保陶方法に
より製造することができる。
一般式ＣＩ）の化合物は、Ｒが保獲基を表わす場合の相
当する化合物の脱保護化によって製造することができる
。適切な保護基としては、例えば了り−ルメチル及びア
シル基がある。慣用的脱保護化方法が適用されてもよい
。例えば、適切であれば、アリールメチル基（例えば、
ベンジル）は、例えば、担体（例えば、炭）上の白金も
しくはパラジウムのような触媒の存在下、メタノール等
のアルコールの如き溶媒中において水素を用いて、水素
添加分解により除去することができる。ある（・は、適
切であれば、アリールメチル基（例えば、トリチル）は
、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸又は臭化水素酸のよ
うな酸を用（・、酸性条件下で除去する。アシル基は、
適切な鉱酸のような酸又は水酸化アルカリ金属のような
塩基を用いて加水分解により除去することができる。こ
の方法のための保護出発物質は、例えば、ジェイ・エフ
・ダブｋ −ｆｆ ：Ｉ−ミー（Ｊ、 Ｆ、 Ｗ Ｍｃ
Ｏｍｉｅ ）の１有機化学における保護基１（プレナム
プレス社、１９７３年） ［’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ＠（Ｐユｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、 １９７３） ］
に記載されているようなアミンの＋＃＃！的保陶方法に
より製造することができる。
上記方法（Ａ）又は（Ｉ３）のいずれかの生成物は更に
次の１又は２の反応に付すことができろ：即ち、一般式
（Ｉ）の化合物又はその堪をその生理学上許容される堪
に変要する。
次の１又は２の反応に付すことができろ：即ち、一般式
（Ｉ）の化合物又はその堪をその生理学上許容される堪
に変要する。
他の一般式（Ｉ）の化合物の相互変換からなる方法によ
って一般式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。
って一般式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。
例えば、Ｒが水雲原子である一般式（■）の化合物は、
Ｒがアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル
又はアラルキル基である一般式（Ｉ）の化合物にアルキ
ル化することにより変換してもよ（・。慣用的アルキル
化方法１例えば、メタノール等のアルコールのような適
切な溶媒中、水繋什ホウ素ナトリウムもしくはカリウム
又はシアノ化水素化ホウ素ナトリウムのような複合金属
水デ什物と一緒に適切なアルデヒドを用（・る遣元的ア
ルキル化が適用されてもよ（・。あるいは、アルキル化
は、好ましくは炭酸カリウム等の塩基存在下、場合によ
りエタノール等のアルコールの如き溶媒中で、アルキル
化剤ＲＸ（Ｒはアルキル、Ｋｍアルキル、アルケニル、
アルキニル又はアラルキル基であり、又は塩素もしくは
臭素等のハロゲン原子又はｐ−トルエンスルホニルオキ
シ等のヒドロカルビルスルホニルオキシ基のような脱猷
基である）により行なうことができる。
Ｒがアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル
又はアラルキル基である一般式（Ｉ）の化合物にアルキ
ル化することにより変換してもよ（・。慣用的アルキル
化方法１例えば、メタノール等のアルコールのような適
切な溶媒中、水繋什ホウ素ナトリウムもしくはカリウム
又はシアノ化水素化ホウ素ナトリウムのような複合金属
水デ什物と一緒に適切なアルデヒドを用（・る遣元的ア
ルキル化が適用されてもよ（・。あるいは、アルキル化
は、好ましくは炭酸カリウム等の塩基存在下、場合によ
りエタノール等のアルコールの如き溶媒中で、アルキル
化剤ＲＸ（Ｒはアルキル、Ｋｍアルキル、アルケニル、
アルキニル又はアラルキル基であり、又は塩素もしくは
臭素等のハロゲン原子又はｐ−トルエンスルホニルオキ
シ等のヒドロカルビルスルホニルオキシ基のような脱猷
基である）により行なうことができる。
一般式（Ｔ）の化合力の生理学上許容されろ塩は、酢酸
エチル等のエステル、エタノール≠のアルコール、エー
テル又はジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下に
おいて、所望の生理学上許容される塩を得るために、式
（Ｔ）の遊離塩基又はその塩′？塩化水素等の適切な酸
と反応させることにより製造することができる。
エチル等のエステル、エタノール≠のアルコール、エー
テル又はジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下に
おいて、所望の生理学上許容される塩を得るために、式
（Ｔ）の遊離塩基又はその塩′？塩化水素等の適切な酸
と反応させることにより製造することができる。
中間体の製造に関する以下の記載においてエナンチオマ
ーが存在する場合には、本明糾〆における榴造式は、下
記ｆａｎ自体が一つのエナンチオマーに関するものであ
ったとしても、エナンチオマー及びラセミ体をはじめと
する混合物を示して−・ると理解すべきである。
ーが存在する場合には、本明糾〆における榴造式は、下
記ｆａｎ自体が一つのエナンチオマーに関するものであ
ったとしても、エナンチオマー及びラセミ体をはじめと
する混合物を示して−・ると理解すべきである。
一般式（ｎ）の中間化合物は、式Ｃｌ１１）の相当する
ジオール： 、１＋ を式ＸＩＡのハライド（Ｘ＋はメチルスルホニル等のヒ
ドロカルビルスルホニル基であり、Ａは填禦原子等のハ
ロゲン原子である）と、トリエチルアミン等ノ塩基存在
下ジクロロメタン等の溶媒中で反応させるか；又は塩化
チオニル、三臭化リンもしくはヨウ化水素等のハロゲン
化剤と反応させることにより製造することができる。
ジオール： 、１＋ を式ＸＩＡのハライド（Ｘ＋はメチルスルホニル等のヒ
ドロカルビルスルホニル基であり、Ａは填禦原子等のハ
ロゲン原子である）と、トリエチルアミン等ノ塩基存在
下ジクロロメタン等の溶媒中で反応させるか；又は塩化
チオニル、三臭化リンもしくはヨウ化水素等のハロゲン
化剤と反応させることにより製造することができる。
式（川）のジオールは下記一連の反応によって製造する
ことができる。
ことができる。
酢酸中で又は酢酸含有の酢酸エチルもしくはジオキサン
等の溶媒中で水素及びパラジウム炭を用（・たピロン（
Ｖｌ）の還元によりラクトン（Ｖ）を得、これを炭酸カ
リウム及びメタノールと反応させてエステル（ＩＶ）に
