UA126099C2 - Сполука, яка виявляє інгібувальну активність відносно ентеропептидази - Google Patents

Сполука, яка виявляє інгібувальну активність відносно ентеропептидази Download PDF

Info

Publication number
UA126099C2
UA126099C2 UAA202007104A UAA202007104A UA126099C2 UA 126099 C2 UA126099 C2 UA 126099C2 UA A202007104 A UAA202007104 A UA A202007104A UA A202007104 A UAA202007104 A UA A202007104A UA 126099 C2 UA126099 C2 UA 126099C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carboxylate
amino
carbonyl
carbamimidoyl
methoxy
Prior art date
Application number
UAA202007104A
Other languages
English (en)
Inventor
Йоунґ Кван Кім
Йоунг Кван Ким
Оггван Квон
Геєдонґ Парк
Геедонг Парк
Дзунґґіу Парк
Дзунггиу Парк
Гван Ґеун Чой
Гван Геун Чой
Дзунґ Беом Сон
Дзунг Беом СОН
Еунгва Ко
Эунгва Ко
Со Йоунґ Кім
Со Йоунг КИМ
Сеунґйєон Лі
Сеунгйеон Ли
Сеок Йонґ Канґ
Сеок Йонг Канг
Йї Кіунґ Ко
Йи Киунг Ко
Дзин-Геє Парк
Дзин-Хэе Парк
Original Assignee
ЕлДжи КЕМ, ЛТД.
ЭлДжи КЕМ, ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЕлДжи КЕМ, ЛТД., ЭлДжи КЕМ, ЛТД. filed Critical ЕлДжи КЕМ, ЛТД.
Publication of UA126099C2 publication Critical patent/UA126099C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до сполуки, яка виявляє активність інгібування ентеропептидази, її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичної композиції для запобігання і лікування метаболічних захворювань, таких як ожиріння, цукровий діабет або гіперліпідемія і т. д., яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, і способу запобігання або лікування метаболічного захворювання із використанням вказаної сполуки. Сполука за даним винаходом виявляє чудову інгібувальну активність відносно ентеропептидази і, отже, не абсорбується, але виводиться з організму. Однак, оскільки виводиться не тільки жир, але разом з жиром виводиться і білок, вона має незначні побічні ефекти, такі як стеаторея, і діє тільки в шлунково-кишковому тракті, також вона має незначні побічні ефекти, такі як депресія, і вельми корисна як терапевтичний або профілактичний лікарський засіб для різних метаболічних захворювань, таких як ожиріння, цукровий діабет і гіперліпідемія.

Description

(54) СПОЛУКА, ЯКА ВИЯВЛЯЄ ІНГІБУВАЛЬНУ АКТИВНІСТЬ ВІДНОСНО ЕНТЕРОПЕПТИДАЗИ (57) Реферат:
Даний винахід належить до сполуки, яка виявляє активність інгібування ентеропептидази, її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичної композиції для запобігання і лікування метаболічних захворювань, таких як ожиріння, цукровий діабет або гіперліпідемія і т. д., яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, і способу запобігання або лікування метаболічного захворювання із використанням вказаної сполуки. Сполука за даним винаходом виявляє чудову інгібувальну активність відносно ентеропептидази і, отже, не абсорбується, але виводиться з організму. Однак, оскільки виводиться не тільки жир, але разом з жиром виводиться і білок, вона має незначні побічні ефекти, такі як стеаторея, і діє тільки в шлунково- кишковому тракті, також вона має незначні побічні ефекти, такі як депресія, і вельми корисна як терапевтичний або профілактичний лікарський засіб для різних метаболічних захворювань, таких як ожиріння, цукровий діабет і гіперліпідемія.
Галузь техніки, до якої належить винахід
ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
За даною заявкою запитується пріоритет Заявок на патент Республіки Корея Мо 10-2018- 0053315 ії Ме 10-2018-0053316, поданих 9 травня 2018 року у Відомство з інтелектуальної власності Республіки Корея, розкриття яких повністю включене в даний опис за допомогою посилання.
Даний винахід стосується нової сполуки, яка виявляє інгібувальну активність відносно ентеропептидази, її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтичної композиції для запобігання і лікування метаболічних захворювань, таких як ожиріння, цукровий діабет, гіперліпідемія і т. д., яка містить вказану сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль.
Рівень техніки
Ентеропептидаза являє собою серинову протеазу, яка перетворює трипсиноген, секретований підшлунковою залозою після їжі, у трипсин. Потім трипсин, активований ентеропептидазою, активує попередники протеази, такі як хімотрипсиноген, прокарбоксипептидаза і проеластаза. Ці активні форми протеаз розщеплюють харчові білки на амінокислотні одиниці, ії амінокислоти, які утворюються, абсорбуються в тонкому кишечнику.
Таким чином, повідомляється, що інгібітори ентеропептидази здатні пригнічувати розщеплення і абсорбцію білків і можуть застосовуватися як терапевтичний лікарський засіб при ожирінні.
Серед традиційних пероральних терапевтичних лікарських засобів для лікування ожиріння ксенікал (Хепіса!) має механізм дії, при якому він пригнічує дію ліполітичних ферментів у шлунково-кишковому тракті. Завдяки такій дії жир не абсорбується, а виводиться з організму.
При цьому побічним ефектом є поява у пацієнта стеатореї, про що він не підозрює заздалегідь.
З іншого боку, такі лікарські засоби, як белвік (ВеїЇмід), контрейв (Сопігаме) і ксиміа (О5утіа), використовуються як лікарські засоби проти ожиріння, які виявляють дію, пригнічуючи апетит в головному мозку, але вони викликають серйозні побічні ефекти, такі як депресія і суїцидальні імпульси.
У зв'язку з цим, в Патенті США Мо 9346821 розкривається похідне складного ефіру гетероциклічної карбонової кислоти, що має активність інгібування серинової протеази, для лікування або запобігання ожирінню, і в Заявці на патент Республіки Корея Мо 10-2016-0113299,
Зо що не прийшла експертизу, розкривається конденсована гетероциклічна сполука, яка має активність інгібування ентеропептидази, і її застосування як лікарського засобу для лікування або профілактики ожиріння, цукрового діабету і т. д.
Технічна задача
Таким чином, існує потреба, яка не минає, в розробці сполуки, яка виявляє чудову активність інгібування ентеропептидази і корисна для запобігання або лікування метаболічних захворювань, таких як ожиріння, цукровий діабет або гіперліпідемія і т. д.
З урахуванням вищесказаного, метою даного винаходу є надання нової сполуки, яка має активність інгібування ентеропептидази, і корисна для запобігання і лікування метаболічних захворювань, таких як ожиріння, цукровий діабет і гіперліпідемія і т. д., або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичної композиції, яка містить вказану сполуку або її сіль, і способу запобігання або лікування метаболічного захворювання з використанням нової сполуки або її фармацевтично прийнятної солі.
Рішення технічної задачі)
Для рішення вищезгаданої задачі в даному винаході надана сполука, яка має наступну хімічну формулу 1, її оптичний ізомер або її фармацевтично прийнятна сіль. Сполука хімічної формули 1 виявляє чудову активність інгібування ентеропептидази і, таким чином, корисна для лікування різних метаболічних захворювань, таких як ожиріння, цукровий діабет, гіперліпідемія і т.д.
Хімічна формула 1 ка А ох й о і ; о х
Я в3 2 , де
Неї являє собою 4-10-членну моно- або дигетероциклічну групу, яка містить один або два гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з атомів М, О і 5; уривчаста лінія означає наявність або відсутність зв'язку,
Кожний з Ан, А», Аз, Ах і А5ь незалежно являє собою С або М;
О являє собою О або М; кожний з КІ і Кб незалежно являє собою Н, незаміщений або заміщений алкіл, або КІ1 і Кб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщене або заміщене 5-7- членне гетероциклічне кільце;
К2 являє собою водень або незаміщений або заміщений алкіл; кожний з КЗ і К4 незалежно являє собою Н, галоген або незаміщений або заміщений алкіл; і
К5 являє собою амідин, гуанідин, амід або незаміщений або заміщений алкіламін.
Що стосується "наявності або відсутності зв'язку" у хімічній формулі 1, коли зв'язок присутній, це означає, що зв'язок між атомом вуглецю, який знаходиться в Неї і зв'язаний з екзоциклічним атомом азоту (тобто атомом М групи МКІКб), і екзоциклічним атомом азоту являє собою подвійний зв'язок (де екзоциклічний атом азоту, який з'єднаний з атомом вуглецю в
Неї групі і через який приєднується група МА1КЄ, стає атомом іміногрупи, яка є замісником в
Неї, а Кб відсутній).
Також, переважно, Неї являє собою 5-9-членну моно- або дигетероциклічну групу, яка містить один або два гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з атомів М і 5, більш переважно може являти собою тіазол або бензотіазол.
Крім того, переважно, може бути присутній від одного до трьох замісників, вибраних з групи, яка складається з -(СВАг)Ве, -С(О0)ОВе, -«(СНг)-С(0)ОнНае, -«(СНг)-С(О)МАеве, -С(О)МВеРЕ і -
МАгС(О)РЕ, де кожний Б: і ЕЕ? незалежно являє собою водень, галоген, -С(О)ОВ82, -С(О)МВгНУ,
Сі-С алкіл або феніл, п являє собою ціле число від 1 до 4, Сі-С4 алкіл або феніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з -С(О)ОН: ї С1-С4 алкокси, і Бе може являти собою водень, Сі-Сх алкіл або бензил.
Корисний ефект винаходу
Нова сполука за даним винаходом знижує здатність перетравлювання білків, жирів і вуглеводів за допомогою чудової активності інгібування ентеропептидази і корисна як терапевтичний або профілактичний лікарський засіб для різних метаболічних захворювань, таких як ожиріння або цукровий діабет і гіперліпідемія.
Детальний опис варіантів здійснення винаходу
Даний винахід описаний далі більш детально.
Нижче представлене визначення кожного замісника, що використовується в описі даного винаходу. Якщо не вказано інше, кожний замісник має наступне визначення.
У даному описі приклади груп, які означають термін "галоген", включають фтор, хлор, бром і йод.
У даному описі термін "алкіл" означає лінійну або розгалужену аліфатичну насичену вуглеводневу групу. Переважно, алкіл може являти собою алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, більш переважно алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади такого алкілу включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3- диметилбутил і 2-етилбутил.
У даному описі термін "гетероцикл" означає ароматичне або неароматичне кільце, яке містить гетероатом, вибраний з атома азоту, атома сірки і атома кисню, як атомів, які, крім атомів вуглецю, утворюють кільце, і переважно включає 4-10 членне, більш переважно 5-9- членне, ароматичне або неароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів. Приклади такого ароматичного кільця включають тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, 1,2,4- оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл і бензотіазоліл. Приклади такого неароматичного кільця включають тетрагідротієніл, тетрагідрофураніл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тетрагідроізотіазоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідроїзоксазоліл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, дигідротіопіраніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідропіридазиніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, діазепаніл і азепініл.
У даному описі приклади "замісника" включають атом галогену, ціаногрупу, нітрогрупу, незаміщену або заміщену аміногрупу, включаючи незаміщену або заміщену алкільну групу і незаміщену або заміщену карбоксильну групу, незаміщену або заміщену вуглеводневу групу, незаміщену або заміщену гетероциклічну групу, ацильну групу, незаміщену або заміщену аміногрупу, незаміщену або заміщену карбамоїльну групу, незаміщену або заміщену бо тіокарбамоїльну групу, незаміщену або заміщену сульфамольну групу, незаміщену або заміщену гідроксильну групу, незаміщену або заміщену сульфанільну (5Н) групу і незаміщену або заміщену силільну групу.
У переважному варіанті здійснення сполука хімічної формули 1 може являти собою сполуку наступної хімічної формули Та:
Хімічна формула Та кА А, док іч о
Аг ри з дб 4 А: о М в | И
М Кк
З де кожний з Ан, А», Аз, Ах і А5ь незалежно являє собою С або М;
О являє собою О або М; кожний з КІ і Кб незалежно являє собою Н, незаміщений або заміщений алкіл, або КІ1 і Кб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщене або заміщене 5-7- членне гетероциклічне кільце; кожний з КЗ і К4 незалежно являє собою Н, галоген або незаміщений або заміщений алкіл; і
Е5 являє собою амідин, гуанідин або амід або незаміщений або заміщений алкіламін.
У переважному варіанті здійснення у хімічній формулі Та кожний з Ан, А», Аз, Ах і А5 може незалежно являти собою С.
Кожний з КІ і Кб може незалежно являти собою Н або незаміщений або заміщений С1-Св алкіл, більш переважно Н або С.-Сз алкіл.
Крім того, кожний з К1 і Кб також може разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати незаміщене або заміщене 5- або б-ч-ленне гетероциклічне кільце, більш переважно піролідиніл або піперидиніл.
Далі, кожний з КЗ і К4 може незалежно являти собою Н, Е, СІ, Вг, І або незаміщений або заміщений Сі-Сє алкіл, більш переважно може являти собою Н, Е або незаміщений або заміщений С:-Сз алкіл.
Далі, К5 може являти собою амідин, гуанідин або амід або незаміщений або заміщений С1-
Сх алкіламін.
Крім того, може бути присутній один замісник або більше, переважно від одного до трьох, які вибрані з групи, яка складається з -«СВАг)пАе, -С(О0)ОНае, -«СНг)-С(О0)ОНа, -(СНг)н-С(О)МВеНУ, -
С(О)МАаНе ї -МАеС(О)ВА», де кожний Кг ії Е? може незалежно являти собою водень, галоген, -
Зо с(Ф)оНег, -С(О)МАгве, С.-Са4 алкіл або феніл, п являє собою ціле число від 1 до 4, Сі-Са алкіл або феніл може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з -
С(ООВз і С1-Сх алкокси, і
В: може являти собою водень, С1-Са алкіл або бензил.
У іншому переважному варіанті здійснення сполука хімічної формули 1 може являти собою сполуку наступної хімічної формули 16:
Хімічна формула 16 ка,
Афон, а ве АД, ем и Що: ка не де уривчаста лінія означає наявність або відсутність зв'язку, кожний з Ан, А», Аз, Ал, Ав, Ав, А; і Ав незалежно являє собою С або М;
О являє собою О або М; кожний з КІ і Кб незалежно являє собою Н, незаміщений або заміщений алкіл, або К1 і Кб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщене або заміщене 5-7- членне гетероциклічне кільце;
К2 являє собою незаміщений або заміщений алкіл; кожний з КЗ і К4 незалежно являє собою Н, галоген або незаміщений або заміщений алкіл; і
К5 являє собою амідин, гуанідин, амід, незаміщений або заміщений алкіламін.
Уривчаста лінія в сполуці хімічної формули 16 означає наявність або відсутність зв'язку, і,
коли присутній зв'язок, подвійний зв'язок утворюється між атомом вуглецю між атомами З і М в
Б-членному гетероциклі, що містить атоми З і М, який конденсований з бензольним кільцем і з'єднаний з атом азоту (де екзоциклічний атом азоту, з'єднаний з атомом вуглецю (тобто атом М в групі МК1Кб), стає атомом азоту аміногрупи, яка виступає як замісник 5-членного гетероциклу, а К2 відсутній), або подвійний зв'язок утворюється між атомом вуглецю, що знаходиться між атомами 5 і М в 5-ч-ленному гетероциклі, і екзоциклічним атомом азоту ії, таким чином, екзоциклічний атом азоту стає атомом азоту іміногрупи, а Кб відсутній.
Переважно, сполука хімічної формули 1р за даним винаходом може являти собою сполуку наступної хімічної формули 1р-1:
Хімічна формула 1-1
Ка А
АЖТА, о
Ар Ж бу -З
А НА. см ;
ВН ра тА Мові ка на де кожний з Ан, А», Аз, Ал, Ав, Ав, А; і Ав незалежно являє собою С або М;
О являє собою О або М; кожний з КІ і Кб незалежно являє собою Н або незаміщений або заміщений алкіл; кожний з КІ і К2 незалежно являє собою Н або незаміщений або заміщений алкіл; кожний з КЗ і К4 незалежно являє собою Н, галоген або незаміщений або заміщений алкіл; і
К5 являє собою амідин, гуанідин, амід або незаміщений або заміщений алкіламін.
Далі, переважно, сполука хімічної формули 16 за даним винаходом може являти собою сполуку наступної хімічної формули 16р-2:
Хімічна формула 15-2
Ка
АдтА о віді ати, ве в «М 0
УМ дк в де кожний з Ан, А», Аз, Ал, Ав, Ав, А; і Ав незалежно являє собою С або М;
О являє собою О або М; кожний з КІ і Кб незалежно являє собою Н або незаміщений або заміщений алкіл, або КІ і
Еб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщене або заміщене 5-7- членне гетероциклічне кільце; кожний з КЗ і К4 незалежно являє собою Н, галоген або незаміщений або заміщений алкіл; і
Ко) К5 являє собою амідин, гуанідин, амід або незаміщений або заміщений алкіламін.
У переважному варіанті здійснення у хімічних формулах 1, 1-1 і 1р0-2 кожний з Ан, А», Аз, Ам,
А5, Ав, А; і Ав може незалежно являти собою С.
Кожний з КІ і Кб може незалежно являти собою Н або незаміщений або заміщений С1-Св алкіл, більш переважно Н або С.-Сз алкіл.
Далі, КІ! і Кб можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати незаміщене або заміщене 6б-членне гетероциклічне кільце, більш переважно піперидиніл.
Далі, К2 може являти собою Н або незаміщений або заміщений Сі-Св алкіл, більш переважно Н або незаміщений або заміщений С.1-Сз алкіл.
Далі, кожний з КЗ і К4 може незалежно являти собою Н, Е, СІ, Вг, І або незаміщений або заміщений С.-Св алкіл, більш переважно Н, Е або незаміщений або заміщений С.1-Сз алкіл.
