NO180632B - 1,3-substituerte cykloalkener og cykloalkaner som sentralnervesystem-midler - Google Patents

1,3-substituerte cykloalkener og cykloalkaner som sentralnervesystem-midler Download PDF

Info

Publication number
NO180632B
NO180632B NO941884A NO941884A NO180632B NO 180632 B NO180632 B NO 180632B NO 941884 A NO941884 A NO 941884A NO 941884 A NO941884 A NO 941884A NO 180632 B NO180632 B NO 180632B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
methyl
cyclohexen
tetrahydro
pyridinyl
Prior art date
Application number
NO941884A
Other languages
English (en)
Other versions
NO180632C (no
NO941884D0 (no
NO941884L (no
Inventor
Bradley William Caprathe
Dennis Michael Downing
Juan Carlos Jaen
Stephen Joseph Johnson
Iii William John Smith
Lawrence David Wise
Jonathan Wright
David Juergen Wustrow
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO941884D0 publication Critical patent/NO941884D0/no
Publication of NO941884L publication Critical patent/NO941884L/no
Publication of NO180632B publication Critical patent/NO180632B/no
Publication of NO180632C publication Critical patent/NO180632C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Bakgrunn- for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye, substituerte 1,3-cykloalkener og cykloalkaner som er nyttige som farmasøytiske midler, metoder for fremstilling av dem, farmasøytiske preparater som omfatter disse forbindelsene og en farmasøytisk godtagbar bærer. De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er sentralnervesystem-midler. Mer spesielt er de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse dopaminerge midler.
En serie substituerte cykloheksener representert ved Formel I
hvor
R<1> er aryl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 3- eller 4-pyridinyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl eller 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, 2-pyrazinyl eller 2-pyrazinyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, 2- eller 3-tienyl eller 2- eller 3-tienyl substituert med lavere alkyl eller halogen,
2- eller 3-furanyl eller 2- eller 3-furanyl substituert med lavere alkyl eller halogen, 2-, 4- eller 5-tiazolyl eller 2-,
4- eller 5-tiazolyl substituert med lavere alkyl eller halogen;
m er 0 eller et helt tall fra 1 til 2;
R<2> er
hvor R<1> er som ovenfor angitt; n er 0 eller et helt tall fra 1 til 4; og tilsvarende optiske isomerer derav; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, som er nyttige som dopaminerge midler; er beskrevet i US-patent 4.975.445. En serie l-indolylalkyl-4-substituerte pyridinyl-piperaziner representert ved Formel I
hvor R<1>, R<2> er H eller 1-4C alkyl;
R<3>, R<4>, R<8>, R<9> er H, lavere alkyl, lavere alkoksy, karbamid, halogen, CF3 eller tio-lavere alkyl; forutsatt at R<8> og R<9> ikke begge er H;
A er 5-7C cykloalkyl eller cykloalkenyl eller -(CH2)n-CHR<5->;
n er 1, 2 eller 3;
R<5> er R<1>;
R<6>, R7 er H eller Me; eller
R<4>+R<7> er en metylenbro,
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, som er nyttig for behandling av depresjon, angst og paniske forstyrrelser, er beskrevet i europeisk patentsøknad EP-345.808A.
Forbindelsene beskrevet i ovennevnte referanser beskriver eller foreslår imidlertid ikke kombinasjonen av de struk-turelle variasjonene i forbindelsene ifølge oppfinnelsen beskrevet i det følgende.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med Formel
I
hvor Z er
hvor
R er fenyl eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, dilavere alkylamino eller 1,2-metylendioksy; 2- , 3- eller 4-pyridinyl; 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl; 2- eller 3- tienyl; 3-indolyl, 2-, 3- eller 4-kinolinyl, og m er 1 eller 2, eller
hvor R og m er som angitt ovenfor,
hvor R og m er som angitt ovenfor, eller
NHCOR
hvor R er som angitt ovenfor;
Y er
hvor R er som angitt ovenfor eller
hvor R er som angitt ovenfor;
og tilsvarende isomerer derav;
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Som dopaminerge midler er forbindelsene med Formel I nyttige som antipsykotiske midler for behandling av psykoser, så som schizofreni. De er også nyttige som antihypertensive midler og for behandling av forstyrrelser som påvirkes av dopaminerg aktivering. Andre utførelsesformer for foreliggende oppfinnelse omfatter behandling av hyperprolaktinemi-relaterte tilstander så som galaktoré, amenoré, menstruelle forstyrrelser og seksuell dysfunksjon, og flere sentralnervesystem- lidelser så som Parkinsons sykdom og Huntingtons chorea, med en forbindelse med Formel I.
En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen omfatter et farmasøytisk preparat for administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel I i enhetsdoseform ved behand-lings -metodene angitt ovenfor.
Endelig angår foreliggende oppfinnelse metoder for fremstilling av en forbindelse med Formel I.
Detaljert: beskrivelse av oppfinnelsen
I forbindelsene med Formel I betyr betegnelsen "lavere alkyl" et lineært eller forgrenet hydrokarbon-radikal med fra 1 til 6 karbonatomer og omfatter f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl og lignende.
"Lavere alkoksy" er O-alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, som angitt ovenfor for "lavere alkyl".
"Halogen" er fluor, klor, brom eller jod.
"Alkalimetall" er et metall i gruppe IA i det periodiske system og omfatter f.eks. litium, natrium, kalium og lignende.
"Jordalkalimetall" er et metall i gruppe IIA i det periodiske system og omfatter f.eks. kalsium, barium, strontium, magnesium og lignende.
Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I omfatter salter avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fosforsyrling og lignende, så vel som salter avledet fra ikke-toksiske organiske syrer, så som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenyl-substituerte alkansyrer, hydroksy-alkansyrer, alkan-dikarboksylsyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer etc. Slike salter omfatter således sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenyl-acetat, citrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat og lignende. Også salter av aminosyrer så som arginat og lignende og glukonat, galakturonat (se f.eks. Berge, S. M. et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, vol. £6, side 1-19 (1977) kommer i betraktning.
Syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelsene fremstilles ved å bringe den frie basen i kontakt med en tilstrek-kelig mengde av den ønskede syre, for å fremstille saltet på vanlig måte. Den frie baseformen kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en base og isolere den frie basen på vanlig måte. De frie base-formene avviker noe fra de respektive saltformer med hensyn til visse fysikalske egenskaper, så som solubilitet i polare oppløsningsmidler, men ellers er saltene ekvivalente med de respektive frie basene for formålet med foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i ikke-solvatisert form så vel som i solvatisert form, innbefattet hydratisert form. Generelt er de solvatiserte formene, innbefattet de hydratiserte formene, ekvivalente med ikke-solvatiserte former, og omfattes innen omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har asymmetriske karbonatomer (optiske sentere); og racematene så vel som de individuelle enantiomerene omfattes innen omfanget for foreliggende oppfinnelse. Noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan dessuten eksistere som en blanding av cis- og trans-isomerer eller som individuelle cis- og trans-isomerer. Blandingen av isomerer, så vel som de individuelle isomerene, omfattes innen omfanget av foreliggende oppfinnelse.
En foretrukket forbindelse med Formel I er en hvor
R er fenyl, fenyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller di-lavere alkylamino, 2- eller 3-pyridyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, 2-, 3-eller 4-kinolinyl, 3-indolyl eller
m er 1 eller 2; og Y er
hvor R er som angitt ovenfor.
En annen foretrukket utførelsesform er en forbindelse med Formel I hvor
R er fenyl, fenyl substituert med para-halogen, para-metoksy, orto- eller para-lavere alkyl eller para-di-lavere alkylamino, 2- eller 3-pyridyl, 2- eller 3-tienyl, 5-pyrimidinyl, 3-kinolinyl, 3-indolyl eller
m er 2; og Y er
hvor R er som angitt ovenfor.
Spesielt verdifulle er: (+)-1,2,3,6-tetrahyro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl]pyridin; (±)-1, 2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-2-cykloheksen-1-yl)metyl]pyridin; (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-tienyl)-3-cykloheksen-l-yl]metyl]pyridin; (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-tienyl)-2-cykloheksen-1-yl]metyl]pyridin; (±) -1-[[3-(4-fluorfenyl)-3-cykloheksen-l-yl]metyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin; (±) -1-t[3-(4-fluorfenyl)-2-cykloheksen-l-yl]metyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin; (±)-1-t(3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-4-(2-pyridiny1)piperaz in; (±)-1-[(3-fenyl-2-cykloheksen-l-yl)metyl] -4-(2-pyridiny1)piperazin; (±)-1-[[3-(4-fluorfenyl)-3-cykloheksen-l-yl]metyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin; (±)-1-[[3-(4-fluorfenyl)-2-cykloheksen-l-yl]metyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin; (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl]pyridin; og (-)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl]pyridin;
(R)-1-[[3-(4-klorfenyl)-3-cykloheksen-l-yl]metyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin-monohydroklorid;
(R)-1-[[3-(4-klorfenyl)-2-cykloheksen-l-yl]metyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin;
(R)-1-[[3-(4-fluorfenyl)-3-cykloheksen-l-yl] metyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin;
(R)_-l, 2,3, 6-tetrahydro- [3- (4-metylf enyl) -3-cykloheksen-l-yl] metylT-4-fenylpyridin;
(R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-(2-tienyl)-3-cykloheksen-l-yl]metyl]pyridin-monohydroklorid;
(R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-tienyl)-2-cykloheksen-l-yl] metyl]pyridin-monohydroklorid;
(R) -1, 2, 3,6-tetrahydro-l-[[3-(4-metoksyfenyl)-3-cykloheksen-l-yl] metyl]-4-fenylpyridin-monohydroklorid;
(R) -3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-1-yl]pyridin-monohydroklorid;
(R) -3-[3-[(3, 6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-1-yl]pyridin-dihydroklorid;
(R) -1, 2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-metylfenyl)-2-cykloheksen-l-yl] metyl] -4-fenylpyridin;
(R) -1, 2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-metylfenyl)-3-cykloheksen-l-yl] metyl]-4-fenylpyridin;
(R) -5-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-1-yl]pyrimidin-monohydroklorid;
(R) -5-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-1 -yl ] pyrimidin-dihydroklorid ,-(R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(3-tienyl)-2-cykloheksen-l-yl] metyl] pyridin;
(R)-4-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-l-yl]-N,N-dimetylbenzenamin;
(R)-4-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-l-yl]-N,N-dimetylbenzenamin;
(R)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-l-yl]kinolin;
(R) -3- [3- [ (3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-l-yl]kinolin;
(R)-1-[[3-(1,3-benzodioksol-5-yl)-3-cykloheksen-l-yl]-metyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin-monohydroklorid;
(lS-cis)-N-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)-metyl]cykloheksyl]benzamid;
(lR-cis)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenylcykloheksyl)metyl]pyridin-monohydroklorid;
(IR.-trans) -1,2,3, 6-tetrahydro-4-fenyl-1- [ (3-fenylcyklo-heksy1)metyl]pyridin-monohydroklorid;
(R)-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-4-(2-pyridinyl) piperaz in ,-(±)-1-fenyl-4-[(3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-piperazin-dihydroklorid;
(±)-2-[4-[[3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-1-piperazinyl]pyrimidin;
(±)-1,2,3,6-tetrahydro-l- [ (3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl)-metyl]-4-(2-tienyl)-pyridin-monohydroklorid;
(±)-1-[(3-fenyl-3-cyklopenten-l-yl)metyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin; og
(±)-3- [5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-l-yl]-lH-indol;
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Særlig verdifull er: (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3 -fenyl-3 -cykloheksen-1-yl)metyl]pyridin.