変換する。テトラヒドロフラン中で水素化アルミニウム
リチウムを用（・たエステル（ＴＶ）の還元により、次
（・で必要なジオール（ＩＩＩ）を得る。
等の溶媒中で水素及びパラジウム炭を用（・たピロン（
Ｖｌ）の還元によりラクトン（Ｖ）を得、これを炭酸カ
リウム及びメタノールと反応させてエステル（ＩＶ）に
変換する。テトラヒドロフラン中で水素化アルミニウム
リチウムを用（・たエステル（ＴＶ）の還元により、次
（・で必要なジオール（ＩＩＩ）を得る。
式（Ｖｌ）の中間体ピロンは式（■）の化合物から製造
することができる。
することができる。
反応は、酸性条件下で、好ましくは氷酢酸等の溶媒中加
熱しながら行なう。反応に適した酸としては、熾酸又は
ｐ−トルエンスルホン酸等の鉱酸がある。
熱しながら行なう。反応に適した酸としては、熾酸又は
ｐ−トルエンスルホン酸等の鉱酸がある。
化合物（■）は、式（Ｖｌ）の化合物：から、ナトリウ
ムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドのような強
塩基の存在下、エタノール等のアルコールのような溶媒
中で、好ましくは例えば加熱速流しなからシェラ酸ジエ
チルと反応させ、次（・で生成物を水性ホルムアルデヒ
ドと反応させることにより製造することができる。
ムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドのような強
塩基の存在下、エタノール等のアルコールのような溶媒
中で、好ましくは例えば加熱速流しなからシェラ酸ジエ
チルと反応させ、次（・で生成物を水性ホルムアルデヒ
ドと反応させることにより製造することができる。
Ｒ２がフッ素又は塩素原子でＲ１が式（Ｉ）の場合と同
義である式（Ｖｕ）の中間体は公知化合物であるか、そ
うでな（・としても、ジエイ・ニー・ドネリー及びジエ
イ・ジェイ・マーフィー、ジャーナル・オブ・ケミカル
・ンサエテー（Ｃ）、１９７０年、第２５９６−２５９
８頁（Ｊ、Ａ、Ｄｏｎｎｅｌｌｙ ａｎｄ Ｊ、Ｊ６Ｍ
ｕｒｐｈｙ。
義である式（Ｖｕ）の中間体は公知化合物であるか、そ
うでな（・としても、ジエイ・ニー・ドネリー及びジエ
イ・ジェイ・マーフィー、ジャーナル・オブ・ケミカル
・ンサエテー（Ｃ）、１９７０年、第２５９６−２５９
８頁（Ｊ、Ａ、Ｄｏｎｎｅｌｌｙ ａｎｄ Ｊ、Ｊ６Ｍ
ｕｒｐｈｙ。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅ
ｔｙ（Ｃｌ、 １ｇ７０．２５ｇ６−２５９８ ）に記
載された方法により製造することができる。
ｔｙ（Ｃｌ、 １ｇ７０．２５ｇ６−２５９８ ）に記
載された方法により製造することができる。
Ｒ２が水素でＲ１がフッ去原子である式（■）の中間体
は下記一連の反応により製造することができる： 公知のハロアニソール（ＸＩ）？−７５℃のような低温
でｎ−ブチルリチウム等の強塩基と反応させ、しかる後
アセトアルデヒドな加えて化合物（Ｘ）を得、次（・で
クロロクロム酸ピリジニウムのような適切な酸化剤によ
りケトン■に酸化する。標単的条件下で、即ち、例えば
ジクロロメタン等のハロ炭化水素溶媒中三臭化ホウ素を
用（・てケトン（開をジメチル化することにより必要な
中間体（Ｉ１）を得る。
は下記一連の反応により製造することができる： 公知のハロアニソール（ＸＩ）？−７５℃のような低温
でｎ−ブチルリチウム等の強塩基と反応させ、しかる後
アセトアルデヒドな加えて化合物（Ｘ）を得、次（・で
クロロクロム酸ピリジニウムのような適切な酸化剤によ
りケトン■に酸化する。標単的条件下で、即ち、例えば
ジクロロメタン等のハロ炭化水素溶媒中三臭化ホウ素を
用（・てケトン（開をジメチル化することにより必要な
中間体（Ｉ１）を得る。
式（ｍ）の中間体ジオールは新規化合物であって、本発
明のもう一つの面を構成する。
明のもう一つの面を構成する。
一般式（Ｉ）の個別的エナンチオマーは、慣用的方法で
式（Ｉ）のエナンチオマー混合物を分割することにより
、即ち、例えば光学活性酸と塙を形成させ、しかる後部
られるジアステレオマー堵を分別結晶等で分割すること
により製造する。ある（・は１分割は適当な中間段階で
行なうことができる。
式（Ｉ）のエナンチオマー混合物を分割することにより
、即ち、例えば光学活性酸と塙を形成させ、しかる後部
られるジアステレオマー堵を分別結晶等で分割すること
により製造する。ある（・は１分割は適当な中間段階で
行なうことができる。
下記例は本発明を説明するものである。すべての温度は
℃である。１乾燥する１とは他に指示がな（・限り硝酸
マグネシウムを用（・で乾燥することを（・う。クロマ
トグラフィーはシリカゲルを用（・て行なわれた。ＴＨ
Ｆとはテトラヒドロフラ／である。
℃である。１乾燥する１とは他に指示がな（・限り硝酸
マグネシウムを用（・で乾燥することを（・う。クロマ
トグラフィーはシリカゲルを用（・て行なわれた。ＴＨ
Ｆとはテトラヒドロフラ／である。
中間体１
２−フルオロ−６−ノドキシ−α−メチルベンゼンメタ
ノール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．１４Ｍ、３．９ｍ
１）を窒素下−７５°の乾燥ＴＨＦ （ｌｏｍｌ ）中
の３−フルオロアニソール（０，４５ｍｌ ）溶液に滴
下した。
ノール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．１４Ｍ、３．９ｍ
１）を窒素下−７５°の乾燥ＴＨＦ （ｌｏｍｌ ）中
の３−フルオロアニソール（０，４５ｍｌ ）溶液に滴
下した。
溶液を一７５°に１時間保ち、しかる後アセトアルデヒ
ド（０，６８ｍｌ ）を滴下し、混合物を加温した。
ド（０，６８ｍｌ ）を滴下し、混合物を加温した。
２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を加え、混合物をエーテルで抽出
し、有機溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物を蒸
留し、油状物として標題化合物（ｏ、４ｇ）ヲ得り。Ｎ
ＭＲ（ＣｉＤ（！１３） ａ ７．１？ （ＩＨ，ｔの
１１．４−１１）、６．７５−６．６（２Ｈ，ｍ、 ３
−Ｈ，５−Ｈ）、５．２４（Ｉｎ、 ｍ、 Ｃ！ＨＯ−
）、３．８９（３４ｓ、 ０ＯＨ３）、３．２７（ＩＨ
，＋ｌ ＯＲ）、 １．５６（３Ｈ。
し、有機溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物を蒸
留し、油状物として標題化合物（ｏ、４ｇ）ヲ得り。Ｎ
