BR112020022790A2 - novo composto que exibe atividade inibitória de enteropeptidase - Google Patents

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Seock Yong Kang
Yi Kyung Ko
Jin-Hee Park
Ohhwan Kwon
Heedong Park
Junggyu Park
Hwan Geun Choi
Jung Beom Son
Eunhwa Ko
So Young Kim
Seungyeon Lee
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Abstract

  NOVO COMPOSTO QUE EXIBE ATIVIDADE INIBITÓRIA DE ENTEROPEPTIDASE. Trata-se de um novo composto que exibe atividade inibitória de enteropeptidase, seu sal farmaceuticamente aceitável, uma composição farmacêutica para a prevenção e o tratamento de doenças metabólicas como obesidade, diabetes mellitus ou hiperlipidemia, etc. que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável e um método para a prevenção ou tratamento de doenças metabólicas com o uso do novo composto acima. O composto da presente invenção tem excelente atividade inibitória contra enteropeptidase e, assim, não é absorvido no corpo, mas excretado fora do corpo. No entanto, uma vez que não apenas a gordura, mas também a proteína são liberadas juntas, ele tem poucos efeitos colaterais, como fezes gordurosas e age apenas no trato gastrointestinal, por isso tem poucos efeitos colaterais, como depressão, e é muito útil como um fármaco terapêutico ou profilático para várias doenças metabólicas como obesidade, diabetes mellitus e hiperlipidemia.

Description

“NOVO COMPOSTO QUE EXIBE ATIVIDADE INIBITÓRIA DE ENTEROPEPTIDASE” Referência Cruzada ao(s) Pedido(s) Relacionado(s)
[001] Este pedido reivindica o benefício dos Pedidos de Patente Coreanos N°s 10-2018-0053315 e 10-2018-0053316, depositados no dia 0 de maio de 2018 junto ao Escritório de Propriedade Intelectual, as descrições dos quais são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.
[002] Esta invenção refere-se a um novo composto que exibe atividade inibitória de enteropeptidase, ao seu sal farmaceuticamente aceitável e a uma composição farmacêutica para a prevenção e o tratamento de doenças metabólicas como obesidade, diabetes mellitus ou hiperlipidemia, etc. que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável. Fundamentos da Técnica
[003] A enteropeptidase é uma protease serina que converte tripsinogênio, que é secretado pelo pâncreas após uma refeição, em tripsina. A tripsina ativada pela enteropeptidase, em seguida, ativa os precursores da protease, como quimotripsinogênio, procarboxipeptidase e proelastase. Essas formas ativas de proteases degradam as proteínas da dieta em unidades de aminoácidos, e os aminoácidos resultantes são absorvidos pelo intestino delgado. Assim, é relatado que os inibidores da enteropeptidase são capazes de suprimir a degradação e a absorção de proteínas e são úteis como um fármaco terapêutico para a obesidade.
[004] Dentre os fármacos terapêuticos orais convencionais para obesidade, o Xenical possui um mecanismo de ação para suprimir a ação de enzimas lipolíticas no trato gastrointestinal. Devido a essa ação, a gordura não é absorvida pelo corpo e é extraída para fora do corpo. Nesse momento, há um efeito colateral do paciente ter movimento de fezes gordurosas sem saber de antemão.
[005] Por outro lado, os fármacos como Belviq, Contrave e Qsymia são usados como fármacos antiobesidade por meio da ação inibitória do apetite no cérebro, mas têm efeitos adversos graves, como depressão e impulsos suicidas.
[006] A este respeito, a Patente U.S. N° 9.346.821 divulga um derivado de éster de ácido carboxílico heterocíclico que mostra a atividade inibitória de serina protease para o tratamento ou prevenção da obesidade, e a Publicação de Patente Coreana Não Examinada N° 10-2016-0113299 divulga um composto heterocíclico fundido eu tem uma ação inibitória de enteropeptidase e sua utilização como medicamento para tratamento ou profilaxia de obesidade e diabetes mellitus, etc. Problema técnico
[007] Nessas circunstâncias, há uma necessidade contínua de desenvolver um composto que ainda exiba excelente atividade inibitória de enteropeptidase e seja útil para a prevenção ou tratamento de doenças metabólicas, como obesidade, diabetes mellitus ou hiperlipidemia, etc.
[008] Portanto, um objetivo da presente invenção é fornecer um novo composto com atividade inibitória de enteropeptidase e útil para a prevenção e tratamento de doenças metabólicas, como obesidade, diabetes mellitus ou hiperlipidemia, etc., ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a composição farmacêutica que compreende o mesmo e um método para prevenir ou tratar doenças metabólicas com o uso do novo composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Solução Técnica
[009] A fim de atingir os objetivos acima, um composto possuindo a Fórmula Química 1 a seguir, seu isômero óptico, ou seu sal farmaceuticamente aceitável é fornecido aqui. O composto de Fórmula Química 1 exibe excelente atividade inibitória de enteropeptidase e, portanto, é útil para o tratamento de várias doenças metabólicas, como obesidade, diabetes mellitus e hiperlipidemia, etc. Fórmula Química 1 em que, Het é um grupo mono- ou di-heterocíclico de 4 a 10 membros que tem um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S; a linha pontilhada representa a presença ou ausência de uma ligação; A1, A2, A3, A4 e A5 são, cada um, independentemente C ou N; Q é O ou N; R1 e R6 são, cada um, independentemente H, uma alquila não substituída ou substituída, ou R1 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros não substituído ou substituído; R2 é hidrogênio ou uma alquila não substituída ou substituída; R3 e R4 são, cada um, independentemente H, halo ou uma alquila não substituída ou substituída; e R5 é amidina, guanidina, amida ou uma alquilamina não substituída ou substituída.
[010] Com relação à "presença ou ausência de uma ligação" na Fórmula Química 1, quando a ligação está presente, significa que uma ligação entre um átomo de carbono ligado a um um átomo de nitrogênio exocíclico (isto é., N de NR1R6) entre os átomos de carbono de Het e o átomo de nitrogênio exocíclico forma uma ligação dupla (em que o átomo de nitrogênio exocíclico ligado a um átomo de carbono no grupo Het conectado a NR1R6 se torna um grupo imino como um substituinte para Het, e R6 não está presente).
[011] Além disso, de preferência, Het é um grupo mono- ou di-heterocíclico de 5 a 9 membros que tem um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e S e, mais de preferência, pode ser tiazol ou benzotiazol.
[012] Além disso, de preferência, o substituinte pode ser um a três selecionados a partir do grupo que consiste em -(CRa2)nRb, -C(O)ORa, -(CH2)n-C(O)ORa, -(CH2)n- C(O)NRaRb, -C(O)NRaRb e -NRaC(O)Rb, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, C1-C4 alquila ou fenila, n é um número inteiro a partir de 1 a 4, C1-C4 alquila ou fenila é não substituída ou substituída por um ou dois -C(O)ORc, C1-C4 alcóxi e Rc pode ser hidrogênio, C1-C4 alquila ou benzila.
Efeitos Vantajosos
[013] O novo composto de acordo com a presente invenção reduz a capacidade digestiva de proteínas, lipídios e carboidratos através de excelente atividade inibitória de enteropeptidase e é útil como um fármaco terapêutico ou profilático para várias doenças metabólicas, como obesidade ou diabetes mellitus e hiperlipidemia.
Descrição Detalhada das Modalidades
[014] A presente invenção é descrita em mais detalhes a seguir.
[015] A definição de cada substituinte usado no presente relatório descritivo é descrita em detalhes a seguir. A menos que especificado de outra forma, cada substituinte tem a seguinte definição.
[016] No presente relatório descritivo, os exemplos do "halo" incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[017] Na presente especificação, "alquila" significa um grupo hidrocarboneto saturado alifático linear ou ramificado. De preferência, pode ser uma alquila com 1 a 6 carbonos, mais preferencialmente, alquila com 1 a 4 carbonos. Os exemplos de tal alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, iso-hexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila e 2-etilbutila.
[018] No presente relatório descritivo, "heterociclo" significa um anel aromático ou não aromático que contém um heteroátomo selecionado a partir de átomos de nitrogênio, átomos de enxofre e átomos de oxigênio, além dos átomos de carbono como átomos constituintes do anel e inclui, de preferência, o anel aromático ou não aromático de 4 a 10 membros, mais preferencialmente, 5 a 9 membros contendo 1 a 4 heteroátomos. Os exemplos de tal anel aromático incluem tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e benzotiazolila. Além disso, os exemplos de tal anel não aromático incluem tetra-hidrotienila, tetra-hidrofuranila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tetra-hidroisotiazolila, tetra-hidrooxazolila, tetra- hidroisoxazolila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiridinila, di-hidropiridinila, di- hidrothiopiranila, tetra-hidropirimidinila, tetra-hidropiridazinila, di-hidropiranila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrothiopiranila, morfolinila, thiomorfolinila, azepanila, diazepanila e azepinila.
[019] No presente relatório descritivo, os exemplos do “substituto” incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino não substituído ou substituído que inclui um grupo alquila não substituído ou substituído e um grupo carboxila não substituído ou substituído, um grupo hidrocarboneto não substituído ou substituído, um grupo heterocíclico não substituído ou substituído, um grupo acila, um grupo amino não substituído ou substituído, um grupo carbamoíla não substituído ou substituído, um grupo tiocarbamoíla não substituído ou substituído, um grupo sulfamoíla não substituído ou substituído, um grupo hidróxi não substituído ou substituído, um grupo sulfanila (SH) não substituído ou substituído e um grupo silila não substituído ou substituído.
[020] Em uma modalidade preferida, o composto da Fórmula Química 1 pode ser um composto da Fórmula Química 1a a seguir. Fórmula Química 1a em que, A1, A2, A3, A4 e A5 são, cada um, independentemente C ou N; Q é O ou N; R1 e R6 são, cada um, independentemente H, uma alquila não substituída ou substituída, ou R1 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros não substituído ou substituído; R3 e R4 são, cada um, independentemente H, halo ou uma alquila não substituída ou substituída; e R5 é amidina, guanidina ou amida ou uma alquilamina não substituída ou substituída.
Em uma modalidade preferida, na Fórmula Química 1a, A1, A2, A3, A4 e A5 podem ser, cada um independentemente C.
R1 e R6 podem ser, cada um independentemente H ou uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída, mais de preferência, H ou C1-C3 alquila.
[021] Além disso, R1 e R6 também podem, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formar um anel heterocíclico de 5-6 membros não substituído ou substituído, mais de preferência, pirrolidinila ou piperidinila.
[022] Além disso, R3 e R4 podem ser, cada um independentemente H, F, Cl, Br, I, ou uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída e, mais de preferência, podem ser H, F ou uma C1-C3 alquila não substituída ou substituída.
[023] Além disso, R5 pode ser amidina, guanidina ou amida ou uma C1-C4 alquilamina não substituída ou substituída.
[024] Além disso, o substituinte pode ser um ou mais, de preferência, um a três, selecionados a partir do grupo que consiste em -(CRa2)nRb, -C(O)ORa, -(CH2)n-C(O)ORa, -(CH2)n-C(O)NRaRb, -C(O)NRaRb e -NRaC(O)Rb, em que Ra e Rb podem ser, cada um independentemente hidrogênio, halo, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, C1-C4 alquila ou fenila, n pode ser um número inteiro a partir de 1 a 4, C1-C4 alquila ou fenila pode ser não substituída ou substituída por um ou dois -C(O)ORc, C1-C4 alcóxi; e
[025] Rc pode ser hidrogênio, C1-C4 alquila ou benzila.