Forbindelsene med Formel I er verdifulle dopaminerge midler. Undersøkelser som er gjort indikerer at forbindelsene med Formel I har dopaminerg aktivitet. Forbindelsene med formel I ble således undersøkt på deres evne til å hemme lokomotor aktivitet hos mus og rotter, et mål på antipsykotisk aktivitet, i henhold til forsøket beskrevet av J. R. McLean et al, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, vol. 8., side 97-99 (1978) ,- på deres evne til å bindes til dopamin-reseptorer målt ved hemning av [<3>H]spiroperidol-binding i et reseptor-forsøk beskrevet av D. Grigoriadis og P. Seeman, Journal of Neurochemistry, vol. 44, side 1925-1935 (1985); og på deres evne til å fremme dopamin-syntese hos rotter i henhold til protokollen beskrevet av J. R. Walters og R. H. Roth, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, vol. 296. side 5-14
(1976). Ovennevnte test-metoder inntas her ved referanse. Dataene i tabellen viser den dopaminerge aktiviteten til representative forbindelser med Formel I.
Dataene i Tabell 2 viser en sammenligning mellom aktivi-tetene til 1,3-substituerte cykloheksen-forbindelser, så som de som er beskrevet ifølge foreliggende oppfinnelse, og akti-vitetene til 1,4-cykloheksen-forbindelser, så som de som er beskrevet i US-patent 4.975.445.
Forbindelsene A, B og C er 1,4-cykloheksener med formelen: hvor p = 0, 1 eller 2, og dataene i Tabell 2 viser deres bindings.- og lokomotor-aktivitet. Forbindelsene D, 1 og E er 1,3-substituerte cykloheksen-forbindelser med formelen:
hvor p er som angitt ovenfor. Dataene for disse forbindelsene viser en uventet tendens. 1,3-forbindelsene D og E, som svarer til 1,4-forbindelsene A og C hvor p = 0 eller 2 oppvi-ser lignende aktivitet som 1,4-forbindelsene. 1,3-cykloheksen- forbindelsen 1 med en enkel metylen-"spacer" svarende til m = 1, er overraskende meget mer aktiv når det gjelder bindings- og lokomotor-aktivitet. Den viktigste testen er
lokomotor-aktiviteten oralt til rotter, eftersom denne tilsva-rer nærmest oral administrering av en antipsykotisk forbindelse til mennesker. Ved denne testen er Forbindelse 1 den klart kraftigste, idet den er 4,8 ganger mer aktiv enn 1,4-forbindelsen C.
Også Forbindelsene F, G og H er 1,4-substituerte cykloheksener med formelen: hvor p = 0, 1 eller 2. Dataene viser klart at Forbindelsene F og H er meget mer aktive enn Forbindelsen G. Denne serien viser således at aktiviteten optimeres når antallet metylen-grupper i spaceren er 0 eller 2 (dvs. p = 0 eller 2). Forbindelsene J og 4 er 1,3-substituerte cykloheksener med formelen:
hvor g = 0 eller l. Overraskende og uventet viser dataene for disse forbindelsene at Forbindelse J, som ikke har noen metylen- spacer (q = 0), er i det vesentlige inaktiv, mens Forbindelse 4, som har 1 metylen-spacer (q = 1), er meget kraftig. Dette er motsatt av hva som er angitt for 1,4-seriene beskrevet tidligere.
Det er således to uventede trekk ved 1,3-cykloheksen-seriene ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med 1,4-cykloheksen-seriene ifølge US patent 4.975.445. For det første er aktiviteten overlegen for de 1,3-substituerte forbindelsene. For det andre er aktiviteten best for 1,4-seriene når antallet metylenenheter i spacer-gruppen er 0 eller 2. I 1,3-seriene finnes aktiviteten nesten utelukkende i forbindelser med 1 metylen-spacer.
En forbindelse med Formel Ia Z<a> - CH2 - Y la hvor Z<a> er
hvor
R er fenyl eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, dilavere alkylamino eller 1,2-metylendioksy; 2- , 3- eller 4-pyridinyl; 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl; 2- eller 3- tienyl.; 3-indolyl, 2-, 3- eller 4-kinolinyl og m er 1 e"Iler 2, eller
hvor R og m er som angitt ovenfor;
Y er
hvor R er som angitt ovenfor eller hvor R er som angitt ovenfor; og tilsvarende isomerer derav; eller et -farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel II hvor m og Y er som angitt ovenfor, med en forbindelse med Formel III
hvor M er Mg Hal, hvor Hal er halogen, eller Li i et oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran og lignende, ved ca. 0°C.-f ca. 30 minutter til ca. 2 timer, fulgt av omsetning med en syre så som f.eks. trifluoreddiksyre i et oppløsnings-middel som f.eks. kloroform og lignende, ved ca. romtemperatur i ca. 2 timer til ca. 24 timer, hvilket gir en forbindelse med Formel Ia. Fortrinnsvis utføres omsetningen i tetrahydrofuran ved ca. 0°C i ca. 1 time, fulgt av omsetning med trifluoreddiksyre i kloroform ved ca. romtemperatur i ca. 18 timer.
En forbindelse med Formel Ib
hvor Z<b> er
hvor R og m er som angitt ovenfor;
Y<a> er
hvor R er som angitt ovenfor; og tilsvarende isomerer derav; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med Formel IC
hvor Z<a> og Y<a> er som angitt ovenfor, med hydrogen, i nærvær av en katalysator så som f.eks. pallaium på karbon og lignende, i et oppløsningsmiddel så som f.eks. metanol og lignende, hvilket gir en forbindelse med Formel Ib. Fortrinnsvis utføres omsetningen med palladium på karbon i metanol.
En forbindelse med Formel Id
hvor Z<b> og Y er som angitt ovenfor, kan fremstilles ved omsetning, av en forbindelse med Formel IV
hvor R, m og Y er som angitt ovenfor, med et et reduksjonsmiddel som f.eks. trietylsilan i trifluoreddiksyre og lignende, hvilket gir en forbindelse med Formel I. Fortrinnsvis utføres omsetningen med trietylsilan i trifluoreddiksyre.
En forbindelse med Formel IV kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med Formel II med en forbindelse med Formel III i et oppløsningsmiddel så som f.eks. tetrahydrofuran og lignende, ved ca. 0°C i ca. 30 minutter til ca. 2 timer, hvilket gir en forbindelse med Formel IV. Fortrinnsvis utføres omsetningen i tetrahydrofuran ved ca. 0-°C til ca. 1 time.
En forbindelse med Formel II
hvor m og Y er som angitt ovenfor, kan fremstilles fra en forbindelse med Formel V hvor m og Y er som angitt ovenfor, ved omsetning med en syre så som f.eks. saltsyre og lignende, i et oppløsningsmiddel som f.eks. aceton og lignende, hvilket gir en forbindelse med Formel II. Fortrinnsvis utføres omsetningen med fortynnet saltsyre i aceton. En forbindelse med Formel V kan fremstilles fra en forbindelse med Formel VI
hvor m og Y er som angitt ovenfor, ved omsetning med et hydrid-reagens som f.eks. aluminiumhydrid og lignende i et oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran og lignende, hvilket gir en forbindelse med Formel V. Fortrinnsvis utføres omsetningen med aluminiumhydrid i tetrahydrofuran.
Alternativt kan en forbindelse med Formel V fremstilles fra en forbindelse med Formel VII
hvor ra er som angitt ovenfor, ved omsetning med para-toluen-sulfonyl-klorid i nærvær av en base som f.eks. pyridin og lignende, og påfølgende omsetning med en forbindelse med Formel VIII hvor Y er som angitt ovenfor, for å få en forbindelse med Formel V_. En -"forbindelse med Formel VI kan fremstilles fra en forbindelse med Formel IX
ved omsetning med tionylklorid eller etylklorformiat eller isobutylklorformiat og en forbindelse med Formel VIII, i nærvær av en base som f.eks. trietylamin og lignende, i et oppløsningsmiddel som f.eks. diklormetan og lignende, ved ca. 0°C til ca. 30°C i ca. 30 minutter til ca. 8 timer, hvilket gir en forbindelse med Formel VI. Fortrinnsvis utføres omsetningen med isobutylklorformiat i nærvær av trietylamin i diklormetan ved ca. 25°C i ca. 4 timer.
En forbindelse med Formel VII kan fremstilles fra en forbindelse med Formel IX og et hydrid-reagens som f.eks. litiumaluminiumhydrid og lignende, i et oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran og lignende, hvilket gir en forbindelse med Formel VII. Omsetningen utføres fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran.