ＭＲ（ＣｉＤ（！１３） ａ ７．１？ （ＩＨ，ｔの
１１．４−１１）、６．７５−６．６（２Ｈ，ｍ、 ３
−Ｈ，５−Ｈ）、５．２４（Ｉｎ、 ｍ、 Ｃ！ＨＯ−
）、３．８９（３４ｓ、 ０ＯＨ３）、３．２７（ＩＨ
，＋ｌ ＯＲ）、 １．５６（３Ｈ。
ｄ、 ０Ｈ３）。
中間体２
ｌ−（２−フルオロ−６−メドキシフエニル〕エクロロ
クロム酸ピリジニウム（４７ｇ）をジクロロメタン（２
００ｍｌ ）中の中間体１（２５ｇ）の撹拌溶液に少し
ずつ加えた。３時間後試薬を更にｌｏｇ加え、撹拌な一
夜続けた。溶液をデカントし、残渣をエーテル（２００
ｍｌ ）で完全に洗浄し、合わせた溶液を短（・シリカ
ゲルカラムによりエーテル溶媒を用（・て洗浄した。溶
媒を蒸発させてんＶ状物（２４ｇ）を得た。一部を蒸留
して標題のケトン（Ｉ０，４ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）δ７．３０（ＩＨ，ｔの（Ｉ゜４−Ｈ）、６．
７７−６．６５（２Ｈ，ｍ、 ３−Ｈ，５−１４）、３
．８５（３）１，８゜０ＣＲ３）、２−５３（３Ｈ，ｓ
、 ＣＨ３）。
クロム酸ピリジニウム（４７ｇ）をジクロロメタン（２
００ｍｌ ）中の中間体１（２５ｇ）の撹拌溶液に少し
ずつ加えた。３時間後試薬を更にｌｏｇ加え、撹拌な一
夜続けた。溶液をデカントし、残渣をエーテル（２００
ｍｌ ）で完全に洗浄し、合わせた溶液を短（・シリカ
ゲルカラムによりエーテル溶媒を用（・て洗浄した。溶
媒を蒸発させてんＶ状物（２４ｇ）を得た。一部を蒸留
して標題のケトン（Ｉ０，４ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）δ７．３０（ＩＨ，ｔの（Ｉ゜４−Ｈ）、６．
７７−６．６５（２Ｈ，ｍ、 ３−Ｈ，５−１４）、３
．８５（３）１，８゜０ＣＲ３）、２−５３（３Ｈ，ｓ
、 ＣＨ３）。
中間体３
ｌ−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エタノ
ン 三臭化ホウ素（７，３ｍユ） ？−６５°のジクロロメ
タン（８ｏｍｌ）中の中間体２（Ｉ２，６ｇ）の撹拌浴
液に加え、混合物を２時間かけて２０°まで加温した。
ン 三臭化ホウ素（７，３ｍユ） ？−６５°のジクロロメ
タン（８ｏｍｌ）中の中間体２（Ｉ２，６ｇ）の撹拌浴
液に加え、混合物を２時間かけて２０°まで加温した。
水（５０ｍｌ）を撹拌混合物に滴下し、その一方で水浴
により冷却した。層１分離し、水層なジクロロメタンで
抽出し、合わせた有機溶液を乾燥しく相分離紙）、溶媒
を蒸発させた。得られた油状物を減圧蒸留し、油状物と
して標題化合物（６，５ｇ）ヲ％だ、ＩＮＭＲ（ＣＤ＋
Ｊ３） ａ １２．７１（ＩＨ，ｓ、 ＯＨ）、７．３
６（Ｉｎ、 ｔの（Ｉ，４−Ｈ）、６．８５−６．４（
２Ｈ，ｍ、 ３−Ｈ，５−Ｈ）、２．６９（３）！、
ｄ、 ０Ｈ３）。
により冷却した。層１分離し、水層なジクロロメタンで
抽出し、合わせた有機溶液を乾燥しく相分離紙）、溶媒
を蒸発させた。得られた油状物を減圧蒸留し、油状物と
して標題化合物（６，５ｇ）ヲ％だ、ＩＮＭＲ（ＣＤ＋
Ｊ３） ａ １２．７１（ＩＨ，ｓ、 ＯＨ）、７．３
６（Ｉｎ、 ｔの（Ｉ，４−Ｈ）、６．８５−６．４（
２Ｈ，ｍ、 ３−Ｈ，５−Ｈ）、２．６９（３）！、
ｄ、 ０Ｈ３）。
中間体４
４−（（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）カル
ボニル〕−３−ヒドロキシ−２（５ｆ（） −フラノン エタノ−ｋ （６００ｍｌ ）中の１−（３−フルオロ
−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３０ｇ）及びシ
ュウ酸ジエチル（３］ ｇ）の溶液をエタノール（６０
０ｍｌ ）中のナトリウムエトキシド（ナトリウム９．
８５ ｇから得た）に滴下し、混合物を撹拌し、２日間
加熱還流した。涙金物を冷却し、ｂｐ ６０〜８０°の
石油エーテルで希釈し、固体物を集め、乾燥した。水（
Ｉ，２１）中の生成物堅濁液ケホルムアルデヒド（３７
％の２４ ｔｏｌ ）と−緒に１．５時間撹拌した。固
体物？１去し、Ｐ液ケエーテルで洗浄し、微嘴ノエーテ
ルを減圧留去した。水溶液をｐＨ３まで酸性化し、沈殿
物を集め、水洗し、アセトン／水から再結晶させ、黄色
針状物として標題化合物（Ｉ８，７ｇ ）を得た。口ｐ
１９４−２０８° （分解）、ＩＲｖｒｒＢｘ （ヌ
ジョール＞ １７６８．１６４２０ｍ−” （（Ｉ！
−＋Ｏ）。
ボニル〕−３−ヒドロキシ−２（５ｆ（） −フラノン エタノ−ｋ （６００ｍｌ ）中の１−（３−フルオロ
−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３０ｇ）及びシ
ュウ酸ジエチル（３］ ｇ）の溶液をエタノール（６０
０ｍｌ ）中のナトリウムエトキシド（ナトリウム９．
８５ ｇから得た）に滴下し、混合物を撹拌し、２日間
加熱還流した。涙金物を冷却し、ｂｐ ６０〜８０°の
石油エーテルで希釈し、固体物を集め、乾燥した。水（
Ｉ，２１）中の生成物堅濁液ケホルムアルデヒド（３７
％の２４ ｔｏｌ ）と−緒に１．５時間撹拌した。固
体物？１去し、Ｐ液ケエーテルで洗浄し、微嘴ノエーテ
ルを減圧留去した。水溶液をｐＨ３まで酸性化し、沈殿
物を集め、水洗し、アセトン／水から再結晶させ、黄色
針状物として標題化合物（Ｉ８，７ｇ ）を得た。口ｐ
１９４−２０８° （分解）、ＩＲｖｒｒＢｘ （ヌ
ジョール＞ １７６８．１６４２０ｍ−” （（Ｉ！
−＋Ｏ）。
中間体５
５−フルオロ−ＩＨ−フロ［３、４−１） １ ［１１
ベンゾピラン−３，９−ジオン 酢酸（２００ｍユ〕及び濃塩酸（４０ｍｌ）中の中間体
４（２４ｇ）の溶液を１時間加飢逮流した。混合物を冷
却し、１００ ｍｌまで濃縮した。水を加え、沈殿固体
物を集め、水洗し、乾燥して標題化合物な得た。ｍｐ１
６４°。
ベンゾピラン−３，９−ジオン 酢酸（２００ｍユ〕及び濃塩酸（４０ｍｌ）中の中間体
４（２４ｇ）の溶液を１時間加飢逮流した。混合物を冷
却し、１００ ｍｌまで濃縮した。水を加え、沈殿固体
物を集め、水洗し、乾燥して標題化合物な得た。ｍｐ１
６４°。
中間体６
シスーーー５−フルオロ−９，９ａ−ジヒドロ−ＩＨ−
フロＣ３，４−１） ） ［１］ベンゾビラン−３（３
ａＨ）−オン １．４−ジオキサン（５００ｍｌ ）中の中間体５（２
３ｇ）を１０％パラジウムＰ？＜３ｇ）により５日間水
素添加した。酢酸（Ｉ０ｍ１ ）及び更に０．８ｇの触
媒を加え、水素添加を更に２３時間続けた。触媒をＰ去