Далі, К5 може являти собою амідин, гуанідин, амід або незаміщений або заміщений С1-С4 алкіламін.
Далі, замісник може являти собою Сі1-С4 алкіл, -(О)ОВ' -С(О)МАК" або -МЕ"С(О", де кожний Кі КЕ" може незалежно являти собою водень, галоген, С1і-Са алкіл або феніл, і може бути присутній один замісник або більше, переважно від одного до трьох.
Типові приклади сполуки хімічної формули 1 за даним винаходом можуть включати, але без обмеження, наступні сполуки: 1. 3-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)х«етил)іаміно)пропанова кислота; 2. 1-(5-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбонова кислота; 3. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-(метоксикарбоніл)піперидин-1-іл)тіазол-5-карбоксилат; 4. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-(метоксикарбоніл)піперидин-1-іл)тіазол-5-карбоксилат; 5. 4-гуанідинофеніл-2-(4-(метоксикарбоніл)піперидин-1-іл)утіазол-5-карбоксилат; 6. 1-(5-(4-гуанідинофенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбонова кислота; 7. 1-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)упіперидин-4-карбонова кислота; 8. 4-карбамімідоїлфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)(метил)аміно)тіазол-5-карбоксилат; 9. 3-((5-(4-карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-ілу(метил)аміно)пропанова кислота; 10. 4-карбамімідоїлфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат; 11. 4-карбамімідоїлфеніл-2-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)аміно)тіазол-5-карбоксилат; 12. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(етил(З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат; 13. 3-((5-(4-карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)аміно)пропанова кислота; 14. 3-((5-(4-карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)(етил)аміно)пропанова кислота; 15. 4-((5-(4-карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)(метил)аміно)бутанова кислота; 16. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(3-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл)тіазол-5-карбоксилат; 17. 1-(5-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)/піролідин-3-карбонова кислота; 18. 4-карбамімідоїлфеніл-2-((3З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)(метил)аміно)тіазол-5- карбоксилат; 19. 3-((5-(4-карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)(метил)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота; 20. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат; 21. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)аміно)тіазол-5- карбоксилат; 22. А-((5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)ухметил)аміно)бутанова кислота;
Зо 23. метил-1-(5-(4-гуанідинофеніл)карбамоїл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбоксилат; 24. А-карбамімідоїлфеніл-2-((3З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)аміно)тіазол-б- карбоксилат; 25. (1-(5-(4-карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбоніл)-І -аспаргінова кислота; 26. Дибензил(1-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4- карбоніл)-І -аспартат; 27. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-(фенілкарбамоїл)піперидин- 1-іл)тіазол-5-карбоксилат; 28. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-бензамідопіперидин-1-іл)утіазол-5-карбоксилат; 29. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-((2-метоксі-2-оксоетил)карбамоїл)піперидин-1-іл)тіазол-5- карбоксилат; 30. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-((3-метоксі-3-оксопропіл)карбамоїл)піперидин-1-іл)утіазол-5- карбоксилат; 31. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)карбамоїл)піперидин-1- ілутіазол-5-карбоксилат; 32. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-((3-метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)укарбамоїл)піперидин- 1- ілутіазол-5-карбоксилат; 33. (1-(5-(4-карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбоніл)гліцин; 34. 3-(1-(5-(4-карбамімідоїл)уфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4- карбоксамідо)пропанова кислота; 35. 4-(1-(5-(4-карбамімідоїл)уфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)-М-метилпіперидин-4- карбоксамідо)бутанова кислота; 36. 3-(1-(5-(4-карбамімідоїл)уфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбоксамідо)-2,2- диметилпропанова кислота; 37. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-((2-метоксі-2-оксоетил)карбамоїл)піперидин-1- ілутіазол-5-карбоксилат; 38. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-((3-метоксі-3-оксопропіл)укарбамоїл)піперидин- 1- ілутіазол-5-карбоксилат; 39. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-((3-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)укарбамоїл)піперидин- 1-ілутіазол-5-карбоксилат; бо 40. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-((4-метоксифеніл)карбамоїл)піперидин- 1-іл)тіазол-5-
карбоксилат; 41. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)карбамоїл)піперидин- 1-ілутіазол-5-карбоксилат; 42. (1-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбоніл)гліцин; 43. 3-(1-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4- карбоксамідо)пропанова кислота; 44. 4-(1-(5-((4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)-М-метилпіперидин-4- карбоксамідо)бутанова кислота; 45. 3-(1-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбоксамідо)- 2,2-диметилпропанова кислота; 46. ди-трет-бутил-(3-((5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2- ілууетил)аміно)пропаноїл)-І -аспартат; 47. (3-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)(етил)аміно)пропаноїл)-І - аспаргінова кислота; 48. ди-трет-бутил-(3-((5-(4-карбамімідоїл)-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2- іл)уетил)аміно)пропаноїл)-ЮО-глутамат; 49. (3-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)(етил)аміно)пропаноїл)-О- глутамінова кислота; 50. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(3-(4-(метоксикарбоніл)феніл)аміно)-3- оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат; 51. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(3-((3-(метоксикарбоніл)феніл)аміно)-3- оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат; 52. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-((3-((4-(трет-бутоксикарбоніл)феніл)аміно)-3- оксопропіл)(етил)аміно)тіазол-5-карбоксилат; 53. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(трет-бутоксикарбоніл)феніл)аміно)-3- оксопропіл)(етил)аміно)тіазол-5-карбоксилат; 54. 3-(3-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2- іл)хетил)аміно)пропанамідо)бензойна кислота; 55. 4-(3-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-
Зо ілусетил)іаміно)пропанамідо)бензойна кислота; 56. 3-((6-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензо|а. тіазол-2-іл)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота; 57. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-(метоксикарбоніл)піперидин-1-іл)бензо|а.тіазол-б- карбоксилат; 58. 1-(6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензо|а.тіазол-2-іл)упіперидин-4-карбонова кислота; 59. 4-карбамімідоїлфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)бензо|а.тіазол-б6-карбоксилат; 60. 4-карбамімідоїлфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)у(метил)аміно)бензої|а. тіазол-б- карбоксилат; 61. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(етил(З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)бензо|а.тіазол-б- карбоксилат; 62. 3-(6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензої|а тіазол-2-ілух(метил)іаміно)упропанова кислота; 63. 4-карбамімідоїлфеніл-2-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)аміно)бензої|а.тіазол-б- карбоксилат; 64. 4-((6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензої|а тіазол-2-іл)у(метил)аміно)бутанова кислота; 65. 3-(6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензої|а тіазол-2-іллуаміно)пропанова кислота; 66. 3-(6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензої|а тіазол-2-іл)у(«етил)аміно)упропанова кислота; 67. 4-карбамімідоїлфеніл-2-((3З-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)аміно)бензо|9.тіазол-б- карбоксилат; 68. 4-карбамімідоїлфеніл-2-((3З-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)(метил)аміно)бензо|а.тіазол-б6-карбоксилат; 69. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(етил(З-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)аміно)бензої|а. тіазол- б-карбоксилат; 70. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(З-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)аміно)бензо|а.тіазол-б6-карбоксилат; 71. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)аміно)бензоїа.тіазол-б- 60 карбоксилат;
72. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)(метил)аміно)бензо|а.тіазол-б- карбоксилат; 73. 3-(6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензоїа тіазол-2-іл)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота; 74. 3-((6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензої|а тіазол-2-іл)ух(етил)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота; 75. 3-(6-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензо|а. тіазол-2-іл)(етил)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота; 76. 4-((6-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензої|а. тіазол-2- ілуу метил)аміно)бутанова кислота; 77. 3-((6-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензо|а. тіазол-2- ілууметил)аміно)пропанова кислота; 78. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-(метоксикарбоніл піперидин-1-іл)бензо|9.тіазол-б- карбоксилат; 79. 1-(6-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензо|й.тіазол-2-іл)піперидин-4- карбонова кислота; 80. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-(фенілкарбамоїл)піперидин-1-іл)бензо(|(а.тіазол-б-карбоксилат; 81. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-(фенілкарбамоїл)піперидин-1-іл)бензо|9.тіазол-б- карбоксилат; 82. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-бензоамідопіперидин-1-іл)бензо|9.тіазол-б- карбоксилат; 83. 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-бензоамідопіперидин-1-іл)бензо(|а.тіазол-б6-карбоксилат; 84. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(З-метоксі-З-оксопропіл)аміно)бензої|а.тіазол-б- карбоксилат; 85. 3-(6-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензої|а. тіазол-2- іл)уетил)аміно)пропанова кислота; 86. 3-(6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензої|а тіазол-2-іл)(метил)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота; 87. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-(2)-3-етил-2-((3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл) іміно)-
Ко) 2,3-дигідробензої|д.тіазол-б6-карбоксилат; і 88. (2)-3-((6-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)-3-етилбензої|й.тіазол-2(ЗН)- ілідин)аміно)-2,2-диметилпропанова кислота; і 88. 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-(2)-3-етил-2-((3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл) іміно)- 2,3-дигідробензо|д.тіазол-б-карбоксилат.
Водночас, нові сполуки за одним варіантом здійснення винаходу можуть містити асиметричний атом вуглецю як асиметричний центр їі можуть існувати у вигляді рацематів або окремих оптичних ізомерів. Зрозуміло, що будь-яка форма ізомерів, включаючи ці оптичні ізомери, також включена в категорію сполуки одного варіанта здійснення даного винаходу.
Термін "ізомер", коли використовується в даному описі, може в сукупності стосуватися різних сполук з однаковою молекулярною формулою, а термін "оптичний ізомер" може стосуватися будь-якого стереоізомеру, який може стосуватися будь-якої сполуки одного варіанта здійснення, включаючи одні і ті ж геометричні ізомери.
Зрозуміло, що у сполуці хімічної формули 1 згідно з одним варіантом здійснення кожний замісник може бути приєднаний до атомів вуглецю, які є хіральним центром. Будь-який асиметричний атом вуглецю на сполуці згідно з одним варіантом здійснення може бути присутній у будь-якій формі - (В)-, (5)- або (К, 5)-конфігурації. Відповідно, сполука може бути представлена в (К)- або (5)-конфігурації. Далі, сполука згідно з одним варіантом здійснення може приймати форму будь-якого можливого ізомеру або суміші можливих ізомерів, наприклад, чистого геометричного ізомеру, діастереомеру, енантіомеру, рацемату або їх суміші. Крім того, коли сполука згідно з одним варіантом здійснення містить подвійний зв'язок, замісники, приєднані до подвійного зв'язку, можуть приймати Е або 7 конфігурації. При цьому, коли сполука згідно з одним варіантом здійснення містить бі-заміщений циклоалкіл, кожний замісник на циклоалкільному фрагменті може приймати цис- або транс-конфігурацію.
Водночас, термін "фармацевтично прийнятна сіль", коли використовується в даному описі, стосується будь-якої солі, яка має таку ж біологічну активність і такі ж біологічні властивості, що і сполука хімічної формули 1 згідно з одним варіантом здійснення, і яка є переважною з точки зору фармацевтичних, біологічних або інших характеристик. Приклади солі включають, але без обмеження, неорганічні або органічні основно-адитивні солі або кислотно-адитивні солі сполуки хімічної формули 1. Приклади органічних кислот, застосовних для утворення кислотно- 60 адитивних солей, включають оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту,
піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п- толуолсульфонову кислоту і саліцилову кислоту. Приклади неорганічних кислот можуть включати соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сульфокислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту і т. п.
Фармацевтично прийнятна сіль сполуки згідно з вищезазначеним одним варіантом здійснення може бути синтезована типовим хімічним способом зі сполуки у формі вільної основи або з лужного або кислотного залишку, отриманого з неї. Крім того, друга фармацевтично прийнятна сіль може бути синтезована з першої фармацевтично прийнятної солі. Як конкретні приклади, сполука у формі вільної основи може піддаватися взаємодії зі стехіометричною кількістю придатної кислоти з отриманням кислотно-адитивної солі сполуки одного варіанта здійснення. Для цього реакція може проводитися у воді, органічному розчиннику або в їх суміші, наприклад, в неводному середовищі, такому як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Крім того, інші фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані з використанням типових реакцій, відомих фахівцеві у даній галузі техніки. Сполука хімічної формули 1 за даним винаходом виявляє інгібувальну активність відносно ентеропептидази і, отже, має активність ефективно інгібувати ферменти, що розщеплюють білки і жир у шлунково-кишковому тракті. Їжа, що проковтується, не всмоктується, а виводиться з організму. Однак, оскільки білок виводиться разом з жиром, побічні ефекти, такі як стеаторея, є незначними. Більше того: оскільки сполука діє тільки в шлунково-кишковому тракті, вона характеризується відсутністю таких побічних ефектів, як депресія.
Водночас, відповідно до іншого варіанта здійснення даний винахід надає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку хімічної формули 1, її ізомер або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт і яка виявляє активність інгібування ентеропептидази. Така фармацевтична композиція виявляє чудову активність інгібування ентеропептидази і, отже, може придатним чином застосовуватися для запобігання або лікування будь-якого захворювання, пов'язаного з активністю ферменту ентеропептидази, наприклад, метаболічних захворювань, таких як ожиріння і цукровий діабет. Зокрема, сполука за даним винаходом або її
Зо фармацевтично прийнятна сіль може застосовуватися як лікарський засіб для профілактики або лікування ожиріння, такого як симптоматичне ожиріння або просте ожиріння, хворобливих станів або захворювань, пов'язаних з ожирінням, розладу харчової поведінки, цукрового діабету (наприклад, цукрового діабету 1 типу, цукрового діабету 2 типу, гестаційного цукрового діабету, цукрового діабету з ожирінням), гіперліпідемії (наприклад, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, холестеринемії з високим вмістом ЛПНГ, холестеринемії з низьким вмістом
ЛПВГ, постпрандіальної гіперліпемії), гіпертензії, серцевої недостатності, діабетичних ускладнень (наприклад, невропатії, нефропатії, ретинопатії, діабетичної кардіоміопатії, катаракти, макроантіопатії, остеопенії, гіперосмолярної діабетичної коми, інфекційного захворювання (наприклад, респіраторної інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, шлунково- кишкової інфекції, шкірних інфекцій м'яких тканин, інфекції нижніх кінцівок), діабетичної гангрени, ксеростомії, гіпоакузії, порушення мозкового кровообігу, порушення периферичного кровообігу|, метаболічного синдрому (хворобливих станів з З або більше симптомами, вибраними з гіпертригліцерид(ТОС)емії, холестеринемії з низьким вміст ЛПВГ, гіпертензії, абдомінального ожиріння і порушення толерантності до глюкози), саркопенії, рефлюксного езофагіту і т. п.
Такі фармацевтичні композиції можуть використовуватися у формі традиційних фармацевтичних препаратів. Тобто фармацевтична композиція може вводитися в різні препарати, включаючи препарат для перорального введення і препарат для парентерального введення, під час фактичного клінічного введення, і вона може придатним чином вводитися при пероральному введенні. Крім того, препарат отримують додатковим введенням розріджувачів або ексципієнтів, такими як звичайні наповнювачі, сухі розріджувачі, зв'язувальні речовини, змочувальні агенти, дезінтегруючі речовини або поверхнево-активні речовини.
Твердий препарат для перорального введення може включати таблетки, пілюлі, препарати у формі порошку, гранули, капсули і т. п., і такі тверді препарати можуть бути отримані змішуванням активного інгредієнта з крохмалем, карбонатом кальцію, сахарозою, лактозою або желатином і т. п. Крім того, крім ексципієнтів можуть застосовуватися мастильні речовини, такі як стеарат магнію або тальк. Рідкі препарати для перорального введення можуть включати суспензію, розчин для внутрішнього застосування, емульсію, сироп або т. п. Рідкі препарати для перорального введення можуть включати різні види наповнювачів, такі як зволожувальний 60 агент, підсолоджувач, ароматична речовина або консерванти на доповнення до води або рідкого парафіну як простого розріджувача, що звичайно використовується. Крім того, препарат для парентерального введення може включати стерилізований водний розчин, нерозчинну речовину, суспендувальний агент, емульсію, речовину для сушіння виморожуванням, речовину для супозиторіїв і т. п. Такий препарат для парентерального введення може включати нерозчинний у воді розчинник, а як суспендувальний розчинник може використовуватися пропіленгліколь, поліетиленгліколь або рослинна олія, така як оливкова олія, і складний ефір для ін'єкцій, такий як етилолеат. Як основа для супозиторія може використовуватися вітепсол, макрогол, Туеєп 61, олія какао, лауринова олія, гліцерин, желатин або т. п.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу наданий спосіб інгібування ентеропептидази або спосіб запобігання або лікування метаболічних захворювань, причому вказаний спосіб включає стадію введення сполуки хімічної формули 1, її ізомеру або фармацевтично прийнятної солі у фармацевтично ефективній кількості у формі згаданої вище фармацевтичної композиції. Термін "фармацевтично ефективна кількість", коли використовується в даному описі, стосується кількості, достатньої для лікування захворювань при розумному співвідношенні "користь/ризик", придатному для будь-якого медичного лікування.
Ефективна доза може визначатися з урахуванням різних факторів, включаючи стан здоров'я пацієнта, тип захворювання, його тяжкість, активність лікарського засобу, чутливість до лікарського засобу, спосіб введення, час введення, шлях введення, швидкість екскреції, тривалість лікування, лікарські засоби для комбінованого або спільного введення і інші фактори, добре відомі в галузі медицини.