[026] Em outra modalidade preferida, o composto da Fórmula Química 1 pode ser um composto da Fórmula Química 1b a seguir: Fórmula Química 1b em que,
a linha pontilhada representa a presença ou ausência de uma ligação; A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 e A8 são, cada um, independentemente C ou N; Q é O ou N; R1 e R6 são, cada um, independentemente H, uma alquila não substituída ou substituída, ou R1 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros não substituído ou substituído; R2 é uma alquila não substituída ou substituída; R3 e R4 são, cada um, independentemente H, halo ou uma alquila não substituída ou substituída; e R5 é amidina, guanidina, amida, uma alquilamina não substituída ou substituída.
[027] A linha pontilhada no composto da Fórmula Química 1b representa a presença ou ausência de uma ligação e quando a ligação está presente, uma ligação dupla se forma entre um átomo de carbono entre S e N no heterociclo de 5 membros que consiste em S e N combinados com o anel benzeno e um átomo de nitrogênio no heterociclo (em que o átomo de nitrogênio exocíclico ligado ao átomo de carbono (isto é, N de NR1R6) se torna um grupo amino como um substituinte para o anel heterocíclico de 5 membros e R2 não está presente), ou uma ligação dupla se forma entre a átomo de carbono entre S e N no heterociclo de 5 membros e um átomo de nitrogênio exocíclico e, assim, o átomo de nitrogênio exocíclico se torna um grupo imino e R6 não está presente.
[028] De preferência, a Fórmula Química 1b de acordo com a presente invenção pode ser um composto da Fórmula Química 1b-1 a seguir: Fórmula Química 1b-1 em que, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 e A8 são, cada um, independentemente C ou N; Q é O ou N; R1 e R6 são, cada um, independentemente H ou uma alquila não substituída ou substituída; R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou uma alquila não substituída ou substituída; R3 e R4 são, cada um, independentemente H, halo ou uma alquila não substituída ou substituída; e R5 é amidina, guanidina, amida ou uma alquilamina não substituída ou substituída.
[029] Além disso, de preferência, a Fórmula Química 1b de acordo com a presente invenção pode ser um composto da Fórmula Química 1b-2 a seguir: Fórmula Química 1b-2 em que, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 e A8 são, cada um, independentemente C ou N; Q é O ou N;
R1 e R6 são, cada um, independentemente H ou uma alquila não substituída ou substituída, ou R1 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros não substituído ou substituído; R3 e R4 são, cada um, independentemente H, halo ou uma alquila não substituída ou substituída; e R5 é amidina, guanidina, amida ou uma alquilamina não substituída ou substituída.
[030] Em uma modalidade preferida, nas Fórmulas Químicas 1, 1b-1 e 1b-2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 e A8 podem ser, cada um independentemente C.
[031] R1 e R6 podem ser, cada um independentemente H ou uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída e mais de preferência, H ou C1-C3 alquila.
[032] Além disso, R1 e R6 podem, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formar um anel heterocíclico de 6 membros não substituído ou substituído, mais de preferência, piperidinila.
[033] Além disso, R2 pode ser H ou uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída e mais de preferência, H ou uma C1-C3 alquila não substituída ou substituída.
[034] Além disso, R3 e R4 podem ser, cada um independentemente H, F, Cl, Br, I, ou uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída, mais de preferência, H, F ou uma C1-C3 alquila não substituída ou substituída.
[035] Além disso, R5 pode ser amidina, guanidina, amida ou uma C1-C4 alquilamina não substituída ou substituída.
[036] Além disso, o substituinte pode ser C1-C4 alquila, -C(O)OR', -C(O)NR'R" ou -NR'C(O)R", em que R' e R" podem ser, cada um independentemente hidrogênio, halo, C1-C4 alquila ou fenila e o número desses substitutos pode ser um ou mais, de preferência, um a três.
[037] Os compostos representativos da Fórmula Química 1 de acordo com a presente invenção podem incluir os compostos a seguir, mas não se limitam a isso.
1] 3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(etila)amino)propanoico ácido; 2] ácido 1-(5-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4- carboxílico; 3] 2-(4-(metoxicarbonila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla- fenila; 4] 2-(4-(metoxicarbonila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla- 2-fluorofenila; 5] 2-(4-(metoxicarbonila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-guanidinofenila; 6] ácido 1-(5-((4-guanidinofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4-carboxílico; 7] ácido 1-(5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina- 4-carboxílico; 8] 2-((3-metóxi-3-oxopropila)(metila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4- carbamimidoíla-fenila; 9] ácido 3-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(metila)amino)propanoico; 10] 2-((3-metóxi-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla- fenila; 11] 2-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4- carbamimidoíla-fenila; 12] 2-(etila(3-metóxi-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4- carbamimidoíla-fenila;
13] ácido 3-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-
ila)amino)propanoico; 14] ácido 3-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-
ila)(etila)amino)propanoico;
15] ácido 4-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-
ila)(metila)amino)butanoico; 16] 2-(3-(metoxicarbonila)pirrolidina-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-
carbamimidoíla-fenila;
17] ácido 1-(5-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)pirrolidina-3- carboxílico; 18] 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)(metila)amino)tiazol-5-carboxilato de
4-carbamimidoíla-fenila; 19] ácido 3-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)(metila)amino)-
2,2-dimetilpropanoico; 20] 2-(etila(3-metóxi-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-
carbamimidoíla-2-fluorofenila;
21] 2-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4- carbamimidoíla-2-fluorofenila;
22] ácido 4-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-
ila)(metila)amino)butanoico; 23] 1-(5-((4-guanidinophenila)carbamoila)tiazol-2-ila)piperidina-4-carboxilato de metila;
24] 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-
carbamimidoíla-fenila; 25] ácido (1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4-
carbonila)-L-aspártico;
26] Dibenzila(1-(5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)piperidina-4-carbonila)-L-aspartato ;
27] 2-(4-(fenilcarbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-
fenila;
28] 2-(4-benzamidopiperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila; 29] 2-(4-((2-metóxi-2-oxoetila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de
4-carbamimidoíla-fenila;
30] 2-(4-((3-metóxi-3-oxopropila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila; 31] 2-(4-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)carbamoila) piperidin-1-ila)tiazol-5-
carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila; 32] 2-(4-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-
carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila; 33] (1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4-
carbonila)glicina;
34] ácido 3-(1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4- carboxamido)propanoico;
35] ácido 4-(1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)-N-
metilpiperidina-4-carboxamido)butanoico ; 36] ácido 3-(1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4-
carboxamido)-2,2-dimetilpropanoico;
37] 2-(4-((2-metóxi-2-oxoetila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de
4-carbamimidoíla-2-fluorofenila; 38] 2-(4-((3-metóxi-3-oxopropila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila;
39] 2-(4-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5- carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila;
40] 2-(4-((4-metóxi fenila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-
carbamimidoíla fenila;
41] 2-(4-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)carbamoila) piperidin-1-ila)tiazol-5- carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila;
42] (1-(5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4-
carbonila)glicina; 43] ácido 3-(1-(5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)piperidina-4-carboxamido)propanoico;
44] ácido 4-(1-(5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)-N- metilapiperidina-4-carboxamido)-butanoico;
45] ácido 3-(1-(5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)piperidina-4-carboxamido)-2, 2-dimetilpropanoico;
46] (3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-
ila)(etila)amino)propanoila)-L-aspartato de terc-butila; 47] ácido (3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-
ila)(etila)amino)propanoila)-L-aspártico;
48] (3-((5-((4-carbamimidoila)-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(etila)amino)propanoila)-D-glutamato de di-terc-butila;
49] ácido (3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-
ila)(etila)amino)propanoila)-D-glutâmico;
50] 2-(etila(3-((4-(metoxicarbonila)fenila)amino)-3-oxopropila)amino)tiazol-5- carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila;
51] 2-(etila(3-((3-(metoxicarbonila)fenila)amino)-3-oxopropila)amino)tiazol-5-
carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila; 52] 2-((3-((4-(terc-butoxicarbonila)fenila)amino)-3-oxopropila)(etila)amino)tiazol-
5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila;
53] 2-((terc-butoxicarbonila)fenila)amino)-3-oxopropila)(etila)amino)tiazol-5-
carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila; 54] ácido 3-(3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-
ila)(etila)amino)propanamido)benzoico;
55] ácido 4-(3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(etila)amino)propanamido)benzoico; 56] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
ila)amino)-2,2-dimetilpropanoico; 57] 2-(4-(metoxicarbonila)piperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-
carbamimidoíla-fenila; 58] ácido 1-(6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
ila)piperidina-4-carboxílico;
59] 2-((3-metóxi-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4- carbamimidoíla-fenila;
60] 2-((3-metóxi-3-oxopropila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-
carbamimidoíla-fenila; 61] 2-(etila(3-metóxi-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-
carbamimidoíla-fenila;
62] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
ila)(metila)amino)propanoico; 63] 2-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-
carbamimidoíla-fenila;
64] ácido 4-((6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2- ila)(metila)amino)butanoico;
65] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
ila)amino)propanoico;
66] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2- ila)(etila)amino)propanoico;
67] 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de
4-carbamimidoíla-fenila; 68] 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila;
69] 2-(etila(3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila;
70] 2-(etila(3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila;
71] 2-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-
carbamimidoíla-2-fluorofenila; 72] 2-((3-metóxi-3-oxopropila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-
carbamimidoíla-2-fluorofenila;
73] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)amino)- 2,2-dimetilpropanoico;
74] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
ila)(etila)amino)-2,2-dimetilpropanoico;
75] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2- ila)(etila)amino)-2,2-dimetilpropanoico;
76] ácido 4-((6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
ila)(metila)amino)butanoico; 77] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
ila)(metila)amino)propanoico;
78] 2-(4-(metoxicarbonilpiperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-
carbamimidoíla-2-fluorofenila; 79] ácido 1-(6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
ila)piperidina-4-carboxílico;
80] 2-(4-(fenilcarbamoila)piperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4- carbamimidoíla-fenila; 81] 2-(4-(fenilcarbamoila)piperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-
carbamimidoíla-2-fluorofenila; 82] 2-(4-benzoamidopiperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-
carbamimidoíla-2-fluorofenila; 83] 2-(4-benzoamidopiperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-
carbamimidoíla-fenila;
84] 2-(etila(3-metóxi-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4- carbamimidoíla-2-fluorofenila;
85] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
ila)(etila)amino)propanoico; 86] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
ila)(metila)amino)-2,2-dimetilpropanoico;
87] (Z)-3-etila-2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)imino)-2,3-di-
hidrobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila; e 88] ácido (Z)-3-((6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)-3-
etilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ilidina)amino)-2,2-dimetilpropanoico.
[038] Enquanto isso, os novos compostos de acordo com uma modalidade podem ter um centro de carbono assimétrico e podem existir como isômeros racêmicos ou ópticos individuais. Nem é preciso dizer que qualquer forma de isômeros, incluindo esses isômeros ópticos, também se enquadra na categoria do composto de uma modalidade. Conforme usado aqui, o termo "isômero" pode se referir coletivamente a diferentes compostos que têm a mesma fórmula molecular e o "isômero óptico" pode se referir a qualquer estereoisômero que pode existir para um composto de uma modalidade, incluindo os mesmos isômeros geométricos.
[039] Entende-se que no composto de Fórmula Química 1 de acordo com uma modalidade, cada substituinte pode estar ligado a um centro quiral de átomos de carbono. Qualquer átomo de carbono assimétrico no composto, de acordo com uma modalidade, pode estar presente em qualquer forma de configuração (R)-, (S)- ou (R, S).
De maneira adequada, o composto pode estar presente na configuração (R)- ou (S). Além disso, o composto de acordo com uma modalidade pode assumir a forma de qualquer isômero possível ou uma mistura de isômeros possíveis, por exemplo, um isômero geométrico puro, um diastereômero, um enantiômero, um racemato, ou uma mistura desses. Além disso, quando o composto de acordo com uma modalidade tem uma ligação dupla, os substituintes ligados à ligação dupla podem ter a configuração E ou Z. Além disso, quando o composto de uma modalidade contém uma cicloalquila bi- substituída, cada substituinte na porção cicloalquila pode ter configuração cis- ou trans-.