En forbindelse med Formel IX kan fremstilles fra en forbindelse med Formel X
hvor m er som angitt ovenfor, ved omsetning med en syre som f.eks. vandig saltsyre og lignende, og påfølgende omsetning med etylenglykol i nærvær av en syre som f .eks. para-toluensulfonsyre og lignende i et oppløsningsmiddel som f.eks. benzen .og lignende, hvilket gir en forbindelse med Formel IX. Fortrinnsvis utføres omsetningen med 10% vandig saltsyre-oppløsning og den påfølgende omsetning med etylenglykol i nærvær av para-toluensulfonsyre i benzen. Alternativt kan en forbindelse med Formel IV fremstilles fra en forbindelse med Formel XI
hvor R<1> er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer og m er som angitt ovenfor, og en base som f .eks. et alkalimetallhydroksyd så som natrium- eller kaliumhydroksyd og påfølgende omsetning med etylenglykol i nærvær av para-toluensulf onsyre i et oppløsningsmiddel som f .eks. benzen og lignende, hvilket gir en forbindelse med Formel IX. Fortrinnsvis utføres omsetningen med natriumhydroksyd og den påfølgende omsetning med etylenglykol i nærvær av para-toluensulfonsyre i benzen.
En forbindelse med Formel X kan fremstilles fra en forbindelse med Formel XII hvor m er som angitt ovenfor, ved omsetning med kaliumcyanid i nærvær av en syre som f.eks. svovelsyre og lignende i vann, eller omsetning med trimetylsilylcyanid i nærvær av en Lewis syre som f.eks. sinkklorid og lignende, hvilket gir en forbindelse med Formel X. Omsetningen utføres fortrinnsvis med trimetylsilylcyanid i nærvær av sinkklorid.
En forbindelse med Formel le
hvor R og Y er som angitt ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med Formel XIII
hvor R er som angitt ovenfor, med en forbindelse med Formel
XIV
hvor Y er som angitt ovenfor, i nærvær av en base så som trietylamin og lignende, i et oppløsningsmiddel så som diklormetan og lignende, ved 0°C til 50°C i 1 til 72 timer. Fortrinnsvis utføres omsetningen med trietylamin i diklormetan ved ca. 25°C i ca. 24 timer.
En forbindelse med Formel XIV kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med Formel II med et reduksjonsmiddel i nærvær av ammoniumacetat og lignende, i et oppløsningsmiddel så som en alkohol og lignende, ved 0°C til 50°C i 1 til 72 timer. Omsetningen utføres fortrinnsvis med natriumcyanoborhydrid i metanol med ammoniumacetat ved ca. 25°C i ca. 4 timer.
Forbindelsene med Formel III, Formel VIII, Formel XI, Formel XII og Formel XIII er enten kjente, eller kan fremstilles ved metoder kjent innen teknikken.
En forbindelse med Formel I, som er en racemisk blanding, kan videre spaltes i sine enantiomerer. Ved et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse, kan følgelig en forbindelse med Formel (±)I spaltes i sine enantiomerer ved anvendelse av vanlige metoder, som f.eks. med optisk aktive syrer. De resulterende diastereomere saltene kan således separeres ved krystallisering og derefter omdannes til de optisk aktive enantiomerer (+)I eller (-)I ved vanlige metoder. En forbindelse med Formel (±)I behandles f.eks. med (R) - (-)-1,1'-binaftyl-2,2 '-diyl-hydrogenfosfat i et oppløsningsmiddel som f.eks. acetonitril og lignende, hvilket gir det diastereomere saltet som derefter omsettes med en base som f.eks. et alkalimetall-hydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, hvilket gir en forbindelse med Formel (+)I. En forbindelse med Formel (-)I oppnås fra en forbindelse med Formel (±)I ved å erstatte (R)-(-)-1,1'-binaftyl-2,2'-diyl-hydrogenfosfatet med (S)-( + )-1,1'-binaftyl-2,2<1->diyl-hydrogenfosfat og anvende metoden ovenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles og administreres i en rekke <p>rale og parenterale doseformer. Det vil være klart for fagfolk på området at de følgende doseformer kan omfatte som aktiv bestanddel, enten en forbindelse med Formel I eller et tilsvarende farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med Formel I.
For fremstilling av farmasøytiske preparater med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan farmasøytisk godtagbare bærere være enten faste eller flytende. Faste preparater omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, pulverkapsler, suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksgivende midler, solubiliserings-midler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablett-disintegreringsmidler, Formel XV, eller et innkapslende materiale.
I pulvere er bæreren et findelt, fast stoff som er blandet med den findelte aktive bestanddel.
I tabletter er den aktive bestanddel blandet med en bærer som har de nødvendige bindingsegenskaper i passende forhold, og presset i ønsket form og størrelse.
Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis fra 5 eller 10 til ca. 70% av den aktive forbindelsen. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, _dekstrin, stivelse, gelatin, tragakant, metyl-cellulosH, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Betegnelsen "preparat" skal omfatte formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslende materiale som bærer som gir en kapsel hvor den aktive bestanddel, med eller uten andre bærere, er omgitt av en bærer, som således er i forbindelse med den. Tilsvarende omfattes pulverkapsler og pastiller. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, pulverkapsler og pastiller kan anvendes som faste doseformer egnet for oral administrering.
For fremstilling av suppositorier, smeltes først en lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyre-glycerider eller kakaosmør, og den aktive bestanddel dispergeres homogent i denne, ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding helles derefter i former av passende størrelse, og får avkjøles og derved stivne.
Flytende preparater omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, f.eks. vann eller vann-propylenglykol-oppløs-ninger. For parenteral injeksjon, kan de flytende preparatene formuleres i oppløsning i vandig polyetylenglykol-oppløsning.
Vandige oppløsninger som er hensiktsmessige for oral anvendelse, kan fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddel i vann og tilsette passende farvestoffer, smaksgivende midler, stabiliseringsmidler og tykningsmidler efter ønske.
Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse, kan fremstilles ved å dispergere den findelte, aktive bestanddel i vann med et viskøst materiale, så som naturlige eller synte-tiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, og andre velkjente suspenderingsmidler.
Faste preparater som like før bruk skal omdannes til flytende preparater for oral administrering omfattes også. Slike flytende former omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparatene kan i tillegg til den aktive bestanddel, inneholde farvestoffer, smaksgivende midler, stabiliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtnings-stoffer, dispergeringsmidler, tykningsmidler, solubiliserings-midler o_g lignende.
De tr* f armas øy ti ske preparatet er fortrinnsvis i enhetsdoseform. I slik form er preparatet oppdelt i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive bestanddel. Enhetsdose-formen kan være et pakket preparat, hvor pakningen inneholder adskilte mengder av preparatet, så som pakkede tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Enhetsdose-formen kan være en kapsel, tablett, pulverkapsel eller pastill, eller den kan være et passende antall av disse i pakket form. ;Mengden av aktiv bestanddel i et enhetsdose-preparat kan varieres eller justeres fra 1 mg til 1000 mg, fortrinnsvis 10 mg til 100 mg, avhengig av den spesielle anvendelse og styrken av den aktive bestanddel. Preparatet kan om ønsket også inneholde andre kompatible terapeutiske midler. ;For terapeutisk anvendelse som antipsykotiske midler, administreres forbindelsene anvendt ved den farmasøytiske metoden ifølge oppfinnelsen, i en første dose på ca. 1 mg til ca. 50 mg pr. kg daglig. En daglig dose på ca. 5 mg til ca. ;25 mg pr. kg er foretrukket. Dosene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens behov, alvorlighetsgraden av tilstanden som behandles, og forbindelsen som anvendes. Bestemmelse av den riktige dosen for et spesielt tilfelle, gjøres av fagfolk på området. Normalt startes behandlingen med små doser som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Derefter økes dosen i små trinn, inntil den optimale virkning under omsten-dighetene oppnås. For enkelhets skyld, kan den totale daglige dose om ønsket oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen. ;De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer oppfinnerens foretrukne metoder for fremstilling av forbindelsene 'ifølge oppfinnelsen. ;Eksempel 1 ;(+)- 1, 2, 3, 6- tetrahyro- 4- fenyl- 1- r( 3- fenyl- 3- cykloheksen- 1-yl) metyl1pyridin og ;Eksempel^ la ;( + ) - 1. 2 .-" 3 . 6- tetrahydro- 4- f enyl- 1- f ( 3- f enyl- 2- cykloheksen- l-yl ) metyl] pyridin ;Til en oppløsning av 3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]cykloheksanon (Eksempel A) (5,9 g) i 400 ml tetrahydrofuran settes dråpevis under nitrogen ved 0°C, en oppløsning av fenylmagnesiumbromid (9,13 ml, 3,OM i dietyleter). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time, avkjø-les derefter i et isbad og behandles med 250 ml 10% vandig saltsyreoppløsning. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og residuet fordeles i kloroform/5% vandig ammoniumhydroksyd-oppløsning. Den organiske ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet behandles med trifluoreddiksyre (4,2 ml) og omrøres natten over ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og residuet fordeles i etylacetat/5% vandig ammoniumhydroksyd-oppløsning. Den organiske ekstrakten tørres over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved middelstrykk kromatografi, hvilket gir 3,9 g (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl)metyl]pyridin; sm.p. 90-95°C som et gråhvitt, fast stoff (Eksempel 1) og 2,7 g (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-2-cykloheksen-l-yl)-metyl]pyridin; sm.p. 124-126°C, som et gyldenbrunt, fast stoff (Eksempel la). ;Ved en fremgangsmåte analog med Eksempel 1 og la, under anvendelse av de passende utgangsmaterialer, fremstilles de følgende tilsvarende forbindelser med Formel I: Eksempel 2 ;( + )- 1. 2. 3 . 6- tetrahydro- 4- fenyl- 1- f T3-( 2- tienyl)- 3- cykloheksen-1- yllmetyl1pyridin; sm.p. 97-99°C, som et gyldenbrunt, fast stoff og ;Eksempel 2a ;( + )- 1, 2, 3 . 6- tetrahydro- 4- fenyl- 1- f\ 2 -( 2- tienyl)- 2- cykloheksen-1- yllmetyl 1 pyridin.- sm.p. 123-127°C, som et gråhvitt, fast stoff. ;Eksempel 3 ;( + )- 1- r T3-( 4- fluorfenyl)- 3- cvkloheksen- l- vllmetyn- 1, 2. 3. 6-tetrahydro- 4- f enylpyridin.- sm.p. 116-120°C, som et gråhvitt, fast stoff, og ;Eksempel 3a ;( + )- 1- r T3-( 4- fluorfenyl)- 2- cykloheksen- 1- yllmetyll - 1. 2. 3. 6-tetrahydro- 4- fenylpyridin; sm.p. 159-162°C, som et lysegult, fast stoff. ;Eksempel 4 ;(+)- 1- r( 3- fenyl- 3- cykloheksen- l- yl) metyl]-4-(2-pyridinyl) piperazin og ;Eksempel 4a ;(+)- 1- f( 3- fenyl- 2- cykloheksen- l- yl) metyll- 4-( 2-pyridinyl) piperazin ;Til en oppløsning av 5,14 g 3- [ [4-(2-pyridinyl)-piperazinyl]metyl]cykloheksanon (Eksempel B) i 250 ml tetrahydrofuran ved 0°C under nitrogen, settes dråpevis en oppløs-ning av fenyllitium (23,5 ml, 2,OM i cykloheksan/dietyleter, 70/30) . -Oppløsningen omrøres ved 0°C i 1 time,- behandles ved dråpevis tilsetning av 250 ml mettet kaliumfosfat monobasisk oppløsning. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, residuet gjøres basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd til pH 9 og ekstraheres i kloroform. Kloroform-ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og filtreres. En oppløsning av filtratet i 250 ml kloroform inneholdende 14,5 ml trifluoreddiksyre, omrøres ved romtemperatur under nitrogen i 12 timer. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, residuet oppløses i etylacetat (250 ml) og vaskes med IN natriumhydroksyd-oppløs-ning og saltoppløsning (250 ml av hver). Etylacetat-ekstrakten tørres over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved middelstrykk kromatografi (silikagel, 90% heksaner - 10% etylacetat), hvilket gir (±)-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin (Eksempel 4) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 96-98°C og (±)-1-[(3-fenyl-2-cykloheksen-1-yl)metyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin (Eksempel 4a) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 78-82°C. ;Ved en fremgangsmåte analog med Eksempel 4 og 4a, under anvendelse av de passende utgangsmaterialer, fremstilles de følgende tilsvarende forbindelser med Formel I: Eksempel 5 ;( + )- 1- f T3-( 4- fluorfenyl)- 3- cvkloheksen- l- yl] metyll - 4-( 2-pyridiny1) piperaz in; sm.p. 116-118°C, som et gråhvitt, fast stoff, og ;Eksempel 5a ;( + ) - 1- f T3-( 4- fluorfenyl)- 2- cykloheksen- 1- yllmetyll - 4-( 2-pyridiny1) piperaz in; sm.p. 129-133°C, som et hvitt, fast stoff. ;Eksempel 6 ;(+)- 1. 2. 3, 6- tetrahydro- 4- fenyl- 1-\( 3- fenyl- 3- cykloheksen- l-yl) metyl] pyridin ;En oppløsning av (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl]metyl]pyridin (5,31 g, Eksempel 1) i 50 ml ace-tonitril behandles med en oppløsning av -(R) -(-)-1,1 1 - binaftyl-2,2'-diyl-hydrogenfosfat (4,21 g, Aldrich) i 50 ml etanol:metylenklorid (1:1). Volumet av oppløsningen reduseres til ca. 50 ml ved kokning i et dampbad. Efter avkjøling dannes et gråhvitt, fast stoff. Saltet omkrystalliseres to ganger fra 95% etanol, hvilket gir 5,11 g av et hvitt, fast stoff, sm.p. 227-234°C. Saltet fordeles mellom kloroform og 10% vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Blandingen filtreres gjennom en pute av diatoméjord (Celite), og lagene separeres. Den organiske ekstrakten tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum, hvilket gir (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl] metyl]-pyridin som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 94-96°C, ;[a]D +60,4° (c = 1,12, kloroform). ;Eksempel""* 6a
(-)- 1, 2. 3. 6- tetrahydro- 4- fenyl- 1- r( 3- fenyl- 3- cykloheksen- 1-y1) metyl 1 pyridin
Ved en fremgangsmåte analog med Eksempel 6, men ved å erstatte (R)-(-)-1,1'-binaftyl-2,2'-diyl-hydrogenfosfat med (S)-( + )-1,1'-binaftyl-2,2'-diyl-hydrogenfosfat, kan tittelforbindelsen oppnås som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 94-100°C, [a]D -63,7° (c = 1,095, kloroform).
Eksempel 7
( R)- 1- r T3-( 4- klorfenyl)- 3- cykloheksen- 1- vllmetyll- 1, 2. 3. 6-tetrahydro- 4- fenylpyridin og
Eksempel 7a
( R)- 1- r T3-( 4- klorfenyl)- 2- cykloheksen- 1- vll metyll - 1. 2. 3. 6-tetrahydro- 4- fenylpyridin
(R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-oksocykloheksan)-metyl]pyridin (Eksempel C) (1,50 g) i tetrahydrofuran (40 ml) settes dråpevis til 4-klorfenylmagnesiumbromid (11,1 ml av 1,0M i eter) i eter (30 ml) ved 0°C under nitrogen, og omrøres i 1 time. Mettet, vandig ammoniumklorid (100 ml) tilsettes, og det organiske laget vaskes med saltoppløsning (100 ml),
tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvilket gir et gult skum (2,41 g). Dette skummet oppløses i 1,2-dikloretan (100 ml) og trifluoreddiksyre (2,14 ml) og omrøres under tilbakeløp i 1 time. Oppløsningsmidlet avdampes, og residuet behandles med 2N natriumkarbonat (100 ml). Blandingen ekstraheres med diklormetan (2 x 75 ml), ekstraktene vaskes med saltoppløsning (75 ml), tørres over magnesium-sulf at, filtreres og inndampes til et hvitt, fast stoff. Dette faste stoffet renses ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 5%, og derefter 7% etylacetat/heksan, hvilket gir (R)-1-[[3-(4-klorfenyl)-2-cykloheksen-l-yl]metyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin (0,875 g) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 157-161°C og (R)-1-[[3-(4-klorfenyl)-3-cykloheksen-l-yl]metyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin (0,875 gj som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 138-141°C.
Ved"""en fremgangsmåte analog med Eksempel 7, under anvendelse av de passende utgangsmaterialer, fremstilles de føl-gende tilsvarende forbindelser med Formel I: Eksempel 8
( R)- 1- r T3-( 4- fluorfenyl)- 3- cykloheksen- 1- yl] metyll- 1. 2. 3, 6-tetrahydro- 4- fenylpyridin; sm.p. 130-132°C, som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 9
( R)- 1. 2. 3. 6- tetrahydro- l- f T3-( 4- metylfenyl)- 3- cykloheksen- l-yl] metyll - 4- fenylpyridin; sm.p. 101,5-103,5°C, som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 10
( R)- 1. 2. 3. 6- tetrahydro- 4- fenyl- l- r( 3-( 2- tienyl)- 3- cykloheksen-l- yl 1 metyll pyridin- monohydroklorid; sm.p. 223-225°C, som et hvitt, fast stoff, og
Eksempel ~ 10a
( R)- 1, 2, 3, 6- tetrahydro- 4- fenyl- 1- r T3-( 2- tienyl)- 2- cykloheksen-1- yllmetyllpyridin- monohydroklorid; sm.p. 227-230°C, som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 11
( R) - 1, 2. 3. 6- tetrahydro- l- r f3-( 4- metoksyfenyl)- 3- cykloheksen- 1-y11metyll- 4- fenylpyridin- monohydroklorid; sm.p. 201-205°C, som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 12
( R) - 3- T5- r( 3. 6- dihvdro- 4- fenyl- l( 2H)- pyridinyl) metyll- 1- cvkloheksen- l- yllpyridin- monohydroklorid; sm.p. 135-140°C, som et hvitt, fast stoff, og
Eks empe 1 ' 12 a
( R) - 3- T3- r( 3. 6- dihvdro- 4- fenyl- l( 2H)- pyridinyl) metvll- 1- cvkloheksen- 1- yl1pyridin- dihydroklorid; sm.p. 249-253°C, som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 13
( R)- 1, 2. 3, 6- tetrahydro- l- r T3-( 2- metylfenyl)- 2- cykloheksen- l-yllmetyll- 4- fenylpyridin og ( R)- 1, 2, 3. 6- tetrahydro- l-[[ 3-( 2-metylfenyl)- 3- cykloheksen- l- yll metyll - 4- fenylpyridin. 2:1 blanding monohydroklorid; sm.p. 213-215°C, som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 14
( R)- 5- T5- r( 3. 6- dihvdro- 4- fenvl- l( 2H)- pyridinyl) metyll- 1- cykloheksen- l- yllpyrimidin- monohydroklorid; sm.p. 192-194°C, som et hvitt, fast stoff, og
Eksempel 14a
( R) - 5- T3- r( 3. 6- dihvdro- 4- fenvl- l( 2H)- pyridinyl) metyll- 1- cykloheksen- l- yllpyrimidin- dihydroklorid; sm.p. >220°C, som et hvitt, fast stoff.