Фармацевтична композиція за даним винаходом, яка містить сполуку хімічної формули 1, її ізомер або фармацевтично прийнятну сіль, може вводитися як індивідуальний терапевтичний засіб або в комбінації з іншими терапевтичними засобами і може вводитися послідовно або одночасно зі звичайними терапевтичними засобами. Композиція може вводитися в одній дозі або в кількох дозах. Важливо вводити композицію в мінімально можливій кількості, достатній для отримання найбільшого терапевтичного ефекту без побічних ефектів з урахуванням усіх описаних вище факторів, що може бути легко визначено фахівцями в даній галузі. Наприклад, оскільки дозування може бути збільшене або зменшене залежно від шляху введення, тяжкості захворювань, статі, маси тіла, віку і т. п., доза жодним чином не обмежує обсяг даного винаходу. Переважна доза сполуки за даним винаходом залежить від стану пацієнта і його маси тіла, тяжкості захворювання, типу лікарського засобу, способу і тривалості введення, але може бути придатним чином вибрана фахівцями в даній галузі. Доза може вводитися як один раз на день, так і розділятися на кілька доз для перорального або парентерального введення.
Крім того, коли сполука хімічної формули 1 за даним винаходом містить тіазольне кільце, вона може бути отримана способом, показаним на реакційній схемі 1, представленій нижче.
Реакційна схема 1 (в) го я а в на 9 а и ЧИ г МД ов в ша а на вк ши Го уо
М 7 ДМФА ОС, тм що СОуУДКФА М у; що з з 16 год. 4 зас. 5 год. 5 я- в кю, ка че, р е
Мила. ДМФАбОС, ЗА 16 год. нонОе м
Ж оса Гай ; Я вже
ІФОК ї. в ? ва й тив гак снсьКт, тод Арт м ся я ши и БОЇ, піридин, 50"С, З год. з й : 8 зеНншено НИ Ш: ї
ЗНО в діоксані вон За - й Е не чи «ко, 4 год. й ї
Як показано на представленій вище реакційній схемі 1, трет-бутил-2-бромбензої|д9|гіазол-б- карбоксилат (хімічна формула 2) як вихідну речовину і аміноалканову кислоту (хімічна формула 3) нагрівають у присутності основи, такої як карбонат калію, і піддають реакції сполучення з отриманням сполуки хімічної формули 4, що піддається додатковій обробці алкілгалогенідом, таким як йодетил, в присутності основи, такої як карбонат калію, з отриманням сполуки хімічної формули 5.
Далі отримана сполука піддається обробці в присутності органічної або неорганічної кислоти, такої як трифтороцтова кислота (ТФО), для селективного видалення захисної групи карбонової кислоти, такої як трет-бутил, з отриманням таким чином сполуки хімічної формули 6.
Потім отримана сполука піддається реакції сполучення зі сполукою хімічної формули 7 з використанням реагенту зв'язування, такого як гідрохлорид етилкарбодіміду (ЕОСІ), з отриманням сполуки хімічної формули 8. На останній стадії складний ефір алкілкарбонової кислоти піддається селективному гідролізу в присутності кислоти з отриманням сполуки хімічної формули 1! як цільової сполуки.
З іншого боку, у випадку сполуки, яка має структуру, що утворює заміщене або незаміщене 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце разом з атомом азоту, до якого приєднані КІ і Кб, в сполуці хімічної формули 1, вказану сполуку синтезують із використанням вторинної аміноалканової кислоти, такої як сполука хімічної формули 3-1, згідно зі способом отримання сполуки хімічної формули 4, яка являє собою проміжну сполуку, для отримання сполуки хімічної формули 4-2.
Цільова сполука може бути отримана згідно зі способом, аналогічним способу отримання сполуки хімічної формули 1", що являє собою згадану вище цільову сполуку.
Крім того, коли сполука за даним винаходом містить бензотіазольне кільце, вона може бути отримана відповідно до представленої нижче реакційної схеми 2.
Реакційна схема 2 і ї с кун ї зно тТФОоК ї а вл чи т а Як ви тчнВ У а у ЗП в-в « нд Ат -та ї трон Їх вид 7 т т Зі Їх стві ях ДМФА, б, ям ем тодом м з 1 16 год. 11 12 - | СЕСОУДМІА
Й | Зо, 6 год. чл лою З бе потре ДВ отр й З САСЬКУ, | род. ваш /й й
В Ко чн оне
НА Х пли її в в. їй я п й КК вати З Й Зобамновню С с у й до 15 | вке г МТ» ЯМ в діоксані вих рн пажжажажажаАаоаоажажаяюжюжшжжяаниньнй Е п Я що Е о нд
ОСІ, піридин, 502С, 3 год. 16 5 зо. 4 год, ри я мм мо! Мн ща па а их б ни о Ки : й С Ан : С ше в р зм нов нг й ще щі ЕК с сп лами Ей ем М я І НУ в діокс пві в ї я - на м
ЕОСІ, піридин, 507С, 3 год. 17 й ко, 4 год. Й
Як показано на представленій вище реакційній схемі 2, трет-бутил-2-бромбензої|д9|гіазол-б- карбоксилат (хімічна формула 9) як вихідну речовину і аміноалканову кислоту (хімічна формула 10) нагрівають у присутності основи, такої як карбонат калію, і піддають реакції сполучення з отриманням сполуки хімічної формули 11. Отримана сполука піддається обробці в присутності органічної або неорганічної кислоти, такої як трифтороцтова кислота (ТФО), для селективного видалення захисної групи карбонової кислоти, такої як трет-бутил, з отриманням таким чином сполуки хімічної формули 12. Потім отримана сполука піддається реакції сполучення зі сполукою хімічної формули 15 з використанням реагенту зв'язування, такого як гідрохлорид етилкарбодіміду (ЕЮОСІ), для отримання сполуки хімічної формули 16. На кінцевій стадії складний ефір алкілкарбонової кислоти піддається селективному гідролізу в присутності кислоти для отримання сполуки хімічної формули 1" як цільової сполуки.
З іншого боку, для отримання бензотіазолілідинової сполуки, що містить як замісник на атомі азоту бензотіазольного кільця заміщений або незаміщений алкіл, до сполуки хімічної формули 11, яка являє собою проміжну сполуку, додають заміщений або незаміщений алкілгалогенід, такий як йодетил реакційної схеми 2, і нагрівають суміш у присутності основи, такої як карбонат цезію, з отриманням сполуки хімічної формули 13. Отримана сполука піддається обробці в присутності органічної або неорганічної кислоти, такої як трифторкарбонова кислота, для селективного видалення захисної групи карбонової кислоти, такої як трет-бутил, з отриманням таким чином сполуки хімічної формули 7. Потім отримана сполука піддається реакції сполучення зі сполукою хімічної формули 15 з використанням агента зв'язування, такого як гідрохлорид етилкарбодіміду (ЕОСІ), з отриманням сполуки хімічної формули 17. На останній стадії складний ефір алкілкарбонової кислоти піддається селективному гідролізу в присутності кислоти з отриманням цільової сполуки (хімічна формула 173.
Приклади
Далі для полегшення розуміння даного винаходу представлені переважні приклади і експериментальні приклади. Однак ці приклади і експериментальні приклади наведені тільки для кращого розуміння даного винаходу, і галузь даного винаходу ними не обмежується.
ІПриклад отримання 11). 2-Бромтіазол-5-карбонова кислота ї й. йо ш- но т зх Й пи ВЕ "М
Після розчинення 20,0 г (90,0 ммоль) метил-2-бромтіазол-5-карбоксилату в 250 мл тетрагідрофурану і 50 мл води до отриманого розчину при кімнатній температурі додають 3,78 г (90,0 ммоль) моногідрату гідроксиду літію і перемішують отриману суміш протягом 12 годин.
Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску для видалення тетрагідрофурану ії до водного шару, що залишився, додають 1М водний розчин соляної кислоти до досягнення рн 2.
До водного розчину додають етилацетат, реакційну суміш екстрагують і органічні шари об'єднують. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію і потім концентрують при зниженому тиску з отриманням 17,0 г (91 95) цільової сполуки.
МС (Е5І) т/2: 209 ІМ.АНІ..
ІПриклад отримання 21. трет-Бутил-2-бромтіазол-5-карбоксилат
Ве -5 ГО)
ПО- ке о. ле х
Після розчинення 4,86 г (23,4 ммоль) 2-бромтіазол-5-карбонової кислоти, отриманої в
Іприкладі отримання 11, в 31 мл трет-бутанолу і 16 мл дихлорметану до отриманого розчину при кімнатній температурі додають 6,44 мл (28,0 ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату, 0,285 г (2,34 ммоль) ОМАР ії 0,756 мл (9,34 ммоль) піридину і перемішують отриману суміш протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, додають етилацетат і 0,5 М водний розчин соляної кислоти до досягнення рН 6. Реакційну суміш екстрагують двічі і об'єднують органічні шари. Об'єднані органічні шари промивають 0,5 М водним розчином гідроксиду натрію і насиченим розчином солі. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію і потім концентрують при зниженому тиску з отриманням 4,89 г (79 95) цільової сполуки.
МС (Е5І) т/2: 265 МАНІ.
ІПриклад 11. 3-(5-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)у(етил)аміно) пропанова кислота
МН оон ОЕ с НИ а но дит о но -З гл
Гомон
М р; Га
Й
Стадія 1. трет-Бутил-2-((3-метоксі-3-оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат і о - р й І 5 Гм нн пн о А НН: що б
Після розчинення 2,0 г (7,57 ммоль) трет-бутил-2-бромтіазол-5-карбоксилату, отриманого в
Іприкладі отримання 2|)|, в 30 мл диметилформаміду, до отриманого розчину при кімнатній
Зо температурі додають 1,16 г (8,33 ммоль) гідрохлориду метил-3-амінопропаноату і 1,57 г (11,36 ммоль) карбонату калію і перемішують отриману суміш при 60 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і реакцію гасять додаванням води. Реакційну суміш екстрагують три рази етилацетатом і органічні шари об'єднують. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію, потім концентрують при зниженому тиску і очищують з допомогою РХСТ з отриманням 1,8 г (83 95) цільової сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
МС (ЕБІ) т/2: 287 МАНІ"
Стадія 2. трет-Бутил-2-(етил(З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат щі ре ху р с- й- - ох х и М 907 о в НВ ЯН;
Після розчинення 1,8 г (6,29 ммоль) трет-бутил-2-((3З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)тіазол-5- карбоксилату, отриманого на стадії 1, в 25 мл диметилформаміду до отриманого розчину додають 1,30 г (9,43 ммоль) карбонату калію і 1,176 г (7,54 ммоль) йодетану і перемішують отриману суміш при 50 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і реакцію гасять додаванням води. Реакційну суміш екстрагують три рази етилацетатом і органічні шари об'єднують. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію, потім концентрують при зниженому тиску і очищують з допомогою РХСТ з отриманням 1,5 г (76 95) цільової сполуки у вигляді рідини блідо- жовтого кольору.
МС (ЕБІ) т/2: 315 МАНІ"
Стадія 3. 2-(Етил-(З-метоксі-З-оксопропіл)аміно)тіазол-о-карбонова кислота
Ї що що - Ах б Я х, 4 х но Го-м йно -м 5 в 4
Після розчинення 1,5 г (4,77 ммоль) трет-бутил-2-(етил-(З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)тіазол-
Б-карбоксилату, отриманого на стадії 2, в 10 мл дихлорметану до отриманого розчину при кімнатній температурі додають 5,0 мл (65,3 ммоль) трифтороцтової кислоти і потім перемішують отриману суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску з отриманням 1,7 г (кількісний вихід) цільової сполуки у вигляді рідини жовтого кольору, яку використовують далі без додаткового очищення.
МС (ЕБІ) т/2: 259 ІМ-ААНІ:
Стадія 4. 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)тіазол-5- карбоксилат
Мн
М . кове АК
НМ їй о о у г А ко 5 и щих вн х ї У а ша -кі і: ої х
Після розчинення 1,7 г (6,58 ммоль) 2-(етил-(З-метоксі-З-оксопропіл)аміно)тіазол-5- карбонової кислоти, отриманої на стадії 3, в 7 мл піридину до отриманого розчину додають 1,38 г (7,24 ммоль) гідрохлориду 3-фтор-4-гідроксибензімідаміду і 2,27 г (11,85 ммоль) ЕОСІ і перемішують отриману суміш при 50 "С протягом З годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і очищують з допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням 2,0 г (77 905)
Зо цільової сполуки у вигляді твердої білої речовини.
МС (ЕБІ) т/2: 395 ІМ-ААНІ"
Стадія 5. 3-(5-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)х(етил)іаміно)упропанова кислота ї
Ед,
МН во ОВ
А лйю, -Е Е о
БОМ г їй 1 - о н я ро р. те ш- З, рі
Ом -М чи
До 12 Г (3,04 ммоль) 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(З-метоксі-3- оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилату, отриманого на стадії 4, додають 4 мл НСІ (4М в НО) і 4 мл НСЇ (4М в діоксані) при кімнатній температурі і перемішують отриману суміш при 40 "С протягом 4 годин. Після завершення реакції реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і очищують препаративною ВЕРХ з отриманням 0,68 г (58 95) цільової сполуки у вигляді твердої білої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 5 12,48 (уш. с, 1Н), 9,41 (уш. с, 2Н), 9,15 (уш. с, 2Н), 8,20 (с, 1Н) 7,93-7,88 (м, 1Н), 7,74-7,67 (м, 2Н), 3,75 (т, 9У-6,7 Гц, 2Н), 3,60-3,53 (м, 2Н), 2,66 (т, у7,1 Гц, 2Н), 1,20 (т, У-7 1 Гу, 2Н); М5(Е5І) т/2: 381 ІМ-А-НІ".
Приклад 21. 1-(5-(4-Карбамімідоїлфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)/упіперидин-4-карбонова кислота
МА
Н й м ри че пл» ко : Їй о са Й Її й чаю -8 гли г о не; ШИ ян
КЕ А. тм х- он ек он й
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід:
АВ Об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 12,43 (уш. с, 1Н), 9,33 (с, 2Н), 9,11-8,98 (м, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,87 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,51 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 3,97 (д, 9У-13,0 Гц, 2Н), 3,31-3,27 (м, 2Н), 2,64-2,56 (м, 1Н), 1,96 (дд, 9У-3,2, 13,6 Гц, 2Н), 1,66-1,56 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 375 МАНІ.
ІПриклад Зі. 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(4-(метоксикарбоніл)піперидин- 1-іл)тіазол-5- карбоксилат ун що ря ие Тон
НОМ еши м 7 2 ! Її о Е
Їм соді чо о
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 53 об). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,33 (уш. с, 2Н), 9,05 (уш. с, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,86 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 3,96 (д, 9У-13,0 Гц, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,34-3,27 (м, 2Н), 002,75-2,65 (м, 1Н), 1,96 (дд, 9У-3,2, 13,4 Гц, 2Н), 1,67-1,57 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 389 (МАНІ.
Приклад 4). 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-(метоксикарбоніл)піперидин-1-іл)тіазол-5- карбоксилат чн
Ще ще я
А. т ОВ
М том ВЕ ЕЕ киш а -- то Я ит З . м р
Ше ран м чо ц--
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: б Об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дбв) 5 9,41 (уш. с, 2Н), 9,15 (уш. с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,91- 7,88 (м, 1Н), 7,73-7,68 (м, 2Н), 3,98 (д, 9У-13,1 Гц, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,34-3,30 (м, 2Н), 2,77-2,70 (м, 1Н), 1,98 (дд, 9-31, 13,4 Гц, 2Н), 1,68-1,58 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 407 ІМ.А-НІ".
ІПриклад 5). 4-Гуанідинофеніл-2-(4-(метоксикарбоніл)піперидин-1-іл)тіазол-5-карбоксилат ї
БО нм. М зу сон
Мр кит і
Ото Е нь і Ії - т я М
Б о в 5, ик ри
З тонн З--
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11) (вихід:
Аб Об). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,68 (уш. с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,43 (уш. с, 4Н), 7,30 (уш. с, 4Н), 3,97 (д, У-13,2 Гц, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,34-3,27 (м, 2Н), 2,76-2,69 (м, 1Н), 1,97 (дд, 93,2, 13,4 Гц, 2Н), 1,68-1,58 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 404 ІМ-А-НІ".
ІПриклад 61. 1-(5-(4-Гуанідинофенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбонова кислота о "В нм. й оргоСон каша І ! з о Е
Нам Є жк, Д больовий
Т ра, ан мо - он
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 12 Об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 5 12,42 (уш. с, 1Н), 9,78 (уш. с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,47 (уш. с, 4Н), 7,30 (уш. с, 4Н), 3,96 (д, У-13,1 Гц, 2Н), 3,30-3,26 (м, 2Н), 2,62-2,60 (м, 1Н), 1,96 (дд, щЕЗ,0, 13,4 Гц, 2Н), 1,66-1,56 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 390 (М.АНІ..
ІПриклад 71. 1--5-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4- карбонова кислота о
Е.. м ! о
Е Е о
ЕЕ о я, ни дл йод Ї госон
У й х ра М. ол. / ра де ще д- ой М Й кт нм М ШТ АВ
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5-
Зо карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: 39 У).
1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 12,43 (уш. с, 1Н), 9,40 (уш. с, 2Н), 9,16 (уш. с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,90 (д, 9У-11,0 Гц, ТН), 7,75-7,68 (м, 2Н), 3,97 (д, У-12,8 Гц, 2Н), 3,16-3,15 (м, 2Н), 2,63-2,56 (м, 1Н), 1,98-1,95(м, 2Н), 1,66-1,56 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 393 М-А-НІ".
ІПриклад ві. 4-Карбамімідоїлфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)(метил)аміно)тіазол-Б- карбоксилат ї
КОХ г Он
ЕТ
Е п. .