し、酢酸エチルで洗浄し、ｒ液を１５０ｍ１まで濃縮し
た。懸濁液ＶＦ’過し、Ｐ液を蒸発乾固し、鳴られたゴ
ム状物をジクロロメタンで溶出させてクロマトグラフィ
ー精製し、白色固体物として標争化合物を得た。ｍｐ
７５．５−７７．５°。
フロＣ３，４−１） ） ［１］ベンゾビラン−３（３
ａＨ）−オン １．４−ジオキサン（５００ｍｌ ）中の中間体５（２
３ｇ）を１０％パラジウムＰ？＜３ｇ）により５日間水
素添加した。酢酸（Ｉ０ｍ１ ）及び更に０．８ｇの触
媒を加え、水素添加を更に２３時間続けた。触媒をＰ去
し、酢酸エチルで洗浄し、ｒ液を１５０ｍ１まで濃縮し
た。懸濁液ＶＦ’過し、Ｐ液を蒸発乾固し、鳴られたゴ
ム状物をジクロロメタンで溶出させてクロマトグラフィ
ー精製し、白色固体物として標争化合物を得た。ｍｐ
７５．５−７７．５°。
中間体７
トランスー１１−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３
−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１−ベンゾ乾燥メタノ
ール（２０ｍｌ）中の中間体６（２ｇ）及び乾燥炭酸カ
リウム（３，９ｇ ）の混合物を窒素下で２３時間撹拌
した。未乾燥酢酸エチルな加え、混合物を加分間撹拌し
た。更に多情の酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層
を分離し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。得た油
状物（０，５８ｇ）をジクロロメタン−メタノール（Ｉ
５：１）で浴出させてクロマトグラフィー精製し、油状
物として嘩頭化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＯＲ１）δ７
．０−６．７２（３Ｌ Ｌ芳香族性）、４．９６（ＩＨ
，ｄ、 ２−Ｈ）、３．８７（３Ｈ。
−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１−ベンゾ乾燥メタノ
ール（２０ｍｌ）中の中間体６（２ｇ）及び乾燥炭酸カ
リウム（３，９ｇ ）の混合物を窒素下で２３時間撹拌
した。未乾燥酢酸エチルな加え、混合物を加分間撹拌し
た。更に多情の酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層
を分離し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。得た油
状物（０，５８ｇ）をジクロロメタン−メタノール（Ｉ
５：１）で浴出させてクロマトグラフィー精製し、油状
物として嘩頭化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＯＲ１）δ７
．０−６．７２（３Ｌ Ｌ芳香族性）、４．９６（ＩＨ
，ｄ、 ２−Ｈ）、３．８７（３Ｈ。
８１メチルエステル）、３．６７（２Ｈ，ｄ、 ＣＨ，
Ｏ−）、２．９−２．５（３Ｈ，ｍ、 ３−Ｈ，４−Ｈ
２）、２．１５（ＩＨ，Ｂｒ、 ＯＨ）。
Ｏ−）、２．９−２．５（３Ｈ，ｍ、 ３−Ｈ，４−Ｈ
２）、２．１５（ＩＨ，Ｂｒ、 ＯＨ）。
中間体８
トランス−（ト）−８−フルオロ−ａ、４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，３−ジメタツール 乾ｆｋ ＴＨＦ （３０ｍｌ ）中の中間体７ （２，
２ｇ ）の溶液を０〜５°のＴＨＦ （３ｏｍｌ ）中
の水素什アルミニウムリチウム（０，４６ｇ ）の撹拌
懸８１液に加えた。１時間後飽和塩イヒアンモニウム溶
液（］ｏｍｘ）を加え、固体物ｖ１去し、Ｔ）ＩＩＦで
洗浄した。合わせた溶液ケ蒸発させてゴム状物を得、こ
れを酢やエチル及び水の間で分配した。水層な蒸発乾固
し、残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル層
を乾燥し、溶媒を蒸発させた。少量の酢酸エチル中の生
成物溶液を固体物がもはや沈殿しなくなるまで石油エー
テルで希釈した。固体物を集め、乾燥して、標題化合物
（Ｉ，５ｇ ） ’！’得た。ｍｐ１１１’、。
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，３−ジメタツール 乾ｆｋ ＴＨＦ （３０ｍｌ ）中の中間体７ （２，
２ｇ ）の溶液を０〜５°のＴＨＦ （３ｏｍｌ ）中
の水素什アルミニウムリチウム（０，４６ｇ ）の撹拌
懸８１液に加えた。１時間後飽和塩イヒアンモニウム溶
液（］ｏｍｘ）を加え、固体物ｖ１去し、Ｔ）ＩＩＦで
洗浄した。合わせた溶液ケ蒸発させてゴム状物を得、こ
れを酢やエチル及び水の間で分配した。水層な蒸発乾固
し、残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル層
を乾燥し、溶媒を蒸発させた。少量の酢酸エチル中の生
成物溶液を固体物がもはや沈殿しなくなるまで石油エー
テルで希釈した。固体物を集め、乾燥して、標題化合物
（Ｉ，５ｇ ） ’！’得た。ｍｐ１１１’、。
中間体９
トランス−ω−５−プルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラｙ−２，３−ジメタツール ｍｐ ９９−１０１°の標題化合物を、中間体４．５．
６．７及び８で記載されたものと類似した一連の反応に
よって、１−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル
）エタノン（中間体３の生成物）から１令した。
−１−ベンゾピラｙ−２，３−ジメタツール ｍｐ ９９−１０１°の標題化合物を、中間体４．５．
６．７及び８で記載されたものと類似した一連の反応に
よって、１−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル
）エタノン（中間体３の生成物）から１令した。
中間体１０
トランス−（ト）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，３−ジメタノ−中化メタ
ンスルホニル（Ｉ，４ｇ）？Ｏ〜５°のト“リエチルア
ミン（Ｉ，６ｇ ）含有ジクロロメタン中の中間体８
（Ｉ，４ｇ ）の撹拌懸８．１液に滴下した。
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，３−ジメタノ−中化メタ
ンスルホニル（Ｉ，４ｇ）？Ｏ〜５°のト“リエチルア
ミン（Ｉ，６ｇ ）含有ジクロロメタン中の中間体８