Eksempel - 15
( R)- 1, 2, 3, 6- tetrahydro- 4- fenyl- l- \ 13 -( 3- tienyl)- 2- cykloheksen-l- yl 1 metyl 1 pyridin,• sm.p. 126-128°C, som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 16
( R)- 4-\ 5 - r( 3, 6- dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) metvll- 1- cykloheksen- 1 - yl 1 - N, N- dimetylbenzenamin,- sm.p. 126-127°C, som et hvitt, fast stoff, og
Eksempel 16a
( R)- 4- T3- r( 3. 6- dihydro- 4- fenvl- l( 2H)- pyridinyl) metvll- 1- cvkloheksen- l- yll- N. N- dimetylbenzenamin; sm.p. 158-160°C, som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 17
( R) - 3- T5-- f ( 3 . 6- dihydro- 4- f enyl- 1 ( 2H) - pyridinyl) metvll - 1- cvkloheksen- l- yllkinolin; sm.p. 120-123°C, som et hvitt, fast stoff, og
Eksempel 17a
( R)- 3- \ 3 - r( 3. 6- dihydro- 4- fenyl- l( 2H)- pyridinyl) metvll- 1- cykloheksen- l- yllkinolin; sm.p. 134-136°C, som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 18
( R)- 1- r T3-( 1. 3- benzodioksol- 5- yl)- 3- cykloheksen- 1- yllmetyll - 1, 2. 3. 6- tetrahydro- 4- fenylpyridin- monohydroklorid; sm.p. 210-212°C, som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 19
( lS- cis)- N- f3- r( 3, 6- dihvdro- 4- fenyl- l( 2H)- pyridinyl) metyll - cykloheksyll benzamid
En blanding av (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-oksocykloheksan)metyl]pyridin (Eksempel C) (2,00 g), ammoniumacetat (5,72 g) og natriumcyanoborhydrid (0,311 g) i metanol (40 ml) omrøres ved 25°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet avdampes, og residuet behandles med 2N natriumkarbonat (100 ml) og ekstraheres med diklormetan (3 x 100 ml).. - Ekstraktene vaskes med saltoppløsning (200 ml), tørres over magnesium-sulf at, filtreres og inndampes, hvilket gir en gul olje.
Denne oljen renses ved middelstrykk væskekromatografi på silikagel under eluering med 40:8:1 diklormetan:etanol:-ammoniumhydroksyd, hvilket gir en gul olje. En blanding av oljen, trietylamin (0,753 ml), benzylklorid (0,684 ml) og 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin (50 mg) i diklormetan (100 ml) omrøres ved 25°C i 3 timer. 2N natriumkarbonat (100 ml) tilsettes, og det organiske lag fraskilles, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvilket gir et gult, fast stoff. Dette faste stoffet renses ved middelstrykk væskekromatografi på silikagel under eluering med 3% metanol i diklormetan, hvilket gir 0,62 g (lS-cis)-N-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]cykloheksyl]benzamid som et hvitt, fast stotf; sm.p. 200-204°C.
Eksempel 20
( IR- cis)- 1, 2. 3. 6- tetrahydro- 4- fenyl- 1- r( 3- fenylcykloheksyl)-metyllpyridin- monohydroklorid og
Eksempel 20a
( lR- trans)- 1. 2. 3. 6- tetrahydro- 4- fenyl- 1-\( 3- fenylcykloheksyl)-metyllpyridin- monohydroklorid
(R)-3-fenyl-3-cykloheksenkarboksylsyre (0,75 g, Eksempel D) hydrogeneres i isopropanol (75 ml) med 10% palladium-på-karbon (0,1 g) ved 3,5 kg/cm<2> i 24 timer. Blandingen filtreres og inndampes, hvilket gir en farveløs olje. Dicykloheksylkarbodiimid (0,839 g) i diklormetan (10 ml) settes til en blanding av denne oljen, 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin-hydroklorid (0,796 g), hydroksybenzotriazol-hydrat (0,549 g) og trietylamin (1,13 ml) i diklormetan (20 ml) og omrøres natten over. Blandingen filtreres, vaskes med 2N saltsyre (2 x 100 ml), 2N natriumkarbonat (100 ml), saltoppløsning (100 ml), tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvilket gir en gul olje. Denne oljen renses ved kolonnekromatografi på silikagel (TLC-kvalitet) under eluering med
60% til 1-00% etylacetat i heksan, hvilket gir 0, 325 g av en farveløs olje og 0,692 g av den andre isomeren som et voks-aktig, fast stoff. Dette faste stoffet oppløses i tetrahydrofuran (5 ml) og settes til litiumaluminiumhydrid (75 mg) i tetrahydrofuran (2 ml) som er forhåndsbehandlet med aluminiumklorid (87 mg) i eter (2 ml) ved 0°C og omrøres i 1 time. Vann (90 /xl) og 25% natriumhydroksyd (0,38 ml) tilsettes, og blandingen filtreres og inndampes til en gul olje. Denne oljen renses ved middelstrykk væskekromatografi på silikagel under eluering med 10% etylacetat i heksan, hvilket gir en gul olje. Denne oljen oppløses i eter (10 ml) og etanol (2 ml), og IM hydrogenklorid i eter (1,46 ml) tilsettes. Saltet oppsamles, vaskes med eter og tørres ved 50°C under høyvakuum, hvilket gir 0,498 g .(lR-cis)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenylcykloheksyl)metyl]pyridin-monohydroklorid som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 200-202°C. På samme måten ble den andre isomeren redusert og saltet dannet, hvilket ga 0,152 g (IR-trans)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenylcykloheksyl)-metyl]pyridin-monohydroklorid som et hvitt, fast stoff; sm.p. 231-235°C.
Eksempel 21
( R) - 1- r( 3- fenyl- 3- cykloheksen- l- yl) metyll- 4- ( 2-pyridiny1) piperazin
Dicykloheksylkarbodiimid (0,506 g) i diklormetan (10 ml) settes til (R)-3-fenyl-3-cykloheksenkarboksylsyre (0,414 g, Eksempel D), 2-pyridylpiperazin (0,410 g) og hydroksybenzotriazol-hydrat (0,332 g) i diklormetan (40 ml) og omrøres natten over. Blandingen filtreres og inndampes. Residuet oppløses i etylacetat, filtreres, vaskes med mettet natriumbikarbonat, 5% sitronsyre, 2N natriumkarbonat, saltoppløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvilket gir et gult, fast stoff. Dette faste stoffet oppløses i tetrahydrofuran (5 ml) og settes til litiumaluminiumhydrid (78 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) forhåndsbehandlet med aluminiumklorid (90 mg) i eter (5 ml) ved 0°C og omrøres i 2 timer. Vann (0,1 ml) og 25% natriumhydroksyd (0,4 ml) tilsettes, og blandingen filtreres, vaskes med saltoppløsning, -tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til en gul olje. Denne oljen renses ved middelstrykk væskekromatografi på silikagel under eluering med 50% etylacetat i heksan, hvilket gir 0,22 g (R)-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 106-108°C.
Eksempel 22
( + )- l- fenvl- 4- r( 3- fenyl- 3- cykloheksen- l- yl) metyl1 piperazin-dihydroklorid
En oppløsning av 3-fenyl-3-cykloheksenyl-karboksylsyre (0,75 g, Eksempel D), 1-fenylpiperazin (0,66 g), hydroksybenzotriazol-hydrat (0,55 g) og trietylamin (0,57 ml) i diklormetan (10 ml) avkjøles til 0°C, behandles med dicyklo-heksylkatbodiimid (0,84 g) og omrøres i 1 time ved 0°C og derefter ved 25°C natten over. Blandingen filtreres, vaskes med IN saltsyre (2 x 100 ml), mettet natriumbikarbonat-oppløs-ning (100 ml), tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes, hvilket gir en gul olje. Denne oljen renses ved kolonnekromatografi på silikagel (230-400 mesh) under eluering med 1:4 etylacetat:kloroform, hvilket gir 1,0 g av amidet som et hvitt, fast stoff. Dette faste stoffet oppløses i tetrahydrofuran (5 ml) og settes til litiumaluminiumhydrid (0,33 g) i tetrahydrofuran (20 ml) forhåndsbehandlet med aluminiumklorid (0,33 g) i eter (20 ml) ved 0°C, og reaksjonsblandingen fikk komme opp til 25°C i løpet av 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles i et isbad, og vann (2 ml) tilsettes forsiktig, fulgt av 10% natriumhydroksyd (4 ml), og blandingen omrøres ved 25°C i 2 timer. Blandingen filtreres gjennom Celite og inndampes til et hvitt, fast stoff. Dette faste stoffet oppløses i eter (30 ml), filtreres, og IM hydrogenklorid i eter (3 ml) tilsettes. Saltet oppsamles, vaskes med eter og tørres ved 50°C under høyvakuum, hvilket gir 0,88 g (±)-l-fenyl-4-[(3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-piperazin-dihydroklorid som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 212-214°C.
Ved en fremgangsmåte analog med Eksempel 22, under anvendelse av de passende utgangsmaterialer, fremstilles de følgen-de tilsvarende forbindelser med Formel I:
Eksempel 23
( + )- 2-[ 4- r r3- fenYl- 3- cykloheksen- l- yl) metyll - 1-piperazinyll pyrimidin.- sm.p. 68-70°C, som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 24
Ved anvendelse av 1,2,3,6-tetrahydro-4-(2-tienyl)pyridin (EP 0175 541 Al), (+)- 1. 2. 3. 6- tetrahydro- l- r( 3- fenyl- 3- cykloheksen -■! - yl) metyll - 4-( 2- tienyl)- pyridin- monohydroklorid; sm.p. 238-240°C, som et hvitt, fast stoff.
Eksempel' 25
( + )- 1- f( 3- fenyl- 3- cyklopenten- l- vl) metyll - 4-( 2-pyridinyl) piperazin
Denne forbindelsen fremstilles ved anvendelse av 3-fenyl-3^cyklopentenkarboksylsyre som fremstilles i Eksempel E, hvilket gir (±)-1-[(3-fenyl-3-cyklopenten-l-yl)metyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin som et hvitt, fast stoff; sm.p. 100-101°C.
Eksempel 26
(+) - 3- T5- r( 3. 6- dihydro- 4- fenvl- l( 2H)- pyridinyl) metvll - l- cykloheksen- 1- yll - lH- indol
En blanding av 3-fenyl-3-cykloheksenkarboksylsyre (1,00 g, Eksempel D), indol (0,48 g) og natriummetoksyd (1,20 g) i metanol (10 ml) oppvarmes til tilbakeløp i 60 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen konsentreres til halvparten av opprinnelig volum. Den resulterende oppslemning filtreres, og det faste stoffet oppsamles, oppløses i kloroform og renses ved middelstrykk væskekromatografi på silikagel under eluering med 95:5:0,1 kloroform:metanol:ammoniumhydroksyd, hvilket gir 0,21 g (±)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-1-yl]-1H-indol som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 174°C.