Но М ТЕТУ х 5 М Їй -0 - ле ри ШИ
НМ хм
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід:
Зб Об). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,34 (уш. с, 2Н), 9,07 (уш. с, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 7,88 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,52 (д, У-8,7 Гц, 2Н), 3,84 (т, У-6,9 Гц, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,14 (с, ЗН), 2,73 (т, 7,0 Гц, 2Н); МС (Е5І) т/2: 363 (МАНІ
Приклад 91). 3-(5-(4-Карбамімідоїл)/уфенокси)карбоніл)тіазол-2-ілууметил)аміно)пропанова кислота
Ї ж ан в й й о пт ОН
НМ ош- В, М у
Х й-о а шо - о ние Мо -М
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 10 Об). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,36 (уш. с, 2Н), 9,17 (уш. с, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 7,88 (д, 9-6,84 Гц, 2Н), 7,51 (д, 9У-6,92 Гц, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 2,64 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 349 |ІМ-ААНІ».
ІПриклад 10). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат
Ї
КАК мн а он
А. дет. Е о / по о іш. р І 5 ші ди о. о з | й 2-Ммн
ТМ
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: об). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,34 (уш. с, 2Н), 9,16 (уш. с, 2Н), 8,87 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,88 (д, 9У-7,1 Гц, 2Н), 7,50 (д, У-6,9 Гц, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,62-3,54 (м, 2Н), 2,70-2,65 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 349 МАНІ"
Коо)
ІПриклад 111. 4-Карбамімідоїлфеніл-2-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)аміно)тіазол-5- карбоксилат
Ї мин ВОК
А ше ТО Но- ном г ї ї Е р
Єши я й с 8, я- З
Том мес лк
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: 21 Уб). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,33 (уш. с, 2Н), 9,09 (уш. с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,88 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,52 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 3,64-3,57 (м, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,13 (с, ЗН), 2,37 (т, 9-82
Гу, 2Н), 1,93-1,85 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 377 (М.А-НІ".
ІПриклад 121. 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(етил(З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)тіазол-б- карбоксилат
Ї в А
Мн в Он
А. для Е о уй
М НИ М т Хо ун о й Бач зи З р
Поя-м -м ча
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 15.21 95). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,34 (уш. с, 2Н), 9,16 (уш. с, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 7,88 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,51 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 3,79 (т, У-6,7 Гц, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,58-3,52 (м, 2Н), 2, 75 (т, 9уУ27,0 Гу, 2Н), 1,19 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН); МС (Е5І) т/2: 377 (М.-ААНІ".
ІПриклад 131. 3-((5-(4-Карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іллуаміно)упропанова кислота о
Є Х.
МН ще он
А. Шон Й Е о,
НМ г Ї о -ОН хх А -У А 5 в-й вза (ФІ я т х й д-мн
В
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 29 б). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 12,36 (уш. с, 1Н), 9,34 (уш. с, 2Н), 9,19 (уш. с, 2Н), 8,86 (т, У-5,0 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,86 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,50 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 3,56-3,49 (м, 2Н), 2,58 (т, У-6,5 Гц, 2Н); МС (Е5І) т/2: 335 (МАНІ.
Приклад 141. 3-(5-(4-Карбамімідоїл/уфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)(етил)аміно)пропанова кислота о ко
МН в он
АЖ рання Е о
Нм Г Ї о -он ших та АХ. сн я ї
Том
Мо -
Зо Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 16 Ов).
1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дбв) 5 12,5 (уш. с, 1Н), 9,34 (уш. с, 2Н), 9,18 (уш. с, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 7,88 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,51 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 3,75 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 3,60-3,54 (м, 2Н), 2, 66 (т, У-7,0 Гц, 2Н), 1,23-1,15 (м, ЗН); МС (ЕІ) т/7: 363 М--НІ-.
Приклад 151). 4-(5-(4-Карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-ілухуметил)аміно)бутанова кислота о
МН ВЕ. ря ООН он
НОМ й о Е (Ф Е ку
Г Ї І РДШУ
Сук о -е 5 га і о
Її 0-м не М
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 17 У). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дбв) 5 12,2 (уш. с, 1Н), 9,34 (уш. с, 2Н), 9,11 (уш. с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,88 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,51 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 3,60 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 2,27 (т, 9-72 Гц, 2Н), 1,90-1,82 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 363 (МАНІ.
ІПриклад 161. 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(3-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл)тіазол-5- карбоксилат о
МА ЕЕ ин
АХ р ЕІ КО
НОМ Ї Ві а, Е й ре тн А 5 Ит- о пет
ДЯ дж
Що
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 5 Об). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,34 (уш. с, 2Н), 9,05 (уш. с, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 8,18 (д, 9-8,76 Гц, 2Н), 7,52 (д, У-8,76 Гц, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 3,46-3,42 (м, 2Н), 2,37-2,21 (м, 2Н); МС (ЕБІ) т/2: 375 (МАНІ.
Приклад 171. 1-(5-(4-Карбамімідоїлфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)/піролідин-3-карбонова кислота о
КОСА мн в он н ж па: НИ: у ? ше ї М.
Її рада 800 ОН нини -к й
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 12,78 (уш. с, 1Н), 9,34 (уш. с, 2Н), 9,03 (уш. с, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 7,88 (д, У-8,68 Гц, 2Н), 7,52 (д, У-8,68 Гц, 2Н), 2,72-2,67 (м, 2Н), 2,23-2,23 (м, 2Н);
Коо) МС (Е5І) т/2: 361 ІМ.АНІ..
Приклад 18). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-((З-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)(метил)аміно) тіазол-5-карбоксилат мн о н к ак о в. -х і; ле ; і Ї о рай я
Є ї пед ен пай Е -М че о о й
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: 37 Об). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,31 (уш. с, 2Н), 9,10 (уш. с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,87 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,52 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,09 (с, ЗН), 1,19 (с, 6Н); МС (ЕБІ) т/2: 391 (МАНІ.
ІПриклад 19) 3-(5-(4-карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)(метил)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота
МН т реч Гзутон
Нам г т о ще витер, и роми що ше угон с
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 15.27 95). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,34 (уш. с, 2Н), 9,14 (уш. с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,86 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,51 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 1,15 (с, 6Н); МС (Е5І) т/2: 377
ІМ-АНІ".
Приклад 201. 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)тіазол-5- карбоксилат о є. Ж
ООН мА - ру сені ЕЕ Е о. ;
Но в Їй о -о0 ше сн, ХЕ 5 шо
ЗЩшИи с Го - я п . / - тм -Ш0-
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід:
АО Об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 5 9,40 (уш. с, 2Н), 9,30 (уш. с, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 7,92- 7,89 (м, 1Н), 7,74-7,67 (м, 2Н), 3,80 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,58-3,52 (м, 2Н), 2, 75 (т, У-7 1
Гу, 2Н), 1,19 (т, У-7,1 Гу, ЗН); МС (Е5І) т/2: 395 МАНІ.
ІПриклад 21). 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)аміно)тіазол-5- карбоксилат (9.
Ми Ге ще
Ж ко ж о-- пасеуро Я- и, ол -8, - о
І зо : и
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5-
карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 51 Об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,35 (уш. с, 4Н), 8,19 (с, 1Н), 7,90 (д, 9У-11,5 Гц, 1Н), 7,712-1,68 (м, 2Н), 3,65-3,59 (м, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 3,13 (с, ЗН), 2,35 (т, 9У-8,8 Гц, 2Н), 1,93-1,83 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 395 (М.АНІ.
ІПриклад 22). 4-(5-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2- іл)уху метил)аміно)бутанова кислота
Д. дій б "он оз ЕІ: о хх Ве Сом Я Е ук
С 7 де о і - З. тт ГУ! ем х
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід:
Зб Об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 12,19 (уш. с, 1Н), 9,40 (уш. с, 4Н), 9,12 (уш. с, 1Н), 8,19 (с, 1Н) 7,91 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 7,74-7,68 (м, 2Н), 3,64-3,58 (м, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 2,28 (т, У-72
Гу, 2Н), 1,92-1,82 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 381 ІМ.АНІ».
ІПриклад 23). Метил-1-(5-(4-гуанідинофеніл)карбамоїл)тіазол-2-іл)упіперидин-4-карбоксилат ном. МН о ! Е г
НМ. т Тон ри 7
По й й же Й й М Й я гл р
НОЇ ЯМ 00-Я«
ЗА й 0--
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 39 У). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 5 10,10 (уш. с, 1Н), 9,53 (уш. с, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,72 (д, У9-8,7 Гц, 2Н), 7,30 (уш. с, 4Н), 7,19 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 3,65 (д, У-13,0 Гц, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,24- 3,16 (м, 2Н), 2,71-2,66 (м, 1Н), 1,95-1,90 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 403 (МАНІ.
ІПриклад 24). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-((3З-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)аміно)тіазол-5- карбоксилат ми Т і Е.М. ршщек грон
НьМ г 7 о Е Е : зх Ї н 5 Ух най реал ит
ОД р-мноно
Що з
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: 28 б). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,33 (уш. с, 2Н), 9,09 (уш. с, 2Н), 8,73 (т, 9-61 Гу,
Зо 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,87 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,57 (д, У-6,2 Гц, 2Н), 1,17 (с, 6Н); МС (Е5І) т/2: 377 МАНІ».
ІПриклад 251. (1-(5-(4-Карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)/упіперидин-4-карбоніл)-І - аспаргінова кислота ун 9
В, ЩО
Мам буди, й он
Ї о Е Е ко а ТЯ! и о З их 8,
І й-8М А ОН
М - НО х ли сн он
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11| (вихід: 5 Об).
МС (ЕБ5І) т/2: 490 (М.АНІ..
ІПриклад 261. Дибензил(1-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2- іл)упіперидин-4-карбоніл)-І -аспартат
Мн о
НІ Бош ОН ме а
Є я, й й ол В - Ко; о. ни, ШИ ни ві --д лиш НИ: , х о
ОВ
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 22 Уб). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) б 9,39 (уш. с, 2Н), 9,13 (уш. с, 2Н), 8,48 (д, 9-7,9 Гу, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,91-7,88 (м, 1Н), 7,71-7,70 (м, 2Н), 7,34-7,30 (м, 1ОН), 5,11-5,04 (м, 4Н) 4,69 (кв, 9У-7,7 Гу, 1Н), 3,97 (д, 9У-11,6 Гц, 2Н), 3,24 (т, 9У-11,8 Гц, 2Н), 2,91 (дд, 9У-5,8, 16,4 Гц, 1Н), 2,78 (дд, У9-7,8, 16,4 Гц, 1Н), 1,76-1,70 (м, 2Н), 1,59-1,49 (м, 2Н); МС (Е5І) т/:: 688 (М.АНІ.
ІПриклад 27). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(4-(фенілкарбамоїл)піперидин-1-іл)тіазол-5- карбоксилат коон це в
НМ ит, Б 9
І Ї (Ф)
У ш- сь 07 Я их Ко; Ше м ем чі Н М у Шо і
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід:
ЗА б). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дбв) 5 9,98 (уш. с, 1Н), 9,31 (уш. с, 2Н), 8,98 (уш. с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,87-7,85 (м, 2Н), 7,58 (д, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,7, 2Н), 7,29 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,29 (т, 9-76 Гц, 2Н), 7,01 (т, У-7,4 Гц, 1Н), 4,08 (д, 9У-13,0 Гц, 2Н), 3,31- 3,25 (м, 2Н), 2,71-2,47 (м, 1Н), 1,94-1,88 (м, 2Н), 1,74-1,64 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 450 (М.-НІ".
ІПриклад 281). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(4-бензамідопіперидин-1-іл)тіазол-5-карбоксилат
МА К он
І ЕТ,
Нам ит ро роз о
Ї І х ві ІН а Ко 7-8 Ні КЗ
НЯ мч Ко ДИ пи М ЯМ сл - ун й хх уд о меш,
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід:
За б). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 6 9,32 (уш. с, 2Н), 9,03 (уш. с, 2Н), 8,35 (д, 9-7,6 Гу, 1Н) 8,16 (с, 1Н), 7,88-7,82 (м, 4Н), 7,54-7,50 (м, ЗН), 7,47-7,44 (м, 2Н), 4,18-4,10 (м, 1Н), 4,06 (д, уУ-12,9 Гц, 2Н), 3,40-3,37 (м, 2Н), 1,97-1,94 (м, 2Н), 1,69-1,59 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 450 (МАНІ.
Приклад 29). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(4-(2-метоксі-2-оксоетил)карбамоїл)піперидин- 1- ілутіазол-5-карбоксилат
Кк он
МА м
А у
НОМ тр о Е її І т
А ЧИН . й бсеив и Во, им -но тмо00- НМ
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 55 б). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,26 (уш. с, 2Н), 9,12 (уш. с, 2Н), 8,38 (т, 9У-5,8 Гу, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,87 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,51 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 4,02 (д, 9У-13,0 Гц, 2Н), 3,82 (д, 9-5,9 Гц, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,31-3,24 (м, 2Н), 2,59-2,54 (м, 1Н), 1,86-1,82 (м, 2Н), 1,67-1,56 (м, 2Н);
МС (ЕБ5І) т/2: 446 ІМ.АНІ..
Приклад 30). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(4-((З-метоксі-3-оксопропіл)укарбамоїл)піперидин- 1- ілутіазол-5-карбоксилат чн КВН
Ж. МН
НМ ШИ 7 о ро
Мол Її в оло-В , ак ке ше ша
ТМ - н НМ о 0о--
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 51 об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,32 (уш. с, 2Н), 8,97 (уш. с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 8,01 (т, У-5,6 Гц, 1Н), 7,87 (д, У-8,7 Гц, 2Н), 7,51 (д, У-8,7 Гц, 2Н), 4,02 (д, 9-12,6 Гц, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 3,29-3,15 (м, 4Н), 2,49-2,43 (м, ЗН), 1,80-1,76 (м, 2Н), 1,64-1,53 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 460 ІМ--НІ".
ІПриклад 311. 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(4-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)карбамоїл) піперидин-1-іл)тіазол-5--карбоксилат
МН Е ОН
М; му
ОМ ть а ША роко о,
Зо я 8 я-х о - її
Мі БУ; М-
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід:
ЗЗ Об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 5 9,32 (уш. с, 2Н), 9,02 (уш. с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,88- 7,86 (м, 2Н), 7,52-7,50 (м, 2Н), 4,03-3,95 (м, 2Н), 3,60 (с, 1ТН, ротамер, - ОСНЗ), 3,57 (с, 2Н, ротамер - ОСНЗ), 3,38-3,31 (м, 2Н), 3,30-3,26 (м, 2Н), 3,02 (с, 2Н, ротамер - СНЗ), 2,99-2,93 (м, 1Н), 2,78 (с, 1Н, ротамер - СНЗ), 2,37 (т, 9-7,2 Гц, 1Н), 2,24 (т, 9-74 Гц, 1Н), 1,82-1,70 (м, 2Н), 1,69-1,62 (м, 2Н), 1,59-1,52 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 488 М-АНІ".
Приклад 321) 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(4-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)карбамоїл) піперидин-1-іл)тіазол-5--карбоксилат їй ДИ ном т В о що г дже Ж - о
Гоше рик р
Го
ЗМ КА НМ, о 0-
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 4 У). 1Н ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 5 9,32 (уш. с, 2Н), 9,02 (уш. с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,90- 7,86 (м, ЗН), 7,51 (д, У-8,7 Гц, 2Н), 4,03 (д, 9У-12,5 Гц, 2Н), 3,56 (с, ЗН), 3,27-3,20 (м, 4Н), 2,55- 2,53 (м, 1Н), 1,80-1,77 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, 2Н), 1,06 (с, 6Н); МС (Е5І) т/2: 488 ІМ.-НІ".
Приклад 331). (1-(5-(4-Карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)/піперидин-4-карбоніл) гліцин
Ї
МН ОСА й ЕТ он
НМ и Е 19
М о НМ
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід:
АВ Об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 12,55 (уш. с, 1Н), 9,33 (уш. с, 2Н), 9,01 (уш. с, 2Н), 8,26 (т, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,88 (д, У-8,7 Гц, 2Н), 7,52 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 4,04 (д, 9У-12,8 Гц, 2Н), 3,74 (д, 9У-5,9 Гц, 2Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 1,86-1,83 (м, 2Н), 1,67-1,57 (м, 2Н); МС (Е5І) т/г:
Зо 432 |МАНЕІ.
ІПриклад 34). 3-(1-(5-(4-Карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4- карбоксамідо)пропанова кислота їй ї
Щі Й Ко ил
НМ борт ЕІ он у о Е - то нок --КХ рак о ше: ше тм А-Щж Нм це,
Он
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: 53 об). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,33 (уш. с, 2Н), 9,04 (уш. с, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 7,99 (т, 95,5 Гц, 1Н), 7,89-7,86 (м, 2Н), 7,53-7,50 (м, 2Н), 4,03 (д, 9У-12,8 Гц, 2Н), 3,26-3,20 (м, 4Н), 2,46-2,41 (м, 1Н), 2,37 (т, 9У-6,68 Гц, 2Н), 1,81-1,77 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 446
ІМ-АНІ"
Приклад 351. 4-(1-(5-(4-Карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)-М-метилпіперидин-4- карбоксамідо)бутанова кислота
Мн 7
Й Ко ря Ше
НМ ит клон о й о
Сун я с й ин, их о КОН
М бен М-- /й
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: 56 об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дбв) 5 9,33 (уш. с, 2Н), 9,03 (уш. с, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 7,89- 7,87 (м, 2Н), 7,53-7,51 (м, 2Н), 4,04-3,96 (м, 2Н), 3,39-3,35 (м, 2Н), 3,34-3,26 (м, 2Н), 3,04 (с, 2Н, ротамер - СНЗ), 3,00-2,94 (м, 1Н), 2,80 (с, 1Н, ротамер - СНЗ), 2,29 (т, 9У-7,1 Гц, 1Н), 2,15 (т, 20. 9-74 Гц, 1Н), 1,80-1,74 (м, 2Н), 1,70-1,65 (м, 2Н), 1,64-1,54 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 474 МАНІ.