（Ｉ，４ｇ ）の撹拌懸８．１液に滴下した。
１．５時間後流合物を２Ｍ塩酸で洗浄し、酸性層をジク
ロロメタンで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥しく相分
離紙）、蒸発乾固した。残渣ケシクロロメタン−メタノ
ール（２０： １ ）で溶出させてカラムクロマトグラ
フィーＱｇし、ゴム状物としてｍＭ化合物（２，４ｇ
） ｖ％だ。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ７．０−６．７５
（３Ｈ，ｍ、芳香族性）、 ４．５４（２１１，ａ、
２−０田２０）、４．４２−４．２２（３Ｈ，ｍ、 ３
−ｃｐ２ｏ、 ２−Ｈ）、 ３．１０．３．０５（６
Ｈ。
ロロメタンで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥しく相分
離紙）、蒸発乾固した。残渣ケシクロロメタン−メタノ
ール（２０： １ ）で溶出させてカラムクロマトグラ
フィーＱｇし、ゴム状物としてｍＭ化合物（２，４ｇ
） ｖ％だ。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ７．０−６．７５
（３Ｈ，ｍ、芳香族性）、 ４．５４（２１１，ａ、
２−０田２０）、４．４２−４．２２（３Ｈ，ｍ、 ３
−ｃｐ２ｏ、 ２−Ｈ）、 ３．１０．３．０５（６
Ｈ。
ｅ、ｓ、ＣＨ３）、 ３．０２−２．７６（２Ｊ ｍ
、４−Ｈ２）、 ２．５３（ＬＨ。
、４−Ｈ２）、 ２．５３（ＬＨ。
ｍ、 ３−Ｈ） ６
中間体１１
トランス−（ト）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，３−ジメタノ−ジクロロ
メタン（Ｉ０ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（０，７
７ｍｌ ）の溶液を０°のジクロロメタン（Ｉ０ｍｌ）
中の中間体９ （０，９６ｇ ）及びトリエチルアミン
（Ｉ，９Ｈユ）の撹拌溶液に篩下した、１時間後溶液を
２Ｍ塩酸及び重炭酸ナトＩＪウム溶液で連続的に洗浄し
た。有機層を乾燥しく相分齢紙）、溶媒を蒸発させた。
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，３−ジメタノ−ジクロロ
メタン（Ｉ０ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（０，７
７ｍｌ ）の溶液を０°のジクロロメタン（Ｉ０ｍｌ）
中の中間体９ （０，９６ｇ ）及びトリエチルアミン
（Ｉ，９Ｈユ）の撹拌溶液に篩下した、１時間後溶液を
２Ｍ塩酸及び重炭酸ナトＩＪウム溶液で連続的に洗浄し
た。有機層を乾燥しく相分齢紙）、溶媒を蒸発させた。
得た固体物をエーテルで摩砕し、トルエン／シクロヘキ
サンから再結晶し、白色結晶として標題化合物（０，７
ｇ ） ？得た。（ＤＩ） １１６−１１８°。
サンから再結晶し、白色結晶として標題化合物（０，７
ｇ ） ？得た。（ＤＩ） １１６−１１８°。
伊１１
トランス−任）−８−フルオロ−１，２，３ｓ３ａ。
９．９ａ−へキサヒドロ−２−（フェニルメチル）中間
体ｎ （ｏ、６３ ｇ ）及びベンジルアミン（０，９
３ｍ１）の混合物を窒素下１２０°で４５分間加熱した
。
体ｎ （ｏ、６３ ｇ ）及びベンジルアミン（０，９
３ｍ１）の混合物を窒素下１２０°で４５分間加熱した
。
水（Ｉ０ｍｌ）を冷混合物に加えて固体物を得、これを
集め、水洗し、乾燥して標順化合物（０，４３ｇ ）を
得た。ＴＬＣ（ｂｐ ６ｏ −Ｓｏｏの石油エーテル酢
酸エチル１ ： １ ） Ｒｆ Ｏ，６５、Ｎｌ玉（０
ＤＯ１３）δ７．４−７．２（５Ｈ，ｍ、 Ｐｈ）、７
．０６（ＩＨ，（Ｉ，６−Ｈ）、６．７−６．５８（２
１ｉ。
集め、水洗し、乾燥して標順化合物（０，４３ｇ ）を
得た。ＴＬＣ（ｂｐ ６ｏ −Ｓｏｏの石油エーテル酢
酸エチル１ ： １ ） Ｒｆ Ｏ，６５、Ｎｌ玉（０
ＤＯ１３）δ７．４−７．２（５Ｈ，ｍ、 Ｐｈ）、７
．０６（ＩＨ，（Ｉ，６−Ｈ）、６．７−６．５８（２
１ｉ。
ｍ、 ５−Ｈ，７−Ｈ）、４．０５（Ｉ）１． ｔのｄ
、 ３ａ−Ｈ）、３．８８゜３．７９（２Ｈ，−ＡＢｑ
、 Ｃ旦２ Ｐｈ ）、３．１８．３．０（各々２ａ、
ｔ。
、 ３ａ−Ｈ）、３．８８゜３．７９（２Ｈ，−ＡＢｑ
、 Ｃ旦２ Ｐｈ ）、３．１８．３．０（各々２ａ、
ｔ。
１−Ｈ２＋ ３−Ｈ２）、２．６７−２．４２（２Ｈ，
ｍ、 ９−Ｈ２）、２．２９（ＩＨ，ｍ、 ９ａ−Ｈ）
。
ｍ、 ９−Ｈ２）、２．２９（ＩＨ，ｍ、 ９ａ−Ｈ）
。
９ａヘキサヒトｌ：Ｉ Ｃ１：］ぺ／ゾピラ／［２，３
−Ｃｊ］ピロール塩酸塩 メタ／−ル（ｌｏｍｌ ）中の例１（０，４２ｇ）の溶
液をメタノール中で過剰の塩化水素により処理し、溶液
を蒸発乾固した。残渣をメタノールに再溶解炭（５０ｍ
ｇ）Ｋより水素添加した。溶媒を蒸発させ、生成物？エ
タノール中塩化水素で処理し、蒸発乾固し、固体物をイ
ソプロピルアルコールで摩砕し、標題化合物（０，２５
ｇ ）を得た。ｍｐ２２０−２２２°ＯＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｐ−ｄ、）δ９−７２（２Ｈ，Ｂｒ−Ｂ、 ＮＨ２＋）
、７．２２（ＩＨ，ｑ、 ６−Ｈ）、６．９−６．７（
２Ｈ，ｍ、 ５−Ｈ，７−Ｈ）、４．２１（ＩＨ，ｔｆ
ｌｄ、 ３ａ−Ｈ）、３．７８−２．６（６Ｈ，ｍ、
３−Ｈ２＋ １４２゜９−Ｈ２）、２．２２（ＩＨ，ｍ
、 ９ａ−Ｈ）。
−Ｃｊ］ピロール塩酸塩 メタ／−ル（ｌｏｍｌ ）中の例１（０，４２ｇ）の溶
液をメタノール中で過剰の塩化水素により処理し、溶液
を蒸発乾固した。残渣をメタノールに再溶解炭（５０ｍ
ｇ）Ｋより水素添加した。溶媒を蒸発させ、生成物？エ
タノール中塩化水素で処理し、蒸発乾固し、固体物をイ
ソプロピルアルコールで摩砕し、標題化合物（０，２５
ｇ ）を得た。ｍｐ２２０−２２２°ＯＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｐ−ｄ、）δ９−７２（２Ｈ，Ｂｒ−Ｂ、 ＮＨ２＋）
、７．２２（ＩＨ，ｑ、 ６−Ｈ）、６．９−６．７（
２Ｈ，ｍ、 ５−Ｈ，７−Ｈ）、４．２１（ＩＨ，ｔｆ
ｌｄ、 ３ａ−Ｈ）、３．７８−２．６（６Ｈ，ｍ、
３−Ｈ２＋ １４２゜９−Ｈ２）、２．２２（ＩＨ，ｍ
、 ９ａ−Ｈ）。
例３
トランス−任）−５−フルオロ−”ｓ２＊３ｅ３ａ。
９．９ａ−へキサヒドロ−２−（フェニルメチル）−〔
１〕ベンゾピラノ（２，３−Ｃ〕ピロール塩酸塩 ベンジルアミン（６，７ｇ ）及び中間体１０（２，３