[040] Enquanto isso, o termo "sal farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer sal que possui a mesma atividade biológica e propriedades do composto de Fórmula Química 1, de acordo com uma modalidade, e que é preferível em termos de características farmacêuticas, biológicas ou outras. Os exemplos não limitativos do sal incluem sais de adição de base inorgânica ou orgânica ou sais de adição de ácido do composto de Fórmula Química 1. Os exemplos do ácido orgânico aplicável à formação de um sal de adição de ácido incluem ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido furmárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido salicílico. Os exemplos de ácidos inorgânicos podem incluir ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfônico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes.
[041] O sal farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com a modalidade mencionada acima pode ser sintetizado por um método químico típico a partir de um composto na forma de uma base livre ou de um resíduo alcalino ou ácido derivado do mesmo. Além disso, um segundo sal farmaceuticamente aceitável pode ser sintetizado a partir de um primeiro sal farmaceuticamente aceitável. Como exemplos específicos, um composto em uma forma de base livre pode ser reagido com uma quantidade estequiométrica de um ácido adequado para dar um sal de adição de ácido do composto de uma modalidade. A este respeito, a reação pode ser realizada em água, um solvente orgânico ou uma mistura destes, por exemplo, em um meio não aquoso como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila. Além disso, outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando reações típicas óbvias para aqueles versados na técnica. O composto de Fórmula Química 1 da presente invenção exibe uma atividade inibidora contra a enteropeptidase e, portanto, tem uma atividade de inibir efetivamente as enzimas digestivas de proteínas, bem como a gordura no trato gastrointestinal. Os alimentos ingeridos não são absorvidos pelo corpo, mas são excretados para fora do corpo. No entanto, como a proteína e a gordura são excretadas juntas, existem poucos efeitos colaterais, como fezes gordurosas. Além disso, por atuar apenas no trato gastrointestinal, caracteriza-se por não apresentar efeitos colaterais como a depressão.
[042] Enquanto isso, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula Química 1, um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo e que exibe a atividade inibidora da enteropeptidase. Tal composição farmacêutica exibe excelente atividade inibidora de enteropeptidase e, portanto, pode ser usada adequadamente para a prevenção ou tratamento de qualquer doença associada à atividade da enzima enteropeptidase, por exemplo, doenças metabólicas, como obesidade e diabetes. Especificamente, o composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado como uma droga para a profilaxia ou tratamento da obesidade com base na obesidade sintomática ou obesidade simples, estados de doença ou doenças associadas à obesidade, distúrbio alimentar, diabetes mellitus (por exemplo, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus gestacional, diabetes mellitus obeso), hiperlipidemia (por exemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, colesterol LDL alto, colesterol HDL baixo, hiperlipemia pós-prandial), hipertensão, insuficiência cardíaca, diabética complicações [por exemplo, neuropatia, nefropatia, retinopatia, cardiomiopatia diabética, catarata, macroangiopatia, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, doença infecciosa (por exemplo, infecção respiratória, infecção do trato urinário, infecção gastrointestinal, infecções de tecidos moles dérmicos, infecção de membro inferior), gangrena diabética, xerostomia, hipoacusia, distúrbio cerebrovascular, sangue periférico cir distúrbio de culação], síndrome metabólica (estados de doença com 3 ou mais selecionados de hipertriglicerídeo(TG)emia, colesterol HDL baixo(HDL-
C)emia, hipertensão, obesidade abdominal e tolerância diminuída à glicose), sarcopenia, esofagite de refluxo e semelhantes.
[043] Tais composições farmacêuticas podem ser utilizadas na forma de preparações farmacêuticas convencionais. Ou seja, a composição farmacêutica pode ser administrada em várias formulações, incluindo uma formulação oral e uma formulação parenteral no momento da administração clínica real, e pode ser administrada adequadamente em uma administração oral. Além disso, a produção é feita incluindo diluentes ou excipientes, tais como enchimentos convencionais, extensores, agentes ligantes, agentes umectantes, agentes desintegrantes ou surfactantes dependendo da preparação.
[044] A preparação sólida para administração oral pode incluir um comprimido, uma pílula, uma preparação em pó, um grânulo, uma cápsula ou similares, e tal preparação sólida pode ser fornecida pela mistura de um ingrediente ativo com amido, carbonato de cálcio, sacarose, lactose ou gelatina e semelhantes. Além disso, além dos excipientes, podem ser usados lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou talco.
E, a preparação líquida para administração oral pode incluir uma suspensão, uma preparação de solução para uso interno, uma emulsão, uma preparação de xarope ou semelhante. A preparação líquida para administração oral pode incluir vários tipos de veículos, tais como agente hidratante, agente edulcorante, agente aromático ou conservantes, além de água ou parafina líquida como um diluente simples comumente usado. Além disso, uma preparação para administração parenteral pode incluir uma solução aquosa esterilizada, um agente não solúvel, um agente de suspensão, uma emulsão, um agente de liofilização, um agente de supositório e semelhantes. Tal preparação para administração parentérica pode incluir um solvente insolúvel em água e como solvente de suspensão, propilenoglicol, polietilenoglicol ou óleo vegetal, como azeite, e éster injetável, como etilolato. Como base para um supositório, witepsol, macrogol, Tween 61, manteiga de cacau, manteiga de laurina, glicerol, gelatina ou similares podem ser usados.
[045] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecido um método para inibir a enteropeptidase, ou um método para prevenir ou tratar doenças metabólicas, o método compreendendo a etapa de administração de um composto de Fórmula Química 1, um seu isômero, ou um farmaceuticamente seu sal aceitável em uma quantidade farmaceuticamente eficaz na forma da composição farmacêutica acima mencionada. Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade farmaceuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade suficiente para tratar doenças com uma relação benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Um nível de dose eficaz pode ser determinado dependendo de uma variedade de fatores que compreendem a condição de saúde do paciente, tipo de doenças, gravidade, atividade do medicamento, sensibilidade ao medicamento, método de administração, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, duração do tratamento, combinação ou co-medicamentos administrados e outros fatores bem conhecidos na área médica. A composição farmacêutica da presente invenção compreendendo um composto de Fórmula Química 1, um isômero do mesmo ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser administrada como um agente terapêutico individual ou em combinação com outros agentes terapêuticos e pode ser administrada sequencialmente ou simultaneamente com agentes terapêuticos convencionais. A composição pode ser administrada uma ou várias vezes. É importante administrar a composição na quantidade mínima possível suficiente para obter o maior efeito terapêutico sem efeitos colaterais, em consideração a todos os fatores acima descritos, que podem ser facilmente determinados por aqueles versados na técnica. Por exemplo,
uma vez que a dosagem pode ser aumentada ou diminuída de acordo com as vias de administração, gravidade das doenças, sexo, peso corporal, idade e semelhantes, a dosagem não limita o âmbito da presente invenção de forma alguma. A dosagem preferida do composto da presente invenção depende do estado do paciente e do peso corporal, da gravidade da doença, do tipo de fármaco, da via e da duração da administração, mas pode ser apropriadamente selecionada pelos versados na técnica. A administração pode ser realizada uma vez ao dia ou em doses divididas por via oral ou parenteral.
[046] Além disso, quando o composto de Fórmula Química 1 da presente invenção contém um anel tiazol, ele pode ser preparado pelo método de preparação do Esquema de Reação 1 a seguir.
[047] Conforme mostrado no Esquema de Reação 1 acima, 2- bromobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de terc-butila (Fórmula Química 2) como um material de partida e um ácido amino alcanoico (Fórmula Química 3) são aquecidos na presença de uma base como carbonato de potássio e submetidos a uma reação de acoplamento, para resultar em um composto da Fórmula Química 4, que é ainda tratado com um alquil-halogênio como iodoetila na presença de uma base como carbonato de potássio para sintetizar um composto da Fórmula Química 5.
[048] Nesse momento, o composto obtido é tratado na presença de um ácido orgânico ou inorgânico, como ácido trifluoro acético (TFA) para remover seletivamente um grupo protetor de ácido carboxílico, como terc-butila, obtendo assim um composto de Fórmula Química 6. Em seguida, o composto obtido é submetido a uma reação de acoplamento com um composto de Fórmula Química 7 com o uso de um reagente de acoplamento, como cloridrato de carbodiimida de etila (EDCl) para preparar um composto de Fórmula Química 8. Na etapa final, o éster de ácido alquil carboxílico é hidrolisado seletivamente na presença de um ácido para obter o composto de Fórmula Química 1' como o composto desejado.
[049] Por outro lado, no caso do composto que tem a estrutura de formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros substituídos ou substituído juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual R1 e R6 no composto de Fórmula Química 1 estão ligados, o composto é sintetizado com o uso de um ácido aminoalcanóico secundário, tal como o composto de Fórmula Química 3-1 da mesma maneira que no método de preparação de Fórmula Química 4, que é um intermediário, para produzir o composto de Fórmula Química 4-2. O composto alvo pode ser obtido com o uso de um método semelhante ao método para preparar o composto da Fórmula Química 1', que é o composto alvo mencionado acima.
[050] Além disso, quando o composto de acordo com a presente invenção tem um anel benzotiazol, ele pode ser preparado pelo seguinte Esquema de Reação 2. Esquema de Reação 2
[051] Conforme mostrado no Esquema de Reação 2 acima, 2-bromobenzo [d]
tiazol-6-carboxilato de terc-butila (Fórmula Química 9) como um material de partida e um ácido amino alcanóico (Fórmula Química 10) são aquecidos na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, e submetidos a uma reação de acoplamento para resultar em um composto de Fórmula Química 11. Neste momento, o composto obtido é tratado na presença de um ácido orgânico ou inorgânico, tal como ácido trifluoro acético (TFA) para remover seletivamente um ácido carboxílico grupo protetor de ácido, tal como terc-butila, obtendo assim um composto de Fórmula Química 12. Em seguida, o composto obtido é submetido a uma reação de acoplamento com um composto de Fórmula Química 15 com o uso de um reagente de acoplamento, tal como cloridrato de carbodiimida de etila (EDCl) para preparar um composto de Fórmula Química 16. Na etapa final, o éster de ácido alquil carboxílico é hidrolisado seletivamente na presença de um ácido para obter o composto de Fórmula Química 1''
como o composto desejado.
[052] Por outro lado, para a produção de um composto de benzotiazolilidina que tem, como substituinte, uma alquila substituída ou não substituída por nitrogênio do anel de benzotiazol, um haleto de alquila substituído ou não substituído, tal como iodoetila do Esquema de Reação 2, é adicionado ao composto de Fórmula Química 11, que é um intermediário, e aquecida na presença de uma base, como carbonato de césio, para obter o composto de Fórmula Química 13. Neste momento, o composto obtido é tratado na presença de um ácido orgânico ou inorgânico, como ácido trifluoro carboxílico para remover seletivamente um grupo protetor de ácido carboxílico, tal como terc-butila, obtendo assim um composto de Fórmula Química 7. Em seguida, o composto obtido é submetido a uma reação de acoplamento com um composto de Fórmula Química 15 com o uso de um reagente de acoplamento tal como cloridrato de carbodiimida de etila (EDCl) para preparar um composto de Fórmula Química 17. Na etapa final, o éster de ácido alquil carboxílico é hidratado seletivamente olizado na presença de um ácido para obter o composto desejado (Fórmula Química 1'''). Exemplo
[053] A seguir, exemplos preferidos e exemplos experimentais são apresentados para facilitar a compreensão da presente invenção. No entanto, esses exemplos e exemplos experimentais são fornecidos apenas para uma melhor compreensão da presente invenção, e o conteúdo da presente invenção não está limitado aos mesmos.