Fremstilling av utgangsmaterialer
Eksempel A
3 -[( 3, 6- dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) metyllcykloheksanon
Trinn A: Fremstilling av 1, 4- dioksaspiro[ 4, 51dekan- 7-karboksylsyre
En blanding av etyl-3-oksocykloheksankarboksylat (Nallet, J-P., et al, Bull. Soc. Chem. Fr., del II, nr. 3-4, side 153-156 (1979)) (101,7 g), etylenglykol (38,9 g) og para-toluensulf onsyre (5,5 g) i 1000 ml benzen, tilbakeløpsbehandles med en Dean-Stark felle i 4 timer. Oppløsningen avkjøles, vaskes med IN natriumhydroksyd og saltoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum, hvilket gir 113,1 g av en lett olje som oppløses i 1000 ml etanol, behandles med natriumhydroksyd (25,3 g) i 250 ml vann og tilbakeløps-behandles i 2,5 timer. Blandingen konsentreres i vakuum, avkjøles i et isbad og surgjøres med iskald IN vandig saltsyre-oppløsning til pH 2. Tittelforbindelsen ekstraheres med kloroform (2 x 500 ml), tørres over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum. Tittelforbindelsen (99,3 g) oppnås som en gulaktig olje, som bestemmes som 98% ren ved gasskromatografi, og anvendes videre uten ytterligere rensning.
Trinn B: Fremstillin<g> av 1-( 1, 4- dioksaspirof4. 51dec- 7- yl-karbonyl)- 1. 2, 3, 6- tetrahydro- 4- fenylpyridin
En oppløsning av 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-7-karboksylsyre (Trinn A) (99,3 g) og trietylamin (80,8 g) i 1000 ml diklormetan avkjøles i et isbad og behandles dråpevis med isobutylklorformiat (80,1 g) under nitrogen. Efter 30 minutter tilsettes en oppløsning av 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin (84,7 g) i 500 ml diklormetan dråpevis i løpet av en 2 timers periode. Blandingen omrøres ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Residuet suspenderes i 1000 ml etylacetat, avkjøles til 0°C og vaskes sekvensielt med iskald IN vandig saltsyre-oppløsning og salt-oppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet renses ved "flash" kromatografi (silika; heksan:etylacetat, 3:1), hvilket gir 107,1 g av tittelforbindelsen som en gul olje (silika,- Rf = 0,4; 1% metanol, 99% kloroform) ,- massespektrum (elektron ionisering) (MS (EI) ) 327 (M, 26,1%), 141 (100%).
Trinn C: Fremstilling av 1-( 1, 4- dioksaspiroF4. 51 dec- 7- yl-metyl)- 1, 2, 3, 6- tetrahydro- 4- fenylpyridin
En oppløsning av aluminiumklorid (14,54 g) i 500 ml vannfri dietyleter settes dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (12,41 g) i 500 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. En opp-løsning av 1-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-yl-karbonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin (Trinn B) i 500 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres ved romtemperatur natten dver, og reaksjonen stanses ved forsiktig tilsetning av 13 ml vann, fulgt av 59 ml 25% vandig natriumhydroksyd-oppløs-ning. Den resulterende blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, filtreres gjennom Celite og konsentreres i vakuum. Tittelforbindelsen oppnås (90,40 g) som en lysegul olje (silika; Rf = 0,2; 1% metanol, 99% kloroform).
Trinn D: Fremstillin<g> av 3- I" ( 3 , 6- dihydro- 4- f enyl- 1 ( 2H) - pyridinyl) metyll cykloheksanon
En oppløsning av 1-(1,4-dioksaspiro[4.5jdec-7-ylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin (Trinn C) (90,4 g) i 500 ml aceton og 500 ml 10% vandig saltsyre-oppløsning tilbakeløps-behandles under nitrogen i 3 timer. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum og fordeles i etylacetat/fortynnet ammoniumhydroksyd-oppløsning. Den organiske ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og konsentreres, hvilket gir tittelforbindelsen (68,9 g) som et lys rosa, fast stoff; sm.p. 56-59°C. Massespektrum (MS) elektron-ionisering (EI) 269 (m, 41%), 172 (100%).
Eksempel B
3- r T4-( 2- pyridinyl) piperazinyllmetyllcykloheksanon
Trinn A: Fremstilling av 1-( 1, 4- dioksaspirof4. 51dec- 7- yl-karbonyl)- 4-( 2- pyridinyl) piperazin
Fra 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-7-karboksylsyre (Eksempel A, Trinn A) (10 g), trietylamin (8 g), isobutylklorformiat (7,9 g) og 1-(2-pyridyl)piperazin (8,3 g) oppnås, ved fremgangsmåten ifølge Eksempel A, Trinn B, 9,8 g av tittelforbindelsen som en olje.
Trinn B: Fremstillin<g> av 1-( 1, 4- dioksaspiro 14 . 51dec- 7- yl-metyl)- 4-( 2- pyridinyl) piperazin
Fra aluminiumklorid (5,39 g), litiumaluminiumhydrid (4,61 g) og 1-.(1, 4-dioksaspiro [4 . 5] dec-7-ylkarbonyl)-4-(2-pyridinyl)piperazin (40,22 g) (Trinn A) oppnås, ved fremgangsmåten ifølge Eksempel A, Trinn C, 35,66 g av tittelforbindelsen som en olje.
Trinn C: Fremstillin<g> av 3-\ T4( 2- pyridinyl) piperazinyllmetyllcykloheksanon
Fra 1-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ylmetyl)-4-(2-pyridinyl)piperazin (Trinn B) (8,4 g) og 50 ml 10% vandig saltsyre-oppløsning oppnås, ved fremgangsmåten ifølge Eksempel A, Trinn D, 6,4 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff; sm.p. 86-90°C.
Eksempel C
( R)- 1. 2. 3. 6- tetrahydro- 4- fenyl- 1-[( 3- oksocykloheksan) metyll-pyridin
Dicykloheksylkarbodiimid (41,53 g) i diklormetan (400 ml) settes til (R)-3-oksocykloheksankarboksylsyre, brusin-salt (Numata, A. et al, Yakugaku Zasshi, del 2 (1):1298-1305 (1968))
(98,22 g), 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin-hydroklorid (39,39 g), hydroksybenzotriazol-hydrat (27,20 g) og trietylamin (28,07 g) i diklormetan (1000 ml) og omrøres natten over.
Blandingen filtreres og inndampes til et brunt, fast stoff. Dette faste stoffet oppslemmes i etylacetat (1000 ml), filtreres, vaskes med 2N saltsyre (2 x 500 ml), 2N natriumkarbonat (500 ml), saltoppløsning (500 ml), tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvilket gir 55,87 g av en olje. Denne oljen omrøres i diklormetan (150 ml) med 2-metoksy-1,3-dioksolan (40 ml) og metansulfonsyre (1 ml) ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen vaskes med 2N natriumkarbonat (150 ml), tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvilket gir en gul olje. Denne oljen oppløses i tetrahydrofuran (200 ml) og settes til litiumaluminiumhydrid (7,48 g) i tetrahydrofuran (200 ml), forhåndsbehandlet med aluminiumtriklorid (8,76 g) i eter (100 ml) ved 0°C, og om-røres ved 0°C i 2 timer. Vann (2 ml) og 25% natriumhydroksyd (10 ml) .tilsettes, og blandingen filtreres og inndampes. Residuet"""oppvarmes til tilbakeløp i aceton (300 ml) og 2N saltsyre (300 ml) i 6 timer. Mesteparten av oppløsningsmidlet avdampes, og residuet behandles med 2N natriumkarbonat (500 ml). Blandingen ekstraheres med diklormetan (3 x 300 ml), ekstraktene tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (250 g TLC kvalitet) under eluering med 50% etylacetat/heksan, hvilket gir en gul voks (39,40 g).
Rotasjon +15,2° (c = 1,00, metanol).
Eksempel D
( R)- 3 - fenyl- 3- cykloheksen- karboksylsyre
Trinn A: Fremstillin<g> av etyl- tetrahydro- 2- okso- 2H- pyran- 3-karboksylat
Natriummetall (3,0 g) oppløses i absolutt etanol (60 ml) under nitrogen, og oppløsningen konsentreres under vakuum. Dietylkarbonat (50 ml) og 6-valerolakton (11,5 g) tilsettes til det faste natriumetoksyd, og oppløsningen oppvarmes på et oljebad ved 130°C. Etanol avdestilleres gjennom en 2 -to tommer Vigreux-kolonne ved 80-95°C i 30 minutter (15 ml opp-samlet) . Oljebad-temperaturen økes derefter til 150°C og destillat (11 ml) oppsamles opp til 120°C. Et -fast stoff dannes under destillasjonen. Reaksjonsblandingen avkjøles og fortynnes med dietyleter (100 ml). Blandingen filtreres, og det faste residuet vaskes med eter. Det faste residuet omrøres med vann (80 ml) og eddiksyre (8 ml), og blandingen ekstraheres med dietyleter (100 ml). Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og konsentreres, hvilket gir en olje (13,1 g). "Short path" vakuum-destillasjon gir etyl-tetrahydro-2-okso-2H-pyran-3-karboksylat (9,1 g), k.p. 115-118°C (0,5 mm/Hg).