ｇ）の混合物を窒素下１２０°で５０分間加熱撹拌した
。冷却後、混合物を酢酸エチル及び２Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液の間で分配し、層ケ分離し、水層な更に酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、しか
る後２Ｍ塩酸と一縛に振盪した。沈殿固体物を集め、水
及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、白色粉末として標題
化合物（Ｉ，３ｇ）を得た。ｍ’ｐ ２１０−２１２°
、 ＮＭＲ（ＤＭＳ（Ｍ６）δ１２．２８．１２．０
０（ＩＨ，２ｘＥｒ Ｓ、 ＮＨ”）、７．８−７．６
．７．６−７．４（５Ｈ，ｍ、 Ｐｈ）、７．２−６．
８５（３Ｈ，ｍ、 ７−Ｈ，６４，８−Ｈ）、４．６５
−４．１（３Ｈ，ｍ、 ０Ｈ２Ｐｈ、 ３ａ４）、３．
９−２．２５ （７Ｈ，ｍ、 １−Ｈ２，３−Ｈ２，９
−Ｈ２９ａ−Ｈ）。
１〕ベンゾピラノ（２，３−Ｃ〕ピロール塩酸塩 ベンジルアミン（６，７ｇ ）及び中間体１０（２，３
ｇ）の混合物を窒素下１２０°で５０分間加熱撹拌した
。冷却後、混合物を酢酸エチル及び２Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液の間で分配し、層ケ分離し、水層な更に酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、しか
る後２Ｍ塩酸と一縛に振盪した。沈殿固体物を集め、水
及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、白色粉末として標題
化合物（Ｉ，３ｇ）を得た。ｍ’ｐ ２１０−２１２°
、 ＮＭＲ（ＤＭＳ（Ｍ６）δ１２．２８．１２．０
０（ＩＨ，２ｘＥｒ Ｓ、 ＮＨ”）、７．８−７．６
．７．６−７．４（５Ｈ，ｍ、 Ｐｈ）、７．２−６．
８５（３Ｈ，ｍ、 ７−Ｈ，６４，８−Ｈ）、４．６５
−４．１（３Ｈ，ｍ、 ０Ｈ２Ｐｈ、 ３ａ４）、３．
９−２．２５ （７Ｈ，ｍ、 １−Ｈ２，３−Ｈ２，９
−Ｈ２９ａ−Ｈ）。
例４
トランス−任）−フルオロ−１，２，３，３ａ、９．９
＆−へキサヒドロ［１）ベンゾピラノ［２，３−Ｃ］ビ
ロール塩酸塩 メタノール（５０ｍｌ）中の例３ （Ｉ，２ｇ）の溶液
を１０係パラジウム炭（０，２ｇ ）で１７時間水素添
加した。触媒を１去し、Ｐ液を蒸発乾固した。得た固体
物をづソプロビルアルコール／メタノールから結晶化し
、標題化合物（０，６３ｇ ）を得た、ｍｐ２５９°。
＆−へキサヒドロ［１）ベンゾピラノ［２，３−Ｃ］ビ
ロール塩酸塩 メタノール（５０ｍｌ）中の例３ （Ｉ，２ｇ）の溶液
を１０係パラジウム炭（０，２ｇ ）で１７時間水素添
加した。触媒を１去し、Ｐ液を蒸発乾固した。得た固体
物をづソプロビルアルコール／メタノールから結晶化し
、標題化合物（０，６３ｇ ）を得た、ｍｐ２５９°。
ＮＭＰ （ＤＭ８０ｄ、）δ ９．９（２Ｈ，Ｂｒ
Ｓ、Ｎｕ２＋）、７．２−６．８５（３Ｈ，ｍ、芳香
族性）、４．２４（ＩＨ，ｔのｄ、 ３ａ−Ｈ）、３．
８−２．７８（６１４，ｍ、 １−Ｈ２，３−Ｈ２，９
−Ｈ２）、２．２７（ＩＨ，ｍ、 ｇａ−Ｈ） 、ｌ 医薬例 下記例において、′活性成分１とはトランス−５−フル
オｏ −１＋ ２ ＋ ３ 、３ａ 、 ９ 、９ａ−
ヘキサヒドロ（Ｉ１ベンゾピラノ〔２，３−Ｃ〕ピロー
ル塩酸堵を賞味する。本発明の他の化合物も同様に処方
することができる。
Ｓ、Ｎｕ２＋）、７．２−６．８５（３Ｈ，ｍ、芳香
族性）、４．２４（ＩＨ，ｔのｄ、 ３ａ−Ｈ）、３．
８−２．７８（６１４，ｍ、 １−Ｈ２，３−Ｈ２，９
−Ｈ２）、２．２７（ＩＨ，ｍ、 ｇａ−Ｈ） 、ｌ 医薬例 下記例において、′活性成分１とはトランス−５−フル
オｏ −１＋ ２ ＋ ３ 、３ａ 、 ９ 、９ａ−
ヘキサヒドロ（Ｉ１ベンゾピラノ〔２，３−Ｃ〕ピロー
ル塩酸堵を賞味する。本発明の他の化合物も同様に処方
することができる。
１カプセル中
活性成分 １０ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム ０．５ｍｇ無水ラクトース
９０ ｒｒ＋ｇ活性成分をラクト
ース及びステアリン酸マグネシウムと混合する。自動カ
プセル充填機により混合物を適当な大きさの硬質ゼラチ
ンカプセル（ロック式係合型）内圧充填する。
ン酸マグネシウム ０．５ｍｇ無水ラクトース
９０ ｒｒ＋ｇ活性成分をラクト
ース及びステアリン酸マグネシウムと混合する。自動カ
プセル充填機により混合物を適当な大きさの硬質ゼラチ
ンカプセル（ロック式係合型）内圧充填する。
活性成分 １０ｍｇクエン酸ナ
トリウム ２５ ｍｇクエン酸
ｐＨ４，５までサンセットイエローＦＯＦ
（色素） ０．２５ ｍｇヒドロキシ安息香酸メ
チルナトリウム ５．０ ｍｇヒドロキシ安息香酸プ
ロピルナトリウム ２．０ ｍｇ液体オレンジ香味剤
適 量スクロース
３．５０ ｇｆｉ１１判水
全１ｉ ５．Ｏｍｌ少量の水にスクロースを溶解す
る。＃クエン酸ナトリウム溶液を撹拌しながら加え、ク
エン酸でｐＨ４，５に調整する。撹拌を続けながら、ｌ
Ｏ％活性成分水溶液、しかる後色素溶液、ヒドロキシ安
息′８酸ニスチル溶液、最後に香味剤を加える。水で容
積を調整し、撹拌する。 ｐＨを調べ、必要であればク
エン酸ｐ）１４．５に調整する。水で容ｆ＃ヲ９１１整
する、 ３、経口錠剤 （Ａ） １Ｆ剤中 活性成分 １０ ！Ｏｇポリ
ビニルピロリドン ４．０ｍｇグリコール
酸ナトリウムデンプン ｔｏ、ｏ ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム ２．０ ｍｇラクトー
ス 錠剤核全μｍ２００ ｍｇ活性成分を
ラクトースと混合する。適量のポリビニルピロリドン溶
ｇを加え、造粒に適した湿潤物を得る。顆粒を調製し、
トレー又は流動層ドライヤーにより乾燥する。篩にかけ
、残留成分と混合し、打４５ｉ′機で直径８ ｍｍの錠
剤に圧縮する。
トリウム ２５ ｍｇクエン酸
ｐＨ４，５までサンセットイエローＦＯＦ
（色素） ０．２５ ｍｇヒドロキシ安息香酸メ
チルナトリウム ５．０ ｍｇヒドロキシ安息香酸プ
ロピルナトリウム ２．０ ｍｇ液体オレンジ香味剤
適 量スクロース
３．５０ ｇｆｉ１１判水
全１ｉ ５．Ｏｍｌ少量の水にスクロースを溶解す
る。＃クエン酸ナトリウム溶液を撹拌しながら加え、ク
エン酸でｐＨ４，５に調整する。撹拌を続けながら、ｌ
Ｏ％活性成分水溶液、しかる後色素溶液、ヒドロキシ安