ІПриклад збі. 3-(1-(5-(4-Карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4- карбоксамідо)-2,2-диметилпропанова кислота мн |Е
ЩІ Ко я
НМ ит, -ї бот о Й ! тк Й с о й 7 5, гл о не «Щи
М -яєь НМ- о д-й пен
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: 41 Об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 12,24 (уш. с, 1Н), 9,32 (уш. с, 2Н), 9,01 (уш. с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,87 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,79 (т, У-6,1 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 4,03 (д, 9У-12,5 Гу, 2Н), 3,26-3,19 (м, 4Н), 2,58-2,53 (м, 1Н), 1,80-1,77 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, 2Н), 1,03 (с, 6Н); МС (Е5І)
Зо т/2: 474 М.АНІ".
ІПриклад 371. 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-((2-метоксі-2-оксоетил)карбамоїл) піперидин-1-іл)тіазол-5--карбоксилат о
МН Б. ик,
І вон
Но ТТ зи о Е вс Шон А
Мо
Ше ння НМ -- й
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: 23 У). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,30 (уш. с, 4Н), 8,39 (т, У-5,9 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н) 7,93-7,90 (м, 1Н), 7,74-7,69 (м, 2Н), 4,04 (д, 9У-12,6 Гц, 2Н), 3,84 (д, 9У-5,9 Гц, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,30-3,26 (м, 2Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 1,90-1,84 (м, 2Н) 1,68-1,58 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 464 ІМ.АНІ".
ІПриклад зві. 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-((3-метоксі-3- оксопропіл)укарбамоїл)піперидин- 1-ілутіазол-5-карбоксилат
МН З ї во,
НІМ тк он й пото ше
Я й «а - ал - 8. - ре;
І дим ри п й НМ - Ї о -Й д--
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 50 об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,37 (уш. с, 2Н), 9,24 (уш. с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 8,01 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,91-7,88 (м, 1Н), 7,73-7,68 (м, 2Н), 4,03 (д, 9У-12,3 Гц, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 3,29- 3,21 (м, 4Н), 2,46-2,43 (м, ЗН), 1,81-1,77 (м, 2Н), 1,64-1,54 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 478 (М.НІ".
Приклад 39). 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-((3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл) карбамоїл)піперидин-1-іл)утіазол-5--карбоксилат о
Нм и й ї- оо ЖК еВ й- Ге; -М ший ВМ но ре г-
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 50 об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 5 9,40 (уш. с, 2Н), 9,20 (уш. с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,91- 7,87 (м, 2Н), 7,73-7,68 (м, 2Н), 4,04 (д, 9У-12,4 Гц, 2Н), 3,57 (с, ЗН), 3,28-3,20 (м, 4Н), 2,49-2,48 (м, 1Н), 1,81-1,77 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, 2Н), 1,06 (с, 6Н); МС (Е5І) т/2: 506 (М-А-НІ".
ІПриклад 40). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(4-((4-метоксифеніл)карбамоїл)піперидин-1-іл)тіазол-
Б-карбоксилат
І
Е.. Ж лій 7 он ра І шити Е на но Ї о Е зач З. У о
Мо - нк-500И-о
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: 9 б). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,86 (уш. с, 2Н), 9,34 (уш. с, 2Н), 9,10-8,96 (м, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 7,88 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,55-7,48 (м, 4Н), 6,87 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 4,14-4,06 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,35-3,25 (м, 2Н), 2,70-2,64 (м, 1Н), 1,96-1,90 (м, 2Н), 1,77-1,64 (м, 2Н); МС (Е5І) т/: 480
ІМ-АНІ".
ІПриклад 41). 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)карбамоїл) піперидин-1-іл)тіазол-5--карбоксилат о
МН Її і: Ех і пт на мч 7 о
Ж т і о, вне ян 5. тк о х- о
Ше Мой М ШО
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 16 Ов). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дбв) 5 9,41 (уш. с, 2Н), 9,19 (уш. с, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 7,93- 7,90 (м, 1Н), 7,77-7,70 (м, 2Н), 4,05-3,96 (м, 2Н), 3,62 (с, 1ТН, ротамер, - ОСНЗ), 3,58 (с, 2Н, ротамер - ОСНЗ), 3,39-3,32 (м, 2Н), 3,31-3,28 (м, 2Н), 3,04 (с, 2Н, ротамер - СНЗ), 3,02-2,95 (м, 1Н), 2,79 (с, 1Н, ротамер - СНЗ), 2,39 (т, 9У-7,2 Гц, 1Н), 2,25 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 1,86-1,77 (м, 2Н), 1,74-1,67 (м, 2Н), 1,64-1,54 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 506 (МАНІ.
ІПриклад 42). (1-(5-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4- карбоніл)гліцин ми Т р Го зон й в вхй ява Ви оо,
Ї о о-мо0М-0сон мМ о- нм
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11) (вихід: 15 Об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 12,54 (уш. с, 1Н), 9,42 (уш. с, 2Н), 9,15 (уш. с, 2Н), 8,27 (т, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,93-7,90 (м, 1Н), 7,75-7,70 (м, 2Н), 4,05 (д, 9У-124 Гу, 2Н),
Зо 3,75 (д, 9У-5,9 Гц, 2Н), 3,30-3,27 (м, 2Н), 2,59-2,50 (м, 1Н), 1,87-1,84 (м, 2Н), 1,68-1,58 (м, 2Н); МС (ЕБІ) т/2: 450 (МАНІ.
Приклад 431). 3-(1-(5-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4- карбоксамідо)пропанова кислота
МН о ї вих и на я оо сон шт Й ли Ко й 2-Х, га ро;
Ши ІМ -й Н МА, Ю
ОН
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: 17 У). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 12,21 (уш. с, 1Н), 9,40 (уш. с, 2Н), 9,17 (уш. с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,98 (т, У-5,4 Гц, 1Н), 7,92-7,89 (м, 1Н), 7,71-7,70 (м, 2Н), 4,03 (д, 9У-12,3 Гц, 2Н), 3,28-3,21 (м, 4Н), 2,49-2,41 (м, 1Н), 2,36 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 1,81-1,78 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, 28); МС (ЕБІ) т/2: 464 МАНІ.
ІПриклад 44). 4-(1-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)-М- метилпіперидин-4-карбоксамідо)бутанова кислота
Мн о
НВ в.о
МО те ло ОН ке; -
КА Е о, вон и ше З-он ни МИТ
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: 56 об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 5 9,40 (уш. с, 2Н), 9,13 (уш. с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,92- 7,89 (м, 1Н), 7,73-7,68 (м, 2Н), 4,03-3,94 (м, 2Н), 3,38-3,34 (м, 2Н), 3,32-3,27 (м, 2Н), 3,03 (с, 2Н, ротамер - СНЗ), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,79 (с, 1Н, ротамер - СНЗ), 2,28 (т, 9У-7,1 Гц, 1Н), 2,14 (т, 20. 9-74 Гц, 1Н), 1,79-1,73 (м, 2Н), 1,69-1,64 (м, 2Н), 1,62-1,51 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 492 МАНІ.
Приклад 451). 3-(1-(5-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4- карбоксамідо)-2,2-диметилпропанова кислота нн в. шо ре то м нь Ті зу о Е ! -- до Ко; А - Гл ув; тм - ню вч т х он
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід:
Зб Об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 5 9,39 (уш. с, 2Н), 9,15 (уш. с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,91- 7,89 (м, 1Н), 7,80 (т, У-6,2 Гц, 1Н), 7,78-7,68 (м, 2Н), 4,04 (д, 9У-12,6 Гц, 2Н), 3,27-3,20 (м, 4Н), 2,59-2,53 (м, 1Н), 1,81-1,78 (м, 2Н), 1,66-1,56 (м, 2Н), 1,04 (с, 6Н); МС (ЕІ) т/2: 492 МАНІ.
Коо)
Приклад 46). Ди-трет-бутил-(3-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2- ілууетил)аміно)пропаноїл)-І -аспартат
Кк о
ЕЕ ОН т
Не дб К 8. 1 не а
ТА нн чо "ЯЩ
НМ, й о я кокони
КО Г- ! го
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11| (вихід:
АВ Об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 6 9,40 (уш. с, 2Н), 9,14 (уш. с, 2Н), 8,42 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,92-7,89 (м, 1Н), 7,74-7,67 (м, 2Н), 4,51-4,45 (м, 1Н), 3,73-3,72 (м, 2Н), 3,56-3,50 (м, 2Н), 2,67-2,58 (м, 1Н), 2,56-2,51 (м, ЗН), 1,38 (с, 9Н), 1,38 (с, 9Н), 1,18 (т, У-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕБІ) т/72: 608 (М--НІ".
Приклад 47). (3-(5-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)у(етил)аміно) пропаноїл)-І -аспаргінова кислота
БЕ о
Е--фй
Б он те
МО в м.
Н м х., ик, - її 1 нм йИТО зов р ни ц ї й г "он
ОН
В о
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: 37 Об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дбв) б 9,41 (уш. с, 2Н), 9,16 (уш. с, 2Н), 8,41 (д, 9-7,9 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,92-7,89 (м, 1Н), 7,75-7,68 (м, 2Н), 4,56-4,51 (м, 1Н), 3,74-3,72 (м, 2Н), 3,53-3,51 (м, 2Н), 2,71-2,65 (м, 1Н), 2,60-2,54 (м, ЗН), 1,18 (т, У-7,0 Гц, ЗН); МС (Е5І) т/2: 496 (МАНІ.
Приклад 48). Ди-трет-бутил-(3-(5-(4-карбамімідоїл)-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2- ілууетил)аміно)пропаноїл)-О-глутамат
ЕЕ а
Е Он т : ко ї Ж м ваш яка мМ сю А
Нам ма ГГ огоо шко
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 4495). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, метанол-ая) 5 8,10 (с, 1Н), 7,77 (дд, 9У-2,0, 10,3 Гу, 1Н), 7,71- 7,69 (м, 1Н), 7,58 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 4,31-4,28 (м, 1Н), 3,87-3,86 (м, 2Н), 3,61 (кв, уУ-14,1 Гц, 2Н), 2,68 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,29 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,10-2,01 (м, 1Н), 1,88-1,78 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,44 (с, 9Н), 1,27 (т, У-7,0 Гц, ЗН); МС (Е5І) т/2: 622 МАНІ.
Зо
Приклад (49). (3-(5-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)у(етил)аміно) пропаноїл)-О-глутамінова кислота
Ко в вон їх нм п-б КІ лен он ка йо
НОМ й о т те Г хо
НМ я ного
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід:
ЗО Об). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, метанол-ая) 5 8,10 (с, 1Н), 7,77 (дд, 9У-2,0, 10,3 Гу, 1Н), 7,71- 7,69 (м, 1Н), 7,58 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 4,31-4,28 (м, 1Н), 3,87-3,86 (м, 2Н), 3,61 (кв, уУ-14,1 Гц, 2Н), 2,68 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,29 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,10-2,01 (м, 1Н), 1,88-1,78 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,44 (с, 9Н), 1,27 (т, 927,0 Гц, ЗН); МС (Е5І) т/2: 510 ІМ--НІх.
Приклад 50). 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(3-((4-(метоксикарбоніл)феніл)аміно)-3- оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат ще о
БО че рі
НМ, Мен 5 пе Й Езо Он м- в Ук 1 на ТО Мо
НМ. св, г як -О о.
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 11| (вихід:
У). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, метанол-а) б 8,12 (с, 1Н), 7,98 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,80 (д, 9-10,4
Гц, 1Н), 7,73-7,69 (м, 2Н), 7,62-7,58 (м, 1Н), 3,99 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,70-3,65 (м, 2Н), 2,87 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 1,33 (т, 9-71 Гу, ЗН); МС (Е5І) т/2: 514 (МАНІ. 20 Приклад 51). 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(3-((3-(метоксикарбоніл)феніл)аміно)-3- оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат
Е о
Е і
НМ, ра У. й я ас тон
Ной кита -М Шк
У с
ЩО оо
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 2559б). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, метанол-а) 5 8,26 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,12-7,71 (м, 4Н), 7,62- 7,58 (м, 1Н), 7,44 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,99 (т, 9У-6,68 Гу, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,70-3,65 (м, 2Н), 2,85 (т, 9-6,6 Гц, 2Н), 1,33 (т, У-7,1 Гу, ЗН); МС (Е5І) т/2: 514 ІМ.АНІ.
Приклад 52). 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-((3-(4-(трет-бутоксикарбоніл)феніл)аміно)-3- оксопропіл)(етил)аміно)тіазол-о-карбоксилат
ЛЯ д-й 9, М. ше ре и я НО ном Мои Ка ЕЗО7 зон
Мних
Її ою і оси
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: 59 об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-4бв) 6 11,21 (с, 1Н), 10,23 (уш. с, 2Н), 10,00 (уш. с, 2Н), 9,03 (с, 1Н), 8,72 (д, 9У-10,1 Гц, 1Н), 8,66 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 8,53-8,50 (м, 4Н), 4,69-4,65 (м, 2Н), 4,50-4,30 (м, 2Н), 3,63 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,34 (с, 9Н), 2,03 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН); МС (Е5І) т/: 556
ІМ-АНІ..
ІПриклад 53. 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(трет-бутоксикарбоніл)феніл)аміно)-3- оксопропіл)(етил)аміно)тіазол-5-карбоксилат
КО ов. м, ни и о т па ення
Нм ЗУ
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: б2 об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, метанол-адя) 5 8,03 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,71-7,67 (м, 2Н), 7,62- 7,58 (м, 2Н), 7,48 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,29 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 3,88 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 2,73 (т, 9-6,8 Гц, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,21 (т, 9-71 Гц, ЗН); МС (Е5І) т/2: 556 (М--НІ".
ІПриклад 54). 3-(3-(5-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2- іл)х«етил)аміно)пропанамідо)бензойна кислота во 4
НМ пон як и рон
СЛ я С Ко, п дих
Нм зи
Її я - ск на о
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики (прикладу 11 (вихід: 23595). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, метанол-а) 5 8,23 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,84-7,71 (м, 4Н), 7,60 (т, 3-8,2 ГЦ, 1Н), 7,43 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,99 (т, У-6,7 Гц, 2Н), 3,71-3,65 (м, 2Н), 2,86 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 1,33 (т, 9-71 Гц, ЗН); МС (ЕІ) т/2: 500 (МАНІ.
Зо
Приклад 551). 4-(3-(5-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)ухетил)аміно) пропанамідо)бензойна кислота - о ; о) Я
НМ о ви. ва СОН - Аа Ук ня ТО й не по й - яОу он
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромтіазол-5- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 21, відповідно до методики Іприкладу 1) (вихід: 20 У). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, метанол-айх) 5 8,12 (с, 1Н), 7,99 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,82-7,78 (м, 1Н), 7,73-7,69 (м, ЗН), 7,60-7,58 (м, 1Н), 3,99 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 3,69-3,65 (м, 2Н), 2,87 (т, 9-66 Гу, 2Н), 1,33 (т, 9-71 Гц, ЗН); МС (Е5І) т/2: 500 (МАНІ.
ІПриклад отримання 3). трет-Бутил-2-бромбензо|9|гіазол-б-карбоксилат ря ре у ра я 5 п Ди п ни я -М
Після розчинення 7,0 г (27,1 ммоль) 2-бромбензо|4|гіазол-б-карбонової кислоти в 60 мл трет-бутанолу і 30 мл тетрагідрофурану до отриманого розчину при кімнатній температурі додають 7,48 мл (32,5 ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату, 0,663 г (5,42 ммоль) ОМАР і 6,58 мл (81,0 ммоль) піридину і перемішують отриману суміш при 70 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, до залишку додають етилацетат, воду і 1 М водний розчин соляної кислоти для досягнення рН 6, потім перемішують суміш протягом 1 години і збирають твердий осад фільтрацією. Етилацетатний фільтрат і водний шар екстрагують і органічні шари об'єднують. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, концентрують при зниженому тиску і очищують з допомогою РХСТ з отриманням 3,4 г (40 95) цільової сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
МС (Е5І) т/2: 315 МАНІ.
ІПриклад 561. 3-(6-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензо|4|гіазол-2-іл)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота 1
МН Ко
М Ба КЕ 7 он ро а
Ес І | і и: і рай ванн нн а с А- - о в х я х х
І | 2-мнойсон се М о
Стадія 1. трет-Бутил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)аміно)бензої|а|гіазол-б- карбоксилат о У б ши и че ти
Після розчинення 2,5 г (7,96 ммоль) трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-б-карбоксилату,
Зо отриманого в (прикладі отримання 3), в 30 мл диметилформаміду до отриманого розчину при кімнатній температурі додають 1,39 г (8,35 ммоль) гідрохлориду метил-3-аміно-2,2- диметилпропаноату і 1,65 г (11,94 ммоль) карбонату калію і потім перемішують отриману суміш при 60 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, потім екстрагують етилацетатом насиченим розчином солі і об'єднують органічні шари. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, концентрують при зниженому тиску і очищують з допомогою РХСТ з отриманням 3,0 г (72 9о) цільової сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
МС (Е5І) т/2: 365 М.АНІ-.
Стадія 2. 2-((3-Метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)аміно)бензої|д|гіазол-б-карбонова кислота о, н о -ч то - ій Б
Сі вечосня М
Після розчинення 2,3 г (6,31 ммоль) трет-бутил-2-(3-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)аміно)бензо|4|гіазол-б6-карбоксилату, отриманого на стадії 1, в 10 мл дихлорметану до отриманої суміші додають 5 мл (65,3 ммоль) трифтороцтової кислоти і потім перемішують отриману суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску з отриманням 2,6 г (кількісний вихід) цільової сполуки у вигляді рідини блідо-жовтого кольору, яку використовують далі без додаткового очищення.