Trinn B: Fremstilling av 3-( benzoylmetyl) tetrahydro- 2H- pyran-2- on
Etyl-tetrahydro-2-okso-2H-pyran-3-karboksylat (4,32 g) i tetrahydrofuran (10 ml) settes dråpevis til natriumhydrid (1,0 g av 60%. dispersjon i olje, vasket med heksan) suspendert i tetrahydrofuran (10 ml) med omrøring under nitrogen. Blandingen omrøres inntil gass-utviklingen (nesten) opphører, derefter tilsettes 2-bromacetofenon (4,98 g kugelrohr-destil-lert før anvendelse) i tetrahydrofuran (10 ml), og blandingen oppvarmes på et oljebad ved 65°C i 2,5 timer. (BEMERK: Det skjer en eksoterm reaksjon med noe materiale som koker opp i kondensatoren. Vent til den første reaksjonen stilner før oppvarmning). Den avkjølte blandingen fordeles mellom dietyleter (150 ml) og fortynnet, vandig kaliumkarbonat (100 ml, ~3%). Eter-laget vaskes med 10% vandig kaliumkarbonat, vann, mettet vandig natriumklorid og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, hvilket gir en oran-sje-rød olje (6,58 g). Oljen (6,17 g) omrøres med tetrahydrofuran (50 ml) og IM saltsyre (50 ml) og oppvarmes til tilbake-løp på et oljebad ved 79°C i 49 timer. Tetrahydrofuranet fjernes under vakuum, og residuet ekstraheres med diklormetan (2 x 50 ml). Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum, hvilket gir en olje (5,70 g) som krystalliseres fra 1:1 heksan:etylacetat (30 ml). Krystallene filtreres fra, vaskes med 1:1 heksan:etylacetat og heksan og vakuum-tørres, hvilket gir 2,59 g 3-(benzoylmetyl)tetrahydro-2H-pyran-2-on som et hvitt, fast stoff, sm.p. 93-94°C.
Trinn C:- Fremstilling av 3- fenyl- 3- cykloheksenkarboksylsyre
3-(benzoylmetyl)tetrahydro-2H-pyran-2-on (4,05 g) og trifenylfosfonium-hydrobromid (6,38 g) blandes omhyggelig og oppvarmes under nitrogen med omrøring på et oljebad ved 170°C i 2 timer. Ved avkjøling pulveriseres det glassaktige, faste stoffet og oppløses i tørr dimetylsulfoksyd (50 ml), og tørr tetrahydrofuran (30 ml) tilsettes. Oppløsningen avkjøles til 10°C og omrøres under nitrogen, mens dimsyl natrium i dimetylsulfoksyd (18,6 ml 2M, fremstilt ved å oppløse natriumhydrid i dimetylsulfoksyd ved 80°C i 1 til 2 timer), tilsettes dråpevis ved < 18°C. Oppløsningen omrøres ved 25°C i 2 timer, og
dimetylsulfoksydet avdestilleres derefter under vakuum ved opptil .80°C. Residuet fordeles mellom diklormetan (100 ml) og vann (100 ml) inneholdende kaliumkarbonat (2 g). Det vandige laget va_skes med diklormetan (50 ml) , surgjøres derefter med konsentrert saltsyre og ekstraheres med diklormetan (2 x 70 ml). Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum, hvilket gir en olje (3,76 g) . Oljen vaskes gjennom silikagel (25 g) med 1:1 kloroform:etylacetat og konsentreres for å gi et fast stoff (2,56 g). Utgnidning av dette materialet fra et minimum av tetrahydrofuran ved tilsetning av heksan (30 ml) ga 2,02 g 3-fenyl-3-cykloheksenkarboksylsyre som et hvitt, fast stoff; sm.p. 111-112°C. Ytterligere materiale (0,45 g; sm.p. 107-111°C) oppnås ved konsentrering av supernatant-oppløsningen til 5 ml.
Trinn D: Spaltnin<g> av 3- fenyl- 3- cykloheksen- karboksylsyre
3-f enyl-3-cykloheksenkarboksylsyre (8,1 g, Trinn C) oppløses i 2-butanon (20 ml), og (S)-a-metylbenzylamin (4,85
g) i 2-butanon (10 ml) tilsettes. Saltet utfelles og mer 2-butanon (200 ml) tilsettes, og blandingen oppvarmes for å
oppløse saltet. Saltet omkrystalliseres ved avkjøling til 25°C, og det oppsamles og tørres for å gi 10,02 g av saltet. Saltet omkrystalliseres 5 ganger fra 2-butanon, hvilket gir 3,14 g av et hvitt pulver. Pulveret oppslemmes i etylacetat og vaskes med 2N saltsyre. Etylacetat-laget tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvilket gir (R)^3-
fenyl-3-cykloheksenkarboksylsyre som et hvitt pulver; sm.p. 77-80°C.
Eksempel E
3 - fenyl- 3 - cyklopenten- karboksylsyre
Trinn A: Fremstillin<g> av 3-( benzoylmetyl)- 4. 5- dihydro- 2( 3H)-furanon
Mandelonitril (66,5 g) omrøres med IM saltsyre (0,20 ml) ved 50°C mens etylvinyleter (55 ml) tilsettes i løpet av 2 timer. Blandingen oppvarmes derefter ved 80°C i 2 timer. Blandingen destilleres fraksjonert (kugelrohr), og den frak-sjon som destilleres ved 100-120°C/0,8 mm Hg oppsamles, hvilket gir 74,8 g av en farveløs olje. En porsjon (10,5 g) omrøres i tetrahydrofuran (125 ml) og avkjøles i et tørris/aCeton-bad under nitrogen, n-butyllitium (33 ml 1,6M i heksaner) tilsettes dråpevis, mens den indre temperaturen holdes under -65°C. Blandingen omrøres i 15 minutter, og a-metylen-å-butyrolakton (5,08 g) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsettes, mens den indre temperaturen holdes under -64°C. Blandingen omrøres i 30 minutter og oppvarmes til -50°C'. Mettet, vandig ammoniumklorid (100 ml) tilsettes, og blandingen omrøres i 5 minutter. Blandingen ekstraheres med eter (2 x 200 ml), og ekstraktene tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet omrøres i etanol (45 ml) med 5% svovelsyre (12 ml) i 20 minutter. Vann (250 ml) tilsettes, og blandingen ekstraheres med kloroform (3 x 100 ml), ekstraktene tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet oppvarmes til 140°C i 40 minutter og kugelrohr-destilleres ved 120-180°C/1 mmHg, hvilket gir 8,61 g av en olje som stivnet ved henstand. Dette faste stoffet omkrystalliseres fra etylacetat/heksan, hvilket gir 6,27 g 3-(benzoylmetyl) -4, 5-dihydro-2 (3H)-furanon,- sm.p. 77-79°C.
Trinn B: Fremstillin<g> av 3- fenyl- 3- cyklopenten- karboksylsyre
3-(benzoylmetyl)-4,5-dihydro-2(3H)-furanon (5,00 g, Trinn A) og trifenylfosfin-hydrobromid (8,41 g) blandes og oppvarmes
til 170°e i et oljebad under nitrogen i 1 time; Blandingen avkjøles og pulveriseres. Pulveret oppløses i dimetyl-sulf oksyd (50 ml) og fortynnes med tetrahydrofuran (30 ml). Oppløsningen omrøres under nitrogen og avkjøles i et isbad. Dimsyl-natrium (25 ml 2M, se Eksempel D, Trinn C) tilsettes dråpevis i løpet av 20 minutter, mens den indre temperaturen holdes under 14°C. Blandingen omrøres ved 25°C i 2 timer, og oppløsningsmidlene avdampes. Residuet behandles med vann (80 ml) inneholdende mettet, vandig natriumbikarbonat (10 ml) og ekstraheres med diklormetan (3 x 50 ml). Ekstraktene vaskes med fortynnet, vandig natriumbikarbonat. De vandige lagene vaskes med diklormetan (30 ml) og surgjøres med konsentrert saltsyre. De vandige lagene ekstraheres med diklormetan (3 x 50 ml), og ekstraktene tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til en brun olje. Oljen vaskes gjennom silikagel (30 g) med 2:1 kloroform:etylacetat, hvilket gir 3,1 g 3-fenyl-3-cyklopentenkarboksylsyre som et brunt, fast stoff.

Claims (11)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I Z - CH2 - Y I hvor Z er hvor R er fenyl eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, dilavere alkylamino eller 1,2-metylendioksy,- -2-, 3- eller 4-pyridinyl; 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl; 2- eller 3-tienyl; 3-indolyl, 2-, 3- eller 4-kinolinyl, og m. er 1 eller 2, eller Z~~er hvor R og m er som angitt ovenfor, eller hvor R og m er som angitt ovenfor, eller hvor R er som angitt ovenfor,-Y er hvor R-er som angitt ovenfor, eller hvor R er som angitt ovenfor; og tilsvarende isomerer derav; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er fenyl, fenyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller di-lavere alkylamino, 2- eller 3-pyridyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, 2-, 3- eller 4-kinolinyl, 3-indolyl eller m er 1 eller 2; og Y er hvor R er som angitt ovenfor.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R er fenyl, fenyl substituert med para-halogen, para-metoksy, orto- eller para-lavere alkyl eller para-di-lavere alkylamino, 2- eller 3-pyridyl, 2- eller 3-tienyl, 5-pyrimidinyl, 3-kinolinyl, 3-indolyl eller m er 2, og Y er hvor R er som angitt ovenfor.