息′８酸ニスチル溶液、最後に香味剤を加える。水で容
積を調整し、撹拌する。 ｐＨを調べ、必要であればク
エン酸ｐ）１４．５に調整する。水で容ｆ＃ヲ９１１整
する、 ３、経口錠剤 （Ａ） １Ｆ剤中 活性成分 １０ ！Ｏｇポリ
ビニルピロリドン ４．０ｍｇグリコール
酸ナトリウムデンプン ｔｏ、ｏ ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム ２．０ ｍｇラクトー
ス 錠剤核全μｍ２００ ｍｇ活性成分を
ラクトースと混合する。適量のポリビニルピロリドン溶
ｇを加え、造粒に適した湿潤物を得る。顆粒を調製し、
トレー又は流動層ドライヤーにより乾燥する。篩にかけ
、残留成分と混合し、打４５ｉ′機で直径８ ｍｍの錠
剤に圧縮する。
水性もしくは非水性溶媒系を用い、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース又は類似のフィルム形放物質により錠
剤核をフィルムコーティングする。
メチルセルロース又は類似のフィルム形放物質により錠
剤核をフィルムコーティングする。
１錠剤中
活性成分 １０ｍｇ微結晶セル
ロース １３２．０ ｍｇグリコール酸
ナトリウムデンプ７５．０ ｍｇラウリル懺酸ナトリウ
ム ３・Ｏｍｇ活性成分及び微結晶セルロー
スを４０メツシユの篩にかける。グリコール酸ナトリウ
ムデンプン及びラウリル硫酸ナトリウムを６０メツシエ
の篩にかける。適切なプレンダー中均−になるまで一緒
に粉末を混合する。自動打錠機の適切なパンチで圧縮す
る。錠剤は通常のフィルムコーティング技術によりポリ
マー薄膜で破裂することができる。色素をフィルム破り
中に含有させてもよい。
ロース １３２．０ ｍｇグリコール酸
ナトリウムデンプ７５．０ ｍｇラウリル懺酸ナトリウ
ム ３・Ｏｍｇ活性成分及び微結晶セルロー
スを４０メツシユの篩にかける。グリコール酸ナトリウ
ムデンプン及びラウリル硫酸ナトリウムを６０メツシエ
の篩にかける。適切なプレンダー中均−になるまで一緒
に粉末を混合する。自動打錠機の適切なパンチで圧縮す
る。錠剤は通常のフィルムコーティング技術によりポリ
マー薄膜で破裂することができる。色素をフィルム破り
中に含有させてもよい。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）の化合物及びその生理学上許容され
る塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、 Ｒは、水素原子又はＣ＿１＿−＿６のアルキル、Ｃ＿３
＿−＿７のシクロアルキルで置換されたＣ＿１＿−＿６
のアルキル、Ｃ＿３＿−＿６のアルケニル、Ｃ＿３＿−
＿６のアルキニル、Ｃ＿３＿−＿７のシクロアルキル及
びアラルキル（アルキル部分は１〜５個の炭素原子を有
する）から選択される基である。 Ｒ＾１及びＲ＾２は、それぞれ独立してフッ素原子又は
塩素原子を表わすか、あるいはＲ＾１及びＲ＾２のうち
一方は水素原子を表わす〕。 ２、一般式（ I ）において、Ｒが水素原子である、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式（ I ）において、Ｒ＾１及び（又は）Ｒ＾
２がフッ素原子を表わす、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ４、一般式（ I ）において、Ｒが水素原子であり、Ｒ
＾１及びＲ＾２のうち一方が水素原子で他方がフッ素原
子を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、（±）−トランス−５−フルオロ−１，２，３，３
ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ〔 I 〕ベンゾピラノ〔２
，３−Ｃ〕ピロール並びにその３ａＳ−及び３ａＲ−異
性体、及びその生理学上許容される塩。 ６、生理学上許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、リ
ン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩及びコハク酸塩から選択される、特許請求の範
囲第１項〜第５項のいずれかに記載の化合物。 ７、生理学上許容される塩が塩酸塩である、特許請求の
範囲第６項記載の化合物。 ８、生理学上許容される担体又は賦形剤と一緒に特許請
求の範囲第１項の場合と同義の一般式（ I ）の化合物
及び／又はその生理学上許容される塩を含有する医薬組
成物。 ９、デスメチルイミプラミン、イミプラミン及びアミト
リプチリンから選択される別の活性成分を含有する、特
許請求の範囲第８項記載の医薬組成物。 １０、特許請求の範囲第１項の場合と同義の一般式（
I ）の化合物又はその生理学上許容される塩の製造方法
であつて、 （Ａ）一般式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上記式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は特
許請求の範囲第１項の場合と同義である）をアンモニア
、水性アンモニア又は式ＲＮＨ＿２のアミン（Ｒは特許
請求の範囲第１項の場合と同義である）でアミノ化し；
又は （Ｂ）Ｒが水素原子である一般式（ I ）の化合物を製
造するために、Ｒが保護基を表わす相当する化合物を脱
保護化し、必要もしくは所望であれば、得られた化合物
を１又は２の下記反応に更に付し、即ち： （Ｃ）（ｉ）得られた一般式（ I ）の化合物又はその
塙を一般式（ I ）の別の化合物に変換し；及び（又は
） （Ｃ）（ｉｉ）一般式（ I ）の化合物又はその塩をそ
の生理学上許容される塩に変換する； ことからなる方法。 １１、式（III）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （上記式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は特許請求の範囲第１項
の場合と同義である）。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8526210 | 1985-10-23 | ||
| GB858526210A GB8526210D0 (en) | 1985-10-23 | 1985-10-23 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62103078A true JPS62103078A (ja) | 1987-05-13 |