[054] Exemplo de preparação 1: ácido 2-Bromotiazol-5-carboxílico
[055] Depois que 20,0 g (90,0 mmol) de 2-bromotiazol-5-carboxilato de metila foram dissolvidos em 250 ml de tetra-hidrofurano e 50 ml de água, 3,78 g (90,0 mmol) de mono-hidrato de hidróxido de lítio foram adicionados a isso em temperatura ambiente e agitados por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que o tetra-hidrofurano foi removido e a solução aquosa de cloreto de hidrogênio a 1 N foi adicionada à camada aquosa restante até que o pH 2 tenha sido alcançado. O acetato de etila foi adicionado à solução aquosa e a mistura de reação foi extraída e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas orgânicas combinadas foram secas novamente com sulfato de sódio e, em seguida, concentradas sob pressão reduzida para obter 17,0 g (91%) do composto-alvo.
[056] MS (ESI) m/z: 209 [M + H]+.
[057] Exemplo de preparação 2: 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila
[058] Depois que 4,86 g (23,4 mmol) do composto ácido 2-bromotiazol-5- carboxílico obtido no Exemplo de preparação 1] foram dissolvidos em 31 ml de terc- butanol e 16 ml de diclorometano, 6,44 ml (28,0 mmol) de dicarbonato de di-terc-butila, 0,285 g (2,34 mmol) de DMAP e 0,756 ml (9,34 mmol) de piridina foram adicionados a isso em temperatura ambiente e agitados por 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila e solução aquosa de cloreto de hidrogênio a 0,5 N foram adicionados até que o pH 6 tenha sido alcançado. A mistura de reação foi extraída duas vezes e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas novamente com solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5 N e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentradas sob pressão reduzida para obter
4,89 g (79%) do composto-alvo.
MS (ESI) m/z: 265 [M + H] +
[059] Exemplo 1: ácido 3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol- 2-ila)(etila)amino)propanoico
[060] Etapa 1. 2-((3-metóxi-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de terc-butila
[061] Depois que 2,0 g (7,57 mmol) do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 foram dissolvidos em 30 ml de dimetilformamida, 1,16 g (8,33 mmol) de sal de cloreto de hidrogênio de 3- aminopropanoato de metila e 1,57 g (11,36 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados a isso em temperatura ambiente e agitados a 60 °C por 16 horas. Depois que a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água foi despejada em uma mistura de reação para interromper a reação. A mistura de reação foi extraída três vezes com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, em seguida, concentradas sob pressão reduzida e purificada por MPLC para resultar em 1,8 g (83%) do composto-alvo como um sólido amarelo.
[062] MS (ESI) m/z: 287 [M + H]+
[063] Etapa 2. 2-(etila(3-metóxi-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de terc- butila
[064] Depois que 1,8 g (6,29 mmol) do composto 2-((3-metóxi-3- oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido na etapa 1 foi dissolvido em 25 ml de dimetilformamida, 1,30 g (9,43 mmol) de carbonato de potássio e 1,176 g (7,54 mmol) de iodoetano foi adicionado a isso e agitados a 50 °C por 5 horas. Depois que a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água foi despejada em uma mistura de reação para interromper a reação. A mistura de reação foi extraída três vezes com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por MPLC para resultar em 1,5 g (76%) do composto-alvo como um líquido amarelo-claro.
[065] MS (ESI) m/z: 315 [M + H]+
[066] Etapa 3. Ácido 2-(etil(3-metóxi-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxílico
[067] Depois que 1,5 g (4,77 mmol) do composto 2-(etila(3-metóxi-3- oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido na etapa 2 foi dissolvido em 10 ml de diclorometano, 5,0 ml (65,3 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados e, em seguida, agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para resultar em 1,7 g (quantidade) do composto- alvo como um líquido amarelo sem uma etapa de purificação.
[068] MS (ESI) m/z: 259 [M + H]+
[069] Etapa 4. 2-(etila(3-metóxi-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4- carbamimidoíla-2-fluorofenila
[070] Depois que 1,7 g (6,58 mmol) do composto 2-(etila(3-metóxi-3- oxopropila)amino)tiazol-5-carboxílico ácido obtido na etapa 3 foi dissolvido em 7 ml de piridina, 1,38 g (7,24 mmol) de cloreto de hidrogênio de 3-fluoro-4-hidroxibenzimidamida e 2,27 g (11,85 mmol) de EDCI foram adicionados a isso e agitados a 50 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por prep-HPLC para resultar em 2,0 g (77%) do composto-alvo como um sólido branco.
[071] MS (ESI) m/z: 395 [M + H]+
[072] Etapa 5. Ácido 3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(etila)amino)propanoico
[073] A 1,2g (3,04mmol) do composto 2-(etila(3-metóxi-3- oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila obtido na etapa 4, foram adicionados 4ml de HCL (H2O a 4 N) e 4ml de HCl (dioxano a 4 N) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 40 °C por 4 horas. Depois que a reação foi finalizada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por prep-HPLC para resultar em 0,68 g (58%) do composto-alvo como um sólido branco.
[074] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,48 (br s, 1H), 9,41 (br s, 2H), 9,15 (br s, 2H), 8,20 (s, 1H) 7,93-7,88 (m, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 3,75 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 2H); MS(ESI) m/z : 381 [M+H]+.
[075] Exemplo 2: ácido 1-(5-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)piperidina-4-carboxílico
[076] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 48%).
[077] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,43 (br s, 1H), 9,33 (s, 2H), 9,11-8,98 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,31-3,27 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 1H), 1,96 (dd, J = 3,2, 13,6 Hz, 2H), 1,66-1,56 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 375 [M+H]+.
[078] Exemplo 3: 2-(4-(metoxicarbonila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-
carbamimidoíla-fenila
[079] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 53%)
[080] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,33 (br s, 2H), 9,05 (br s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,34-3,27 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 1H), 1,96 (dd, J = 3,2, 13,4 Hz, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 389 [M+H]+.
[081] Exemplo 4: 2-(4-(metoxicarbonila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4- carbamimidoíla-2-fluorofenila
[082] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 6%)
[083] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,41 (br s, 2H), 9,15 (br s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,63
(s, 3H), 3,34-3,30 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 1H), 1,98 (dd, J = 3,1, 13,4 Hz, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 407 [M+H]+
[084] Exemplo 5: 2-(4-(metoxicarbonila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4- guanidinofenila
[085] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 46%)
[086] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,68 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,43 (br s, 4H), 7,30 (br s, 4H), 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,34-3,27 (m, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 1,97 (dd, J = 3,2, 13,4 Hz, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 404 [M+H]+.
[087] Exemplo 6: ácido 1-(5-((4-Guanidinofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina- 4-carboxílico
[088] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 12%)
[089] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,42 (br s, 1H), 9,78 (br s,
1H), 8,10 (s, 1H), 7,47 (br s, 4H), 7,30 (br s, 4H), 3,96 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,30-3,26 (m, 2H), 2,62-2,60 (m, 1H), 1,96 (dd, J = 3,0, 13,4 Hz, 2H), 1,66-1,56 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 390 [M+H]+.
[090] Exemplo 7: ácido 1-(5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)piperidina-4-carboxílico
[091] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 39%)
[092] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,43 (br s, 1H), 9,40 (br s, 2H), 9,16 (br s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 3,97 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,16-3,15 (m, 2H), 2,63-2,56 (m, 1H), 1,98-1,95(m, 2H), 1,66-1,56 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 393 [M+H]+
[093] Exemplo 8: 2-((3-metóxi-3-oxopropila)(metila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[094] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 36%)
[095] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,34 (br s, 2H), 9,07 (br s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS(ESI) m/z : 363 [M+H]+.
[096] Exemplo 9: ácido 3-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(metila)amino)propanoico
[097] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 10%)
[098] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,36 (br s, 2H), 9,17 (br s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6,84 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 6,92 Hz, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,64 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 349 [M+H]+.
[099] Exemplo 10: 2-((3-metóxi-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4- carbamimidoíla-fenila
[0100] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 50%)
[0101] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,34 (br s, 2H), 9,16 (br s, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,62-3,54 (m, 2H), 2,70-2,65 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 349 [M+H]+.
[0102] Exemplo 11: 2-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0103] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 21%)
[0104] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,33 (br s, 2H), 9,09 (br s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,37 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 377 [M+H]+.
[0105] Exemplo 12: 2-(etila(3-metóxi-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0106] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 21%)
[0107] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,34 (br s, 2H), 9,16 (br s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,58-3,52 (m, 2H), 2. 75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 377 [M+H]+.
[0108] Exemplo 13: ácido 3-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)amino)propanoico
[0109] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 29%)
[0110] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,36 (br s, 1H), 9,34 (br s, 2H), 9,19 (br s, 2H), 8,86 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,56-3,49 (m, 2H), 2,58 (t, J = 6,5 Hz, 2H); MS(ESI) m/z : 335
[M+H]+.
[0111] Exemplo 14: ácido 3-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(etila)amino)propanoico
[0112] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 16%)
[0113] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,5 (br s, 1H), 9,34 (br s, 2H), 9,18 (br s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,60-3,54 (m, 2H), 2. 66 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,23-1,15 (m, 3H); MS(ESI) m/z : 363 [M+H]+.
[0114] Exemplo 15: ácido 4-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(metila)amino)butanoico
[0115] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 17%)
[0116] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,2 (br s, 1H), 9,34 (br s,
2H), 9,11 (br s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,90-1,82 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 363 [M+H]+.
[0117] Exemplo 16: 2-(3-(metoxicarbonila)pirrolidina-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0118] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 5%)
[0119] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,34 (br s, 2H), 9,05 (br s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,76 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,76 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,46- 3,42 (m, 2H), 2,37-2,21 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 375 [M+H]+.
[0120] Exemplo 17: ácido 1-(5-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)pirrolidina-3-carboxílico
[0121] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 50%)
[0122] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,78 (brs, 1H), 9,34 (br s, 2H), 9,03 (br s, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 2,72-2,67 (m, 2H), 2,23-2,23 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 361 [M+H]+.
[0123] Exemplo 18: 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)(metila)amino)tiazol- 5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0124] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 37%)
[0125] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,31 (br s, 2H), 9,10 (br s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 1,19 (s, 6H); MS(ESI) m/z : 391 [M+H]+.
[0126] Exemplo 19: ácido 3-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(metila)amino)-2,2-dimetilpropanoico
[0127] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 27%)
[0128] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,34 (br s, 2H), 9,14 (br s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,15 (s, 6H); MS(ESI) m/z : 377 [M+H]+.
[0129] Exemplo 20: 2-(etila(3-metóxi-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0130] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 40%)
[0131] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,40 (br s, 2H), 9,30 (br s, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 3,80 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,58-3,52 (m, 2H), 2. 75 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 395 [M+H]+.
[0132] Exemplo 21: 2-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0133] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 51%)
[0134] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,35 (br s, 4H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,35 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 395 [M+H]+.
[0135] Exemplo 22: ácido 4-((5-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)(metila)amino)butanoico
[0136] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 36%)
[0137] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,19 (br s, 1H), 9,40 (br s, 4H), 9,12 (br s, 1H), 8,19 (s, 1H) 7,91 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 381 [M+H]+.
[0138] Exemplo 23: 1-(5-((4-guanidinophenila)carbamoila)tiazol-2-ila)piperidina- 4-carboxilato de metila
[0139] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 39%)
[0140] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 10,10 (br s, 1H), 9,53 (br s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30 (br s, 4H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,24-3,16 (m, 2H), 2,71-2,66 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 403 [M+H]+.
[0141] Exemplo 24: 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)amino)tiazol-5- carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0142] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 28%)
[0143] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,33 (br s, 2H), 9,09 (br s, 2H), 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,57 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,17 (s, 6H); MS(ESI) m/z : 377 [M+H]+.
[0144] Exemplo 25: ácido (1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-
ila)piperidina-4-carbonila)-L-aspártico
[0145] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 5%)
[0146] MS(ESI) m/z : 490 [M+H]+.
[0147] Exemplo 26: Dibenzila(1-(5-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4-carbonila)-L-aspartato
[0148] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 22%)
[0149] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,39 (br s, 2H), 9,13 (br s, 2H), 8,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,71-7,70 (m, 2H), 7,34- 7,30 (m, 10H), 5,11-5,04 (m, 4H) 4,69 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,91 (dd, J = 5,8, 16,4 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 7,8, 16,4 Hz, 1H),
1,76-1,70 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 688 [M+H]+.
[0150] Exemplo 27: 2-(4-(fenilcarbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0151] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 34%)
[0152] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,98 (br s, 1H), 9,31 (br s, 2H), 8,98 (br s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,87-7,85 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,7, 2H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,31-3,25 (m, 2H), 2,71-2,47 (m, 1H), 1,94- 1,88 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 450 [M+H]+.
[0153] Exemplo 28: 2-(4-benzamidopiperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4- carbamimidoíla-fenila
[0154] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 32%)
[0155] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,32 (br s, 2H), 9,03 (br s, 2H), 8,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 8,16 (s, 1H), 7,88-7,82 (m, 4H), 7,54-7,50 (m, 3H), 7,47- 7,44 (m, 2H), 4,18-4,10 (m, 1H), 4,06 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,40-3,37 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 450 [M+H]+.
[0156] Exemplo 29: 2-(4-((2-metóxi-2-oxoetila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5- carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0157] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 55%)
[0158] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,26 (br s, 2H), 9,12 (br s, 2H), 8,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,31-3,24 (m, 2H), 2,59-2,54 (m, 1H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 446 [M+H]+.
[0159] Exemplo 30 2-(4-((3-metóxi-3-oxopropila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol- 5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0160] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 51%)
[0161] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,32 (br s, 2H), 8,97 (br s, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,29-3,15 (m, 4H), 2,49-2,43 (m, 3H), 1,80- 1,76 (m, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 460 [M+H]+.
[0162] Exemplo 31: 2-(4-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)carbamoila) piperidin-1- ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0163] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título (Rendimento: 33%).
[0164] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,32 (br s, 2H), 9,02 (br s,
2H), 8,14 (s, 1H), 7,88-7,86 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 2H), 4,03-3,95 (m, 2H), 3,60 (s, 1H, rotamer,-OCH3), 3,57 (s, 2H, rotamer-OCH3), 3,38-3,31 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 2H), 3,02 (s, 2H, rotamer-CH3), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,78 (s, 1H, rotamer-CH3), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 488 [M+H]+.
[0165] Exemplo 32: 2-(4-((3-metóxi-2,2-dimetila-3- oxopropila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0166] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 4%)
[0167] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,32 (br s, 2H), 9,02 (br s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,90-7,86 (m, 3H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,27-3,20 (m, 4H), 2,55-2,53 (m, 1H), 1,80-1,77 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,06 (s, 6H) ; MS(ESI) m/z : 488 [M+H]+.
[0168] Exemplo 33: (1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)piperidina-4-carbonila)glicina
[0169] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 48%)
[0170] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,55 (br s, 1H), 9,33 (br s, 2H), 9,01 (br s, 2H), 8,26 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 432 [M+H]+.
[0171] Exemplo 34: ácido 3-(1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)piperidina-4-carboxamido)propanoico
[0172] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 53%)
[0173] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,33 (br s, 2H), 9,04 (br s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,53-7,50 (m, 2H), 4,03 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,26-3,20 (m, 4H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,37 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,81- 1,77 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 446 [M+H]+.
[0174] Exemplo 35: ácido 4-(1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)-N-metilpiperidina-4-carboxamido)butanoico
[0175] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 56%)
[0176] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,33 (br s, 2H), 9,03 (br s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,53-7,51 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,34-3,26 (m, 2H), 3,04 (s, 2H, rotamer-CH3), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,80 (s, 1H, rotamer-CH3), 2,29 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 2,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,80-1,74 (m, 2H), 1,70- 1,65 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 474 [M+H]+.
[0177] Exemplo 36: ácido 3-(1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)piperidina-4-carboxamido)-2,2-dimetil propanoico
[0178] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 41%)
[0179] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,24 (br s, 1H), 9,32 (br s, 2H), 9,01 (br s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,79 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,26-3,19 (m, 4H), 2,58-2,53 (m, 1H), 1,80-1,77 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,03 (s, 6H) ; MS(ESI) m/z : 474 [M+H]+.
[0180] Exemplo 37: 2-(4-((2-metóxi-2-oxoetila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5- carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0181] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 23%)
[0182] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,30 (br s, 4H), 8,39 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H) 7,93-7,90 (m, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 4,04 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,30-3,26 (m, 2H), 2,61-2,52 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 2H) 1,68-1,58 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 464 [M+H]+.
[0183] Exemplo 38: 2-(4-((3-metóxi-3-oxopropila)carbamoila)piperidin-1- ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0184] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 50%)
[0185] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,37 (br s, 2H), 9,24 (br s, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,01 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 4,03 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,29-3,21 (m, 4H), 2,46-2,43 (m, 3H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 478 [M+H]+.
[0186] Exemplo 39: 2-(4-((3-metóxi-2,2-dimetila-3- oxopropila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2- fluorofenila
[0187] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 50%)
[0188] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,40 (br s, 2H), 9,20 (br s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,73-7,68 (m, 2H), 4,04 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,28-3,20 (m, 4H), 2,49-2,48 (m, 1H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,06 (s, 6H); MS(ESI) m/z : 506 [M+H]+.
[0189] Exemplo 40: 2-(4-((4-metóxi fenila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5- carboxilato de 4-carbamimidoíla fenila
[0190] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 9%)
[0191] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,86 (br s, 2H), 9,34 (br s, 2H), 9,10-8,96 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55-7,48 (m, 4H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,14-4,06 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,77-1,64 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 480 [M+H]+.
[0192] Exemplo 41: 2-(4-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)carbamoila)piperidin-1- ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0193] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 16%)
[0194] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,41 (br s, 2H), 9,19 (br s, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,62 (s, 1H, rotamer,-OCH3), 3,58 (s, 2H, rotamer-OCH3), 3,39-3,32 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 3,04 (s, 2H, rotamer-CH3), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,79 (s, 1H, rotamer-CH3), 2,39 (t, J = 7,2
Hz, 1H), 2,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 506 [M+H]+.
[0195] Exemplo 42: (1-(5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)piperidina-4-carbonila)glicina
[0196] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 15%)
[0197] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,54 (br s, 1H), 9,42 (br s, 2H), 9,15 (br s, 2H), 8,27 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 4,05 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,75 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,30-3,27 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 1H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 450 [M+H]+.
[0198] Exemplo 43: ácido 3-(1-(5-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4-carboxamido)propanoico
[0199] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 17%)
[0200] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,21 (br s, 1H), 9,40 (br s, 2H), 9,17 (br s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,71-7,70 (m, 2H), 4,03 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,28-3,21 (m, 4H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,36 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 464 [M+H]+.
[0201] Exemplo 44: ácido 4-(1-(5-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)-N-metilapiperidina-4-carboxamido) butanoico
[0202] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 56%)
[0203] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,40 (br s, 2H), 9,13 (br s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,32-3,27 (m, 2H), 3,03 (s, 2H, rotamer-CH3), 2,99-2,94 (m, 1H), 2,79 (s, 1H, rotamer-CH3), 2,28 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 2,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,69- 1,64 (m, 2H), 1,62-1,51 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 492 [M+H]+.
[0204] Exemplo 45: ácido 3-(1-(5-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4-carboxamido)-2, 2-dimetilpropanoico
[0205] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 36%)
[0206] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,39 (br s, 2H), 9,15 (br s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,80 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,78-7,68 (m, 2H), 4,04 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,27-3,20 (m, 4H), 2,59-2,53 (m, 1H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,04 (s, 6H); MS(ESI) m/z : 492 [M+H]+.
[0207] Exemplo 46: (3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(etila)amino)propanoila)-L-aspartato de di-terc-butila
[0208] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 48%)
[0209] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,40 (br s, 2H), 9,14 (br s, 2H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 4,51-
4,45 (m, 1H), 3,73-3,72 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,56-2,51 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 608 [M+H]+.
[0210] Exemplo 47: ácido (3-((5-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)(etila)amino)propanoila)-L-aspártico
[0211] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 37%)
[0212] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,41 (br s, 2H), 9,16 (br s, 2H), 8,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 4,56- 4,51 (m, 1H), 3,74-3,72 (m, 2H), 3,53-3,51 (m, 2H), 2,71-2,65 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 3H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 496 [M+H]+.
[0213] Exemplo 48: (3-((5-((4-carbamimidoila)-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(etila)amino)propanoila)-D-glutamato de di-terc-butila
[0214] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 44%)
[0215] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, Methanol-d4) δ 8,10 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 2,0, 10,3 Hz, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 3,87- 3,86 (m, 2H), 3,61 (q, J = 14,1 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 622 [M+H]+.
[0216] Exemplo 49: ácido (3-((5-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)(etila)amino)propanoila)-D-glutâmico
[0217] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 30%)
[0218] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, Methanol-d4) δ 8,10 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 2,0, 10,3 Hz, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 3,87- 3,86 (m, 2H), 3,61 (q, J = 14,1 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 510 [M+H]+.
[0219] Exemplo 50: 2-(etila(3-((4-(metoxicarbonila)fenila)amino)-3-
oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0220] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 20%)
[0221] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, Methanol-d4) δ 8,12 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 3,99 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 2H), 2,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 514 [M+H] +.
[0222] Exemplo 51: 2-(etila(3-((3-(metoxicarbonila)fenila)amino) -3- oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0223] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 25%)
[0224] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, Methanol-d4) δ 8,26 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12-7,71 (m, 4H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 2H), 2,85 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 514 [M+H]+.
[0225] Exemplo 52: 2-((3-((4-(terc-butoxicarbonila)fenila)amino)-3- oxopropila)(etila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0226] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 59%)
[0227] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 11,21 (s, 1H), 10,23 (br s, 2H), 10,00 (br s, 2H), 9,03 (s, 1H), 8,72 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,53-8,50 (m, 4H), 4,69-4,65 (m, 2H), 4,50-4,30 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,34 (s, 9H), 2,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 556 [M+H]+.
[0228] Exemplo 53: 2-((terc-butoxicarbonila)fenila)amino)-3- oxopropila)(etila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0229] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 62%)
[0230] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, Methanol-d4) δ 8,03 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 556 [M+H]+.
[0231] Exemplo 54: ácido 3-(3-((5-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)(etila)amino)propanamido)benzoico
[0232] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 23%)
[0233] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, Methanol-d4) δ 8,23 (s, 1H), 8,13 (s, 1H),
7,84-7,71 (m, 4H), 7,60 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,71-3,65 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 500 [M+H]+.
[0234] Exemplo 55: ácido 4-(3-((5-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)(etila)amino)propanamido)benzoico
[0235] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromotiazol-5-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 2 da mesma maneira que no Exemplo 1 para resultar o composto título. (Rendimento: 20%)
[0236] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, Methanol-d4) δ 8,12 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 3H), 7,60-7,58 (m, 1H), 3,99 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,69-3,65 (m, 2H), 2,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 500 [M+H]+.