МС (ЕБ5І) т/2: 309 М.АНІ..
Стадія 3. 4-Карбамідоїл-2-фторфеніл-2-((3-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)аміно)бензо|ч|гіазол-б-карбоксилат
Ми
До речи й о, Я
Нам Її ї а -о
Ду
М
Після розчинення 1,3 Г (3,08 ммоль) 2-((3З-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)аміно)бензо|д4|гіазол-б6-карбонової кислоти, отриманої на стадії 2, в 7 мл піридину до отриманої суміші додають 0,65 г (3,39 ммоль) гідрохлориду 3-фтор-4-гідроксибензімідаміду і 1,06 г (5,54 ммоль) ЕОСІ їі потім перемішують при 50 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і очищують з допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням 0,8 г (59 95) цільової сполуки у вигляді твердої речовини кольору слонової кістки.
МС (ЕБ5І) т/2: 445 ІМ.АНІ..
Стадія 4. 3-(6-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензої|д|гіазол-2-іл)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота
Ії мн ЕК
Ж Аж ЕН
НМ но г й о Е ; р о Ж. 7 п- З, --
Ї | л-ма йон вечре а М о
До 0,8 г (143 ммоль) 4-карбамідоїл-2-фторфеніл-2-((3З-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)аміно)бензо|ч|гіазол-6-карбоксилату, отриманого на стадії 3, додають З мл НСІ (4М в
НгО) і З мл НС (4М в діоксані) і потім перемішують отриману суміш при 40 "С протягом З годин.
Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і очищують з допомогою препаративної
ВЕРХ з отриманням 0,6 г (77 95) цільової сполуки у вигляді твердої білої речовини. 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 12,48 (уш. с, 1Н), 9,43 (уш. с, 2Н), 9,22 (уш. с, 2Н),
Зо 8,57-8,52 (м, 2Н), 7,99 (дд, 9У-1,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,96-7,91 (м, 1Н), 7,79-7,73 (м, 2Н), 7,51 (д, 9У-8,5
Гц, 1Н), 3,63 (д, 9У-5,4 Гц, 2Н), 1,18 (с, 6Н); МС (Е5І) т/2: 431 ІМ.АНІ..
Приклад 57). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(4-(метоксикарбоніл)піперидин-1-іл)бензо|4|гіазол-б- карбоксилат
МН
Е Єр ЕЕ нн В їх а
Б. ооно 0001
Й Шо ба ТМ б дня 9)
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 5 905).
1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,34 (уш. с, 2Н), 9,04 (уш. с, 2Н), 8,61 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 9У-1,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,90 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н) 7,58-7,54 (м, ЗН), 4,04 (д, 9У-12,8 Гц, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,39-3,38 (м, 2Н), 2,78-2,70 (м, 1Н), 2,00 (дд, У-3,2, 13,4 Гц, 2Н), 1,70-1,61 (м, 2Н);
МС (ЕБІ) т/2: 439 (М.Н.
ІПриклад 58). 1--6-(4-Карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензої|дч|гіазол-2-іл)упіперидин-4- карбонова кислота о ще
Й он о
Е ш-о Й
Бон
НМ й о а. М Н он а и нн они НГ Ян набити
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 10 9б).
МС (ЕБІ) т/2: 425 |М.-НІ".
ІПриклад 591. 4-Карбамімідоїлфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)бензоїд|гіазол-б- карбоксилат
Ї мн А
ЩО го он і Мн З о Е ит ГИ я до я 5 АТТУ,
СО 2-й 0но у ОМ о х
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 40 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 6 9,35 (уш. с, 2Н), 9,04 (уш. с, 2Н), 8,68 (т, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,01 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,91 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,58 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,53 (д, 9У-8,4
Гц, 1Н), 3,69-3,63 (м, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,71 (т, У-6,5 Гц, 1Н); МС (Е5І) т/2: 399 ІМ.-НІ".
ІПриклад 60). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)у(метил)аміно)бензої|дч|гіазол- б-карбоксилат
Ї
Мн БА
Ж. я во
Нм г Ї о Е зу ян
Го ую и: ПИ ле М, й
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 27 Об). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,34 (уш. с, 2Н), 9,03 (уш. с, 2Н), 8,63 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 9У-1,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,58 (д, 9У-8,6 Гц, ЗН), 3,87 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,19 (с, ЗН), 2,78 (т, У-7,0 Гц, 2Н); МС (ЕІ) т/2: 413 (МАНІ.
Зо
Приклад 61). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(етил(З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)бензої9|гіазол-б- карбоксилат
МН БО
Д що ЕТ он
Но т Ї о Е
Мф А. де Жни В, т п р ж Шк -- М зо " й
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|д4|гіазол-б- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 33 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 6 9,35 (уш. с, 2Н), 9,11 (уш. с, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 8,04 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,58 (д, 9-7,4 Гц, ЗН), 3,84 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,61-3,55 (м, 2Н), 2,79 (т, У-7,0 Гц, 2Н), 1,23 (т, 9-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕБІ) т/2: 427 МАНІ.
Приклад 621). 3-(6-(4-Карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензої9|гіазол-2-ілу(метил)аміно) пропанова кислота ; о
І ке. Ж
ЯК т ОН нам сет о 7
С | І я 5 Е ління вена а й Шен і х 9110 о-й-он й "І у о
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 34 9б). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 6 9,35 (уш. с, 2Н), 9,01 (уш. с, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,04 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,91 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,58 (д, У-8,6 Гц, ЗН), 3,86-3,79 (м, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 2,69 (т, 9-72 Гц, 2Н); МС (Е5І) т/2: 399 М-АНІ..
ІПриклад 63). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-((4-метоксі-4-оксобутил)у(метил)аміно)бензої|дч|гіазол- б-карбоксилат
МН Її
Д си, т, а їх Нв! Н нм ото ЕІ
І м чи я ди Меч би лях я де ни: ше хни М х ( шт
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 16 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 6 9,35 (уш. с, 2Н), 9,03 (уш. с, 2Н), 8,61 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,03 (дд, У-1,9, 8,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,58 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,55 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 3,18 (с, ЗН), 2,40 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,97-1,89 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 427 МАНІ".
Приклад 64). 4-(6-(4-Карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензо|9|гіазол-2-ілу(метил)аміно)
Зо бутанова кислота
Мн Ї у. щі Ех я Он нам тео ЕІ
Ї Под о у р уся очи се ях, Ї
Соду М х НИ щ
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6-
карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 58 95). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 6 12,16 (уш. с, 1Н), 9,35 (уш. с, 2Н), 9,11 (уш. с, 2Н), 8,60 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,03 (дд, У-1,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,60-7,54 (м, ЗН), 3,66- 3,58 (м, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 2,31 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,94-1,86 (м, 2Н); МС (ЕІ) т/2: 413 МАНІ.
ІПриклад 65). 3-(6-(4-Карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензої9|гіазол-2-іл)яаміно)упропанова кислота
Ї
Мн г. Ж п сор сон
Наст о ЩІ: я щ що т нн В я
СО мно рон хи о
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 40 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 6 12,38 (уш. с, 1Н), 9,35 (уш. с, 2Н), 9,09 (уш. с, 2Н), 8,65 (уш. с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,00 (дд, 9У-1,7, 8,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,57 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,53 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,66-3,59 (м, 2Н), 2,63 (т, У-6,4 Гц, 2Н); МС (Е5І) т/2: 385 М--НІ". |Приклад 66). 3-(6-(4-Карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензої|д|гіазол-2-іл)(етил)аміно) пропанова кислота мн ож тон
Нам Ах о й.
Не п ї ще ря ни М, ит о ї Й й-М ОН ння х що -- Т о
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 48 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 6 12,48 (уш. с, 1Н), 9,34 (уш. с, 2Н), 8,93 (уш. с, 2Н), 8,61 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,03 (дд, У-1,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, 928,7 Гц, 2Н), 7,58 (дд, 9-21, 8,7 Гу, 1Н), 3,82-3,76 (м, 2Н), 3,65-3,57 (м, 2Н), 2,71 (т, 9-71 Гц, 2Н), 1,24 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН); МС (Е5І) т/2: 413 М.АНІ".
ІПриклад 671. 4-Карбамімідоїлфеніл-2-((3З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)аміно) бензо|д4|гіазол-б6-карбоксилат о
МН в
НИ жена Й ОН
НМ й о Е щини, лк їх в чи Я й Я
ЇЇ о-мн о сани ої х
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|д4|гіазол-б- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56)
Зо (вихід: 49 90). 1Н ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 6 9,35 (уш. с, 2Н), 9,05 (уш. с, 2Н), 8,57-8,50 (м, 2Н), 7,99 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,57 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,50 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,66- 3,63 (м, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 1,20 (с, 6Н); МС (ЕІ) т/2: 427 |М.АНЕГ.
Приклад 68). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-((З-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)(метил)аміно) бензо|д4|гіазол-б6-карбоксилат о мн щи чщ й щ поанья в он
НьМм т | Го Кк ! о у КМ сш во
Ши ша ще. Ван Мі х ву х
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|д4|гіазол-б- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 15 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 6 9,35 (уш. с, 2Н), 9,01 (уш. с, 2Н), 8,63 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 9У-1,8, 8,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,59-7,55 (м, ЗН), 3,86 (с, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,16 (с, ЗН), 1,22 (с, 6Н); МС (ЕІ) т/2: 441 ІМ.АНІ..
Приклад 69). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(етил(З-метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)аміно) бензо|д4|гіазол-б6-карбоксилат о
Мн в. Ж
Ж реч Е - он км; Май Ї о Е бод р сив р а повне М У о к
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 19 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 6 9,35 (уш. с, 2Н), 9,04 (уш. с, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 8,03 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,91 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,59-7,54 (м, ЗН), 3,82 (с, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,54-3,47 (м, 2Н), 1,23 (с, 6Н), 1,22-1,17 (м, ЗН); МС (ЕІ) т/2: 455 МАНІ.
Приклад 70). 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл) аміно)бензо|д|гіазол-б-карбоксилат ї
МН я
М в ся он нм сто Р бно дит І; й х
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 21 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 5 9,43 (уш. с, 2Н), 9,16 (уш. с, 2Н), 8,63 (с, 9У-1,4 Гц, 1Н), 8,05-8,02 (м, 1Н), 7,94 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н), 7,80-7,75 (м, 2Н), 7,56 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,54-3,48 (м, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,22-1,17 (м, ЗН); МС (ЕІ) т/2: 473 (М.-АНІ".
ІПриклад 7111. 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)аміно) бензо|д4|гіазол-б6-карбоксилат о мн З
А ря Е Е щі що н оіМ ш- т | Е седан аву ДЕ ння 5 уд ре; зо зАтМ о--
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 18 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО- ав) 5 9,42 (уш. с, 2Н), 9,11 (уш. с, 2Н), 8,63 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 9У-1,9, 8,5 Гц, 1Н), 7,96-7,91 (м, 1Н), 7,80-7,73 (м, 2Н), 7,56 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 3,67-
Зб
3,61 (м, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 3,18 (с, ЗН), 2,40 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 1,97-1,89 (м, 2Н); МС (ЕІ) т/7: 445
ІМ-АНІ..
ІПриклад 121. 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)(метил)аміно) бензо|д4|гіазол-б6-карбоксилат о
МН в. А
А чити й он про ши р он, ит нем ках
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 16 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 6 9,43 (уш. с, 2Н), 9,24 (уш. с, 2Н), 8,65 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 9У-1,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,96-7,92 (м, 1Н), 7,80-7,73 (м, 2Н), 7,59 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 3,90- 3,84 (м, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,19 (с, ЗН), 2,77 (т, У-7,0 Гц, 2Н); МС (ЕІ) т/2: 431 ІМ.АНІ"
ІПриклад 73. 3-(6-(4-Карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензоїд|гіазол-2-іл)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота ї
МН а в
НАМ Є тро Е - ГО; 1 Т х г х оо ИМЯ рон . ТМ о
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 42 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 6 12,46 (уш. с, 1Н), 9,35 (уш. с, 2Н), 9,05 (уш. с, 2Н), 8,53-8,48 (м, 2Н), 7,99 (дд, У-1,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,57 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,63 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 1,18 (с, 6Н); МС (ЕБІ) т/2: 413 (М-АНІ..
ІПриклад 741). 3-(6-(4-Карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензої|9|гіазол-2-іл)(етил)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота о
ЦО ЕІ вто й
ЖЖ, син, -( (о учон оди у; гої
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 38 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 6 12,70 (уш. с, 1Н), 9,36 (уш. с, 2Н), 9,21 (уш. с, 2Н), 8,60 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,03 (дд, У-1,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,60-7,55 (м, ЗН), 3,82 (с, 2Н), 3,60-3,53 (м, 2Н), 1,24-1,18 (м, 9Н); МС (Е5І) т/2: 441 ІМ.-НІ".
Зо Приклад 75). 3-(6-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензо|9|гіазол-2-іл)у(етил) аміно)-2,2-диметилпропанова кислота
Мн ДІ
Во Е Р зон но ЕІ й у з Е у щ ше А тен ЯА-Е
Офис у-нон и -м у; о б
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56)
(вихід: 41 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 6 12,71 (уш. с, 1Н), 9,43 (уш. с, 2Н), 9,22 (уш. с, 2Н), 8,63 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 9У-1,8, 8,6 Гц, 1Н), 7,97-7,92 (м, 1Н), 7,80-7,73 (м, 2Н), 7,58 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 3,60-3,52 (м, 2Н), 1,24-1,18 (м, 9Н); МС (ЕЗ5І) т/2: 459 МАНІ.
Приклад 76). 4-(6-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензо|д4|гіазол-2-ілууметил) аміно)бутанова кислота о у" Ко АХ он ном Е ло Га о Е Й уран М с З н
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: ЗО 9б). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 6 12,19 (уш. с, 1Н), 9,43 (уш. с, 2Н), 9,22 (уш. с, 2Н), 8,63 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 9У-1,9, 8,5 Гц, 1Н), 7,96-7,92 (м, 1Н), 7,80-7,73 (м, 2Н), 7,56 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 3,66-3,58 (м, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 2,31 (т, У9-7,3 Гц, 2Н), 1,90 (пентет, 9У-7,2, 14,4 Гц, 2Н); МС (ЕЗ5І) т/2: 431 (МАНІ.
Приклад 77). 3-(6-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензо|д|гіазол-2-ілууметил) аміно)пропанова кислота
Ї
ЩА с:
Жов пон
НОМ т ї я, Е Е
М ун за ТМ "о
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 34 9б). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 6 12,47 (уш. с, 1Н), 9,43 (уш. с, 2Н), 9,23 (уш. с, 2Н), 8,65 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 9У-1,9, 8,5 Гц, 1Н), 7,96-7,92 (м, 1Н), 7,80-7,73 (м, 2Н), 7,59 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 3,86-3,79 (м, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 2,69 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н); МС (Е5І) т/2: 417 МАНІ"
ІПриклад 18. 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-(метоксикарбоніл піперидин-1- іл/бензо|д4|гіазол-б-карбоксилат чн К он
Н ме ак аще ж 214 ШІ : Е в - 5. А о)
ШО ше ри М долнюй о лк
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 53 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 11,30 (уш. с, 1Н), 10,93 (уш. с, 2Н), 8,61 (д, 9У-1,8
Гц, 1Н), 8,04 (дд, 9У-1,4, 8,5 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 9У-2,0, 11,9 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,16 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 4,04 (д, 9У-12,8 Гц, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,36-3,33 (м, 2Н), 2,78- 2,71 (м, 1Н), 2,02-1,98 (м, 2Н), 1,70-1,60 (м, 2Н); МС (ЕІ) т/2: 457 (МАНІ.
ІПриклад 791. 1-(6-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензої|д|гіазол-2-іл)/піперидин- 4-карбонова кислота
КЕ он
І" в--
Нм на дово ії ня та рак несе ще ке) . АХ До,
НО ра рн бе тМ о - он
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 33 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 11,29 (уш. с, 1Н), 10,97 (уш. с, 2Н), 8,61 (д, 9-1,7
Гц, ТН), 8,04 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,83 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,54 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,14 (т, У9-8,6 Гу, 1Н), 4,04 (д, 9-12,1 Гц, 2Н), 3,38-3,32 (м, 2Н), 2,64-2,58 (м, 1Н), 2,00-1,96 (м, 2Н), 1,68-1,58 (м, 2Н); МС (ЕБІ) т/2: 443 М.АНІ".
Приклад 801). 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(4-(фенілкарбамоїл)піперидин-1-іл)бензо|4|гіазол-б- карбоксилат о
Мн в.
А. ее ЕЛ Он тро і зач ся ит ря; 1 и-я дн НИ бен МОЯ нм вч
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 70 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, метанол-ая) 6 8,43 (с, 1Н), 8,04 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9У-8,6
Гц, 2Н), 7,47-7,42 (м, 5Н), 7,22 (т,, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,00 (т, У-7,4 Гц, 1Н), 4,24-4,14 (м, 2Н), 3,33- 3,23 (м, 2Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 1,99-1,88 (м, 2Н), 1,89-1,75 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 500 (М.--НІ"
ІПриклад 811. 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-(фенілкарбамоїл)піперидин- 1-іл) бензо|д4|гіазол-б6-карбоксилат
Мн 7
Ж. - я я "он
НОМ ій оо бе сою ро. Зо тя З их о
І Й- М ит інь з тм хо нш- и нн
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 8 96). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, метанол-а») 5 8,36 (с, 1Н), 7,94 (д, у) -8,6 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9У-9,0
Гц, 1Н), 7,61 (д, У -8,6 Гц, 1Н), 7,42-7,47 (м, ЗН), 7,20 (т, У -7,6 Гц, 2Н), 7,10 (т, У -6,4 Гц, 1Н), 6,99 (т, у -7,4 Гц, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,67 (м, 1Н), 1,94 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н); МС (ЕІ) т/2: 518 М.АНІ".