Family
ID=10587163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61251555A Pending JPS62103078A (ja) | 1985-10-23 | 1986-10-22 | ヘテロ環式アミノ化合物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0224332B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62103078A (ja) |
| AT (1) | ATE55388T1 (ja) |
| AU (1) | AU584247B2 (ja) |
| DE (1) | DE3673348D1 (ja) |
| DK (1) | DK507186A (ja) |
| ES (1) | ES2029795T3 (ja) |
| GB (2) | GB8526210D0 (ja) |
| GR (1) | GR3000988T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ218034A (ja) |
| ZA (1) | ZA868019B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5225431A (en) * | 1987-10-23 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof |
| WO1996031512A1 (en) * | 1995-04-06 | 1996-10-10 | Novo Nordisk A/S | Benzopyranopyrrole compounds, their preparation and use |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL70034A0 (en) * | 1982-10-25 | 1984-01-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic amino compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ES8607311A1 (es) * | 1984-04-24 | 1986-06-16 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de compuestos aminoheterociclicos. |
| GB8410459D0 (en) * | 1984-04-24 | 1984-05-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
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1985
- 1985-10-23 GB GB858526210A patent/GB8526210D0/en active Pending
-
1986
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- 1986-10-22 JP JP61251555A patent/JPS62103078A/ja active Pending
- 1986-10-22 DK DK507186A patent/DK507186A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-10-22 AU AU64352/86A patent/AU584247B2/en not_active Ceased
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- 1986-10-22 ZA ZA868019A patent/ZA868019B/xx unknown
- 1986-10-22 GB GB8625264A patent/GB2182040B/en not_active Expired
- 1986-10-22 ES ES198686308208T patent/ES2029795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-22 DE DE8686308208T patent/DE3673348D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-22 AT AT86308208T patent/ATE55388T1/de active
-
1990
- 1990-10-26 GR GR90400663T patent/GR3000988T3/el unknown
Also Published As
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|---|---|
| DE3673348D1 (de) | 1990-09-13 |
| GB8526210D0 (en) | 1985-11-27 |
| DK507186A (da) | 1987-04-24 |
| EP0224332B1 (en) | 1990-08-08 |
| GR3000988T3 (en) | 1991-12-10 |
| NZ218034A (en) | 1989-07-27 |
| GB2182040B (en) | 1989-10-11 |
| ZA868019B (en) | 1987-07-29 |
| GB2182040A (en) | 1987-05-07 |
| ES2029795T3 (es) | 1992-10-01 |
| AU584247B2 (en) | 1989-05-18 |
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| EP0224332A1 (en) | 1987-06-03 |
| ATE55388T1 (de) | 1990-08-15 |
| GB8625264D0 (en) | 1986-11-26 |
| AU6435286A (en) | 1987-04-30 |
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