[0237] Exemplo de preparação 3: 2-bromobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de terc- butila
[0238] Depois que 7,0 g (27,1 mmol) de 2-bromobenzo[d]tiazol-6-carboxílico ácido foram dissolvidos em 60 ml de terc-butanol e 30 ml de tetra-hidrofurano, 7,48ml (32,5mmol) de dicarbonato de di-terc-butila, 0,663g (5,42mmol) de DMAP e 6,58ml
(81,0mmol) de piridina foram adicionados a isso em temperatura ambiente e, em seguida, agitados a 70 °C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila, água e uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio a 1 N foram adicionados até que o pH 6 fosse alcançado, em seguida, agitados por 1 hora e o precipitado sólido foi filtrado. O acetato de etila filtrado e a camada aquosa foram extraídos e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas orgânicas combinadas foram secas novamente com sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por MPLC para resultar em 3,4 g (40%) do composto-alvo como um sólido amarelo.
[0239] MS (ESI) m/z: 315 [M+H]+.
[0240] Exemplo 56: ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)amino)-2,2-dimetilpropanoico
[0241] Etapa 1. 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila
[0242] Depois que 2,5 g (7,96 mmol) do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3] foram dissolvidos em 30 ml de dimetilformamida, 1,39g (8,35mmol) de cloreto de 3-amino-2,2-dimetilpropanoato de metila e 1,65g (11,94mmol) de carbonato de potássio foram adicionados a isso em temperatura ambiente e, em seguida, agitados a 60 °C por 16 horas. Depois que a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, ela foi extraída com acetato de etila e salmoura e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida e purificada por MPLC para resultar em 3,0 g (72%) do composto-alvo como um sólido amarelo.
[0243] MS (ESI) m/z: 365 [M+H]+.
[0244] Etapa 2: ácido 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3- oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxílico
[0245] Depois que 2,3 g (6,31 mmol) do composto 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3- oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de terc-butila obtido na etapa 1 foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano, 5 ml (65,3 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados a isso e, em seguida, agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para resultar em 2,6 g (quantidade) do composto-alvo como um líquido amarelo-claro sem purificação.
[0246] MS (ESI) m/z: 309 [M+H]+.
[0247] Etapa 3. 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamidoíla-2-fluorofenila
[0248] Depois que 1,3 g (3,08 mmol) do composto ácido 2-((3-metóxi-2,2- dimetila-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxílico obtido na etapa 2 foram dissolvidos em 7 ml de piridina, 0,65 g (3,39 mmol) de cloridrato de 3-fluoro-4- hidroxibenzimidamida e 1,06 g (5,54 mmol) de EDCI foram adicionados a isso e, em seguida, agitados em 50 °C por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por prep-HPLC para resultar em 0,8 g (59%) do composto-alvo como um sólido marfim.
[0249] MS(ESI) m/z : 445 [M+H]+.
[0250] Etapa 4. Ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)amino)-2,2-dimetilpropanoico
[0251] A 0,8g (1,43mmol), do composto 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3- oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-carbamidoíla-2-fluorofenila obtido na etapa 3, foram adicionados 3 ml de HCL (4N em H2O) e 3 ml de HCl (dioxano a 4 N) e, em seguida, agitados a 40 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por prep-HPLC para resultar em 0,6 g (77%) do composto-alvo como um sólido branco.
[0252] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,48 (br s, 1H), 9,43 (br s, 2H), 9,22 (br s, 2H), 8,57-8,52 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,18 (s, 6H); MS(ESI) m/z :431 [M+H]+.
[0253] Exemplo 57: 2-(4-(metoxicarbonila)piperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0254] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 5%)
[0255] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,34 (br s, 2H), 9,04 (br s, 2H), 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,58-7,54 (m, 3H), 4,04 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,39-3,38 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,00 (dd, J = 3,2, 13,4 Hz, 2H), 1,70-1,61 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 439 [M+H]+.
[0256] Exemplo 58: ácido 1-(6-((4-carbamimidoíla- fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)piperidina-4-carboxílico
[0257] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6-
carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 10%)
[0258] MS(ESI) m/z : 425 [M+H]+.
[0259] Exemplo 59: 2-((3-metóxi-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0260] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 40%)
[0261] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,35 (br s, 2H), 9,04 (br s, 2H), 8,68 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,69-3,63 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,71 (t, J = 6,5 Hz, 1H); MS(ESI) m/z : 399 [M+H]+.
[0262] Exemplo 60: 2-((3-metóxi-3-oxopropila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0263] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6-
carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 27%)
[0264] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,34 (br s, 2H), 9,03 (br s, 2H), 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 3,87 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS(ESI) m/z : 413 [M+H]+.
[0265] Exemplo 61: 2-(etila(3-metóxi-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0266] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título (Rendimento: 33%).
[0267] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,35 (br s, 2H), 9,11 (br s, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 3,84 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,61-3,55 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 427 [M+H]+.
[0268] Exemplo 62: ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla- fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)(metila)amino)propanoico
[0269] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 34%)
[0270] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,35 (br s, 2H), 9,01 (br s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H); MS(ESI) m/z : 399 [M+H]+.
[0271] Exemplo 63: 2-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0272] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 16%)
[0273] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,35 (br s, 2H), 9,03 (br s, 2H), 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,97-1,89 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 427 [M+H]+.
[0274] Exemplo 64: ácido 4-((6-((4-carbamimidoíla- fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)(metila)amino)butanoico
[0275] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 58%)
[0276] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,16 (br s, 1H), 9,35 (br s, 2H), 9,11 (br s, 2H), 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60-7,54 (m, 3H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 413 [M+H]+.
[0277] Exemplo 65: ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla- fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)amino)propanoico
[0278] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 40%)
[0279] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,38 (br s, 1H), 9,35 (br s, 2H), 9,09 (br s, 2H), 8,65 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,66-3,59 (m, 2H), 2,63 (t, J = 6,4 Hz, 2H); MS(ESI) m/z : 385 [M+H]+.
[0280] Exemplo 66: ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla- fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)(etila)amino)propanoico
[0281] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 48%)
[0282] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,48 (br s, 1H), 9,34 (br s, 2H), 8,93 (br s, 2H), 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 3,82-3,76 (m, 2H), 3,65-3,57 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 413 [M+H]+.
[0283] Exemplo 67: 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol- 6-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0284] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 49%)
[0285] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,35 (br s, 2H), 9,05 (br s, 2H), 8,57-8,50 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,66-3,63 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,20 (s, 6H); MS(ESI) m/z : 427 [M+H]+.
[0286] Exemplo 68: 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3- oxopropila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0287] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 15%)
[0288] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,35 (br s, 2H), 9,01 (br s, 2H), 8,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59-7,55 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,22 (s, 6H); MS(ESI) m/z : 441 [M+H]+.
[0289] Exemplo 69: 2-(etila(3-metóxi-2,2-dimetila-3- oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0290] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 19%)
[0291] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,35 (br s, 2H), 9,04 (br s, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59-7,54 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,54-3,47 (m, 2H), 1,23 (s, 6H), 1,22-1,17 (m, 3H); MS(ESI) m/z : 455 [M+H]+.
[0292] Exemplo 70: 2-(etila(3-metóxi-2,2-dimetila-3- oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0293] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 21%)
[0294] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,43 (br s, 2H), 9,16 (br s, 2H), 8,63 (s, J = 1,4 Hz, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,94 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,54-3,48 (m, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,22-1,17 (m, 3H); MS(ESI) m/z : 473 [M+H]+.
[0295] Exemplo 71: 2-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0296] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 18%)
[0297] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,42 (br s, 2H), 9,11 (br s, 2H), 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67-3,61 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,97-1,89 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 445 [M+H]+.
[0298] Exemplo 72: 2-((3-metóxi-3-oxopropila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0299] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 16%)
[0300] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,43 (br s, 2H), 9,24 (br s, 2H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,90-3,84 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS(ESI) m/z : 431 [M+H]+.
[0301] Exemplo 73: ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla- fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)amino)-2,2-dimetilpropanoico
[0302] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 42%)
[0303] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,46 (br s, 1H), 9,35 (br s, 2H), 9,05 (br s, 2H), 8,53-8,48 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,18 (s, 6H); MS(ESI) m/z : 413 [M+H]+.
[0304] Exemplo 74: ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla- fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)(etila)amino)-2,2-dimetilpropanoico
[0305] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 38%)
[0306] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,70 (br s, 1H), 9,36 (br s, 2H), 9,21 (br s, 2H), 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60-7,55 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 1,24-1,18 (m, 9H); MS(ESI) m/z : 441 [M+H]+.
[0307] Exemplo 75: ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)(etila)amino)-2,2-dimetil propanoico
[0308] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 41%)
[0309] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,71 (br s, 1H), 9,43 (br s, 2H), 9,22 (br s, 2H), 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H), 7,97-7,92 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 1,24-
1,18 (m, 9H); MS(ESI) m/z : 459 [M+H]+.
[0310] Exemplo 76: ácido 4-((6-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)(metila)amino)butanoico
[0311] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 30%)
[0312] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,19 (br s, 1H), 9,43 (br s, 2H), 9,22 (br s, 2H), 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,90 (p, J = 7,2, 14,4 Hz, 2H); MS(ESI) m/z : 431 [M+H]+.
[0313] Exemplo 77: ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)(metila)amino)propanoico
[0314] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 34%)
[0315] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,47 (br s, 1H), 9,43 (br s,
2H), 9,23 (br s, 2H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H); MS(ESI) m/z : 417 [M+H]+.
[0316] Exemplo 78: 2-(4-(metoxicarbonilpiperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0317] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 53%)
[0318] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 11,30 (br s, 1H), 10,93 (br s, 2H), 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,4, 8,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,0, 11,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,36-3,33 (m, 2H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,02-1,98 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 457 [M+H]+.
[0319] Exemplo 79: ácido 1-(6-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)piperidina-4-carboxílico
[0320] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título (Rendimento: 33%).
[0321] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 11,29 (br s, 1H), 10,97 (br s, 2H), 8,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,38-3,32 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 443 [M+H]+.
[0322] Exemplo 80: 2-(4-(fenilcarbamoila)piperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0323] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 70%)
[0324] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, Methanol-d4) δ 8,43 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47-7,42 (m, 5H), 7,22 (t,, J = 7,9 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,24-4,14 (m, 2H), 3,33-3,23 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 1H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,89-1,75 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 500 [M+H]+.
[0325] Exemplo 81: 2-(4-(fenilcarbamoila)piperidin-1-ila)benzo [d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0326] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6-
carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 8%)
[0327] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, Methanol-d4) δ 8,36 (s, 1H), 7,94 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 3H), 7,20 (t, J =7,6 Hz, 2H), 7,10 (t, J =6,4 Hz, 1H), 6,99 (t, J =7,4 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,84 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 518 [M+H]+.
[0328] Exemplo 82: 2-(4-benzoamidopiperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0329] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 29%)
[0330] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,40 (br, 2H), 9,14 (br, 2H), 8,65 (d, 1,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,07-8,04 (m, 1 H), 7,96-7,93 (m, 1 H), 7,86-7,84 (m, 2 H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,59 (d, 8,56 Hz, 1 H), 7,55-7,51 (m, 1 H), 7,48- 7,44 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 3 H), 3,46-3,40 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 518 [M+H]+.
[0331] Exemplo 83: 2-(4-benzoamidopiperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila
[0332] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 4%)
[0333] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,35 (s, 2H), 9,06 (s, 2H), 8,63-8,63 (d, 1H), 8,36-8,34 (s, J = 7,7 Hz, 1H), 8,06-8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,93-7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,86-7,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,59-7,57 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 7,53-7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48-7,44 (t, 2H), 4,15-4,13 (d, 3H), 3,45-3,39 (t, 2H), 2,00-1,97 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H); MS(ESI) m/z : 500 [M+H]+.
[0334] Exemplo 84: 2-(etila(3-metóxi-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0335] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 50%)
[0336] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,42 (br s, 2H), 9,20 (br s, 2H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,62-3,54 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 445 [M+H]+.
[0337] Exemplo 85: ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-2- fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)(etila)amino)propanoico
[0338] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 64%)
[0339] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,43 (br s, 2H), 9,33 (br s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,07-8,01 (m, 1H), 7,97-7,91 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,81-3,77 (m, 2H), 3,63-3,58 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 431 [M+H]+.
[0340] Exemplo 86: ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla- fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)(metila)amino)-2,2-dimetilpropanoico
[0341] A reação foi realizada a partir do composto 2-bromobenzo[d]tiazol-6- carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de preparação 3 da mesma maneira que no Exemplo 56 para resultar o composto título. (Rendimento: 37%)
[0342] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,68 (br s, 1H), 9,36 (br s, 2H), 9,24 (br s, 2H), 8,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60-7,55 (m, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,19 (s, 6H); MS(ESI) m/z : 427 [M+H]+.
[0343] Exemplo 87: (Z)-3-etila-2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)imino)-2,3- di-hidrobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0344] Etapa 1. (Z)-3-etila-2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)imino)-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de terc-butila
[0345] Depois que 4,67 g (12,82 mmol) do composto 2-((3-metóxi-2,2-dimetila- 3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de terc-butila obtido na etapa 2 of [Exemplo 56] foram dissolvidos em 26 ml de dimetilformamida, 8,35 g (25,60 mmol) de carbonato de césio e 1,55 ml (19,23 mmol) de iodoetano foram adicionados a isso e, em seguida, agitados a 90 °C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida, extraída com acetato de etila e salmoura e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por MPLC para resultar em 2,10 g (41%) do composto-alvo como um sólido amarelo pálido.
[0346] MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+
[0347] Etapa 2. Ácido (Z)-3-etila-2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)imino)- 2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6-carboxílico
[0348] Depois que 2,10 g (5,36 mmol) do composto (Z)-3-etila-2-((3-metóxi-2,2- dimetila-3-oxopropila)imino)-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de terc-butila obtido na etapa 1 foram dissolvidos em 25 ml de diclorometano, 6 ml (78 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados a isso e, em seguida, agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para resultar em 1,80 g (quantidade) do composto-alvo como um líquido amarelo sem uma etapa de purificação.
[0349] MS (ESI) m/z: 337 [M+H]+.
[0350] Etapa 3. (Z)-3-etila-2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)imino)-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila
[0351] Depois que 1,80 g (5,36 mmol) do composto de ácido (Z)-3-etila-2-((3- metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)imino)-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6-carboxílico obtido na etapa 2 foram dissolvidos em 18 ml de piridina, 1,12 g (5,89 mmol) de cloridrato de 3-fluoro-4-hidroxibenzimidamida e 1,85 g (9,64 mmol) de EDCI foram adicionados a isso e agitados a 50 °C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por prep-HPLC para resultar no composto-alvo como um sólido branco. O material de partida que restou após a reação foi recuperado e o procedimento de reação acima foi repetido para resultar no composto desejado em um rendimento total de 1,28 g (51%).
[0352] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 9,42 (br s, 2H), 9,18 (br s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,07 (d, 2H J = 8,56 Hz), 7,94 (d, 2H J = 10,16 Hz), 7,76 (s, 2H), 7,36 (d, 1H J = 8,64 Hz), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 1,21(s, 6H) 1,12- 1,17(m,3H) ; MS(ESI) m/z : 473 [M+H]+.
[0353] Exemplo 88: ácido (Z)-3-((6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)- 3-etilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ilidina)amino)-2,2-dimetilpropanoico
[0354] A 1,284 g (2,72 mmol) do composto (Z)-3-etila-2-((3-metóxi-2,2-dimetila- 3-oxopropila)imino)-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2- fluorofenila obtido na Etapa 3 do Exemplo 87, foram adicionados 4 ml de HCl (4N em H2O) e 4 ml de HCl (dioxano a 4 N) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas e, em seguida, a 70 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por prep-HPLC para resultar em 0,66 g (53%) do composto-alvo como um sólido branco.
[0355] 1H NMR (400 MHz, sal de TFA, DMSO-d6) δ 12,19 (br s, 1H), 9,43 (br s, 2H), 9,30 (br s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,0 (d, 2H J = 6,8 Hz), 7,93 (d, 2H J = 10,12 Hz), 7,76 (s, 2H), 7,39 (d, 1H J = 8,68 Hz), 4,08-4,06 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 1,19(s, 6H) 1,18-1,15 (m,3H) ; MS(ESI) m/z : 459 [M+H]+.
[0356] Exemplo Experimental: confirmação de atividade inibitória de enteropeptidase dos compostos de acordo com a presente invenção
[0357] Os testes a seguir foram realizados para medir a atividade inibitória de enteropeptidase dos compostos de acordo com a presente invenção.
Teste de inibição da enteropeptidase
[0358] A atividade inibitória do inibidor de enteropeptidase sintetizado com o uso da Enteropeptidase humana recombinante purificada e o substrato acetila-Asp-Asp- Asp-Asp-Lys-AFC (BioVision) foi medido. 7,2 ng/ml de enteropeptidase diluídos com um buffer (Tris a 20 mM, NaCl a 50 mM, pH 7,5) em um placa de 96 poços (Costar), 30 μM de acetila-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-AFC, várias concentrações de inibidores de Enteropeptidase (concentração de DMSO a 1%) foram liberadas, de modo que o volume final foi de 100 μL e, em seguida, a reação de enzima foi realizada a 30 °C por 1 hora. Nesse momento, DMSO a 1%, um substrato e Enteropeptidase ao invés do composto foram liberados em poços de controle positivo, e DMSO a 1% e um substrato foram liberados em poços de controle negativo. A reação da enzima iniciou com o uso de um comprimento de onda de excitação de 380 nm e um comprimento de onda de emissão de 500 nm em um espectrômetro de fluorescência e, em seguida, a taxa de aumento na fluorescência (milli-unidades por minuto) entre 20 e 60 minutos foi medida.
[0359] Os valores de medição de fluorescência reduzidos pelo inibidor diluído em cada concentração foram convertidos em valores relativos (%) do grupo de controle positivo (100% de reatividade) e do grupo de controle negativo (0% de reatividade), e usados para calcular os valores de IC50. IC50 é a concentração do inibidor que inibe a atividade da enzima em 50% e foi calculada com o uso de PRISM (GraphPad). Os valores de Ki foram calculados a partir dos valores de IC50 com o uso da equação de Cheng-Prusoff.
Tabela 1: atividade inibitória de enteropeptidase Exemplo Enteropeptidase (Ki, nM) Exemplo Enteropeptidase (Ki, nM) 1 0,68 31 17 2 4,9 32 18 3 17,0 33 8,2 4 0,92 34 8,9 5 510,0 35 9,7 6 220,0 36 9,7 7 0,6 37 1,8 8 28,0 38 2,6 9 28,0 39 2,5 10 11,0 40 9,7 11 21,0 41 1,8 12 9,7 42 1,0 13 4,8 43 1,7 14 5,1 44 1,6 15 5,7 45 1,5 16 19,0 46 40 17 5,4 47 0,52 18 8,9 48 37 19 4,8 49 0,57 20 2,5 50 14 21 3,0 51 9,7 22 0,57 52 82 23 53 12 24 8,9 54 2,5 25 4,7 55 8,2 26 8,2
27 12,0 28 6,5 29 18,0 30 18,0
(ND: medido, mas o valor não foi detectado, em branco: não medido)
Tabela 2: atividade inibitória de enteropeptidase Exemplo Enteropeptidase (Ki, nM) Exemplo Enteropeptidase (Ki, nM) 56 0,59 76 0,57 57 13,0 77 0,57 58 7,4 78 59 14,0 79 60 10,0 80 23,0 61 10,0 81 62 4,3 82 1,9 63 13,0 83 9,7 64 6,4 84 2,2 65 5,7 85 0,55 66 4,8 86 10,0 67 19,0 87 4,0 68 06,0 88 0,16 69 21,0 70 3,5 71 1,1 72 1,3 73 0,89 74 8,9 75 0,7
(ND: medido, mas o valor não foi detectado, em branco: não medido)
[0360] Como pode ser visto nas Tabelas 1 e 2, foi confirmado que os compostos de acordo com a presente invenção exibem atividade inibitória de TMPRSS15.
[0361] Como tal, foi confirmado que o composto da presente invenção exibe excelente atividade inibitória da enteropeptidase. Portanto, o composto da presente invenção com atividade inibitória de enteropeptidase reduz a capacidade digestiva de proteínas, lipídios e carboidratos, ao mesmo tempo em que tem menos efeitos colaterais, como fezes gordurosas, e é eficaz como um fármaco terapêutico ou profilático para várias doenças metabólicas, como obesidade, diabetes mellitus ou hiperlipidemia.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que tem a Fórmula Química 1 a seguir, um isômero óptico do mesmo ou uma sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula Química 1 em que, Het é um grupo mono- ou di-heterocíclico de 4 a 10 membros que tem um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S; uma linha pontilhada representa a presença ou ausência de uma ligação; cada A1, A2, A3, A4 e A5 é independentemente C ou N; Q é O ou N; cada R1 e R6 é independentemente H, uma alquila não substituída ou substituída, ou R1 e R6, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros não substituído ou substituído; R2 é hidrogênio ou uma alquila não substituída ou substituída; cada R3 e R4 é independentemente H, halo ou uma alquila não substituída ou substituída; e R5 é amidina, guanidina, amida ou uma alquilamina não substituída ou substituída.
    2. Composto, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o Het é um grupo mono- ou di-heterocíclico de 5 a 9 membros tendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e S.
    3. Composto, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o Het é tiazol ou benzotiazol.
    4. Composto, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula Química 1 tem uma estrutura da Fórmula Química 1a a seguir: Fórmula Química 1a em que, cada A1, A2, A3, A4 e A5 é independentemente C ou N; Q é O ou N; cada R1 e R6 é independentemente H ou uma alquila não substituída ou substituída, ou R1 e R6, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros não substituído ou substituído; cada R3 e R4 é independentemente H, halo ou uma alquila não substituída ou substituída; e R5 é amidina, uma alquilamina não substituída ou substituída, guanidina ou amida.
    5. Composto, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que cada R1 e R6 é independentemente H ou uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída, ou R1 e R6, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros não substituído ou substituído, cada R3 e R4 é independentemente H, F, Cl, Br, I ou uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída; e R5 é amidina, uma C1-C4 alquilamina não substituída ou substituída, guanidina ou amida.
    6. Composto, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o R1 e o R6 são H ou C1-C3 alquila, ou R1 e R6, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam pirrolidinila ou piperidinila; R3 e R4 são H, F ou uma C1-C3 alquila não substituída ou substituída; R5 é amidina, guanidina ou amida, ou uma C1-C4 alquilamina não substituída ou substituída; em que o substituinte para R3 a R5 é um a três selecionados a partir do grupo que consiste em -(CRa2)nRb, -C(O)ORa, -(CH2)n-C(O)ORa, -(CH2)n-C(O)NRaRb, - C(O)NRaRb e -NRaC(O)Rb, em que cada Ra e Rb é independentemente hidrogênio, halo, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, C1-C4 alquila ou fenila, n é um número inteiro de 1 a 4, a C1- C4 alquila ou fenila é não substituída ou substituída por um ou dois -C(O)ORc ou C1-C4 alcóxi, e Rc é hidrogênio, C1-C4 alquila ou benzila.
    7. Composto, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que cada A1, A2, A3, A4 e A5 é independentemente C.
    8. Composto, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da Fórmula Química 1 é um composto representado pela Fórmula Química 1b a seguir: Fórmula Química 1b em que, uma linha pontilhada representa a presença ou ausência de uma ligação; cada A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 e A8 é independentemente C ou N; Q é O ou N; cada R1 e R6 é independentemente H, uma alquila não substituída ou substituída, ou R1 e R6, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros não substituído ou substituído; R2 é uma alquila não substituída ou substituída; cada R3 e R4 é independentemente H, halo ou uma alquila não substituída ou substituída; e R5 é amidina, guanidina, amida, uma alquilamina não substituída ou substituída.
    9. Composto, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que cada R1 e R6 é independentemente H ou uma C1-C3 alquila não substituída ou substituída, ou R1 e R6, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam piperidinila; R2 é H ou uma C1-C3 alquila não substituída ou substituída; cada R3 e R4 é independentemente H, F, ou uma C1-C3 alquila não substituída ou substituída; e R5 é amidina, uma C1-C4 alquilamina não substituída ou substituída, guanidina ou amida; e em que o substituinte para R3 a R5 é um a três selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C4 alquila, -C(O)OR', -C(O)NR'R" ou -NR'C(O)R" (em que cada R' e R" é independentemente hidrogênio, halo, C1-C4 alquila ou fenila).
    10. Composto, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que cada A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 e A8 é independentemente C.
    11. Composto, um isômero óptico do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da Fórmula Química 1b é um composto representado pela Fórmula Química 1b-1 a seguir: Fórmula Química 1b-1 em que, cada A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 e A8 é independentemente C ou N; Q é O ou N; cada R1 e R2 é independentemente H ou uma alquila não substituída ou substituída; cada R3 e R4 é independentemente H, halo ou uma alquila não substituída ou substituída; e R5 é amidina, uma alquilamina não substituída ou substituída, guanidina ou amida.
    12. Composto, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da Fórmula Química 1b é um composto representado pela Fórmula Química 1b-2 a seguir: Fórmula Química 1b-2 em que, cada A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 e A8 é independentemente C ou N; Q é O ou N; cada R1 e R6 é independentemente H ou uma alquila não substituída ou substituída, ou R1 e R6, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros não substituído ou substituído; cada R3 e R4 é independentemente H, halo ou uma alquila não substituída ou substituída; e R5 é amidina, uma alquilamina não substituída ou substituída, guanidina ou amida.
    13. Composto, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes compostos 1 a 88: 1] ácido 3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-
    ila)(etila)amino)propanoico;
    2] ácido 1-(5-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4- carboxílico;
    3] 2-(4-(metoxicarbonila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-
    fenila;
    4] 2-(4-(metoxicarbonila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla- 2-fluorofenila;
    5] 2-(4-(metoxicarbonila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-guanidinofenila;
    6] ácido 1-(5-((4-guanidinofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4-carboxílico; 7] ácido 1-(5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina- 4-carboxílico;
    8] 2-((3-metóxi-3-oxopropila)(metila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4- carbamimidoíla-fenila;
    9] ácido 3-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(metila)amino)propanoico;
    10] 2-((3-metóxi-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-
    fenila; 11] 2-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-
    carbamimidoíla-fenila;
    12] 2-(etila(3-metóxi-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4- carbamimidoíla-fenila;
    13] ácido 3-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-
    ila)amino)propanoico;
    14] ácido 3-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(etila)amino)propanoico;
    15] ácido 4-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-
    ila)(metila)amino)butanoico; 16] 2-(3-(metoxicarbonila)pirrolidina-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-
    carbamimidoíla-fenila;
    17] ácido 1-(5-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)pirrolidina-3-
    carboxílico; 18] 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)(metila)amino)tiazol-5-carboxilato de
    4-carbamimidoíla-fenila;
    19] ácido 3-((5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)(metila)amino)- 2,2-dimetilpropanoico; 20] 2-(etila(3-metóxi-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-
    carbamimidoíla-2-fluorofenila; 21] 2-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-
    carbamimidoíla-2-fluorofenila; 22] ácido 4-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-
    ila)(metila)amino)butanoico;
    23] 1-(5-((4-guanidinophenila)carbamoila)tiazol-2-ila)piperidina-4-carboxilato de metila;
    24] 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)amino)tiazol-5-carboxilato de 4-
    carbamimidoíla-fenila; 25] ácido (1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4-
    carbonila)-L-aspártico;
    26] Dibenzila(1-(5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-
    ila)piperidina-4-carbonila)-L-aspartato; 27] 2-(4-(fenilcarbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-
    fenila;
    28] 2-(4-benzamidopiperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila; 29] 2-(4-((2-metóxi-2-oxoetila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de
    4-carbamimidoíla-fenila;
    30] 2-(4-((3-metóxi-3-oxopropila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila; 31] 2-(4-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-
    carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila;
    32] 2-(4-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5- carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila; 33] (1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4-
    carbonila)glicina; 34] ácido 3-(1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4-
    carboxamido)propanoico; 35] ácido 4-(1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)-N-
    metilpiperidina-4-carboxamido)butanoico;
    36] ácido 3-(1-(5-((4-carbamimidoila)fenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4- carboxamido)-2,2-dimetilpropanoico;
    37] 2-(4-((2-metóxi-2-oxoetila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de
    4-carbamimidoíla-2-fluorofenila; 38] 2-(4-((3-metóxi-3-oxopropila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila;
    39] 2-(4-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-
    carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila; 40] 2-(4-((4-metóxi fenila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5-carboxilato de 4-
    carbamimidoíla fenila;
    41] 2-(4-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)carbamoila)piperidin-1-ila)tiazol-5- carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila;
    42] (1-(5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila)piperidina-4-
    carbonila)glicina;
    43] ácido 3-(1-(5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)piperidina-4-carboxamido)propanoico ;
    44] ácido 4-(1-(5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-ila) N-
    metilapiperidina-4-carboxamido) butanoico; 45] ácido 3-(1-(5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)piperidina-4-carboxamido)-2, 2-dimetilpropanoico;
    46] (3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(etila)amino)propanoila) -L-aspartato de terc-butila;
    47] ácido (3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2- ila)(etila)amino)propanoila)-L-aspártico;
    48] (3-((5-((4-carbamimidoila)-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-
    ila)(etila)amino)propanoila)-D-glutamato de di-terc-butila; 49] ácido (3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-
    ila)(etila)amino)propanoila)-D-glutâmico;
    50] 2-(etila(3-((4-(metoxicarbonila)fenila)amino)-3-oxopropila)amino)tiazol-5- carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila;
    51] 2-(etila(3-((3-(metoxicarbonila)fenila)amino)-3-oxopropila)amino)tiazol-5-
    carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila;
    52] 2-((3-((4-(terc-butoxicarbonila)fenila)amino)-3-oxopropila)(etila)amino)tiazol- 5-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila;
    53] 2-((terc-butoxicarbonila)fenila)amino)-3-oxopropila)(etila)amino)tiazol-5-
    carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila; 54] ácido 3-(3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-
    ila)(etila)amino)propanamido)benzoico;
    55] ácido 4-(3-((5-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)tiazol-2-
    ila)(etila)amino)propanamido)benzoico; 56] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
    ila)amino)-2,2-dimetilpropanoico;
    57] 2-(4-(metoxicarbonila)piperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4- carbamimidoíla-fenila; 58] ácido 1-(6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
    ila)piperidina-4-carboxílico; 59] 2-((3-metóxi-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-
    carbamimidoíla-fenila; 60] 2-((3-metóxi-3-oxopropila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-
    carbamimidoíla-fenila;
    61] 2-(etila(3-metóxi-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4- carbamimidoíla-fenila;
    62] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
    ila)(metila)amino)propanoico; 63] 2-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-
    carbamimidoíla-fenila;
    64] ácido 4-((6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
    ila)(metila)amino)butanoico; 65] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
    ila)amino)propanoico;
    66] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2- ila)(etila)amino)propanoico;
    67] 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de
    4-carbamimidoíla-fenila;
    68] 2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila;
    69] 2-(etila(3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-
    carboxilato de 4-carbamimidoíla-fenila; 70] 2-(etila(3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila;
    71] 2-((4-metóxi-4-oxobutila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4- carbamimidoíla-2-fluorofenila;
    72] 2-((3-metóxi-3-oxopropila)(metila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4- carbamimidoíla-2-fluorofenila;
    73] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-ila)amino)-
    2,2-dimetilpropanoico; 74] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
    ila)(etila)amino)-2,2-dimetilpropanoico;
    75] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2- ila)(etila)amino)-2,2-dimetilpropanoico;
    76] ácido 4-((6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2-
    ila)(metila)amino)butanoico;
    77] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2- ila)(metila)amino)propanoico;
    78] 2-(4-(metoxicarbonilpiperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4- carbamimidoíla-2-fluorofenila; 79] ácido 1-(6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2- ila)piperidina-4-carboxílico; 80] 2-(4-(fenilcarbamoila)piperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4- carbamimidoíla-fenila; 81] 2-(4-(fenilcarbamoila)piperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4- carbamimidoíla-2-fluorofenila; 82] 2-(4-benzoamidopiperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4- carbamimidoíla-2-fluorofenila; 83] 2-(4-benzoamidopiperidin-1-ila)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4- carbamimidoíla-fenila; 84] 2-(etila(3-metóxi-3-oxopropila)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4- carbamimidoíla-2-fluorofenila; 85] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2- ila)(etila)amino)propanoico; 86] ácido 3-((6-((4-carbamimidoíla-fenóxi)carbonila)benzo[d]tiazol-2- ila)(metila)amino)-2,2-dimetilpropanoico; 87] (Z)-3-etila-2-((3-metóxi-2,2-dimetila-3-oxopropila)imino)-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de 4-carbamimidoíla-2-fluorofenila 88] ácido (Z)-3-((6-((4-carbamimidoíla-2-fluorofenóxi)carbonila)-3- etilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ilidina)amino)-2,2-dimetilpropanoico; e
    14. Composto, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que cada R1 e R6 é independentemente H ou uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída, ou junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 6 membros não substituído ou substituído; R2 é H ou uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída; cada R3 e R4 é independentemente H, F, Cl, Br, I, ou uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída; e R5 é amidina, guanidina, amida ou uma C1-C4 alquilamina não substituída ou substituída.
    15. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    16. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição para a inibição de enteropeptidase.
    17. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição para a prevenção ou tratamento doenças metabólicas.
    18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que as doenças metabólicas são obesidade, diabetes mellitus ou hiperlipidemia.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9201956D0 (sv) * 1992-06-25 1992-06-25 Kabi Pharmacia Ab Novel nicotinicacid esters
DE10228132A1 (de) * 2002-06-24 2004-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Amide cyclischer Aminosäuren als PDE 4 Inhibitoren
CA2514573A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives and their use as vap-1 inhibitors
ATE479667T1 (de) * 2003-02-06 2010-09-15 Bristol Myers Squibb Co Als kinaseinhibitoren geeignete verbindungen auf thiazolylbasis
ES2568769T3 (es) * 2003-07-30 2016-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos
US20090105250A1 (en) * 2005-01-26 2009-04-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008124393A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Irm Llc Benzothiazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
EP2206707B1 (en) * 2007-10-24 2014-07-23 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
JPWO2010007943A1 (ja) * 2008-07-17 2012-01-05 旭化成ファーマ株式会社 含窒素複素環化合物
ES2532201T3 (es) 2009-12-07 2015-03-25 Ajinomoto Co., Inc. Derivado de éster de ácido heteroarilcarboxílico
WO2012169579A1 (ja) 2011-06-07 2012-12-13 味の素株式会社 ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
JPWO2016104630A1 (ja) 2014-12-26 2017-10-05 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US10017487B2 (en) 2015-03-27 2018-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
ES2903528T3 (es) * 2016-10-10 2022-04-04 Dong A Socio Holdings Co Ltd Compuestos de heteroarilo y su uso como inhibidores de MER

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