Зо ІПриклад 821. 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-бензоамідопіперидин-1-іл)бензо|9|гіазол-б- карбоксилат о чн в. Ж р щ Ач ЕТ ОН
Мт то Е о р і- Ї. М не ху й х вне ак А ЧО се и М лий
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 29 95). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-дв) 5 9,40 (Ьг, 2Н), 9,14 (бг, 2Н), 8,65 (д, 1,8 Гц, 1Н), 8,36 (д, У9-7,7 Гц, 1Н), 8,07-8,04 (м, 1 Н), 7,96-7,93 (м, 1 Н), 7,86-7,84 (м, 2 Н), 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,59 (д, 8,56 Гц, 1 Н), 7,55-7,51 (м, 1 Н), 7,48-7,44 (м, 2Н), 4,18-4,14 (м, З Н), 3,46-3,40 (м, 2Н), 2,01- 1,98 (м, 2Н), 1,73-1,63 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2: 518 М-АНІ".
ІПриклад 83. 4-Карбамімідоїлфеніл-2-(4-бензоамідопіперидин-1-іл)бензо|9|гіазол-б- карбоксилат о
МН я
АЖ, ворон н ? М Їй | о Е ія РИХ, -ОЖ Іщ нт З лляну М. ї ій дет чу и дини, ре х Й; вх рй (Ом нмно са ня
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 4 905). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО -ав) 5 9,35 (с, 2Н), 9,06 (с, 2Н), 8,63-8,63 (д, 1Н), 8,36-8,34 (с, У-7,7 Гц, 1Н), 8,06-8,04 (д, У-8 Гц, 1Н), 7,93-7,91 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,86-7,84 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,59-7,57 (д, 95-86 Гц, ЗН), 7,53-7,51 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,48-7,44 (т, 2Н), 4,15-4,13 (д, ЗН), 3,45- 3,39 (т, 2Н), 2,00-1,97 (д, 9-12 Гц, 2Н), 1,73-1,63 (м, 2Н); МС (ЕБІ) т/2: 500 (МАНІ.
ІПриклад 84). 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(З-метоксі-3-оксопропіл)аміно) бензо|д4|гіазол-б6-карбоксилат о
МА з КК.
М й "он перга т
Хитду юВИт
ЇМ йно вав ); гої х
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 50 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 6 9,42 (уш. с, 2Н), 9,20 (уш. с, 2Н), 8,64 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 9У-1,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,96-7,91 (м, 1Н), 7,80-7,73 (м, 2Н), 7,58 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 3,84 (т, 3-6,9 Гц, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,62-3,54 (м, 2Н), 2,79 (т, 9-71 Гц, 2Н), 2,23 (т, 9-71 Гц, ЗН); МС (Е5І) т/2: 445 М.АНІ".
Приклад 85). 3-(6-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензо|9|гіазол-2-іл)у(етил) аміно)пропанова кислота п - Кш о Е й он тож че М у; о зо і
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 64 9б). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 6 9,43 (уш. с, 2Н), 9,33 (уш. с, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 8,07- 8,01 (м, 1Н), 7,97-7,91 (м, 1Н), 7,80-7,73 (м, 2Н), 7,58 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,81-3,77 (м, 2Н), 3,63- 3,58 (м, 2Н), 2,71 (т, 9-71 Гц, 2Н), 1,24 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН); МС (Е5І) т/2: 431 (МАНІ.
ІПриклад 861. 3-(6-(4-Карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензо|д|гіазол-2-іл)ухуметил)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота що 7
Мн :
ЕК ие пу Тон
Нм о г - й 5 |. весни куня яки - З. ит ш- їх -М х а
Вказану в заголовку сполуку отримують, виходячи із трет-бутил-2-бромбензо|4|гіазол-6- карбоксилату, отриманого в (прикладі отримання 3), відповідно до методики (прикладу 56) (вихід: 37 90). 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 12,68 (уш. с, 1Н), 9,36 (уш. с, 2Н), 9,24 (уш. с, 2Н), 8,62 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,04 (дд, У-1,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,60-7,55 (м, ЗН), 3,85 (с, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 1,19 (с, 6Н); МС (ЕБІ) т/2: 427 МАНІ.
ІПриклад 871. 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-(7)-3-етил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)іміно)-2,3-дигідробензої|9|гіазол-б6-карбоксилат
ІЙ ном 7 й Її о -- кт, я св мая 5 -А є тат и
Ії 1-6 но
Р ком бо г
Стадія 1. трет-Бутил-(2)-3-етил-2-((3З-метокси-2,2-диметил-3з-оксопропіл)іміно)-2,3- дигідробензо|дІгіазол-б-карбоксилат о, К со д-о
ОК во и ре а у як зе ч ше 7 тку у М іч 15 .
Після розчинення 4,67 г (12,82 ммоль) трет-бутил-2-(3-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)аміно)бензо|4|гіазол-б6-карбоксилату, отриманого на стадії 2 (прикладу 56), в 26 мл диметилформаміду до отриманого розчину додають 8,35 г (25,60 ммоль) карбонату цезію і 1,55 мл (19,23 ммоль) йодетану і потім перемішують отриману суміш при 90 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, потім екстрагують етилацетатом і насиченим розчином солі і органічні шари об'єднують. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, концентрують при зниженому тиску і очищують з допомогою РХСТ з отриманням 2,10 г (41 95) цільової сполуки у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
МС (Е5І) т/2: 393 М.АНІ..
Стадія 2. (7)-3-етил-2-((3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)іміно)-2,3-дигідробензої9|гіазол- б-карбонова кислота о. Й о -о
Н ща с В. ур» с т х
Після розчинення 2,10 г (5,36 ммоль) трет-бутил-(72)-3-етил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)іміно)-2,3-дигідробензої|9|гіазол-бЄ-карбоксилату, отриманого на стадії 1, в 25 мл
Зо дихлорметану до отриманої суміші додають 6 мл (78 ммоль) трифтороцтової кислоти і потім перемішують отриману суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску з отриманням 1,80 г (кількісний вихід) цільової сполуки у вигляді рідини жовтого кольору, яку використовують далі без додаткового очищення.
МС (Е5І) т/2: 337 (МАНІ.
Стадія 3. 4-Карбамімідоїл-2-фторфеніл-(7)-3-етил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)іміно)-2,3-дигідробензої|9|гіазол-б6-карбоксилат
МН
ВН хх Ба о а ГГ и ще ств Я- і Ко-но
Е уд Що по х
Після розчинення 1,80 г (5,56 ммоль) (2)-З-етил-2-((З-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)іміно)-2,3-дигідробензої9|гіазол-б-карбонової кислоти, отриманої на стадії 2, в 18 мл піридину до отриманого розчину додають 1,12 г (5,89 ммоль) гідрохлориду З3-фтор-4- гідроксибензімідаміду і 1,85 г (9,64 ммоль) ЕОСІ і перемішують отриману суміш при 50 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і очищують з допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням цільової сполуки у вигляді твердої білої речовини. Вихідні речовини, які залишилися після реакції, виділяють, описану вище методику реакції повторюють з отриманням цільової сполуки із загальним виходом 1,28 г (51 95). 1ТН ЯМР (400 МГу, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 9,42 (уш. с, 2Н), 9,18 (уш. с, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,07 (д, 2Н У-8,56 Гу), 7,94 (д, 2Н 9У-10,16 Гц), 7,76 (с, 2Н), 7,36 (д, 1Н У-8,64 Гц), 4,06-4,01 (м, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 3,21 (с, 2Н), 1,21 (с, 6Н) 1,12-1,17 (м,3Н); МС (Е5І) т/2: 473 МАНІ".
Приклад 88). (2)-3-((6-(4-Карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)-3-етилбензої|а|гіазол- 2(ЗН)-ілідин)аміно)-2,2-диметилпропанова кислота іЖ
Ж А о. ті -он щи очи их 5. КУ. и тю, М Е. я р он р з
До 1,284 г (2,72 ммоль) 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-(7)-3-етил-2-((3-метокси-2,2-диметил-
З-оксопропіл)іміно)-2,3-дигідробензо|д4|гіазол-б-карбоксилату, отриманого на стадії З (прикладу 87), додають 4 мл НСЇІ (4М в НО) і 4 мл НСЇІ (4М в діоксані) і перемішують отриману суміш при кімнатній температурі протягом 4 годин, а потім при 70 "С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і очищують з допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням 0,66 г (53 95) цільової сполуки у вигляді твердої білої речовини. 1ТН ЯМР (400 МГц, ТФО сіль, ДМСО-ав) 5 12,19 (уш. с, 1Н), 9,43 (уш. с, 2Н), 9,30 (уш. с, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,0 (д, 2Н У-6,8 Гц), 7,93 (д, 2Н 92-10,12 Гц), 7,76 (с, 2Н), 7,39 (д, 1Н У-8,68 Гц), 4,08-
Зо 4,06 (м, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 1,19 (с, 6Н) 1,18-1,15 (м, ЗН); МС (Е5І) т/2: 459 МАНІ".
ІЕкспериментальний приклад| Підтвердження інгібувальної активності сполук за даним винаходом відносно ентеропептидази
Для кількісного визначення інгібувальної активності сполук за даним винаходом відносно ентеропептидази виконують наступні тести.
Тест інгібування ентеропептидази
Інгібіторну активність синтезованого інгібітора ентеропептидази кількісно визначають з використанням очищеної рекомбінантної ентеропептидази людини і субстрату АсеїуІ-А5р-Азр-
Авр-Азр-Ї ув-АЕС (Віомівіоп). 7,2 нг/мл ентеропептидази, розбавленої буфером (20 мМ Тті5, 50
ММ Масі, рН 7,5) в 96-ямковому планшеті (Совіаг), 30 мкМ АсеїуІ-Азр-Азр-Авр-Азвр-Ї уз-АЕС, інгібітори ентеропептидази в кількох концентраціях (концентрація ДМСО 1 95) розподіляють так, що кінцевий об'єм становить приблизно 100 мкл, і потім протягом години при 30 "С проводять ферментативну реакцію. У цей же час 1 95 ДМСО, субстрат і ентеропептидазу замість сполуки розподіляють на ямки позитивного контролю, а 1 96 ДМСО їі субстрат розподіляють на ямки негативного контролю. Ферментативну реакцію починають, використовуючи довжину хвилі збудження 380 нм і довжину хвилі випромінювання 500 нм у флуоресцентному спектрометрі, і потім вимірюють швидкість збільшення флуоресценції (міліодиниці на хв.) в інтервалі між 20 і 60 хвилинами.
Отримані значення флуоресценції, зменшені інгібітором в кожній концентрації, перетворюють у 95 відносно групи позитивного контролю (100 95 реакційна здатність) і групи негативного контролю (0 95 реакційна здатність) і використовують для розрахунку значень ІСво.
ІСво являє собою концентрацію, при якій інгібітор інгібує активність ферменту на 50 95, і розраховується з використанням РЕІЗМ (сСгарпРад). Значення Кі обчислюють, виходячи зі значень ІСво з використанням рівняння Ченга-Прусоффа (Спепд-Ргивой).
Таблиця 1
Активність інгібування ентеропептидази 74 | 7777777777171717111710095777 | 34 | щ/КИЙ7/89877сСс2 шисчии о ех я ПО ТОНЯ ПОЛО: Мо ОО нн: нини тля шили тили ни ин у п ПО ХО ПО оо 79 1 177771111111128077777777717 1739 | 11111125 ДГ вк ЕВ ПО: Ж: ПО КО: ЛОНО ПОЛОННЕ У ОО 23 | 11111115 11111112 24 | 77887771 154 | 11111125 СС 26 | 77777777111111ве11111Г 27 | 11111112 28 | 777777777111117165111111Г1 ше: и а Ел ПОЛЯ ПОЛО п т ПО ЕЕ По ПОН КОХ (МО: вимірювання проведене, але значення не встановлене; пусто: вимірювання не проводилося)
Таблиця 2
Активність інгібування ентеропептидази 58 ЇЇ 1777777717171717171741111178 Її 59 | 7777777717171711011407711111111111798 Її ст о ТЕ ПО КОН ТОНЯ ПООООООЕ ХЖо ПО п: ПО ТЕЖ ПО ПОН: Х НОЯ КОХ
Таблиця 2
Активність інгібування ентеропептидази 66 | щКл 748 7/1 1786 Ї7777177177711111лоюв1 68 | щюЮКБ 06077771 1788 77717171 0вССсСсС пи: в пох Ко ПОН КОХ 70 186611 ние и о х Я ПОНЯ ПОЛО та | 77771118 де ки Я: З Я ПОЛОН ПО плини: ши ши пили 755 | 77711110 (МО: вимірювання проведене, але значення не встановлене; пусто: вимірювання не проводилося)
Результати, представлені в таблицях 1 і 2, підтверджують, що сполуки за даним винаходом виявляють ТМРА5515-інгібувальну активність.
Таким чином, результати підтверджують, що сполука за даним винаходом виявляє чудову активність інгібування ентеропептидази. Отже, сполука за даним винаходом, що має активність інгібування ентеропептидази, знижує здатність перетравлювання білків, жирів і вуглеводів при менших побічних ефектах, таких як стеаторея, і ефективна як терапевтичний або профілактичний лікарський засіб для лікування різних метаболічних захворювань, таких як ожиріння, цукровий діабет або гіперліпідемія.

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15
1. Сполука, яка має наступну хімічну формулу ї7а або 1р, її оптичний ізомер або її фармацевтично прийнятна сіль: ЇХімічна формула Та) КА А. док "дО дім ЖК з де Ага »-М 5 ри М Кк З де Кожний з Ан, А», Аз, Ах і А5ь незалежно являє собою С; О являє собою О або М; кожний з КІ і Кб незалежно являє собою Н або незаміщений або заміщений алкіл, або КІ1 і б разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщене або заміщене 5-7- членне гетероциклічне кільце; кожний з КЗ і К4 незалежно являє собою Н, галоген або незаміщений або заміщений алкіл; і Е5 являє собою амідин або гуанідин; ЇХімічна формула 16)
ка д док о Рад абз» 5 де м А, А ем 3 мо де кожний з Ан, А», Аз, Ал, Ав, Ав, А; і Ав незалежно являє собою С; О являє собою О або М; кожний з КІ і Кб незалежно являє собою Н, незаміщений або заміщений С.і-Свалкіл, або К1 і Кб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщене або заміщене 5-7- членне гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з атомівМ, О і 5; К2 являє собою Н або незаміщений або заміщений С:-Свалкіл; кожний з КЗ і К4 незалежно являє собою Н, галоген або незаміщений або заміщений С1- Свалкіл; і Е5 являє собою амідин або гуанідин; переривчаста лінія означає наявність або відсутність зв'язку, і, коли присутній зв'язок, або подвійний зв'язок утворюється між атомами З і М в 5-членному гетероциклі, і екзоциклічний атом М в МКТКб стає аміногрупою як замісник 5-членного гетероциклу, а К2 відсутній, або подвійний зв'язок утворюється між атомом вуглецю, що знаходиться між атомами 5 і мМ в 5- членному гетероциклі, і екзоциклічним атомом азоту, таким чином, що екзоциклічний атом азоту стає атомом азоту іміногрупи, а Кб відсутній; де замісник в будь-якій із формул 1а і 16 являє собою від одного до трьох замісників, вибраних з групи, яка складається з -(СВаг)ойе, -С(О)Онае, -"«СНг)п-С(0)О На, ««СНг)-С(О)МНеНе, -С(О)МАаЕЕ ї -МВеС(О)АЕ, де кожний Б2 і ЕЕ? незалежно являє собою водень, галоген, -С(О)ОВ2, С1-Сзалкіл або феніл, п являє собою ціле число від 1 до 4, Сі--Сл-алкіл або феніл є незаміщеним або заміщений одним або двома з -С(0)ОВ: або Сі-Слалкокси, і КЕ: являє собою водень, С1і-Сзалкіл або бензил.
2. Сполука, її оптичний ізомер або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з формулою Та за п. 1, де кожний з КІ і Кб незалежно являє собою Н або незаміщений або заміщений С.і-Свалкіл, або К1 і Кб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщене або заміщене 5- або б-членне гетероциклічне кільце, і Ко) кожний з КЗ і К4 незалежно являє собою Н, КЕ, СІ, Вг, І або незаміщений або заміщений С1- Свалкіл.
3. Сполука, її оптичний ізомер або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де К1 і Кб являють собою Н або Сі-Сзалкіл, або КІ і Кб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл або піперидиніл; і ЕЗ і К4 являють собою Н, Е або незаміщений або заміщений С:1-Сзалкіл.
4. Сполука, її оптичний ізомер або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з формулою 16 за п. 1, де кожний з КІ і Кб незалежно являє собою Н або незаміщений або заміщений С.1-Сзалкіл, або КІ ї КЄ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл; К2 являє собою Н або незаміщений або заміщений С:1-Сзалкіл; кожний з КЗ і К4 незалежно являє собою Н, Е або незаміщений або заміщений С.1-Сзалкіл; і замісник являє собою від одного до трьох замісників, вибраних з групи, яка складається з С1- Сзалкілу, -С(О)ОВ -С(О)МАК" або -МАЕ"С(О)0К" (де кожний Кі ЕК" незалежно являє собою водень, галоген, Сі-Слалкіл або феніл).
5. Сполука, її оптичний ізомер або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з формулою 16 за п. 1, де сполука хімічної формули 15 являє собою сполуку, представлену наступною хімічною формулою 1р-1: ЇХімічна формула 16-11 на А док "А, о і -ц ; АН ді нт М, ! Кк ко де кожний з Ан, А», Аз, Ал, Ав, Ав, А; і Ав незалежно являє собою С; О являє собою О або М; кожний з КІ і К2 незалежно являє собою Н або незаміщений або заміщений алкіл; і кожний з КЗ і К4 незалежно являє собою Н, галоген або незаміщений або заміщений алкіл.
6. Сполука, її оптичний ізомер або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з формулою 15 за п. 1 з де сполука хімічної формули 15 являє собою сполуку, представлену наступною хімічною формулою 16р-2: ЇХімічна формула 16-21 ка
А. Арт о у ра ЛАТ яв, Не вод, А Н ТА М І яз де кожний з Ан, А», Аз, Ал, Ав, Ав, А; і Ав незалежно являє собою С; О являє собою О або М; кожний з КІ і Кб незалежно являє собою Н або незаміщений або заміщений алкіл, або К1 і Кб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщене або заміщене 5-7- членне гетероциклічне кільце; кожний з КЗ і К4 незалежно являє собою Н, галоген або незаміщений або заміщений алкіл.
7. Сполука, її оптичний ізомер або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яка вибрана з групи, яка складається з наступних сполук 11-88: 11 3-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)у(етил)аміно)пропанова кислота; 211-(5-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбонова кислота; 3| 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-(метоксикарбоніл)піперидин-1-іл)тіазол-5-карбоксилат; 4) 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-(метоксикарбоніл)піперидин-1-іл)тіазол-5-карбоксилат; 5) 4-гуанідинофеніл-2-(4-(метоксикарбоніл)піперидин-1-іл)утіазол-5-карбоксилат; 6) 1-(5-(4-гуанідинофенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбонова кислота; 7 1-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбонова кислота; 8) 4-карбамімідоїлфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)(метил)аміно)тіазол-5-карбоксилат; Зо 9) 3-((5-(4-карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)у(метил)аміно)пропанова кислота; 109) 4-карбамімідоїлфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат; 11) 4-карбамімідоїлфеніл-2-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)аміно)тіазол-5-карбоксилат; 12) 4-карбамімідоїлфеніл-2-(етил(З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат; 13) 3-((5-(4-карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)аміно)пропанова кислота; 14) 3-((5-(4-карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)(етил)аміно)пропанова кислота; 15) 4-((5-(4-карбамімідоїл/фенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)(метил)аміно)бутанова кислота; 16) 4-карбамімідоїлфеніл-2-(3-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл)тіазол-5-карбоксилат; 171 1-(5-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)/піролідин-3-карбонова кислота; 18) 4-карбамімідоїлфеніл-2-((3З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)(метил)аміно)тіазол-5- карбоксилат;
19) 3-((5-(4-карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)(метил)аміно)-2,2-диметилпропанова кислота;
20) 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат;
21) 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)аміно)тіазол-5-карбоксилат; 0 2214-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)ухметил)аміно)бутанова кислота;
23) метил-1-(5-(4-гуанідинофеніл)карбамоїл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбоксилат;
24) 4-карбамімідоїлфеніл-2-((3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл)аміно)тіазол-5о-карбоксилат;
251) (1-(5-(4-карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбоніл)-І -аспаргінова кислота;
26) дибензил(1-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбоніл)- І -аспартат;
27) 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-(фенілкарбамоїл)піперидин- 1-іл)утіазол-5-карбоксилат; 28) 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-бензамідопіперидин-1-іл)утіазол-5-карбоксилат; 29) 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-((2-метоксі-2-оксоетил)карбамоїл)піперидин-1-іл)тіазол-5-
карбоксилат;
30) 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-((3-метоксі-3-оксопропіл)карбамоїл)піперидин-1-іл)утіазол-5- карбоксилат;
31) 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)карбамоїл)піперидин-1-іл)тіазол-5- карбоксилат;
321 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-((3-метокси-2,2-диметил-3З-оксопропіл)укарбамоїл)піперидин- 1- ілутіазол-5-карбоксилат;
331) (1-(5-(4-карбамімідоїлуфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбоніл)гліцин; 34) 3-(1-(5-(4-карбамімідоїл)уфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)іпіперидин-4-карбоксамідо)пропанова кислота;
35) 4-(1-(5-(4-карбамімідоїл)уфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)-М-метилпіперидин-4- карбоксамідо)бутанова кислота;
36) 3-(1-(5-(4-карбамімідоїл)уфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбоксамідо)-2,2- диметилпропанова кислота; 37| 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-((2-метоксі-2-оксоетил)карбамоїл)піперидин-1-іл)тіазол-5-
Ко) карбоксилат;
38) 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-((3-метоксі-3-оксопропіл)укарбамоїл)піперидин-1-іл)тіазол- Б-карбоксилат;
39 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-((З-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)укарбамоїл)піперидин- 1-ілутіазол-5-карбоксилат;
40) 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-((4-метоксифеніл)карбамоїл)піперидин- 1-ілутіазол-5-карбоксилат; 41) 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)карбамоїл)піперидин-1- ілутіазол-5-карбоксилат;
421 (1-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбоніл)гліцин; 43) 3-(1-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-
карбоксамідо)пропанова кислота;
44) 4-(1-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)-М-метилпіперидин-4- карбоксамідо)бутанова кислота;
45) 3-(1-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)піперидин-4-карбоксамідо)-2,2- диметилпропанова кислота;
46) ди-трет-бутил(3-((5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2- ілууетил)аміно)пропаноїл)-І -аспартат;
47 (3-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)(етил)аміно)пропаноїл)-І - аспаргінова кислота; 48) ди-трет-бутил-(3-((5-(4-карбамімідоїл)-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-
іл)х«етил)аміно)пропаноїл)-О-глутамат;
49) (3-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2-іл)(етил)аміно)пропаноїл)-О- глутамінова кислота;
501 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(3-(4-(метоксикарбоніл)феніл)аміно)-3- оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат;
511 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(3-((3-(метоксикарбоніл)феніл)аміно)-3- оксопропіл)аміно)тіазол-5-карбоксилат;
521 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-((3-((4-(трет-бутоксикарбоніл)феніл)аміно)-3- оксопропіл)(етил)аміно)тіазол-5-карбоксилат; 53) 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(трет-бутоксикарбоніл)феніл)аміно)-3- бо оксопропіл)(етил)аміно)тіазол-5-карбоксилат;
541 3-(3-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2- іл)хетил)аміно)пропанамідо)бензойна кислота; 551 4-(3-(5-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)тіазол-2- іл)хетил)аміно)пропанамідо)бензойна кислота; 56) 3-(6-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензої|9|гіазол-2-іл)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота; 57| 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-(метоксикарбоніл)піперидин-1-іл)бензо|4|гіазол-б6-карбоксилат; 581 1-(6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензо|9|гіазол-2-іл)упіперидин-4-карбонова кислота; 59) 4-карбамімідоїлфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)бензої|4|гіазол-б6-карбоксилат; 60 4-карбамімідоїлфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)у(метил)аміно)бензої9|гіазол-б-карбоксилат; 611 4-карбамімідоїлфеніл-2-(етил(З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)бензо|4|гіазол-б6-карбоксилат; 621 3-(6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензоїд|гіазол-2-лу(метил)аміно)пропанова кислота; 63) 4-карбамімідоїлфеніл-2-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)аміно)бензо|д4|гіазол-б-карбоксилат; 641 4-(6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензоїд|гіазол-2-іл)(метил)аміно)бутанова кислота; 651 3-(6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензоїд|гіазол-2-іллуаміно)пропанова кислота; 661 3-(6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензоїд|гіазол-2-іл)у(етил)аміно)пропанова кислота; 67| 4-карбамімідоїлфеніл-2-((3З-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)аміно)бензої9|гіазол-б- карбоксилат; 68) 4-карбамімідоїлфеніл-2-((3З-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)(метил)аміно)бензої|д4|гіазол- б-карбоксилат; 69| 4-карбамімідоїлфеніл-2-(етил(З-метокси-2,2-диметил-3-оксопропіл)аміно)бензої9|гіазол-б- карбоксилат; 791 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(З-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл)аміно)бензо|ч|гіазол-б6-карбоксилат; 7114-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-((4-метоксі-4-оксобутил)(метил)аміно)бензоїд|гіазол-б- карбоксилат; 721) 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-((З-метоксі-3-оксопропіл)(метил)аміно)бензої|а|гіазол-б- карбоксилат; 731 3-(6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензоїа|гіазол-2-ілламіно)-2,2-диметилпропанова кислота; 741 3-(6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензоїд|гіазол-2-іл)у(етил)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота; 751 3-(6-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензої|ч|гіазол-2-іл)(етил)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота; 7614-(6-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензої|ч|гіазол-2-іл)(метил)аміно)бутанова кислота; 77) 3-(6-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензої|ч|гіазол-2-іл)у(метил)аміно)пропанова кислота; 78) 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-(метоксикарбонілпіперидин-1-іл)бензої9|гіазол-б- карбоксилат; 791 1-(6-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензої|дч|гіазол-2-іл)іпіперидин-4-карбонова кислота; 801 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-(фенілкарбамоїл)піперидин-1-іл)бензо|д|гіазол-б-карбоксилат; 811 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-(фенілкарбамоїл)піперидин-1-іл)бензої9|гіазол-б- карбоксилат; 821 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(4-бензоамідопіперидин-1-іл)бензої|9|гіазол-б-карбоксилат; 83) 4-карбамімідоїлфеніл-2-(4-бензоамідопіперидин-1-іл)бензо|4|гіазол-б6-карбоксилат; 84) 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-2-(етил(З-метоксі-3-оксопропіл)аміно)бензої|да|гіазол-б- карбоксилат; 851 3-(6-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)бензої|ч|гіазол-2-іл)(етил)аміно)упропанова кислота; 861 3-(6-(4-карбамімідоїлфенокси)карбоніл)бензоїд|гіазол-2-іл)(метил)аміно)-2,2- диметилпропанова кислота; 87| 4-карбамімідоїл-2-фторфеніл-(2)-3-етил-2-((3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл) іміно)-2,3- дигідробензо|4|гіазол-б6-карбоксилат і 881 (2)-3-((6-(4-карбамімідоїл-2-фторфенокси)карбоніл)-3-етилбензої|д|гіазол-2(ЗН)- ілідин)аміно)-2,2-диметилпропанова кислота.
8. Сполука, її оптичний ізомер або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1,
де кожний з КІ і Кб незалежно являє собою Н або незаміщений або заміщений С.і-Свалкіл, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщене або заміщене б-ч-ленне гетероциклічне кільце; К2 являє собою Н або незаміщений або заміщений С:-Свалкіл; кожний з КЗ і К4 незалежно являє собою Н, КЕ, СІ, Вг, І або незаміщений або заміщений С1- Свалкіл.
9. Фармацевтична композиція для інгібування ентеропептидази, яка містить сполуку за будь- яким із пп. 1-8, її оптичний ізомер або її фармацевтично прийнятну сіль.
10. Фармацевтична композиція для запобігання або лікування метаболічних захворювань, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-8, її оптичний ізомер або її фармацевтично прийнятну сіль.
11. Фармацевтична композиція для запобігання або лікування метаболічних захворювань за п. 10, де метаболічне захворювання являє собою ожиріння, цукровий діабет або гіперліпідемію.
12. Спосіб інгібування ентеропептидази у пацієнта, який страждає на метаболічне захворювання, який включає введення сполуки за будь-яким із пп. 1-8, її оптичного ізомеру або її фармацевтично прийнятної солі.
13. Спосіб запобігання або лікування метаболічних захворювань, який включає введення сполуки за будь-яким із пп. 1-8, її оптичного ізомеру або її фармацевтично прийнятної солі.
14. Спосіб запобігання або лікування метаболічних захворювань за п. 13, в якому метаболічні захворювання являють собою ожиріння, цукровий діабет або ліпідемію. 000 КомпютернаверсткаА. Крулевськийд (00000000 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA202007104A 2018-05-09 2019-05-08 Сполука, яка виявляє інгібувальну активність відносно ентеропептидази UA126099C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20180053315 2018-05-09
KR20180053316 2018-05-09
PCT/KR2019/005997 WO2019216742A1 (ko) 2018-05-09 2019-05-08 엔테로펩디아제 억제 활성을 나타내는 신규 화합물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126099C2 true UA126099C2 (uk) 2022-08-10

Family

ID=68468129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202007104A UA126099C2 (uk) 2018-05-09 2019-05-08 Сполука, яка виявляє інгібувальну активність відносно ентеропептидази

Country Status (21)

Country Link
US (1) US11447480B2 (uk)
EP (1) EP3778577B1 (uk)
JP (1) JP7199774B2 (uk)
KR (1) KR102325422B1 (uk)
CN (1) CN112105604B (uk)
AU (1) AU2019265268C1 (uk)
BR (1) BR112020022790A2 (uk)
CA (1) CA3099268C (uk)
CL (1) CL2020002887A1 (uk)
CO (1) CO2020014186A2 (uk)
DK (1) DK3778577T3 (uk)
IL (1) IL278435B1 (uk)
JO (1) JOP20200282A1 (uk)
MX (1) MX2020011960A (uk)
PE (1) PE20211496A1 (uk)
PH (1) PH12020551900A1 (uk)
RU (1) RU2768755C1 (uk)
SG (1) SG11202011083PA (uk)
UA (1) UA126099C2 (uk)
WO (1) WO2019216742A1 (uk)
ZA (1) ZA202007260B (uk)

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9201956D0 (sv) 1992-06-25 1992-06-25 Kabi Pharmacia Ab Novel nicotinicacid esters
DE10228132A1 (de) 2002-06-24 2004-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Amide cyclischer Aminosäuren als PDE 4 Inhibitoren
CA2514573A1 (en) 2003-01-27 2004-08-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives and their use as vap-1 inhibitors
DE602004028907D1 (de) * 2003-02-06 2010-10-14 Bristol Myers Squibb Co Als kinaseinhibitoren geeignete verbindungen auf thiazolylbasis
US7335658B2 (en) 2003-07-30 2008-02-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0607307A2 (pt) * 2005-01-26 2009-08-25 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìna cinase
WO2008124393A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Irm Llc Benzothiazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
CA2703106C (en) * 2007-10-24 2015-12-01 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide derivatives as trka inhibitors
EP2314587A4 (en) 2008-07-17 2012-01-25 Asahi Kasei Pharma Corp HETEROCYCLIC NITROGEN COMPOUND
CN102822154B (zh) * 2009-12-07 2016-06-01 味之素株式会社 杂芳基羧酸酯衍生物
EP2725016B1 (en) 2011-06-07 2016-12-21 EA Pharma Co., Ltd. Heterocyclic carboxylic acid ester derivative
US9346776B2 (en) * 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2016104630A1 (ja) 2014-12-26 2016-06-30 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2016158788A1 (ja) 2015-03-27 2016-10-06 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
EP3523292B1 (en) 2016-10-10 2021-12-15 Dong-A Socio Holdings Co., Ltd. Heteroaryl compounds and their use as mer inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL278435B1 (en) 2024-02-01
CN112105604A (zh) 2020-12-18
ZA202007260B (en) 2022-07-27
JP7199774B2 (ja) 2023-01-06
CL2020002887A1 (es) 2021-05-14
KR102325422B1 (ko) 2021-11-11
MX2020011960A (es) 2021-01-15
AU2019265268C1 (en) 2022-08-04
KR20190129009A (ko) 2019-11-19
AU2019265268B2 (en) 2022-04-28
CN112105604B (zh) 2024-01-09
IL278435A (uk) 2021-03-01
CO2020014186A2 (es) 2020-11-30
DK3778577T3 (da) 2023-09-25
US11447480B2 (en) 2022-09-20
JP2021521260A (ja) 2021-08-26
EP3778577A4 (en) 2021-03-31
AU2019265268A1 (en) 2020-12-17
WO2019216742A1 (ko) 2019-11-14
BR112020022790A2 (pt) 2021-02-02
JOP20200282A1 (ar) 2020-11-08
US20210284634A1 (en) 2021-09-16
RU2768755C1 (ru) 2022-03-24
SG11202011083PA (en) 2020-12-30
EP3778577A1 (en) 2021-02-17
CA3099268A1 (en) 2019-11-14
PH12020551900A1 (en) 2021-05-31
PE20211496A1 (es) 2021-08-11
EP3778577B1 (en) 2023-08-30
CA3099268C (en) 2023-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109422752B (zh) 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物
US8183280B2 (en) FAP inhibitors
RU2494094C2 (ru) Производные пирролидина
ES2375625T3 (es) Derivados de biciclo éster.
US10150762B2 (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of RORγt
JP2002363157A (ja) 新規α−アミノ酸化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物
JP2009538326A (ja) チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US20200095217A1 (en) Hydroxy formamide derivatives and their use
WO2020006177A1 (en) Vascular adhesion protein-1 (vap-1) modulators and therapeutic uses thereof
TW202321251A (zh) 新穎螺環吡咯啶衍生的抗病毒劑
TW202003472A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
US20230159446A1 (en) Methods and Compositions for Targeting Tregs using CCR8 Inhibitors
JP2023530670A (ja) ベンゾチアゾール類誘導体及びその使用
CN113710276B (zh) 苯二氮䓬衍生物作为rsv抑制剂
UA126099C2 (uk) Сполука, яка виявляє інгібувальну активність відносно ентеропептидази
EA022196B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ 4-ЗАМЕЩЕННОГО-3-БЕНЗИЛОКСИБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR 2/3
US20060229254A1 (en) Compounds having prolyl oligopeptidase inhibitory activity
WO2014092514A1 (ko) 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
RU2263669C2 (ru) Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US9242938B2 (en) Glycine reuptake inhibitor and use thereof
CN115515603A (zh) 用于治疗戊型肝炎的双环和单环核苷类似物
NZ752865A (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
NZ752865B2 (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
KR20100047495A (ko) 신규 갈바닉산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물