4 ..Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: (-f) -1,2,3, 6-tetrahyro-4-fenyl-l- [ (3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl]pyridin; (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-2-cykloheksen-l-yl)metyl]pyridin; (±)-1/2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-tienyl)-3-cykloheksen-l-yl] metyl]pyridin; (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[[3-(2-tienyl)-2-cykloheksen-l-yl] metyl]pyridin; (±)-1-[[3-(4-fluorfenyl)-3-cykloheksen-l-yl]metyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin; (±)-1-[ [3-(4-fluorfenyl)-2-cykloheksen-l-yl]metyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin; (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl]pyridin; (-)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-y1)metyl]pyridin; (R)-1-[[3-(4-klorfenyl)-3-cykloheksen-l-yl]metyl]-1,2,3,6-t et rahydro-4 - f enylpyridin (R)-1-[[3-(4-klorfenyl)-2-cykloheksen-l-yl]metyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin; (R)-1-[[3-(4-fluorfenyl)-3-cykloheksen-l-yl]metyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin; (R)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(4-metylfenyl)-3-cykloheksen-1-yl]metyl]-4-fenylpyridin; (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[[3-(2-tienyl)-3-cykloheksen-l-yl] metyl]pyridin-monohydroklorid; (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[[3-(2-tienyl)-2-cykloheksen-l-yl] metyl]pyridin-monohydroklorid; (R)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(4-metoksyfenyl)-3-cykloheksen-l-yl] metyl] -4-fenylpyridin-monohydroklorid; (R)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-1-yl]pyridin-monohydroklorid,- (R)-3-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-l-yl]pyridin-dihydroklorid; (R)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-metylfenyl)-2-cykloheksen-l-yl] metyl] -4-f enylpyridin,- (R)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-metylfenyl)-3-cykloheksen-l-yl] metyl] -4-f enylpyridin ,- (R)-5-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-l-yl]pyrimidin-monohydroklorid,- (R)-5-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-l-yl]pyrimidin-dihydroklorid; (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[[3-(3-tienyl)-2-cykloheksen-l-yl] metyl]pyridin,- (R)-4-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-1-y1]-N,N-dimetylbenzenamin,- (R)-4-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-l-yl]-N,N-dimetylbenzenamin; (R)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-l-yl]kinolin; (R) -3-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-l-yl] kinolin,- (R)-1-[[3-(1,3-benzodioksol-5-yl)-3-cykloheksen-l-yl]metyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin-monohydroklorid; (lS-cis)-N- [3- [ (3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]-cykloheksyl]benzamid; (lR-cis)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenylcykloheksyl)-metyl]pyridin-monohydroklorid; (lR-trans) -1,2,3, 6-tetrahydro-4-fenyl-1-•[ (3-fenylcykloheksyl) - metyl]pyridin-monohydroklorid; (±)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[(3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-4- (2-tienyl)-pyridin-monohydroklorid; og (±)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cykloheksen-l-yl]-1H-indol.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den er (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4 -f enyl-1- [(3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl)metyl]pyridin.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er fenyl, fenyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller di-lavere alkylamino,-_2- eller 3-pyridyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 4- eller
5- pyritfiidinyl, 2-, 3- eller 4-kinolinyl, 3-indolyl eller m er et helt tall 1 eller 2; og Y er hvor R er som angitt ovenfor.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R er fenyl, fenyl substituert med para-halogen, para-metoksy, orto- eller para-lavere alkyl, para-di-lavere alkylamino, 2- eller 3-pyridyl, 2- eller 3-tienyl, 5-pyrimidinyl, 3-kinolinyl, 3-indolyl eller m er et helt tall 2, og Y er hvor R er som angitt ovenfor.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: (±)-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin; (±)-1-C(3-fenyl-2-cykloheksen-l-yl)metyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin; (jt) -1- [ [3- (4-fluorfenyl) -3-cykloheksen-l-yl]metyl] -4- (2-pyridinyl )piperaz in; (±)-1-[[3-(4-fluorfenyl)-2-cykloheksen-l-yl]metyl]-4-(2-pyridinyl) piperazin; (R)-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-4-(2-pyridiny1)piperaz in (±)-l-fenyl-4-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl]piperazin-dihydroklorid; (±)-2-[4-[[3-fenyl-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-1-piperaz iny1]pyrimidin; og (±)-1-[(3-fenyl-3-cyklopenten-l-yl)metyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin.
9. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av psykoser, hypertensjon, galaktoré, amenoré, menstruelle forstyrrelser, seksuell dysfunksjon, Parkinsons sykdom eller Huntingtons chorea.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av schizofreni .
11. Fa-rmasøytisk preparat for administrering, som et dopaminerg, antipsykotisk eller antihypertensivt middel, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 sammen med et farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel, fortynningsmiddel eller bæremiddel.
NO941884A 1991-11-20 1994-05-19 1,3-substituerte cykloalkener og cykloalkaner som sentralnervesystem-midler NO180632C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79520791A 1991-11-20 1991-11-20
US07/957,277 US5314896A (en) 1991-11-20 1992-10-15 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
PCT/US1992/009583 WO1993010092A1 (en) 1991-11-20 1992-11-05 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO941884D0 NO941884D0 (no) 1994-05-19
NO941884L NO941884L (no) 1994-05-19
NO180632B true NO180632B (no) 1997-02-10
NO180632C NO180632C (no) 1997-05-21

Family

ID=27121601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO941884A NO180632C (no) 1991-11-20 1994-05-19 1,3-substituerte cykloalkener og cykloalkaner som sentralnervesystem-midler

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5314896A (no)
EP (2) EP0545095A1 (no)
JP (1) JP3193718B2 (no)
KR (1) KR100234600B1 (no)
AT (1) ATE206398T1 (no)
AU (1) AU664872B2 (no)
CA (1) CA2122911C (no)
CZ (1) CZ284181B6 (no)
DE (1) DE69232099T2 (no)
DK (1) DK0613465T3 (no)
ES (1) ES2165360T3 (no)
FI (2) FI106259B (no)
HU (1) HU218935B (no)
NO (1) NO180632C (no)
NZ (1) NZ245174A (no)
PT (1) PT613465E (no)
RU (1) RU2116297C1 (no)
SG (1) SG46641A1 (no)
SK (1) SK280812B6 (no)
WO (1) WO1993010092A1 (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5401692A (en) * 1993-06-15 1995-03-28 Texas Instruments Incorporated Method for minimizing particle generation on a wafer surface during high pressure oxidation of silicon
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
US5468767A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
US5710277A (en) * 1994-09-12 1998-01-20 Warner-Lambert Company Process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1- (3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl!pyridine, a central nervous system agent
CA2213197C (en) * 1995-02-15 2001-08-07 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
KR19980703192A (ko) * 1995-03-22 1998-10-15 우에하라아끼라 티아졸 유도체
US5656632A (en) * 1995-06-05 1997-08-12 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US6245768B1 (en) 1995-06-05 2001-06-12 Neurogen Corporation 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5602168A (en) * 1995-07-10 1997-02-11 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5633724A (en) * 1995-08-29 1997-05-27 Hewlett-Packard Company Evanescent scanning of biochemical array
GB9523462D0 (en) * 1995-11-16 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE223379T1 (de) * 1998-04-08 2002-09-15 Wyeth Corp N-aryloxyethylaminderivate zur behandlung der depression
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
DK1140919T3 (da) * 1999-01-07 2002-12-30 Wyeth Corp 1,4-Disubstituerede cyclohexanderivater til behandling af depression
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
US6245780B1 (en) * 1999-04-22 2001-06-12 American Home Products Corp Tetrahydroisoquinolinyl-indole derivatives for the treatment of depression
SK287018B6 (sk) 1999-08-23 2009-09-07 Solvay Pharmaceuticals B. V. Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
US6780305B2 (en) * 2001-02-20 2004-08-24 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method for producing support for planographic printing plate, support for planographic printing plate, and planographic printing plate precursor
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
US20040197284A1 (en) 2003-04-04 2004-10-07 Frederic Auguste Cosmetic composition comprising a volatile fatty phase
AR047759A1 (es) * 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
US8217027B2 (en) 2006-12-21 2012-07-10 Abbott Laboratories Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
RU2009128062A (ru) * 2006-12-21 2011-01-27 Эбботт Лэборетриз (Us) Соединения агонисты и антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата
JP2010513531A (ja) 2006-12-21 2010-04-30 アボット・ラボラトリーズ １−アミノ、３−置換フェニルシクロペンタンカルボン酸エステルの個々の立体異性体の製造および単離方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4597921A (en) * 1984-07-26 1986-07-01 Northern Telecom Limited Provision of plastic insulation upon an electrical conductor
US4954502A (en) * 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US4975445A (en) * 1989-12-06 1990-12-04 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
US4957921A (en) * 1989-12-06 1990-09-18 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US5124332A (en) * 1991-01-28 1992-06-23 Warner-Lambert Company Substituted indoles as central nervous system agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUT70520A (en) 1995-10-30
SK280812B6 (sk) 2000-08-14
US5409931A (en) 1995-04-25
EP0613465A1 (en) 1994-09-07
SK56994A3 (en) 1995-02-08
AU664872B2 (en) 1995-12-07
RU94028888A (ru) 1997-02-20
FI942310A (fi) 1994-07-15
HU9401468D0 (en) 1994-08-29
HU218935B (hu) 2001-01-29
KR100234600B1 (ko) 1999-12-15
FI106259B (fi) 2000-12-29
FI107383B (fi) 2001-07-31
CZ116194A3 (en) 1994-11-16
CA2122911A1 (en) 1993-05-27
ES2165360T3 (es) 2002-03-16
JP3193718B2 (ja) 2001-07-30
NO180632C (no) 1997-05-21
EP0545095A1 (en) 1993-06-09
DE69232099T2 (de) 2002-06-06
DK0613465T3 (da) 2002-02-04
NZ245174A (en) 1995-09-26
JPH07501075A (ja) 1995-02-02
FI980471A0 (fi) 1998-03-02
NO941884D0 (no) 1994-05-19
AU3129193A (en) 1993-06-15
RU2116297C1 (ru) 1998-07-27
CA2122911C (en) 2003-10-14
ATE206398T1 (de) 2001-10-15
DE69232099D1 (de) 2001-11-08
US5314896A (en) 1994-05-24
FI942310A0 (fi) 1994-05-18
CZ284181B6 (cs) 1998-09-16
NO941884L (no) 1994-05-19
FI980471A (fi) 1998-03-02
WO1993010092A1 (en) 1993-05-27
SG46641A1 (en) 1998-02-20
PT613465E (pt) 2002-03-28
EP0613465B1 (en) 2001-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180632B (no) 1,3-substituerte cykloalkener og cykloalkaner som sentralnervesystem-midler
US5883096A (en) Muscarinic antagonists
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
HU217433B (hu) Pirrolidinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra
US4957921A (en) Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
EP0359547A1 (en) Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4975445A (en) Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
DE19707628A1 (de) Oxazolidinone
NO171366B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(3-alkyloksy-4-piperidinyl)benzamider
BG108531A (bg) Нови х...&#39;...роарилни производни, &#39;яхно&#39;о пол&#34;-аван... и използван...
US4988699A (en) Substituted tetrahydrobenzothiazoles as dopaminergic agents
US5045550A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5118691A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
US6187769B1 (en) Benzoxazepine derivatives and their salts and medicaments containing the same
US5187280A (en) Substituted tetrahydropyridines and their use as central nervous system agents
US5658910A (en) Nicotinic acid esters
JP2005530773A (ja) 炎症の治療用の置換ピラゾリル化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees